JP2011510069A - 肝細胞成長因子の2以上の異型体を利用した心臓疾患の治療及び予防 - Google Patents
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Abstract
Description
HGFは血管新生治療用製剤として使用されてきた。森下(Morishita)及び同僚たちはPAD及びCAD治療のためにHGF遺伝子を使用してきた。彼らは、HGF遺伝子を投与した後、PADに対するいくつかの治療的反応を観察するにはしたものの、HGF遺伝子の伝達がCADを治療するのに効果的であるか否かは確実でない。現在まで、HGF遺伝子の伝達がCADのための多様な動物モデルにおいて試験されている(Miyagawaet al., Circulation 105:2556(2002); Azuma et al., Gene Ther 13:1206(2006); Aoki et al., Gene Ther 7:417(2000); Funatsu et al., JThoracic Cardiovasc. Sung. 124:1099(2002))。しかし、HGF遺伝子の伝達がCADに有益な効果があるか否かは未だに論争が多い。例えば、宮川とその同僚たちはヒトHGFの伝達がラット心筋梗塞(myocardialinfarction)モデルに投与8週後に梗塞した心臓の左心室拍出係数(left ventricle ejection fraction, LVEF)を増加させられなかったとのことを示した(Miyagawaet al., Circulation 105:2556(2002)、図2)。さらに、HGFの遺伝子の伝達は、同一のモデルに投与8週後に分画短縮百分率(percentfractional shortening)及び左心室前壁厚さ(LV anterior wall thickness)にほとんど影響を与えなかった(Miyagawaet al., Circulation 105:2556(2002、図3、図5)。
前記で記述されたHGF遺伝子の治療法に関する全ての研究は、723個のアミノ酸をコードするdHGF cDNAでない、728個のアミノ酸をコードするflHGFcDNAを利用して行われてきた(Miyagawa et al.; Azuma et al.; Aoki et al.;Funatsu et al.; Yasuda et al.; and Hayashi et al.)。本発明は、HGFの多数の異型体(例えばflHGF及びdHGF)を発現するヌクレオチド配列の伝達が、大部分の従来報告において試験されていたflHGFに対するcDNAと比較してみたとき、動物及びヒトにおいてCADを効果的に治療することができるという最初の証明を提供する。また、本発明はHGFの多数の異型体を発現するヌクレオチド配列の伝達が血管の再-内皮細胞化の過程を加速化し得るという最初の証明を提供する。
本発明のまた別の目的は、HGFの2以上の異型体を投与することにより、心臓疾患を治療又は予防する方法を提供することである。
本発明のまた別の実施形態は、HGFの2以上の異型体を含む組成物を対象に投与することを含む、対象における心筋で虚血性心臓組織の潅流を増加させたり血管密度を増加させる方法に関するものである。
本発明のまた別の実施形態は、HGFの2以上の異型体を含む組成物を対象に投与することを含む、対象における心臓疾患を治療する方法に関するものである。
本発明のさらなる実施形態は、HGFの2以上の異型体を含む組成物を対象に投与することを含む、内皮回復(endothelial repair)を向上させたり対象の血管損傷部位又は病にかかった血管に治療を提供する方法に関するものである。
本発明のさらなる目的は、HGFの2以上の異型体を含む組成物を血管に投与することを含む、血管における内皮細胞の成長を促進する方法に関するものである。一具体例において、前記血管は損傷している。さらなる具体例において、前記血管の再-内皮細胞化が促進される。
一具体例において、前記HGFの2以上の異型体は全長(full length)HGF(本明細書においてflHGFとする)及び欠損した変形(deletedvariant)HGF(本明細書においてdHGFとする)を含む。また、別の具体例において、前記HGFの2以上の異型体はまた、NK1を含む。
さらなる具体例において、前記HGFの2以上の異型体は、前記異型体をコードするポリヌクレオチドの形態で投与される。
本発明の一実施形態において、前記組成物は注射(injection)により投与される。
本発明のまた別の実施形態において、前記組成物は伝達装置(delivery device)を利用して投与される。一具体例において、前記伝達装置はステントである。さらなる具体例において、前記ステントは非重合体基盤の(non-polymer-based)ステンレススチールステント、重合体基盤のステンレススチールステント、非重合体基盤のコバルトクロムステント及び重合体基盤のコバルトクロムステントからなる群から選ばれる。
本発明の一実施形態において、前記HGFの2以上の異型体は、対象内の虚血性心臓組織に直接投与される。
本発明のさらなる実施形態は、HGFの2以上の異型体を含む組成物に関するものである。
一具体例において、前記組成物はHGFの2以上の異型体をコードするポリヌクレオチドを含む。
本発明のさらなる実施形態は、HGFの2以上の異型体を含む、対象における虚血性心臓組織の潅流を増加させるための組成物に関するものである。
本発明のさらなる実施形態は、HGFの2以上の異型体を含む、対象の血管において内皮細胞の成長を促進させるための組成物に関するものである。
一具体例において、前記組成物の対象の血管への投与は、血管の内皮細胞化(endothelialization)を促進する。また別の具体例において、前記組成物の対象の血管への投与は、血管の再-内皮細胞化(re-endothelialization)を促進及び/又は加速化する。
さらなる具体例において、前記対象は再挟着症の予防又は治療を必要とする。
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(atherectomy)、又は移植(例えば、冠状動脈迂回術(coronary bypass grafting)を含む血管の外科的介入により引き起こされる心臓疾患を治療又は予防するのに使用され得る。本具体例において、前記本発明の方法は、外科的介入以前、中、及び/又は後に行うことができる。特定の具体例において、前記心臓疾患は冠状動脈再狭窄症である。
