CN111343992A - 橄榄苦苷的生物转化 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了组合物，该组合物包含选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β‑糖苷酶活性的益生菌或β‑糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β‑糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β‑糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β‑糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β‑糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β‑糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β‑糖苷酶和酯酶。该至少一种益生菌可形成来自橄榄苦苷的橄榄苦苷元、橄榄酸、羟基酪醇乙酸酯或羟基酪醇中的一种或多种。该组合物可包含橄榄苦苷。该组合物可用于以下：治疗或预防中老年的移动性受损；刺激骨形成和/或抑制骨吸收；治疗或预防对其有需要或存在滑膜炎风险的个体的滑膜炎、或治疗或预防患有滑膜炎或从滑膜炎恢复的个体的滑膜炎之后的关节软骨退变；或预防或治疗软骨破裂。

Description

橄榄苦苷的生物转化
背景技术
本公开整体涉及用于维持或改善骨和/或软骨健康的组合物。该组合物可除此之外或另选地预防、减轻和/或治疗骨和/或软骨障碍。更具体地讲，本公开涉及橄榄苦苷与进行橄榄苦苷的生物转化的益生菌的共同施用。
骨量在整个生命期间演变，并且受遗传、力学和激素机制的调控。骨矿物质获取发生在儿童期期间，并且在二十岁左右达到峰值骨量。在该时间段期间，骨形成超过骨吸收。在生命后期，并且尤其是在更年期或老年群体中，骨量和骨质量由于更高的骨代谢周转而受损，过度的骨吸收导致骨量、微体系结构、结构和强度逐渐损失。
为了维持骨，恢复在骨形成和骨吸收之间的平衡是重要的。该骨重塑过程在骨的细胞水平进行调控，涉及在骨形成细胞(成骨细胞)和骨吸收细胞(破骨细胞)之间的紧密相互作用。对于健康的成年人(人或动物)，成骨细胞和破骨细胞的协同行动使骨量随时间推移而保持，同时通过骨的吸收和从头合成来确保骨组织的重塑。
对于健康的成年人，破骨细胞和成骨细胞的形成速率在骨形成和骨吸收之间实现平衡。然而，对于骨质疏松个体，在骨重塑过程中产生失衡，最终导致骨损失比形成速率更快。对于大多数个体，这种失衡在一定程度上随着年龄增长而存在，但对骨质疏松个体，这种失衡更严重并且在更年轻时出现。因此，在人和其它哺乳动物中，多种障碍与骨吸收和骨形成的异常代谢有关，这导致代谢或骨重塑失衡。
此外，在人和动物中，存在许多特征在于需要增加骨形成的病症。例如，骨折必须刺激骨生长，以便加速骨的完全修复。这种需要还存在于牙周病、骨转移性疾病、溶骨性疾病和需要修复结缔组织的病症中，例如针对软骨缺损或创伤的愈合或再生。在原发性和继发性甲状旁腺机能亢进以及与糖尿病相关联的骨质疏松和与糖皮质素相关联的骨质疏松中，也需要刺激骨生长。
用于刺激骨形成和/或抑制骨吸收的当前治疗效果成功有限。
另一种关节障碍是骨关节炎，这是老年致残的首要原因。骨关节炎是关节的关节软骨的退行性疾病，并且是关节炎的最常见形式，影响10％的成年人群体。骨关节炎的主要特征是关节软骨的渐进式破裂和损失，伴有其它关节结构的改变，诸如滑膜增生、软骨下骨硬化和增厚、关节边缘的骨赘形成、韧带松弛和肌肉萎缩，所有这些都导致骨关节炎的临床症状。这些症状包括剧烈疼痛、僵硬、关节运动损失和残疾。
目前，骨关节炎无法治愈，并且疗法仅限姑息疗法，目的在于改善症状。例如，使用止痛药(诸如对乙酰氨基酚)和非甾族抗炎药物(NSAID)治疗疼痛和炎症。此外，这些药物的使用通常与副作用诸如胃肠或心血管风险相关联。
发明内容
橄榄苦苷是存在于属于木犀科的植物、并且尤其是油橄榄的果实、根部、树干中并且更具体地叶片中的多酚。本发明人注意到，橄榄苦苷代谢物羟基酪醇(hydroxytyrosol)在软骨细胞代谢方面产生的体外数据获得明显的阳性结果，与橄榄苦苷相比，其显示出更高功效。不受理论的约束，基于文献，本发明人认为羟基酪醇的化学结构表明羟基酪醇具有比橄榄苦苷更高的生物利用率。再次不受理论的约束，本发明人进一步认为，一剂橄榄苦苷的一部分可在肠的较上层按原样被吸收并且另一部分可到达结肠，在结肠中它在生物转化成羟基酪醇和/或中间代谢物诸如橄榄苦苷元(oleuropein aglycone)或羟基酪醇乙酸酯之后被大部分吸收。
增强橄榄苦苷代谢物在结肠处的吸收可增加橄榄苦苷的生物利用率，从而潜在增加橄榄苦苷的功效。就这一点而言，橄榄苦苷与一种或多种具有糖苷酶活性和/或酯酶活性的益生菌的共同施用可增加此益生菌在结肠中的存在，使橄榄苦苷原位降解，以便优化其代谢物的吸收和随后的效果。
因此，在一般的实施方案中，本发明提供用于治疗和预防个体的病症的组合物，该病症选自：(i)骨或软骨代谢平衡的损失，(ii)骨或软骨健康的损失，(iii)移动性的损失，(iv)滑膜炎，以及(v)其组合，其中组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶的组合：(i)具有β-糖苷酶活性(例如β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌或β-糖苷酶(例如β-葡萄糖苷酶)，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者(例如β-葡萄糖苷酶活性和酯酶活性两者)的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者(例如β-葡萄糖苷酶活性和酯酶活性两者)的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性(例如β-葡萄糖苷酶活性)的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性(例如β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶(例如β-葡萄糖苷酶)和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶(例如β-葡萄糖苷酶)和酯酶，该组合物包含有效实现效果的量的至少一种益生菌或酶。例如，组合物可包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌的组合：(i)具有β-糖苷酶活性(例如β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性(例如β-葡萄糖苷酶活性)和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性(例如β-葡萄糖苷酶活性)的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。又如，组合物可为待与橄榄苦苷例如有效量的橄榄苦苷共同施用的组合物。
例如，本发明可提供用于治疗和预防个体的病症的组合物，该病症选自：(i)骨或软骨代谢平衡的损失，(ii)骨或软骨健康的损失，(iii)移动性的损失，(iv)滑膜炎，以及(v)其组合，其中组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶的组合：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶，该组合物包含有效实现效果的量的组合。例如，组合物可包含选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗和预防个体病症的组合物，其中个体是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体。例如，可为肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体。
