JP2011505875A - 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2007年12月18日に出願された米国仮出願第61/014,716号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の優先権の利益を主張する。
本発明は、非造血系腫瘍または癌細胞に発現するCD43および癌胎児性抗原(CEA:carcinoembryonic antigen)の炭水化物含有エピトープを認識するモノクローナル抗体(例えば、キメラ抗体およびヒト化抗体)に関する。これらの抗体は、細胞毒コンジュゲーションおよび免疫エフェクター機能の非存在下でそうした非造血系腫瘍または癌細胞において細胞死(たとえば、アポトーシス)を誘導する特性を有する。これらの抗体は、診断薬および治療薬として有用である。
CD43(シアロホリンまたはロイコシアリンとも呼ばれる)は、シアル酸に富む分子で、すべてのT細胞を含むほとんどのヒト白血球および血小板において高度に発現し、分子量は、115,000〜135,000である。X染色体関連劣性免疫不全障害であるウィスコット−アルドリッチ症候群の男性T細胞では、CD43の発現が不完全である(Remold−O’Donnellら、(1987)Blood 70(1):104−9;Remold−O’Donnelら、(1984)J.Exp.Med.159:1705−23)。
「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域に存在する少なくとも1つの抗原認識部位を介して炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどのような標的に特異的に結合できる免疫グロブリン分子である。本明細書で使用する場合、この語は、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体ばかりでなく、そのフラグメント(Fab、Fab’、F(ab’)2、Fvなど)、単鎖(ScFv)、これらの変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の他の任意の修飾構造も包含する。抗体は、IgG、IgAまたはIgM(またはこれらのサブクラス)など任意のクラスの抗体を含むが、抗体は、特定のクラスである必要はない。免疫グロブリンは、抗体の重鎖定常ドメインのアミノ酸配列によって異なるクラスに分類することができる。免疫グロブリンには、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMという5つの主要なクラスがあり、そのうちの一部は、たとえば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2などのサブクラス(アイソタイプ)にさらに分けることができる。免疫グロブリンの個々のクラスに対応する重鎖の定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。免疫グロブリンの種々のクラスのサブユニット構造および三次元構造は、周知である。
本発明は、非造血系癌細胞によって発現されるCD43および/またはCEAのエピトープには特異的に結合するが、白血球(末梢性T細胞など)またはJurkat細胞によって発現されるCD43には特異的に結合しない、単離された抗体、およびこの抗体に由来するポリペプチドを提供する。
(1)非極性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)非荷電極性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性(負に荷電):Asp、Glu;
(4)塩基性(正に荷電):Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を与える残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe、His。
また、本発明は、本明細書に記載のモノクローナル抗体およびポリペプチドのいずれかをコードしているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、軽鎖可変領域配列および/または重鎖可変領域配列を含む。
本発明は、エピトープの発現(正常なサンプルと比較した場合の発現の増加または減少、および/または通常はエピトープの発現が見られない組織(単数または複数)および/または細胞(単数または複数)での発現の存在などの異常な発現)に関連している疾患、障害または状態の検出、診断および監視のための、本発明の抗体、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方法を提供する。