前記HGFの2以上の異型体は、治療的有効投与量、例えば対象の心臓及び/又は血管状態に注目するに値する改善、例えば、虚血性心臓組織の潅流の増加、虚血性心臓組織における血管密度の増加、虚血性心臓組織における線維症(fibrosis)の減少、血管損傷部位の減少、内皮細胞化の増加等を引き起こす投与量で投与される。前記有効投与量は、疾患の程度及び/又は内皮細胞化の必要性、選択された投与経路、年齢、性別及び各対象の体重、対象の健康状態、及び対象の症状の深刻度によって対象ごとに異なるのであり、一日の投与量又は個別投与量で投与され得る。したがって、前記一日の投与量はどのような方式であっても本発明の範疇は制限されるものと理解されてはならない。例えば、前記HGFの2以上の異型体が蛋白質として投与されるとき、治療としての有効投与量は、各蛋白質の約1μg乃至約100mg、例えば約10μg乃至約10mgの範囲であり得る。前記HGFの2以上の異型体がポリヌクレオチドとして投与されるとき、治療としての有効投与量は約1μg乃至約10mg、例えば約5μg乃至約5mg、例えば約10μg乃至約2mg、100μg乃至約1mgの範囲であり得る。前記HGF異型体の投与が一回を超過して繰り返される場合には、投与量は毎回同一であるか、異なることもある。
一具体例において、前記方法は心臓及び/又は血管の疾患を治療するのに効果的なものと知られているさらなる治療剤又は過程(例えば、血管成形術)を対象に投与することをさらに含む。治療剤の例には、血管新生促進剤(例えば、血管内皮成長因子、酸化窒素の放出、又は生成剤、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、インターロイキン-6、単核細胞走化性蛋白質-1(monocytechemotactic protein-1)、顆粒球-大食細胞群落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulatingfactor)、転換成長因子-β(transforming growth factor-β)、抗血栓製剤(anti-thrombotic agent)(例えば、アスピリン、ヘパリン、PPACK、エノキサパリン(enoxaparin)、ヒルジン)、抗凝固剤、抗生剤、抗血小板剤、血栓溶解剤(thrombolytics)(例えば、組織プラスミノーゲン活性剤)、抗増殖剤、抗炎症剤、肥大症(hyperplasia)を抑制する製剤、再狭窄症を抑制する製剤、平滑筋細胞抑制剤、成長因子、成長因子抑制剤、細胞付着抑制剤、化学治療剤、及びこの組合せを含むが、これに限られる訳ではない。
下記の定義が提供され、本発明の範疇及び実行を理解するのに役立つべきである。
本発明のための用語“分離された(isolated)”は、元来の環境(自然に存在する環境)から除かれた生物学的物質(細胞、核酸又は蛋白質)を表す。例えば、植物又は動物内に自然の状態で存在するポリヌクレオチドは分離されたものでないものの、自然に存在する隣接した核酸から分離された同一のポリヌクレオチドは“分離された”ものと見なされる)
“核酸”、“核酸分子”、“オリゴヌクレオチド”及び“ポリヌクレオチド”は、相互交換的に使用され、単一筋の形態や二重筋の螺旋(helix)としてのリボヌクレオシド(アデノシン、クアノシン、ウリジン又はシチジン;“RNA分子”)又はデオキシリボヌクレオシド(デオキシアデノシン、デオキシクアノシン、デオキシチミン又はデオキシシチジン;“DNA分子”)のリン酸エステルの重合体の形態又はフォスフォロチオエート(phosphorothioate)及びチオエステルのような、この任意のリン酸エステル類似体を指す。このうち、螺旋DNA-DNA、DNA-RNA、及びRNA-RNA螺旋が可能である。用語、核酸分子、及び特にDNA又はRNA分子は前記分子の一次及び二次構造のみを指し、ある特定の三次形態に制限しはしない。したがって、この用語はその中でも線状又は環状DNA分子(例えば制限酵素の断片)、プラスミド、超螺旋形(supercoiled)DNA及び染色体として発現する二重螺旋DNAを含む。特定二重筋DNA分子の構造を論じるとき、配列が転写されないDNA筋(すなわち、mRNAに一致する配列を有する筋)に従って5’から3’方向にのみ提示する一般的な規約に従って本明細書に配列が記述される。“組換えDNA分子”は分子生物学的操作を経たDNA分子である。DNAはcDNA、ゲノムDNA、プラスミドDNA、合成DNA及び半合成DNAを含むが、これに制限されない。
ポリヌクレオチド配列に適用される用語“断片(fragment)”は、言及した核酸に比して長さが減少した核酸の配列を指し、前記言及された核酸と同一のヌクレオチド配列を共通の部分以上に含む。このような本発明による核酸断片は、適切な場合、構成成分としてより大きいポリヌクレオチド内に含まれ得る。このような断片は、本発明による核酸の少なくとも6、8、9、10、12、15、18、20、21、22、23、24、25、30、39、40、42、45、48、50、51、54、57、60、63、66、70、75、78、80、90、100、105、120、135、150、200、300、500、720、900、1000、1500、2000、3000、4000、5000以上の連続したヌクレオチド範囲の長さのオリゴヌクレオチドを含むか、そうでなければ構成する。
“遺伝子”は転写によってのみ生成される機能性分子(例えば、生活性RNA種)又は転写及び翻訳により生成される機能性分子(例えば、ポリペプチド)を含む機能性分子をコードするヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを指す。前記用語“遺伝子”はcDNA及びゲノムDNA核酸を含む。“遺伝子”はコード領域に先行する調節配列(5’-非コード配列)及び後行する調節配列(3’-非コード配列)を含む、特定RNA、蛋白質又はポリペプチドを発現する核酸の断片を指したりもする。“天然性(native)遺伝子”は自己の調節配列を有する、自然において発見される遺伝子を指す。“キメリック遺伝子”は自然では共に発見されない調節及び/又はコード配列を含む、天然遺伝子でない任意の遺伝子を指す。したがって、キメリック遺伝子は別の供給源から由来した調節配列及びコード配列を含むか、又は同一の供給源から由来したものの、自然において発見されるものとは異なる方式で配列された調節配列及びコード配列を含み得る。キメリック遺伝子は別の供給源から由来したコード配列及び/又は別の供給源から由来した調節配列を含み得る。“内生的(endogenous)遺伝子”は生物のゲノム内に元来の位置にある天然型遺伝子を指す。“外来(foreign)”遺伝子又は“異種(heterologous)”遺伝子は正常では宿主生物において発見されないが、遺伝子伝達によって宿主生物に伝達された遺伝子を指す。外来遺伝子は、非天然型生物内に挿入された天然型遺伝子、又はキメリック遺伝子を含み得る。“移植遺伝子(transgene)”は遺伝子伝達過程により細胞内に導入された遺伝子である。