在一个实施方案中，组合物用于治疗或预防移动性的损失，其中个体是患有选自以下的病症的中老年：虚弱、虚弱前期、少肌症、从少肌症恢复、骨质疏松、骨关节炎、营养不良、处于存在营养不良风险中、正在接受康复、计划在下一年内接受康复及其组合。例如，中老年可能是老年个体。
在一个实施方案中，组合物用于治疗或预防骨代谢平衡的损失，其中个体患有选自以下的病症：骨质疏松、佩吉特氏病、假体附近的骨质溶解、转移性骨病、甲状腺功能亢进、由癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周病、骨关节炎、骨量减少、由骨折引起的骨缺损、骨折愈合及其组合。
在一个实施方案中，组合物用于治疗对其有需要的个体的滑膜炎、或患有滑膜炎或从滑膜炎恢复的个体的滑膜炎之后的关节软骨退变，其中滑膜炎与选自狼疮、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨软骨炎疾病、骨关节病及其组合的病症相关联。
在一个实施方案中，本发明的组合物中的至少一种益生菌形成选自橄榄苦苷元、羟基酪醇乙酸酯、羟基酪醇、橄榄酸及其混合物的橄榄苦苷代谢物。例如，本发明的组合物中的至少一种益生菌可形成选自橄榄苦苷元、橄榄酸及其混合物的橄榄苦苷代谢物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于增强橄榄苦苷对个体的治疗效果和/或预防效果的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶，该组合物包含对个体有效实现效果的量的至少一种益生菌或酶。例如，用于增强橄榄苦苷对个体的治疗效果和/或预防效果的组合物可包含选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。本发明的组合物中的至少一种益生菌可形成选自橄榄苦苷元、羟基酪醇乙酸酯、羟基酪醇、橄榄酸及其混合物的橄榄苦苷代谢物。橄榄苦苷和橄榄苦苷代谢物可提供的治疗效果和/或预防效果比通过单独施用橄榄苦苷代谢物所获得的效果具有更长持续时间。
橄榄多酚的膳食益处为健康个体所享有。橄榄作为健康食物具有很强的消费者接受度。在食物和饮料中产生橄榄多酚代谢物有益于健康个体，例如当代谢物提供增强的橄榄多酚的生物利用率和功效时。在另一个实施方案中，本发明提供了组合物的非治疗用途，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶，该组合物包含有效实现效果的量的至少一种益生菌或酶。例如，本发明可提供组合物的非治疗用途，该组合物可包含选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。
在一个实施方案中，组合物待与橄榄苦苷例如有效量的橄榄苦苷共同施用。
在一个实施方案中，组合物包含例如有效量的橄榄苦苷。
在一个实施方案中，具有β-糖苷酶活性的益生菌具有β-葡萄糖苷酶活性。
在一个实施方案中，β-糖苷酶是β-葡萄糖苷酶。
在一个实施方案中，本发明的组合物用于口服施用。组合物还另外包含赋形剂或药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本发明的组合物中的至少一种酶包括β-葡萄糖苷酶。例如，至少一种酶可选自不具有酯酶活性的酶、具有酯酶活性的酶及其混合物。
在一个实施方案中，本发明的组合物中的至少一种益生菌包含具有β-葡萄糖苷酶活性的益生菌。例如，具有β-糖苷酶活性的至少一种益生菌可选自不具有酯酶活性的益生菌、具有酯酶活性的益生菌及其混合物。
在一个实施方案中，本发明的组合物是食物或饮料产品。
在一个实施方案中，组合物是营养补充剂。
在一个实施方案中，本发明的组合物还包含选自以下的组分：蛋白质、碳水化合物、脂肪及其组合。
在一个实施方案中，本发明的组合物还包含选自以下的食品添加剂：酸化剂、增稠剂、用于pH调节的缓冲剂或试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、调味剂、矿物质、渗透剂、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂、维生素、矿物质及其组合。
本公开提供了治疗或预防中老年的移动性受损的方法。该方法包括向中老年口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。例如，该方法可包括向中老年口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷、选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。例如，该方法可包括向中老年口服施用有效量的组合物，该组合物包含选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。例如，该方法可包括向中老年口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。
在一个实施方案中，中老年是老年个体。
在一个实施方案中，中老年患有选自以下的病症：虚弱、虚弱前期、少肌症、从少肌症恢复、骨质疏松、骨关节炎、营养不良、存在营养不良风险、正在接受康复、计划在下一年内接受康复及其组合。
在一个实施方案中，该组合物每天施用，持续至少一个月。
在一个实施方案中，至少一种益生菌形成选自橄榄苦苷元、羟基酪醇乙酸酯、羟基酪醇、橄榄酸及其混合物的橄榄苦苷代谢物。
在另一个实施方案中，本公开提供了在患有包括在骨形成和骨吸收之间失衡的病症的个体中刺激骨形成和/或抑制骨吸收的方法。该方法包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。例如，该方法可包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。例如，该方法可包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。例如，该方法可包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。
在一个实施方案中，病症选自：骨质疏松、佩吉特氏病、假体附近的骨质溶解、转移性骨病、甲状腺功能亢进、由癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周病、骨关节炎、骨量减少、由骨折引起的骨缺损、骨折愈合及其组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了治疗对其有需要的个体的滑膜炎、预防存在滑膜炎风险的个体的滑膜炎、或治疗或预防患有滑膜炎或从滑膜炎恢复的个体的滑膜炎之后的关节软骨退变的方法。该方法包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。例如，该方法可包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。又如，该方法可包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。例如，该方法可包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。