本発明の抗体は、非造血系癌の細胞死を誘導することができる。したがって、本発明は、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳房癌、肝細胞癌および甲状腺癌などの癌を処置するおよび/または癌の発達を遅延する際の、本発明の抗体およびポリペプチドの治療用途を提供する。癌細胞が本明細書に記載の抗体によって認識されるエピトープを発現する限り、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、乳房癌、脳腫瘍、悪性メラノーマ、腎細胞癌、膀胱癌、リンパ腫、T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、食道癌、肝臓癌、頭頸部扁平上皮癌、皮膚癌、尿路癌、前立腺癌、絨毛癌、咽頭癌、喉頭癌、卵胞膜細胞腫症、アンドロブラストーマ、子宮内膜肥厚、子宮内膜症、胚芽腫、線維肉腫、カポジ肉腫、血管腫、海綿状血管腫、血管芽腫、網膜芽細胞腫、星状細胞腫、神経線維腫、乏突起膠腫、髄芽腫、神経節芽細胞腫、神経膠腫、横紋筋肉腫、過誤芽腫、骨原性肉腫、平滑筋肉腫、甲状腺肉腫およびウィルムス腫瘍など、任意の癌を処置することができる。この方法は、処置する個体において本明細書に記載の抗体またはポリペプチドと腫瘍または癌細胞との間の結合を検出するステップをさらに含み得る。
また、本発明は、本方法で使用するキットも提供する。本発明のキットは、本明細書に記載の精製抗体またはポリペプチドと、本明細書に記載の本発明の方法のいずれかに従った使用説明書とを含む1つまたは複数の容器を含む。いくつかの実施形態では、こうした説明書は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って結腸直腸癌などの非造血系癌を処置するおよび/またはその発達を遅延する抗体の投与に関する説明を含む。キットは、個体に疾患があるかどうかおよびその疾患のステージ、あるいは個体の癌細胞にエピトープが発現しているかどうかの確認を踏まえた、処置に好適な個体の選択に関する説明をさらに含み得る。
5F1の軽鎖および重鎖可変領域のクローニング
2007年6月7日出願の米国仮特許出願第11/811,303号(米国特許出願第2008/0171043号として公開)に示されているように、5F1の軽鎖および重鎖の可変領域cDNAをPCRで増幅し、その合成cDNAを、配列決定のためにpCRII(Invitrogen)にサブクローニングした。いくつかの独立クローンからヌクレオチド配列を得て解析した。各抗体の軽鎖V領域または重鎖V領域を表すように、独立クローンから同一のcDNA配列を選択した。以下の表2は、マウス5F1(m5F1)およびヒト化5F1Vc(h5F1Vc)の軽鎖V領域および重鎖V領域の翻訳されたアミノ酸配列およびそのV領域をコードしているヌクレオチド配列を示す。
キメラ5F1変異体の改変型
マウス5F1抗体のアイソタイプは、マウスIgG3である。ヒト抗マウス抗体(HAMA)応答の問題を回避するため、およびヒトにおいてより有効なFc−依存的機能を有するために、5F1(c5F1)抗体のキメラ形態(c5F1−v0;重鎖について:配列番号1(VH)、配列番号9(CH);軽鎖について配列番号2(VL)、配列番号10(CL)、表2および図2を参照)は、マウス5F1抗体の可変(V)領域をヒトIgG1の定常領域と組み合わせることによって作製した。ヒトIgG1およびマウスIgG3のCH1、ヒンジ、CH2およびCH3ドメインを含む重鎖定常領域のアミノ酸配列も比較した。配列比較によると、CH1−ヒンジ領域はマウスIgG3およびヒトIgG1の間で最も違いが大きい(図1)。配列比較に関して本明細書で使用する場合、「*」は、その列の残基がアラインメント中の全ての配列において同一であることを意味し、「:」は、保存された置換が観察されたことを意味し、「.」は、半保存的な置換が観察されることを意味する。マウス5F1と等価なアポトーシス誘導活性のc5F1を有するために、c5F1重鎖のCH1および/またはヒンジドメインにおいていくつかの改変がなされ(表3;表3の残基番号付けは、Burton,Mol.Immunol.22巻:161〜206頁、1985年に記載のEU番号付けシステムによる)、C5F1軽鎖においていくつかの改変がなされた(表4)。場合によって、改変重鎖は、C末端改変軽鎖とともに発現させた(表5)。重鎖および軽鎖アミノ酸配列に関して図2も参照されたい。
キメラ5F1抗体の重鎖および軽鎖の定常領域における変化の導入
抗体産生および精製を容易にするために、ヒトIgG1重鎖およびκ軽鎖の定常領域を含むpcDNA5−FRT−hIgG1(AbGenomicsで作製)を使用してキメラ5F1(c5F1)を発現させた。m5F1重鎖および軽鎖遺伝子の可変領域を、それぞれm5F1HC−XbaI f/m5F1HC−XbaI rおよびm5F1LC−XbaI f/m5FlLC−XbaI r(表6、プライマーA3/A7およびA8/A9)のプライマー対を使用したPCRで別々に増幅した。PCR産物をXbaIで消化し、続けてpcDNA5−FRT−hIgG1に挿入した。c5F1の重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子の両方を含む完全にアセンブリされたc5F1発現プラスミドc5F1/pcDNA5−FRT−hIgG1を使用して、非改変c5F1抗体を発現させた。同じプラスミドを、c5F1改変の導入のための鋳型としても使用した。