厳格性条件は、関連性が遠い生物からの相同配列のように、適当に類似した断片ないし関連性が近い生物からの機能性酵素を複製する遺伝子のように非常に類似した断片を選別するために調整され得る。相同核酸を予備選別する場合、55℃の溶解点(Tm)に該当する厳格性が低い混成化条件、例えば5X SSC、0.1% SDS、0.25%の牛乳、及びホルムアミドなし; 又は30%ホルムアミド、5X SSC、0.5% SDSが使用され得る。普通の厳格性混成化条件は高い溶解点に該当し、例えば5X又は6X SSCを有する40%ホルムアミドに該当する。高い厳格性混成化条件は、最も高い溶解点、例えば50%ホルムアミド、5X又は6XSSCに該当する。
本技術分野において知られているように、用語“百分率同一性(percent identity)”は、配列を比較することによって決定されたように、2以上のポリペプチド配列又は2以上のポリヌクレオチド配列間の関係である。また、本技術分野において“同一性”は場合によって前記配列の文字列間の一致により決定されるように、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連の程度を意味する。“同一性”及び“類似性”はComputationalMolecular Biology((Lesk, A. M., ed.) Oxford University Press, New York (1988);Biocomputing: Informatics andGenome Projects (Smith, D. W., ed.) Academic Press, New York (1993); ComputerAnalysis of Sequence Data, Part I (Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds.)Humana Press, New Jersey (1994); Sequence Analysis in Molecular Biology (vonHeinje, G., ed.) Academic Press (1987); and Sequence Analysis Primer (Gribskov,M. and Devereux, J., eds.) Stockton Press, New York (1991)に記述されたものを含むが、これに制限されない公知の方法により容易に計算され得る。同一性を決定する好ましい方法は、試験した配列間の最適の一致を提供するように考案された。同一性及び類似性を決定する方法は、公共が利用可能なコンピュータプログラムにおいて成文化される。配列整列及び百分率同一性の計算は、、レーザージーンバイオインフォマティクスコンピューティングスイート(LASERGENE bioinformatics computing suite, DNASTAR Inc., Madison,WI)のメガリン(Megalign)プログラムのような配列分析ソフトウェアを利用して遂行することができる。配列の多重整列(multiplealignment)は基本の媒介変数(default parameter)(GAP PENALTY=10, GAP LENGTH PENALTY=10)を有するクラスター(Clustal)整列方法(Higgins et al., CABIOS. 5:151 (1989))を利用して遂行することができる。クラスター方法を利用したペアワイズ・アライメント(pairwise alignment)のための基本媒介変数は、KTUPLE 1、GAP PENALTY=3、WINDOW=5及びDIAGONALSSAVED=5から選ばれる。
用語“配列分析ソフトウェア”はヌクレオチド又はアミノ酸配列を分析するのに有用な任意のコンピュータアルゴリズム又はソフトウェアプログラムである。“配列分析ソフトウェア”は商業的に利用可能であるか、独立して開発することができる。典型的な配列分析ソフトウェアは、GCGプログラム集(Wisconsin Package Version 9.0, Genetics Computer Group(GCG), Madison, WI)、BLASTP、BLASTN、BLASTX(Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403(1990))及びDNASTAR(DNASTAR, Inc. 1228 S. Park St. Madison, WI 53715 USA)を含むが、これに制限されない。本出願の文脈内において、配列分析ソフトウェアが分析のために使用される場合、別途に特定しない限り分析結果は表示されたプログラムの“基本媒介変数”に基づくものと理解されるのである。本明細書に使用された“基本数値(defaultvalue)”は最初に始めるとき、本来ソフトウェアに含まれている任意のセットの数値又は媒介変数を意味するのである。
pCKベクターはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)プロモーターから遺伝子の発現を誘導することができ、以前の文献に説明されたところがある(Leeet al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 272:230 (2000); WO 2000/040737)。
本研究の目的は、試験管内(in vivo)細胞移動及び増殖に対するHGFの効果を評価するためのものであった。
1. 物質及び方法
(1)HGF蛋白質の製造
pCK-HGF-X7をFuGENE6TM(RocheDiagnostics, Germany)を利用して、293T細胞に形質感染させた。対照群として、pCK, pCK-cHGF及びpCK-dHGFを使用した。形質感染の二日後、HGF蛋白質を含有する細胞上澄液を得た後、製造業者の指示に従ってヒトHGFELISA(R&D Systems, MN, USA)を利用してHGFの量を測定した。
(2)細胞の移動分析