在一个实施方案中，滑膜炎与选自狼疮、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨软骨炎疾病、骨关节病及其组合的病症相关联。
在另一个实施方案中，本公开提供了预防或治疗个体的软骨破裂的方法。该方法包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。例如，该方法可包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。该方法可包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。例如，该方法可包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。
在另一个实施方案中，本公开提供了待与橄榄苦苷共同施用的组合物，该组合物包含选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。该组合物包含有效实现选自以下的效果的量的至少一种益生菌：(i)维持或恢复骨或软骨代谢平衡，(ii)维持或改善骨或软骨健康，(iii)维持或改善中老年的移动性，(iv)治疗或预防滑膜炎，以及(v)其组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌的组合：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。该组合物包含有效实现选自以下的效果的量的组合：(i)维持或恢复骨或软骨代谢平衡，(ii)维持或改善骨或软骨健康，(iii)维持或改善中老年的移动性，(iv)治疗或预防滑膜炎，以及(v)其组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了制备组合物的方法，该组合物用于实现选自以下的效果：(i)维持或恢复骨或软骨代谢平衡，(ii)维持或改善骨或软骨健康，(iii)维持或改善中老年的移动性，(iv)治疗或预防滑膜炎，以及(v)其组合。该方法包括向选自蛋白质、碳水化合物和脂肪的至少一种成分添加有效量的橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌的组合：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。
在另一个实施方案中，本公开提供了制备组合物的方法，该组合物用于实现选自以下的效果：(i)维持或恢复骨或软骨代谢平衡，(ii)维持或改善骨或软骨健康，(iii)维持或改善中老年的移动性，(iv)治疗或预防滑膜炎，以及(v)其组合，其中组合物待与橄榄苦苷共同施用。该方法包括向选自蛋白质、碳水化合物和脂肪的至少一种成分添加有效量选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。
在一个实施方案中，该方法还包括向至少一种成分添加选自以下的食品添加剂：酸化剂、增稠剂、用于pH调节的缓冲剂或试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂、维生素、矿物质及其组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了用于增强橄榄苦苷对个体的治疗效果和/或预防效果的方法。该方法包括向个体口服施用选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)的益生菌，(ii)具有酯酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌。至少一种益生菌可在与橄榄苦苷相同的组合物中施用给个体，使得至少一种益生菌和橄榄苦苷同时施用。至少一种益生菌可在与橄榄苦苷分开的组合物中施用给个体。
优选，至少一种益生菌形成选自橄榄苦苷元、羟基酪醇乙酸酯、羟基酪醇、橄榄酸及其混合物的橄榄苦苷代谢物；并且所述橄榄苦苷和所述橄榄苦苷代谢物提供的所述治疗效果和/或预防效果比将通过单独施用所述橄榄苦苷代谢物所获得的效果具有更长持续时间。
本公开提供的一个或多个实施方案的优点是衰老、虚弱或虚弱前期个体的移动性，例如从康复恢复或存在少肌症风险的此类个体，并且具体地讲针对此类个体的骨和关节益处。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是治疗或预防骨量减少(骨量的轻微损失)，促进年轻个体的骨生长，和/或治疗或预防与在骨形成和骨吸收之间的比例失衡相关的障碍。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是在患有骨质疏松、假体附近的骨质溶解、牙周病、骨关节炎和/或骨量减少的个体中刺激骨形成或抑制骨吸收。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是增强骨形成和/或软骨合成代谢；预防或治疗软骨破裂；和/或在衰老期间限制滑膜炎和随后的关节软骨退变(骨关节炎)。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是在口服摄入橄榄苦苷后，通过增强其在结肠处的吸收来增加其生物利用率，从而提供来自至少两个吸收位点和至少两种循环化合物(即母体化合物和一种或多种代谢物)的功效(例如双重功效)，从而增加橄榄苦苷的潜在功效。这可导致更大的保护效果。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是对在橄榄苦苷在小肠中部分吸收之后到达结肠的橄榄苦苷的部分进行生物转化；预期3，4-二羟基酚乙醇-橄榄酸(也称为橄榄苦苷元和3，4-DHPEA-EA)和/或羟基酪醇和/或羟基酪醇乙酸酯和/或橄榄酸在结肠中的吸收率更高。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是提供一剂橄榄苦苷的更长持续时间的治疗效果，可能通过提供随时间推移的延长吸收来实现，其中橄榄苦苷或其代谢物在小肠和结肠这两种不同水平上被吸收。代谢物由于橄榄苦苷和益生菌或酶的共同施用而更快产生，其生物利用率的开始可能更早，从而导致更长的总吸收期。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是增强老年个体的微生物群落。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是减少橄榄苦苷摄入的剂量，同时实现相同的功效。
另外的特征和优点在本文中有所描述，并且将从以下附图和具体实施方式中显而易见。
附图说明
图1示出了橄榄苦苷的化学结构。
图2示出了通过微生物群落进行的橄榄苦苷的生物转化。
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
益生菌是当以足够的量施用时给宿主带来健康益处的微生物。
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“a，”“an”和“the”(“一个”、“一种”和“所述(该)”)包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。