濃度0.125ug/ml〜4ug/mlの精製されたm5F1、c5F1−v0、c5F1−v15およびc5F1−v16抗体を、1.5×105個のCOLO205細胞に添加し、4℃で30分間インキュベートし、2%FBSおよび0.05%NaN3含有PBSで2回洗浄し、その後で1μg/mlの対応する二次抗体(R−PE−コンジュゲートヤギF(ab’)2抗マウスIgG(H+L)、Southern Biotech、カタログ番号1032−09;またはR−PE−コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG、Southern Biotech、カタログ番号2040−09)で、4℃で30分間インキュベートした。染色の最後に、サンプルを2%FBSおよび0.05%NaN3含有PBSで2回洗浄し、フローサイトメーターで分析した。全てのフローサイトメトリー分析は、Cell Questのソフトウェアを使用してBD−LSRフローサイトメーター(Becton Dickinson)で行った。
1.5×105個のCOLO205細胞を96−ウェルプレートのウェルに播種した。濃度2〜32ug/mlの精製されたm5F1、c5F1−v0、c5F1−v15、c5F1−v16および対照抗体のアリコートを、培養培地中に新しく調製し、各ウェルに加えた。m9E10およびh16C11Aで処理したサンプルをアイソタイプ対照として使用した。処理した細胞を、アポトーシスのFACS分析の前に37℃インキュベーターに6時間保持した。細胞アポトーシスアッセイのために、製造業者の使用説明書に従ってアネキシンV−FITCアポトーシス検出キット(Strong Biotech、カタログ番号AVK250)を使用してアネキシンV染色を測定した。簡潔に述べると、処理した細胞を集め、アネキシンV−FITC含有アネキシンV結合緩衝液に室温で再懸濁した。暗所で15分のインキュベーション後、細胞を200μlのアネキシンV結合緩衝液で2回洗浄した。FACS分析の前に、0.25μg/mlのヨウ化プロピジウム(PI)を添加した。全てのフローサイトメトリー分析は、Cell Questのソフトウェアを使用してBD−LSRフローサイトメーター(Becton Dickinson)で行った。アネキシンVI陽性および/またはPI陽性細胞をアポトーシス細胞とみなす。
フローサイトメトリー解析による変異体5F1抗体の結合およびアポトーシス誘導作用を、下記の図3および表7に示す。c5F1−v0、c5F1−v15およびc5F1−v16はCOLO205細胞に結合し、ちょうどマウスの対応物m5F1のように、COLO205細胞においてアポトーシスを誘導する。c5F1−v15およびc5F1−v16は、c5F1と比較してCOLO205細胞への結合が比較的少ない。アポトーシス誘導について、c5F1−v0処理細胞において観察された作用は、m5F1ほど効率的ではなかった。しかしながら、ヒンジ改変形態(c5F1−v15およびc5F1−v16)を使用した場合、アポトーシス誘導活性は回復した。c5F1−v15およびc5F1−v16のCOLO205細胞への結合活性はc5F1−v0のものよりも低いようであったにもかかわらず、c5F1−v15およびc5F1−v16の両方が、COLO205細胞においてm5F1とほぼ同程度に効率的にアポトーシスを誘導した。アイソタイプ対照抗体9E10(マウスIg対照)およびh16C11A(ヒトIg対照)は、32ug/mlでCOLO205細胞のアポトーシスを誘導しなかった。
オーバーラッピングPCRおよびPCRベースの部位特異的突然変異誘発を使用して、表8および9に示したプライマーを使用して、h5F1−M(図4)の可変領域を改変する。非改変または改変h5F1可変領域を、実施例2〜3に述べたようにヒトIgG定常領域(非改変または改変)に組み込んだ。次いで発現プラスミドをCHO細胞にトランスフェクトする。上清を回収し、抗体をプロテインAで精製する。精製した抗体を、COLO205細胞において結合およびアポトーシス誘導機能について試験する。
キメラ5F1変異体の特徴付け
抗体のColo205細胞への結合
1ug/mlの精製されたm5F1、c5F1−v0、c5F1−v17、c5F1−v24およびc5F1−v25抗体を、2×105個のColo205細胞に添加し、4℃で30分間インキュベートし、1%FBS含有PBSで2回洗浄し、その後1ug/mlの対応する二次抗体(R−PE−コンジュゲートヤギF(ab’)2抗マウスIgG(H+L)、Southern Biotech、カタログ番号1032−09;またはR−PE−コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG、Southern Biotech、カタログ番号2040−09)で、4℃で30分間インキュベートした。染色の最後に、サンプルを1%FBSおよび0.05%NaN3含有PBSで2回洗浄し、フローサイトメーターで分析した。全てのフローサイトメトリー分析は、Cell Questのソフトウェアを使用してBD−LSRフローサイトメーター(Becton Dickinson)で行った。表10のデータは、試験された全ての型の5F1抗体がColo205細胞に結合することができることを示した。