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC, Agiolab Co., Ltd., AL01-0122S)、マウス骨格筋芽細胞(skeletal myoblast cell)(C2C12, ATCC No. CRL-1772)及びラット心臓筋肉芽細胞 (cardiomyoblastcell)(H9C2, ATCC No. CRL-1446)の移動に対するHGFの効果を、変形したボイデンチャンバー分析(Boyden chamberassay)を通じて評価した。多孔性ポリカーボネートフィルター(8-μm 隙間の大きさ)を有する24 トランスウェル細胞培養チャンバー(Corning,NY, US)の挿入物(inserts)をPBSに溶かした1% ゼラチンでコーティングした。1%のFBSが添加されたM199培地に懸濁したHUVEC(n=15)及びそれぞれ3%のFBSが添加されたDMEM培地に懸濁したC2C12(n=10)又はH9C2(n=10)細胞をウェル当り1×104細胞として前記挿入物に添加した。試験物質(pCK、pCK-cHGF、pCK-dHGF又はpCK-HGF-X7に形質感染された293T細胞からの上澄液)をそれぞれ1%又は3%のFBSが添加されたM199又はDMEMにおいて50 ng/mLの最終HGF濃度で希釈し、前記希釈された試験物質600 μLをチャンバーの下部に置いた。細胞をCO2培養器において37℃で 3時間の間移動するようにした後、前記挿入物を持ち上げてPBSで洗浄し、4%のホルムアルデヒドで10分間固定させ、0.2%のクリスタルバイオレットで染色した。前記挿入物の反対側に位置した細胞を計数して細胞移動を定量した。各挿入物にグループに対して高倍率の視野(high-powerfield, ×200)で細胞を計数した。イメージをイメージ-プロ(R) プラス(Image-Pro(R) plus (Media Cybernetics, US))を利用して分析した。
(3)細胞増殖の分析
HUVEC細胞の増殖に対するHGFの効果を[3H]チミジン混入分析を利用して評価した。1%のFBSが添加されたM199培地に懸濁したHUVEC細胞(n=10)をウェル当り5×103細胞として96ウェルプレートに塗り付けた。HGF蛋白質(pCK, pCK-cHGF, pCK-dHGF又はpCK-HGF-X7に形質感染した293T細胞からの上澄液)10ナノグラムを前記細胞に添加した。細胞をCO2 培養器において37℃で48時間増殖させた。その後、各ウェルに1μCiの [3H]チミジンを添加し、細胞を37℃で16時間さらに培養した。細胞を回収して[3H]チミジン混入を液体閃光計数器(liquidscintillation counter, Wallac, Turku, Finland)を利用して測定した。
二種類のHGF蛋白質異型体の生物学的結果を察し見るために、細胞移動及び増殖に対するこれらの効果を調査した。これらの分析を物質及び方法に記述されているように各発現ベクターで形質感染した293T細胞から得た上澄液を利用して行った。すべての実験において、同一量のHGFを使用した。
本研究の目的は、ラット虚血性心臓疾病モデルにおけるHGFの心内注射の心臓-保護効果を評価するためのものであった。実験の過程は、図5に提示されている。
1. 物質及び方法
(1)動物
38匹のスプラーグドーリー(Sprague-Dawley)ラット(オス、12週齢、350乃至400g、SLC)が到着するなり自由に餌と水を提供し、手術前7日間の休息を取るようにした。
本研究において、HGFの薬理効能の分析のために、広く使用されるCAD病理モデルのうちの一つであるラット虚血性心臓疾患モデルを使用した。前記ラットにキシラジン(Xylazine)(5mg/kg)を筋肉注射した後、ケタミン(Ketamine)(50mg/kg)を筋肉注射して麻酔させた。95%のアルコール及びヨードで殺菌した後、胸部を殺菌済みの手術用の布で覆い、切開部位を露出させることにより手術のための完璧な殺菌条件を提供した。口腔経路を通じて気管内挿管(Endotrachealintubation)を行った。手術の間に、陽圧換気(positive pressure ventilation)を維持した。心電図及び酸素飽和度を継続して追跡観察した。中間開胸(Midthoracotomy)を行った。心嚢(pericardium)を開いて左心室の前壁(anterial wall)を調べた後、小さい組織のネラトン(Nelaton)(5Fr)で支持された6-0ポリプロピレン縫合を利用して左前下行冠状動脈(leftanterior descending coronary artery, LAD)の近位部(proximal)1/3の地点を結紮した。観察された心電図上において、ST-分析(segment)の上昇を確認した。60分間、LADを結紮した後、ラット虚血性心筋を再潅流させた。心嚢及び開胸の傷跡を閉じた。十分な自発呼吸が戻った後、中間壁吸引器(suction)に連結された単一胸部チューブを除去し、気管挿管チューブを除去した。そうしてから、出血の存在有無を調べるために切開部位を確認した。出血が止まった後、切開された筋肉(fascia)及び皮膚を縫合した。手術後、ゲンタマイシン(3mg/kg/日)を三日間、筋肉内に投与して感染を予防した。手術後、28日目に経胸部心臓超音波(Transthoracicechocardiogram)を行ってラットにおける心筋梗塞の誘導を確認した。
(3)効能評価の研究設計
HGFの効能はHGFを含有するプラスミドを虚血性心筋に直接注射し、生理学上、それと解剖学上から心臓-保護効果を観察することにより試験した。虚血誘導(0日)後、HGF遺伝子を含有するプラスミドを即時に投与した。各動物に総投与量250μgのpCK-cHGF(n=12)又はpCK-HGF-X7(n=10)を心筋内に注射した。陰性及び陽性対照群のために、HGFコード配列がない同一量のpCKベクター(n=7)及びpCK-VEGF165(n=9)を注射した。DNA注射後、1、14、28及び56日目に開胸部心臓超音波により心臓の生理的機能の向上を評価した。剖検後、血管新生及び抗-線維化効果の数値を測定した。
(4)心臓-生理学的分析
1日目に、開胸部心臓超音波を利用して左心室の拍出係数及び収縮-心室中隔を測定した。一日に得られた数値を基準数値として定めた。14、28及び56日目に心臓超音波を再び行った。1、14、28及び56日に得られた数値を、pCK、pCK-HGF-X7、pCK-cHGF及びpCK-VEGF165群の間で比較した。さらには、虚血性心臓から組織スライスを採取して、左心室における毛細管密度及び線維化の程度の変化を分析した。
(5)血管密度分析