词语“包括”(“comprise，”“comprises”and“comprising”)都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包含”和“或”(“include，”“including”和“or”)都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。“基本上由……组成”的组合物包含至少50重量％的参考组分，优选至少75重量％的参考组分，更优选至少85重量％的参考组分，最优选至少95重量％的参考组分。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其是当随后是术语列表时)仅仅是示例性和说明性的，并且不应被视为是排他性或全面性的。如本文所用，“与……相关联(associatedwith)”和“与……相关(1inked with)”意指同时发生，优选是指由相同的潜在病症引起，并且最优选是指所识别的病症之一由另一个所识别的病症引起。
在本发明的上下文中，术语“个体”不限于人。个体可例如是人、牲畜或伴侣动物。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。
“预防”包括降低病症或障碍的风险和/或严重程度。术语“治疗”和“缓解”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康状况的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于预防或防止疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。
在人的上下文中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁、优选50岁以上、更优选55岁以上的年龄，并且包括老年个体。
“少肌症”被定义为与年龄相关联的肌肉质量和功能(包括肌肉力量和步行速度)的损失。
如本文所用，“虚弱”被定义为脆弱性增加的临床可识别状态，该脆弱性增加是由于多个生理系统中与衰老相关联的储备和功能下降所致，使得应对日常或急性应激源的能力受到损害。在没有确定的定量标准的情况下，Fried等人在操作上将虚弱定义为满足五个表型标准中的三个，这些标准表明能量受到损害：(1)无力(握力为基线群体的最低20％，根据性别和身体质量指数进行调节)，(2)耐力和精力不佳(自我报告的消耗与
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最大值相关联)，(3)缓慢(基线群体的最低20％，基于步行15英尺的时间，根据性别和站立高度进行调节)，(4)身体活动量低(基线时每周消耗的千卡加权分数，对每个性别确定的身体活动量的最低五分之一；例如，男性小于383kcal/周，并且女性小于270kcal/周)和/或无意识的体重减轻(去年10磅)。Fried LP、Tangen CM、Walston J，等人，“Frailty in older adults：evidence for a phenotype.”J.Gerontol.A.Biol.Sci.Med.Sci.56(3)：M146-M156(2001)(中老年人的虚弱：表型的证据，《老年医学杂志系列A：生物科学与医疗科学》，第56卷，第3期，第146-156页，2001年)。存在这些标准中的一个或两个的虚弱前期阶段鉴定出进展到虚弱的高风险。
如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是降低症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指相对于缺乏益生菌但其它方面相同的组合物，本文公开的组合物(即包含橄榄苦苷和能够生物转化橄榄苦苷的益生菌的组合物)的效果。
实施方案
图1示出了橄榄苦苷的化学结构。橄榄苦苷是3，4-二羟基苯基乙醇(也称为羟基酪醇，在图1中标记为“A”)和橄榄酸(在图1中标记为“B”)的杂环脂肪酸酯(heterosidicester)，其含有葡萄糖分子(在图1中标记为“C”)。橄榄苦苷的吸收机制尚不明确。然而，橄榄苦苷抵抗上胃肠道和小肠中的降解，并且因此一剂橄榄苦苷的至少一部分将到达结肠。结肠中的微生物群落可随后对该橄榄苦苷进行生物转化。
如图2所示，去糖基化将橄榄苦苷转化为橄榄苦苷元(也称为3，4-二羟基苯基乙醇-橄榄酸或“3，4-DHPEA-EA”)。然后水解(例如，通过酯酶)可形成羟基酪醇乙酸酯和/或橄榄酸，并且进一步的水解可由羟基酪醇乙酸酯形成羟基酪醇。
根据文献，橄榄苦苷元的吸收比羟基酪醇少2.2倍，但比橄榄苦苷的吸收高13.5倍。与羟基酪醇和橄榄苦苷相比，橄榄苦苷元从血浆中的清除较慢。此外，橄榄苦苷元具有与咖啡酸、橄榄苦苷和羟基酪醇相当的抗氧化活性。
羟基酪醇的吸收高于橄榄苦苷和橄榄苦苷元，并且羟基酪醇乙酸酯的吸收甚至高于羟基酪醇。就这一点而言，由于在羟基酪醇乙酸酯中存在酯基团，因此羟基酪醇乙酸酯比羟基酪醇更易溶于亲脂相中。本发明人认为，这种增加的亲脂性表明羟基酪醇乙酸酯比游离的羟基酪醇在整个肠上皮细胞单层中被更好地吸收。
橄榄苦苷可在上胃肠道中按原样被吸收或可到达结肠，在结肠中它在生物转化成橄榄苦苷元、羟基酪醇乙酸酯和/或羟基酪醇后被大部分吸收。然而，在上胃肠道中未被吸收并因此到达结肠以在生物转化之后进一步代谢的橄榄苦苷的比例没有明确的限定。因此，不受理论的约束，本发明人认为，增强橄榄苦苷或其衍生物在结肠中的吸收可增加橄榄苦苷在口服摄入后的潜在功效，从而增加其生物利用率。实际上，橄榄苦苷或其衍生物在结肠中的增强吸收可提供来自至少两个吸收位点和至少两种循环化合物(即母体化合物和一种或多种代谢物)的功效(例如双重功效)。
具体地讲，橄榄苦苷与一种或多种具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)和/或酯酶活性的益生菌的共同施用可增加益生菌在结肠中的存在，使橄榄苦苷原位降解，以便优化橄榄苦苷的吸收和随后的效果。例如，具有β-糖苷酶活性优选β-葡萄糖苷酶活性(并且优选不具有酯酶活性)的益生菌可在结肠中将橄榄苦苷转化为橄榄苦苷元。具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)和酯酶活性的益生菌可在结肠中将橄榄苦苷转化为羟基酪醇乙酸酯和/或羟基酪醇和/或橄榄酸。在结肠中建立和/或增加此类微生物的存在可增强橄榄苦苷施用的效果，由此提供随时间推移的橄榄苦苷的延长吸收(例如，在两种不同水平上的吸收：小肠，结肠)，例如吸收相对于本身提供更急性吸收峰的羟基酪醇延长。
因此，本公开的一个方面是通过刺激骨形成和/或预防骨吸收来维持或恢复骨代谢平衡的方法。本公开的另一方面是通过抑制或减少软骨破裂而刺激软骨合成代谢来治疗或预防与软骨代谢周转相关的疾病的方法。本公开的又一方面是预防或治疗骨障碍(例如与骨形成：骨吸收比失衡相关联的障碍，诸如骨质疏松)或用于维持骨健康的方法。本公开的其它方面包括在年轻个体的生长期期间刺激骨形成和/或软骨合成代谢、刺激成人骨形成和/或软骨合成代谢以便增加最大骨量(例如，在围绝经期妇女、健康成年人、健康老年人和患有骨关节炎前期的成年人中)的方法，治疗或预防伴随衰老发生的骨损失(骨量减少)的方法，治疗由骨折引起的骨缺陷的方法，以及治疗或预防滑膜炎(例如，与狼疮、痛风或关节炎诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨软骨炎疾病和骨关节病中一种或多种相关联的滑膜炎)的方法。
在一些实施方案中，施用组合物以例如通过维持或改善关节功能(例如骨功能和/或软骨功能)来治疗或预防中老年的移动性受损。中老年可患有选自以下的病症：虚弱、虚弱前期、少肌症、从少肌症恢复、骨质疏松、骨关节炎、营养不良、存在营养不良风险、正在接受康复、计划接受康复(例如，在下一年内，优选在接下来的六个月内，更优选在下一个月内)及其组合。