1.5×105個のColo205細胞を96−ウェルプレートのウェルに播種した。濃度8〜32ug/mlの精製されたm5F1、c5F1、c5F1−v17、c5F1−v24、c5F1−v25および対照抗体のアリコートを、培養培地中に新しく調製し、各ウェルに加えた。処理した細胞を、アポトーシスに関するFACS分析の前に37℃インキュベーターに6時間保持した。細胞アポトーシスアッセイのために、製造業者の使用説明書に従ってアネキシンV−FITCアポトーシス検出キット(Strong Biotechカタログ番号AVK250)を使用してアネキシンV染色を測定した。簡潔に述べると、処理した細胞を集め、アネキシンV−FITC含有アネキシンV結合緩衝液に室温で再懸濁した。暗所で15分のインキュベーション後、細胞を200ulのアネキシンV結合緩衝液で2回洗浄した。FACS分析の前に、0.25ug/mlのヨウ化プロピジウム(PI)を添加した。全てのフローサイトメトリー分析は、Cell Questのソフトウェアを使用してBD−LSRフローサイトメーター(Becton Dickinson)で行った。アネキシンVI陽性および/またはPI陽性細胞をアポトーシス細胞とみなす。表11のデータは、試験された全ての型の5F1抗体がColo205細胞においてアポトーシスを誘導することができることを示した。
0日目に、5×106個のColo205細胞を6〜7週齢SCIDマウスの後方側腹領域に皮下移植した。腫瘍細胞接種後0日目に、抗体30mg/kgの腹腔内注射による処置を開始し、4、7、11、14および18日目に繰り返した。この実験では、各群でマウス6匹を使用した。カリパスによる週2回の腫瘍容積(mm3)の測定に基づき腫瘍成長を判定し、腫瘍の大きさを、式:π/6×長径×(短径)2(Kievit E、Cancer Research、60巻:6649〜55頁)を用いて算出した。21日目にマウスを屠殺し、腫瘍を単離し、重量を測定した。表12に示す結果は、PBS処置と比較した、試験した全ての抗体の抗腫瘍作用を示す。
1.4×105個のColo205細胞を96−ウェルプレートのウェルに播種した。5%グルコース溶液において再構成したオキサリプラチンのアリコートを新しく調製し、10ug/mlおよび30ug/mlの最終濃度の精製したc5F1−v17、c5F1−v24、c5F1−v25および対照抗体のアリコートとともにまたは組み合わせて、1ug/mlおよび10ug/mlの最終濃度で各ウェルに加えた。処理した細胞を、アポトーシスのFACS分析の前に37℃インキュベーターに24時間保持した。細胞アポトーシスアッセイのために、製造業者の使用説明書に従ってアネキシンV−FITCアポトーシス検出キット(Strong Biotechカタログ番号AVK250)を使用してアネキシンV染色を測定した。簡潔に述べると、処理した細胞を集め、アネキシンV−FITC含有アネキシンV結合緩衝液に室温で再懸濁した。暗所で15分のインキュベーション後、細胞を200ulのアネキシンV結合緩衝液で2回洗浄した。FACS分析の前に、0.5ulのヨウ化プロピジウム(PI)を添加した。全てのフローサイトメトリー分析は、Cell Questのソフトウェアを使用してBD−LSRフローサイトメーター(Becton Dickinson)で行った。アネキシンV陽性および/またはPI陽性細胞をアポトーシス細胞とみなす。表13のデータは、Colo205癌細胞のアポトーシス誘導における、オキサリプラチンと組み合わせて試験した全ての5F1抗体の相乗効果を示した。
1ug/mlの精製されたm5F1および対照抗体を、2×105個のSU86.86細胞に添加し、4℃で1時間インキュベートし、1%FBS含有PBSで2回洗浄し、その後1ug/mlの対応する二次抗体(R−PE−コンジュゲートヤギF(ab’)2抗マウスIgG(H+L)、Southern Biotech、カタログ番号1032−09)で、4℃で1時間インキュベートした。染色の最後に、サンプルを1%FBS含有PBSで2回洗浄し、フローサイトメーターで分析した。全てのフローサイトメトリー分析は、Cell Questのソフトウェアを使用してBD−LSRフローサイトメーター(Becton Dickinson)で行った。
Claims (26)
- 重鎖および軽鎖を含む単離された抗体であって、
(a)該重鎖は、配列番号1のアミノ酸配列からの3つの相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変領域、および配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含み、該重鎖定常領域のヒンジ領域は、少なくとも1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含み、かつ
(b)該軽鎖は、配列番号2のアミノ酸配列からの3つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域または配列番号10のアミノ酸配列を含み、少なくとも1つのアミノ酸挿入をさらに含む軽鎖定常領域を含む、