56日目に、虚血性心臓から心筋組織を得て、二日間10%のホルマリン溶液において固定させてからパラフィンに包埋した。各標本から幾つかの連続分節を製造し、組織の切断時にCD31抗体で染色して血管の内皮細胞を確認した。血管密度を400X倍率の顕微鏡下で定量的に分析し、0.15mm2当りの血管数として示した(Image-Pro(R)plus, Version 4.1, Media Cybernetics, Bethesda, Maryland, USA)。そうしてから、前記数値を処理群の間で比較した。
(6)抗-線維化効果分析
56日目に、虚血性心臓から心筋組織を得て、二日間10%のホルマリン溶液において固定させてからパラフィンに包埋した。各標本から幾つかの連続分節を製造し、トリクローム(Trichrom)で染色してコラーゲンの含量を評価した。左心室内の線維化された領域(fibroticarea)を8X倍率の顕微鏡下で定量的に分析した。そうしてから、前記数値を処理群の間で比較した。
結果をSPSS(version 10.0, SPSS. Inc,Chicago, IL, USA)を利用して平均±平均の標準誤差(SEM)で示した。すべてのデータの統計分析を一元分散分析(one-way ANOVA)後、LSD検定法又はチューキー検定法(Tukey’stest)を利用して行い、多重比較時に有意差を測定した。0.05以上のP値を有意であると見なした。
(1)ラットにおける左心室心筋梗塞の誘導
心筋梗塞の誘導後、28日に経胸部心臓超音波を行い、動物疾病モデルを確認した。心筋虚血の外科的誘導後に左心室の生理的機能が著しく減少したことが観察された。また、心筋線維症は左心室の前側部壁(anterolateralwall)において観察された。
DNA注射後、左心室の拍手係数(LVEF)の変化を処理群の間において比較した。1日目及び14日目に、群の間においてLVEFに統計学的に有意な差はなかった。ところが、心筋内にDNAを処理した後28日まで、LVEF数値はpCK群(pCK群(31.24±3.58%, p=0.028)又はpCK-cHGF群(33.99±2.26%,p=0.069)と比較してみたとき、pCK-HGF-X7処理群(40.77±2.92%)で統計学的に有意に、さらに高かった。pCK-VEGF165群におけるLVEF数値(39.63±2.44%)がpCK群(p=0.056)又はpCK-cHGF群(p=0.138)より高いものと見られるが、その差は統計学的に有意ではなかった。よく似たパターンが、処理後54日目に観察された(図6)。
56日目に、pCK-HGF-X7処理群の場合、虚血性境界部分(ischemicborder area)の心筋組織内の毛細管密度は、0.15mm2当り300.00±14.71であった。この毛細管密度は、pCK群の0.15mm2当り227.54±6.16(p<0.001)、pCK-VEGF165群の0.15mm2当り247.38±7.52(p<0.001)、又はpCK-cHGF群の0.15mm2当り231.35±5.55(p<0.001)より有意に、さらに高かった(図8)。
56日目に、pCK-HGF-X7処理群の場合、左心室内の線維化の程度は18.88±1.81%であった。この百分率線維化の程度は、pCK群の30.20±2.35%(p=0.009)よりも有意に、さらに低かった。また、pCK-HGF-X7群と比較してみたとき、統計学的に有意さが少なかったにも拘らず、pCK-VEGF165群(20.96±2.25%)における線維化の程度はpCK群(p=0.049)よりもさらに低かった。しかしながら、pCK-cHGF群(25.02±2.49%)における線維化の程度は、pCK処理群(p=0.411)よりもさらに相当低くはなかった(図9)。
よく知られているCAD動物モデルであるラット虚血性心臓疾病モデルにおいて、HGFの治療可能性を評価した。0日目に、外科的過程を通じて心臓虚血を発生させ、HGF遺伝子又は対照群DNAを含有する総250μgのプラスミドを虚血性心筋内に注射した。心臓超音波及び/又は組織学的分析によりHGFの効果を評価した。虚血性心臓の機能は、pCK-HGF-X7処理群において有意に改善された。pCK-cHGFがHGF蛋白質の一種類の異型体を発現するにも拘らず、pCK-cHGF群は心臓機能に何らの有意な改善も示さなかった。
人体臨床試験において、pCK-HGF-X7の効能を評価した。冠状動脈バイパス移植術(coronaryartery bypass graft, CABG)を受けた二名の患者に0.5mgのpCK-HGF-X7を注射した。
(1)対象
対象は下記の条件を満たす場合、試験に含めた:1)19乃至75歳、2)MIBI-SPECT評価による可逆的潅流欠損(reversible perfusion defect)(休息(rest)及び負荷(stress)潅流間の7パーセント超の差)を有する、3)CABG後、不完全な再潅流領域を依然として有するものと推定されるか、CABGに適合しない心筋潅流領域を有するものと推定される。
pCK-HGF-X7の処理前に、そしてpCK-HGF-X7の処理後3ヶ月及び6ヶ月後に、全ての患者に休息時及びアデノシンを利用した生理学的負荷の後、99mTc-MIBIゲートSPECT(Vertex EPIC, ADAC Labs, CA., USA)を行った。SPECTイメージは心電図ゲーティング(electrocardiographygating)により構築し、自動-定量化プログラム(AutoQUANT, ADAC Labs, CA., USA)を利用して半定量的20-分節モデルを分析した。
左前下行冠状動脈及び回旋(circumflex)冠状動脈のバイパス移植術を標準胸骨正中切開術(median sternotomy)により完了した。減少した潅流を有するにも拘らず、MIBISPECTにより評価されるとき、CABGに適合していなかった後下行動脈(posterior descending artery)の両側面に、0.5mgのpCK-HGF-X7(0.125mg/0.25 mL/注射; 4 部位/患者)を心筋内注射により投与した。pCK-HGF-X7が投与された分節数は、MIBI-SPECTから得られたbull’s eye imageの10及び16であった(図11)。
(1)MIBI-SPECT下での心筋潅流に対するpCK-HGF-X7の効果
pCK-HGF-X7注射の前及び後にSPECT下の休息及び負荷潅流スコア間の差を比較した。一番目の患者において、pCK-HGF-X7注射前の休息及び負荷潅流スコア間の平均差は16%であった。pCK-HGF-X7注射後、3及び6ヶ月後に注射領域(分節数10及び16)における休息並びに負荷潅流スコア間の平均差は基準数値とは有意に異なる3.5%及び0.5%であった。二番目の患者において、pCK-HGF-X7注射前の休息及び負荷潅流スコアの間の平均差は9%であった。pCK-HGF-X7注射後3及び6ヶ月に注射領域(分節数10及び16)における休息及び負荷潅流スコア間の平均差は基準数値とは顕著に異なる4%及び3.5%であった(図12)。