这些方法包括向个体优选人口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌：(i)具有β-糖苷酶活性(优选β-葡萄糖苷酶活性)且具有酯酶活性或不具有酯酶活性的益生菌，(ii)具有酯酶活性且具有β-糖苷酶活性或不具有β-糖苷酶活性的益生菌，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性的益生菌，以及(iv)具有β-糖苷酶活性且具有酯酶活性或不具有酯酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性且具有β-糖苷酶活性或不具有β-糖苷酶活性的第二益生菌。任选地，组合物可包含不具有β-糖苷酶活性或酯酶活性的另外的益生菌。
个体可能存在障碍或病症风险，在这种情况下组合物的有效量为预防有效剂量；或者个体可能患有障碍或病症，在这种情况下组合物的有效量为治疗有效剂量。在一些实施方案中，方法包括在施用之前将个体鉴定为具有病症或存在该病症风险。
例如，至少一种益生菌可属于乳杆菌属、双歧杆菌属、乳球菌属或链球菌属，例如加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)(例如副干酪乳杆菌LMG 9192)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、约翰逊氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)(例如植物乳杆菌LMG 6907)、发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、德氏乳杆菌(Lactobacillusdelbrueckii)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、短乳杆菌(lactobacillusbrevis)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、假链双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)或其混合物。再如，益生菌可以选自：加氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌、唾液乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、约翰逊氏乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸乳杆菌、德氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、短乳杆菌、乳酸乳球菌、唾液链球菌、嗜热链球菌、乳双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌、假链双歧杆菌或其混合物。合适的菌株的非限制性示例包括长双歧杆菌ATCC BAA-999、长双歧杆菌CNCM I-2618、动物双歧杆菌CNCM I-3446、嗜热链球菌CNCM I-3915、副干酪乳杆菌CNCMI-2116、鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724、约翰逊氏乳杆菌CNCM I-1225和乳酸乳球菌CNCM I-4154。
长双歧杆菌ATCC BAA-999可从ATCC公开获得。
长双歧杆菌CNCM I-2618(也称为NCC2705)于2001年1月29日保藏在法国国立微生物保藏中心(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM)，InstitutPasteur，25rue du Docteur Roux，F-75724PARIS Cedex 15，France)，并且给定的保藏号为I-2618。
动物双歧杆菌CNCM 1-3446(也称为NCC2818)于2005年6月7日保藏在法国国立微生物保藏中心(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM)，Institut Pasteur，25rue du Docteur Roux，F-75724PARIS Cedex15，France)，并且给定的保藏号为I-3446。
嗜热链球菌CNCM I-3915(也称为NCC 2496)于2008年2月5日保藏在法国国立微生物保藏中心(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM)，InstitutPasteur，25rue du Docteur Roux，F-75724PARIS Cedex 15，France)，并且给定的保藏号为I-3915。
副干酪乳杆菌CNCM I-2116(也称为NCC 2461)于1999年1月12日保藏在法国国立微生物保藏中心(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM)，Institut Pasteur，25rue du Docteur Roux，F-75724PARIS Cedex15，France)，并且给定的保藏号为I-2116。
鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724(也称为NCC 4007)于2004年10月保藏在北京的中国普通微生物菌种保藏管理中心(China General Microbiological Culture CollectionCentre，Beijing on October 2004)，并且给定的保藏号为1，3724。
约翰逊氏乳杆菌CNCM I-1225(也称为La1)于1992年6月30日保藏在法国国立微生物保藏中心(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM)，InstitutPasteur，25rue du Docteur Roux，F-75724PARIS Cedex 15，France)，并且给定的保藏号为I-1225。
乳酸乳球菌CNCM I-4154(也称为NCC 2287)于2009年4月24日保藏在法国国立微生物保藏中心(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM)，Institut Pasteur，25rue du Docteur Roux，F-75724PARIS Cedex 15，France)，并且给定的保藏号为I-4154。
本公开不限于至少一种益生菌的具体实施方案，并且益生菌可为具有β-糖苷酶活性和/或酯酶活性的任何非有害微生物。此类微生物可通过以下一种或多种方式来鉴定：使用对多种菌株的基因组计算机模拟分析来鉴定益生菌菌株；通过益生菌菌株评估体外橄榄苦苷生物转化(微生物去糖基化和/或水解)；确定益生菌菌株是否改善橄榄苦苷的生物利用率(任选地测定载体基质的作用)；使用原代软骨细胞和成骨细胞培养物评估体外功效；和/或使用研究橄榄苦苷和益生菌菌株对骨和关节健康预后的作用的临床试验。
至少一种益生菌形成选自橄榄苦苷元、羟基酪醇乙酸酯、羟基酪醇、橄榄酸及其混合物的橄榄苦苷代谢物。在一些实施方案中，至少一种益生菌包括第一益生菌和第二益生菌，它们相对于彼此形成不同的橄榄苦苷代谢物和/或相对于彼此形成不同量的一种或多种橄榄苦苷代谢物。
在一个实施方案中，向个体施用组合物，持续至少一个月的时间段；优选至少两个月，更优选至少三个月、四个月、五个月或六个月；最优选至少一年。在该时间段期间，可将组合物施用给个体每周至少一天；优选每周至少两天，更优选每周至少三天、四天、五天或六天；最优选每周七天。组合物可每天以单次剂量或每天以多种单独剂量施用。
在一个另选的实施方案中，橄榄苦苷和益生菌可在单独的组合物中相继地施用。术语“相继地”是指橄榄苦苷和益生菌以连续的方式施用，使得橄榄苦苷在没有益生菌的第一时间施用，而益生菌在没有橄榄苦苷的第一时间之后的第二时间施用。顺序施用之间的时间可为例如一天中的一秒或几秒、一分钟或几分钟或一小时或几小时；一个月中的一天或几天或一周或几周；或一年中的一个月或几个月。顺序施用的次序可以颠倒。
此外，就这一点而言，橄榄苦苷和至少一种益生菌或酶的“共同施用”是指将至少一种益生菌或酶施用于已经食用橄榄苦苷和/或将要食用橄榄苦苷的个体，并且不一定是指在同一组合物中同时施用它们。虽然同时施用实际上是优选的，但本公开不限于该实施方案。如果橄榄苦苷和益生菌或酶包含在同一组合物内，则橄榄苦苷可与益生菌或酶分开以预防橄榄苦苷在储存时发酵。例如，益生菌或酶可与橄榄苦苷分开包封。优选益生菌或酶仅在施用之后与橄榄苦苷反应，例如在个体的消化道中反应。
在一些实施方案中，组合物用于美国专利申请公布号2016/0045519和2016/0120891以及国际专利申请公布号WO 2015/055468所公开的方法中的一种，这些文献全文以引用方式并入本文。
组合物的有效量随具体组合物、接受者的年龄和病症以及所治疗的具体障碍或疾病而变化。然而，在一般实施方案中，组合物可以每天提供0.01mg至2g橄榄苦苷、优选每天0.1mg至1g橄榄苦苷、并且更优选每天1mg至200mg橄榄苦苷的量施用给个体；并且组合物可以每天提供105至1012菌落形成单位(cfu)的益生菌、优选每天提供107至1011cfu的益生菌的量施用给个体。
一些个体可具有包含已具有β-糖苷酶活性和/或酯酶活性的益生菌的细菌从。因此，在一些情况下，组合物的施用通过提供更多细菌来增强这些益生菌的治疗和/或预防效果。
一些个体不能吸收橄榄苦苷，或吸收橄榄苦苷的能力低。例如，可为肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体。在这种情况下，组合物的施用使个体享有橄榄多酚的健康益处，该健康益处原本是无法享有或极少享有的。组合物可以与橄榄苦苷共同施用或作为橄榄苦苷的单独组合物提供。
在一个实施方案中，橄榄苦苷的至少一部分通过萃取获得，例如通过从植物诸如属于木犀科的植物中萃取，优选从属于木犀科的植物诸如油橄榄(橄榄树)、女贞属的植物、丁香属的植物、白蜡属的植物、茉莉属的植物和木犀属的植物的茎、叶、果实或核中的一者或多者中萃取。除此之外或另选地，橄榄苦苷的至少一部分可通过化学合成获得。
本公开的另一方面是制备组合物的方法，该组合物用于实现选自以下的效果：(i)维持或恢复骨或软骨代谢平衡，(ii)维持或改善骨或软骨健康，(iii)维持或改善中老年的移动性，(iv)治疗或预防滑膜炎，以及(v)其组合。该组合物和方法可除此之外或另选地预防、减轻和/或治疗骨和/或软骨障碍。该组合物优选为食物产品。
该方法包括将橄榄苦苷和能够生物转化橄榄苦苷的益生菌添加至选自蛋白质、碳水化合物、脂质及其组合的成分中。组合物(例如，食物产品)可在施用前制备(例如，组合物被制备、包装、并且然后由将组合物施用给自身或其他个体的消费者购买)，或者可基本上与施用同时制备(由对自己或他人施用该组合物的个体在施用之前小于30分钟、优选在施用之前小于15分钟、更优选在施用之前小于10分钟、最优选在施用之前小于5分钟制备该组合物)。
组合物可包含有效量的橄榄苦苷和益生菌的组合。例如，组合物的单次服用量或剂量可包含该有效量，并且包装件可包含一次或多次服用量或剂量。
组合物可包含选自以下的食品添加剂：酸化剂、增稠剂、用于pH调节的缓冲剂或试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂、维生素、矿物质及其组合。
组合物可包含用于骨质量的附加成分，例如蛋白质、维生素C、维生素D、维生素K2、钙、磷、镁、锌、橙皮苷(黄烷酮)或其组合。组合物可包含用于关节质量的附加物，该附加物包含至少一种用于短期关节质量的成分，例如葡萄糖胺(如硫酸葡萄糖胺)、软骨素(如硫酸软骨素)、透明质酸(如富含透明质酸的鸡冠提取物)或其组合(优选至少透明质酸)和/或用于长期关节质量的至少一种成分，例如维生素C、另一种多酚(如姜黄素、槲皮素和/或芦丁)、ω-3脂肪酸或其组合。用于关节质量的其它合适附加成分的非限制性示例包括胶原蛋白、水解胶原蛋白、齿叶乳香(Boswellia serrata)、蔷薇果及其组合。
蛋白质可为乳清，例如，天然乳清、完整未水解乳清、乳清蛋白质浓缩物、乳清蛋白质分离物、酸乳清、甜乳清、改性甜乳清(已从其中去除酪蛋白糖巨肽的甜乳清)、乳清蛋白质的级分物或乳清蛋白质水解产物；酪蛋白；植物蛋白质诸如大豆蛋白；及其组合。酪蛋白可以游离形式或盐形式提供，例如钠盐、钙盐或钾盐。虽然蛋白质可包括植物蛋白质，但在一些实施方案中，组合物是无麸质的。
蛋白质可为由酸或酶处理的动物和植物蛋白质(诸如酪蛋白水解产物、乳清水解产物、酪蛋白/乳清水解产物、大豆水解产物及其混合物)制备的深度水解的蛋白质水解产物。“深度水解的”蛋白质水解产物意指完整的蛋白质被水解成肽片段，其中大多数肽片段的分子量小于1,000道尔顿，优选至少约75％并且最优选至少约95％的肽片段的分子量小于约1,000道尔顿。游离氨基酸和合成短肽链可被取代或添加至蛋白质水解产物中。
在一个实施方案中，蛋白质包含乳清蛋白质胶束，如美国专利申请公开2009/0035437及其等同专利EP1839492A1所述，并且在C.Schmitt等人，Soft Matter 6：4876-4884(2010)中有进一步表征，在该文献中乳清蛋白质胶束被称为乳清蛋白质微凝胶(WPM)。具体地讲，“乳清蛋白质胶束”是可通过美国专利申请公开2009/0035437及其等同专利EP1839492A1所公开的方法获得的包含在乳清蛋白胶束浓缩物的胶束。其中，用于生产乳清蛋白质胶束浓缩物的方法包括以下步骤：a)将乳清蛋白质水溶液的pH值调节到3.0至8.0的值；b)使该水溶液经受80℃至98℃的温度；以及c)浓缩步骤b)中获得的分散体。因此，所产生的胶束具有非常集中的尺寸分布，使得所产生的胶束中超过80％具有直径小于1微米的尺寸，并且优选尺寸为100nm至900nm。乳清蛋白质胶束可呈液体浓缩物或粉末形式。重要的是，无论是呈液体浓缩物形式、呈粉末形式中，还是例如在水中利用粉末重构，乳清蛋白质的基本胶束结构都是保守的。乳清蛋白质胶束在分散体中、作为粉末以及在喷雾干燥或冷冻干燥期间是物理稳定的。
合适的碳水化合物的非限制性示例包括淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固形物、麦芽糖糊精、改性淀粉、直链淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉、木糖醇、山梨糖醇或其任意组合。合适的脂质的非限制性示例包括植物脂肪(诸如，橄榄油、玉米油、葵花油、高油酸葵花油、油菜籽油、低芥酸菜籽油、榛子油、大豆油、棕榈油、椰子油、黑加仑籽油、琉璃苣油、卵磷脂等)、动物脂肪(诸如，乳脂肪)或其组合。脂肪来源也可以是这些脂肪的较低精炼形式(例如，含有多酚的橄榄油)。
组合物可为任何口服营养形式，例如作为保健饮料，作为即用型饮料，任选地作为软饮料，包括果汁、奶昔、酸奶饮料、思慕雪或基于大豆的饮料；食物棒形式；或分散在任何种类的食物中，诸如烘焙产品、谷物棒、乳制品棒、零食、汤、早餐谷类食物、麦片、糖果、片剂、曲奇饼、饼干、薄脆饼干(诸如米饼)和乳制品。
组合物可为例如片剂、胶囊、锭剂或液体的形式。组合物还可包含保护性亲水胶体(诸如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘合剂、成膜剂、包封剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、涂层、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、成胶剂以及凝胶形成剂。
本文所述的主题的各方面在以下编号的条款中列出：