本研究の目的は、ブタアメロイド虚血性モデルにおいて、心臓イメージシステムの案内下にカテーテルを利用してpCK-HGF-X7の経皮心臓内注射の心臓-保護効果を評価するものであった。
(1)動物
去勢されたヨークシャー食用ブタ(n=9、オス、20乃至40kg)が到着するなり自由に餌と水を提供し、手術する前に7日間の休息を提供した。
アメロイドの構築を通じた慢性心筋虚血のブタモデルは、十分に確立された、臨床学的に活用することができるとともに新規血管新生治療法の試験における慢性心筋虚血の許容された全臨床学的モデルである。このモデルは、ヒトにおける虚血に伴う血管形成の程度だけでなく、ヒト冠状解剖の全てを刺激する。さらに、このブタモデルは、ヒト心血管系と大きさ及び解剖が類似するために、心血管の医療装置実験において十分に確立されている。
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を静脈内に投与した。五番目の肋骨間の空間(intercostalspace)にある左胸部において20-cm切開を行った。肋骨を広げてから、肺を食塩水で湿らせたガーゼスポンジでくるんだ。水平切開により隔膜神経(phrenicnerve)で遠位部(distal)心嚢を開いて心臓を心膜クレードル(pericardial cradle)に懸濁した。回旋動脈(circumflex coronary artery, LCX)を一番目の辺縁枝(marginalbranch)近位部の約0.5cmの距離で切開して動脈のための適切な大きさのアメロイド収縮器をその周囲に置いた。LCXベッド(bed)に衝撃を与え得る全ての副次的な物質を永久的に括った。不整脈の抑制のために必要な場合、リドカインボールス(Lidocainebolus)を投与した。前記心膜を通常通り縫合して塞がなかったものの、動脈上に位置したアメロイドを保障するための補助として使用された。連続パターンのクロミックガット(Chromicgut)(PDS II)縫合を使用して筋肉層を閉じた。ブレーデッドデキソン(Braided DexonTM)縫合を皮下に使用した。外科ステープル(Surgicalstaple)を使用して皮膚を閉じた。そうしてから、感染を予防するために全てのブタに三日間、筋肉内にエンロフロキサシン(Enrofloxaxin)(0.5mg/kg/day)を注射した。
アメロイドの移植の4週後に、ブタに無作為に1mgのpCK-HGF-X7[低容量群:1mg/2mL (n-3)], 4 mgのpCK-HGF-X7[高容量群: 4mg/8mL(n=3)]又はpCK-HGF-X7と共に使用された同一の賦形剤緩衝液からなる対照群[運搬体対照群:8mL(n=3)]を注射した。前記群に心内膜(transendocardial)経路でNOGA(R)MyoStar伝達カテーテル(Biosense Webster, USA)を利用して投与した。各動物に前壁及び後壁上の生存及び虚血性心筋の端部領域にpCK-HGF-X7の8(低容量群:0.125mg/0.25mL/注射部位)又は16(高容量群:0.25mg/0.5mL/注射部位)注射又は対照群(運搬体対照群:0.5mL/注射部位)を処理した。pCK-HGF-X7処理の機能上の結果を評価するために、心筋造影負荷心臓超音波(contraststress echocardiography)において測定したように、DNA処理前及び後の最大応力(peak stress)における心筋潅流(κ)を決定した。
プラスミドDNA注射前及び後の最大応力における心筋潅流の変化を処理群の間で比較した。運搬体の対照群において、30日が0日目に比して減少した潅流傾向を示した。しかしながら、30日目に二種類のpCK-HGF-X7群は0日に比して潅流保存傾向を示した(図13)。このような結果は、pCK-HGF-X7の心内膜の伝達が心筋の虚血により誘導される心筋潅流の減少を予防することができるということを提示した。
HGFはpCK-HGF-X7を含む細胞の形態で伝達され得る。対象から肝葉幹細胞が回収される。肝葉幹細胞の供給源は、骨髄吸引物(marrowaspirate)又は稼動化抹消血液(mobilized peripheral blood)であり得る。回収された肝葉幹細胞を培養し、リポソームを利用してpCK-HGF-X7に形質感染させる。そうしてから、細胞を回収して食塩水で洗浄し、樹液に再混濁させた後患者内に注入する。pCK-HGF-X7で形質感染された肝葉幹細胞は、i)注射器を利用した心筋内注射として、又はii)電気機械的指導下にカテーテルを利用して経皮心内膜に注射として、虚血性及び梗塞した心臓組織内に注入することができる。
本実施例は、プラスミド-溶出性ステントの生産を立証する。
1. 物質及び方法
(1)ステンレススチールステント
ステンレススチールステント(SS stent, Liberte(R),3.0 mm x 20 mm)をボストンサイエンティフィック(Boston Scientific, USA)から購入した。
a. 非重合体基盤のpCK-HGF-X7-溶出性SSステントの生産
SSステント支柱(strut)の表面を洗浄するために、ステントを3分間エタノールにおいて3回超音波分解(Vibra-CellTM,Sonics & Materials INC., Switzland)し、37℃で30分間乾燥させた。そうしてから、前記ステントを5mg/mLのpCK-HGF-X7溶液に5分間漬けた後、37℃で30分間乾燥させた。
b. 重合体基盤のpCK-HGF-X7-溶出性SSステントの生産
重合体基盤のSSステントを作るために、ステントをエタノールに溶かした5mg/mLのフォスフォリルコリン(PC)重合体(CM5208,Vertellus Specilities INC., UK)溶液に一回漬けた。そうしてから、前記PC重合体基盤のSSステントを5mg/mLのpCK-HGF-X7に5分間一回漬けた後、37℃で20分間乾燥させた。
SSステントにローディングされたpCK-HGF-X7の量を分析するために、除去されて補充された多量の溶液(1mL中0.8mL)を選んで迅速かつ効率的な方式でpCK-HGF-X7の溶出を定量した。
結果を表1及び2に示した。1分に非重合体基盤のSSステントからほぼ78μgのpCK-HGF-X7が溶出され、40分に115μgが溶出された。また、60分に重合体基盤のSSステントからほぼ43μgのpCK-HGF-X7が溶出された。このような結果は、前記プラスミドが全ての非重合体及び重合体基盤のSSステント上にコーティングされ得るということと、前記コーティングされたプラスミドがSSステントから溶出され得るということを示す。よって、プラスミド-溶出性SSステントが成功裏に製造されたとの結論を下した。