1.治疗或预防中老年(例如，中老年是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体，诸如肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体)的移动性受损的方法，该方法包括向中老年口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。
2.根据条款1所述的方法，其中中老年是老年个体。
3.根据条款1所述的方法，其中中老年患有选自以下的病症：虚弱、虚弱前期、少肌症、从少肌症恢复、骨质疏松、骨关节炎、营养不良、存在营养不良风险、正在接受康复、计划在下一年内接受康复及其组合。
4.根据条款1所述的方法，其中组合物每天施用，持续至少一个月。
5.根据条款1所述的方法，其中至少一种益生菌包含具有β-葡萄糖苷酶活性的益生菌。
6.根据条款1所述的方法，其中至少一种益生菌形成选自橄榄苦苷元、羟基酪醇乙酸酯、羟基酪醇、橄榄酸及其混合物的橄榄苦苷代谢物。
7.在患有包括在骨形成和骨吸收之间失衡的病症的个体中刺激骨形成和/或抑制骨吸收的方法，该方法包括向个体(例如，是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体的个体，该个体如肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体)口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。
8.根据条款7所述的方法，其中病症选自：骨质疏松、佩吉特氏病、假体附近的骨质溶解、转移性骨病、甲状腺功能亢进、由癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周病、骨关节炎、骨量减少、由骨折引起的骨缺损、骨折愈合及其组合。
9.根据条款7所述的方法，其中组合物每天施用，持续至少一个月。
10.根据条款7所述的方法，其中具有β-糖苷酶活性的至少一种益生菌选自不具有酯酶活性的益生菌、具有酯酶活性的益生菌及其混合物。
11.治疗对其有需要的个体的滑膜炎、预防存在滑膜炎风险的个体的滑膜炎、或治疗或预防患有滑膜炎或从滑膜炎恢复的个体的滑膜炎之后的关节软骨退变的方法，该方法包括向个体(例如，是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体的个体，该个体如肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体)口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。
12.根据条款11所述的方法，其中滑膜炎与选自狼疮、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨软骨炎疾病、骨关节病及其组合的病症相关联。
13.根据条款11所述的方法，其中组合物每天施用，持续至少一个月。
14.根据条款11所述的方法，其中至少一种益生菌包含具有β-葡萄糖苷酶活性的益生菌。
15.用于预防或治疗个体(例如，该个体是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体，如肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体)的软骨破裂的方法，该方法包括向个体口服施用有效量的组合物，该组合物包含橄榄苦苷、选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。
16.根据条款15所述的方法，其中个体是老年个体。
17.根据条款15所述的方法，其中组合物每天施用，持续至少一个月。
18.根据条款15所述的方法，其中至少一种益生菌包含具有β-葡萄糖苷酶活性的益生菌。
19.包含橄榄苦苷和至少一种益生菌或酶的组合的组合物，所述至少一种益生菌或酶选自：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶，所述组合物包含有效实现选自以下的效果的量的所述组合：(i)维持或恢复骨或软骨代谢平衡，(ii)维持或改善骨或软骨健康，(iii)维持或改善中老年的移动性，(iv)治疗或预防滑膜炎，以及(v)其组合。
20.根据条款19所述的组合物，其中组合物为食物产品，所述食物产品包含选自以下的组分：蛋白质、碳水化合物、脂肪及其组合。
21.制备用于实现选自以下的效果的组合物的方法：(i)维持或恢复骨或软骨代谢平衡，(ii)维持或改善骨或软骨健康，(iii)维持或改善中老年的移动性，(iv)治疗或预防滑膜炎，以及(v)其组合，所述方法包括向选自蛋白质、碳水化合物和脂肪的至少一种成分中添加有效量的橄榄苦苷和至少一种益生菌或酶的组合，所述至少一种益生菌或酶选自：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。
22.根据条款21所述的方法，所述方法还包括向至少一种成分添加选自以下的食品添加剂：酸化剂、增稠剂、用于pH调节的缓冲剂或试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂、维生素、矿物质及其组合。
23.增强橄榄苦苷对个体(例如，该个体是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体，如肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体)的治疗效果和/或预防效果的方法，该方法包括向个体口服施用选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。
24.根据条款23所述的方法，其中至少一种益生菌在与橄榄苦苷相同的组合物中施用给所述个体，使得所述至少一种益生菌和所述橄榄苦苷同时施用。
25.根据条款23所述的方法，其中至少一种益生菌在与橄榄苦苷分开的组合物中施用给个体。
26.根据条款23所述的方法，其中至少一种益生菌形成选自橄榄苦苷元、羟基酪醇乙酸酯、羟基酪醇、橄榄酸及其混合物的橄榄苦苷代谢物；并且所述橄榄苦苷和所述橄榄苦苷代谢物提供的所述治疗效果和/或预防效果比将通过单独施用所述橄榄苦苷代谢物所获得的效果具有更长持续时间。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (29)

1.用于治疗和预防个体的病症的组合物，所述病症选自：(i)骨或软骨代谢平衡的损失，(ii)骨或软骨健康的损失，(iii)移动性的损失，(iv)滑膜炎，以及(v)其组合，其中所述组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶，所述组合物包含有效实现效果的量的所述至少一种益生菌或酶，其中所述个体是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防移动性的损失，其中所述个体是患有选自以下的病症的中老年：虚弱、虚弱前期、少肌症、从少肌症恢复、骨质疏松、骨关节炎、营养不良、处于存在营养不良风险中、正在接受康复、计划在下一年内接受康复及其组合。
3.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防骨代谢平衡的损失，其中所述个体具有选自以下的病症：骨质疏松、佩吉特氏病、假体附近的骨质溶解、转移性骨病、甲状腺功能亢进、由癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周病、骨关节炎、骨量减少、由骨折引起的骨缺损、骨折愈合及其组合。
4.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物用于治疗对其有需要的个体的滑膜炎、或患有滑膜炎或从滑膜炎恢复的个体的滑膜炎之后关节软骨退变，其中所述滑膜炎与选自狼疮、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨软骨炎疾病、骨关节病及其组合的病症相关联。
5.用于增强橄榄苦苷对个体的治疗效果和/或预防效果的组合物，所述组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌或具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的酶，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶，所述组合物包含对所述个体有效实现效果的量的所述至少一种益生菌或酶。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，所述组合物待与橄榄苦苷共同施用。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，所述组合物还包含有效量的橄榄苦苷。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述至少一种益生菌形成选自橄榄苦苷元、羟基酪醇乙酸酯、羟基酪醇、橄榄酸及其混合物的橄榄苦苷代谢物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物为口服施用的组合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述至少一种益生菌包含选自不具有酯酶活性的益生菌、具有酯酶活性的益生菌及其混合物的具有β-葡萄糖苷酶活性的益生菌。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述组合物为食物或饮料产品。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物还包含选自以下的组分：蛋白质、碳水化合物、脂肪及其组合。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的组合物，所述组合物还包含选自以下的食品添加剂：酸化剂、增稠剂、用于pH调节的缓冲剂或试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、调味剂、矿物质、渗透剂、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂、维生素、矿物质及其组合。
14.治疗或预防中老年的移动性受损的方法，所述中老年是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体，诸如肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体，所述方法包括向所述中老年口服施用有效量的组合物，所述组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述中老年是老年个体。
16.根据权利要求15和14所述的方法，其中所述中老年患有选自以下的病症：虚弱、虚弱前期、少肌症、从少肌症恢复、骨质疏松、骨关节炎、营养不良、存在营养不良风险、正在接受康复、计划在下一年内接受康复及其组合。
17.根据权利要求14至16所述的方法，其中所述至少一种益生菌包含具有β-葡萄糖苷酶活性的益生菌。
18.根据权利要求14至16所述的方法，其中所述至少一种益生菌形成选自橄榄苦苷元、羟基酪醇乙酸酯、羟基酪醇、橄榄酸及其混合物的橄榄苦苷代谢物。
19.在患有包括在骨形成和骨吸收之间失衡的病症的个体中刺激骨形成和/或抑制骨吸收的方法，所述方法包括向是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体的所述个体口服施用有效量的组合物，所述个体如肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体，所述组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述病症选自：骨质疏松、佩吉特氏病、假体附近的骨质溶解、转移性骨病、甲状腺功能亢进、由癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周病、骨关节炎、骨量减少、由骨折引起的骨缺损、骨折愈合及其组合。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中具有β-糖苷酶活性的所述至少一种益生菌选自不具有酯酶活性的益生菌、具有酯酶活性的益生菌及其混合物。
22.治疗对其有需要的个体的滑膜炎、预防存在滑膜炎风险的个体的滑膜炎、或治疗或预防患有滑膜炎或从滑膜炎恢复的个体的滑膜炎之后的关节软骨退变的方法，所述方法包括向是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体的所述个体口服施用有效量的组合物，所述个体如肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体，所述组合物包含橄榄苦苷和选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述滑膜炎与选自狼疮、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨软骨炎疾病、骨关节病及其组合的病症相关联。
24.用于预防或治疗个体的软骨破裂的方法，所述个体是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体，如肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体，所述方法包括向所述个体口服施用有效量的组合物，所述组合物包含橄榄苦苷、选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。
25.根据权利要求22或24所述的方法，其中所述至少一种益生菌包含具有β-葡萄糖苷酶活性的益生菌。
26.增强橄榄苦苷对个体的治疗效果和/或预防效果的方法，所述个体是橄榄苦苷的低吸收体或非吸收体，如肠道菌群缺乏或具有少量的具有β-糖苷酶活性的细菌和/或缺乏或具有少量的具有酯酶活性的细菌的个体，所述方法包括向所述个体口服施用选自以下的至少一种益生菌或酶：(i)具有β-糖苷酶活性的益生菌或β-糖苷酶，(ii)具有酯酶活性的益生菌或酯酶，(iii)具有β-糖苷酶活性和酯酶活性两者的益生菌，(iv)具有β-糖苷酶活性的第一益生菌和具有酯酶活性的第二益生菌，(v)具有β-糖苷酶活性的益生菌和酯酶，(vi)β-糖苷酶和具有酯酶活性的益生菌，以及(vii)β-糖苷酶和酯酶。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述至少一种益生菌在与所述橄榄苦苷相同的组合物中施用给所述个体，使得所述至少一种益生菌和所述橄榄苦苷同时施用。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述至少一种益生菌在与所述橄榄苦苷分开的组合物中施用给所述个体。
29.根据权利要求26至28所述的方法，其中所述至少一种益生菌形成选自橄榄苦苷元、羟基酪醇乙酸酯、羟基酪醇、橄榄酸及其混合物的橄榄苦苷代谢物；并且所述橄榄苦苷和所述橄榄苦苷代谢物提供的所述治疗效果和/或预防效果比将通过单独施用所述橄榄苦苷代谢物所获得的效果具有更长持续时间。
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