1. 物質及び方法
(1)コバルトクロムステント
コバルトクロムステント(Co-Crステント、ARTHOSPico, 2.75 mm×12mm)をAMG インターナショナル(AMG international, Germany)から購入した。
a. 非重合体基盤のpCK-HGF-X7-溶出性Co-Crステントの生産
SSステント支柱の表面を洗浄するために、ステントをエタノールで3分間3回超音波分解し、37℃で30分間乾燥させた。
重合体基盤のCo-Crステントを作るために、ステントをエタノールに溶かした5mg/mLのフォスフォリルコリン(PC)重合体(CM5208,Vertellus Specilities INC., UK)において1回浸漬した。そうしてから、前記PC重合体基盤のCo-Crステントを5分間、5mg/mLのpCK-HGF-X7に3回浸漬して37℃で10分間乾燥させた。
Co-Crステント上にローディングされたpCK-HGF-X7の量を分析するために、除去されて補充された多量の溶液(1mL中0.8mL)を選んで迅速かつ効率的な方式でpCK-HGF-X7を定量した。
結果を表3及び4に示した。1分及び20分に非重合体基盤のCo-Crステントからほぼ60μg及び85μgのpCK-HGF-X7がそれぞれ溶出された。また、60分に重合体基盤のCo-Crステントからほぼ43μgのpCK-HGF-X7が溶出された。このような結果は、前記プラスミドが非重合体及び重合体基盤の全てのCo-Crステント上にコーティングされ得るということと、Co-Crステントから溶出されたプラスミドの量が、SSステントより少ないにも拘らず、前記コーティングされたプラスミドがCo-Crステントから溶出され得るということを示す。よって、プラスミド-溶出性Co-Crステントが成功裏に製造されたとの結論を下した。
本研究の目的は、ウサギバルーン裸化モデルにおけるHGF-X7-溶出性ステントによる再-内皮細胞化の加速を評価するためのものであった。
(1)動物
10匹のニュージーランド白ウサギ(オス、3.5乃至4.0kg、デュアルバイオテック)に到着するなり自由に餌と水を提供し、ステント移植前に7日間の休息を提供した。
キシラジン(Xylazine, 5mg/kg)の筋肉内注射後、ケタミン(50mg/kg)を注入してウサギを麻酔させた。95%のアルコール及びヨードで殺菌した後、首を滅菌手術用の布で覆い、切開部位のみ露出させ、手術のための完璧な殺菌条件を提供した。外部頚動脈を外科的に露出させた後、5F誘導管(introducersheath, Cordis, USA)を外部頚動脈内に前進させた。標準蛍光透視法(standard fluoroscopy method)を利用して1.4Fガイド-ワイヤー(guide-wire Terumo, Japan)を大腿動脈に挿入した後、2.8Fマイクロ-カテーテルを外部腸骨動脈(iliac artery)の隣接部分に前進させた。1000Uヘパリン及び0.1mgのニトログリセリンを投与した。
光学干渉性断層撮影(OCT)分析のために、ヘリオスオクルージョン(Heliosocclusion)バルーンカテーテル(LightLab, USA)をガイド-ワイヤーを介して外部腸骨動脈の近位部に前進させた後、ウサギから除去した。そうしてから、OCTイメージワイヤー(LightLab,USA)を移植されたステントの遠位部の端から1.5cmの距離に置いた。10mLの正常な食塩水を流してOCTイメージを得た。ウサギからすべての装置を除去した後、3-0シルク縫合を利用して外部頚動脈(carotidartery)を連結した。そうしてから、出血の存在有無のために切開部位を確認した。出血を抑制した後、切開された筋肉、筋膜(fascia)及び皮膚を縫合した。ゲンタマイシン(3mg/kg/日)を筋肉内に3日間投与して感染を予防した。また、32.5mgのクロピドグレル(Sanofi-Aventis,France)及び25mgのアスピリン(Bayer, Germany)を毎日投与した。
(4)注射電子顕微鏡(Scanning electron microscopy, SEM)
ステント移植後、14日及び28日に動物を犠牲にして血管を収去し、2.5%のグルタルアルデヒド溶液で2時間の間固定させた。前記固定された血管をリン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄し、1%のOSO4溶液で後-固定を行った。前記後-固定された血管をPBSで3回洗浄し、60乃至95%のエチルアルコールで連続して脱水過程を行った。最後に、前記脱水された血管に金のコーティングを施した。
(5)統計
結果をSPSS(version 10.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)を利用して平均±平均の標準誤差(SEM)で示した。スチューデントのt-検定法を利用して全てのデータの統計分析を行った。0.05未満のP値を有意なものと見なした。
2. 結果及び論議
pCK-HGF-X7-溶出性ステントが再-内皮細胞化の過程を加速化することができるか否かを評価するために、OCT及びSEMによってステントを覆う細胞の内膜面積(intimaldimension)の変化及び特性をそれぞれ調査した。
ステント移植後、0、14及び28日にOCTイメージを得た。各ステントから9個の断面イメージを得た。OCTの基準及び追跡データが図14に示されている。後-介入(post-intervention)の結果は両方の群において類似した(図14A;0日)。しかしながら、ステント移植後14日にPEG群の断面部位の内部面積(ID-CSA,mm2)はBMS群に比して有意に拡張された(図14B;PES vs BMS, 0.23±0.05mm2 vs0.48±0.09mm2, p=0.03)。ステント移植後28日に、二つの群の間のID-CSAは類似した(図14B;PESvs BMS, 0.91±0.08mm2 vs 0.98±0.09mm2, p=0.76)。このような結果は、pCK-HGF-X7-溶出性ステントがコーティングされない金属ステントに比してステントの表面上の細胞の成長を向上させたということを示す。
次に、SEM分析によりステント上に増殖した細胞の種類を調査した。SEMは14日及び28日に行った。図15は内皮細胞(黒の矢印を参照)がPES群ではステントの表面を均一に覆うのに対して、BMS群では平滑筋細胞及び内皮細胞から構成された混合新生内膜(neointima)が観察されたということを示す。
このような結果は、pCK-HGF-X7-溶出性ステントが再-内皮細胞化を加速化させることができ、したがって混濁した血管を治療する有用な道具であることを証明する。
前記結果は、HGFの二つの異型体(HGF及びdHGF)の存在がHGF又はdHGFの単独に比して試験管内(in vivo)内皮細胞の成長及び移動をより効果的に誘導することができるということと、生体内(in vivo)HGFの二種類の異型体(HGF及びdHGF)全てを発現するヌクレオチド配列の伝達が血管の再-内皮細胞化の過程を加速化することができるということを示す。このような結果は、HGFの二種類の異型体がHGFの単一異型体よりも迅速な再-内皮細胞化の活性を通じてさらに効果的に再狭窄症を弱化させることができるということを示す。
本明細書に言及された全ての文献(特許、特許出願、ジャーナル記事、実験マニュアル、又はその他の文献)の全体の開示が参照として統合されている。
Claims (40)
- HGFの2以上の異型体又は前記異型体をコードする少なくとも一つのポリヌクレオチドを含む組成物の、対象における心臓疾患を予防又は治療するための薬剤を製造するための使用。
- 前記心臓疾患の予防又は治療が、対象における心臓組織の潅流又は血管密度を増加させることによるものである、請求項1に記載の使用。
- 前記心臓組織が虚血性心臓組織である、請求項2に記載の使用。
- 前記心臓疾患の予防又は治療が、対象の血管損傷部位において、又は疾病に罹った血管の部位において内皮回復を向上させることによるものである、請求項1に記載の使用。
- HGFの2以上の異型体又は前記異型体をコードする少なくとも一つのポリヌクレオチドを含む組成物の、血管における内皮細胞の成長を促進するための薬剤を製造するための使用。
- 前記血管が損傷したものである、請求項5に記載の使用。
- 前記血管の再-内皮細胞化(re-endothelialization)が促進又は加速化されるものである、請求項6に記載の使用。
- 前記血管が再狭窄症の予防又は治療を必要とする対象内にあるものである、請求項5に記載の使用。
- 前記HGFの2以上の異型体が前記異型体をコードするポリヌクレオチドとして投与されるものである、請求項1乃至8のいずれかに記載の使用。
- 前記薬剤が注射により投与されるものである、請求項1乃至4のいずれかに記載の使用。
- 前記組成物が伝達装置を利用して投与されるものである、請求項1乃至8のいずれかに記載の使用。
- 前記伝達装置がステントである、請求項11に記載の使用。
- 前記ステントが非-重合体基盤のステンレススチールステント、重合体基盤のステンレススチールステント、非-重合体基盤のコバルトクロムステント及び重合体基盤のコバルトクロムステントからなる群より選ばれるものである、請求項12に記載の使用。
- 前記組成物が前記ステントから溶出されるものである、請求項12に記載の使用。
- 前記HGFの2以上の異型体が全長HGF(f1HGF)及び欠損した変異型HGF(dHGF)を含むものである、請求項1に記載の使用。
- 前記HGFの2以上の異型体がNK1をさらに含むものである、請求項15に記載の使用。
- 前記HGFの2以上の異型体がf1HGF及びdHGFからなるものである、請求項15に記載の使用。
- 前記f1HGF及びdHGFがヒトf1HGF及びヒトdHGFの野生型配列とそれぞれ少なくとも80%同一であるものである、請求項15に記載の使用。
- 前記f1HGF及びdHGFがヒトf1HGF及びヒトdHGFの野生型配列とそれぞれ少なくとも90%同一であるものである、請求項15に記載の使用。
- 前記f1HGF及びdHGFがヒトf1HGF及びヒトdHGFの野生型配列とそれぞれ少なくとも95%同一であるものである、請求項15に記載の使用。
- 前記f1HGF及びdHGFがヒトf1HGF及びヒトdHGFである、請求項20に記載の使用。
- 前記f1HGF及び前記dHGFが別途のポリヌクレオチドによりコードされるものである、請求項15に記載の使用。
- 前記f1HGF及び前記dHGFが同一のポリヌクレオチドによりコードされるものである、請求項15に記載の使用。
- 前記少なくとも一つのポリヌクレオチドがプロモーターに作動可能に連結されたものである、請求項1に記載の使用。
- 前記プロモーターが構成プロモーターである、請求項24に記載の使用。
- 前記少なくとも一つのポリヌクレオチドが異なるベクター上にあるものである、請求項1に記載の使用。
- 前記少なくとも一つのポリヌクレオチドが同一のベクター上にあるものである、請求項1に記載の使用。
- 前記ベクターがプラスミドベクターである、請求項27に記載の使用。
- 前記プラスミドベクターがcPKベクターである、請求項28に記載の使用。
- 前記ベクターがウイルスベクターである、請求項27に記載の使用。
- 前記f1HGF及び前記dHGFが、HGFエクソン1-18又はコードされたアミノ酸配列を変えないこの縮退物(degenerate)を含み、エクソン4とエクソン5の間にイントロンをさらに含むハイブリッドHGFコンストラクトによりコードされ、ここで前記コンストラクトはエクソン4とエクソン5の間の前記イントロン以外にはエクソンの間に他のイントロンがない、請求項15に記載の使用。
- 前記イントロンが固有の(inherent)イントロンであるものである、請求項31に記載の使用。
- 前記ハイブリッドHGFコンストラクトが、配列番号7のヌクレオチド配列を含む、請求項32に記載の使用。
- 前記イントロンが固有のイントロンの断片である、請求項31に記載の使用。
- 前記ハイブリッドHGFコンストラクトが配列番号8、9又は10のヌクレオチド配列を含む、請求項34に記載の使用。
- 前記対象がヒトであり、前記HGFの異型体がそれぞれ約1μg乃至約100mgの投与量で投与される、請求項1に記載の使用。
- 前記対象がヒトであり、前記ポリヌクレオチドがそれぞれ約1μg乃至約10mgの投与量で投与される、請求項1に記載の使用。
- HGFの2以上の異型体又は前記異型体をコードする少なくとも一つのポリヌクレオチドを活性成分として含む、対象における心臓疾患の治療又は予防用組成物。
- 前記心臓疾患の予防又は治療が、対象における虚血性心臓組織の潅流を増加させることによるものである、請求項38に記載の組成物。
- HGFの2以上の異型体又は前記異型体をコードする少なくとも一つのポリヌクレオチドを活性成分として含む、対象における血管内の内皮細胞成長の促進用組成物。
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