抗体。 - 前記抗体がヒト化抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がキメラ抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域が配列番号25〜30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖定常領域が配列番号10および31〜37からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域が配列番号27のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号1の残基20〜137のアミノ酸配列を含み、前記重鎖定常領域が配列番号27のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が配列番号2の残基20〜131のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖定常領域が配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域が配列番号29のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号1の残基20〜137のアミノ酸配列を含み、前記重鎖定常領域が配列番号29のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が配列番号2の残基20〜131のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖定常領域が配列番号34のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号1の残基20〜137のアミノ酸配列を含み、前記重鎖定常領域が配列番号29のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が配列番号2の残基20〜131のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖定常領域が配列番号35のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の抗体。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体をコードしている核酸配列を含むポリヌクレオチド。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体をコードしている核酸配列を含むベクター。
- 請求項12に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 抗体を産生する方法であって、核酸によりコードされている該抗体を産生する請求項13に記載の宿主細胞を培養すること、および該細胞培養物から該抗体を回収することを含む、方法。
- 請求項14に記載の方法によって産生される抗体。
- 抗体を産生する方法であって、
(a)配列番号1のアミノ酸配列からの3つのCDRを含む重鎖可変領域、および配列番号11〜30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む重鎖をコードしている核酸配列を含むポリヌクレオチド、および
(b)配列番号2のアミノ酸配列からの3つのCDRを含む軽鎖可変領域、および配列番号10および31〜37からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む定常領域を含む軽鎖をコードしている核酸配列を含むポリヌクレオチド
を宿主細胞で発現させることを含み、該重鎖および軽鎖をコードしている該ポリヌクレオチドが、該宿主細胞において共発現される、方法。 - 前記抗体が単離される、請求項16に記載の方法。
- 癌を有する個体の非造血系癌を処置するための方法であって、請求項1〜9および15のいずれか一項に記載の抗体を含む組成物の有効量を該個体に投与することを含み、該抗体が該個体において該癌細胞に結合する、方法。
- 前記非造血系癌が結腸直腸癌、膵癌、または胃癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記抗体が細胞毒にコンジュゲートされている、請求項18に記載の方法。
- 個体の非造血系癌を処置するための方法であって、一定量の、請求項1〜9および15のいずれか一項に記載の抗体および一定量の別の抗癌剤を該個体に投与することを含み、該抗体が該個体において該癌細胞に結合し、それにより、組み合わせた該抗体および該抗癌剤が、該個体において癌の有効な処置を提供する、方法。
- 前記非造血系癌が結腸直腸癌、膵癌、または胃癌である、請求項21に記載の方法。
- 前記抗癌剤が、化学療法剤である、請求項21に記載の方法。
- 請求項1〜9および15のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物と、非造血系癌を処置するために、該医薬組成物の有効量を個体に投与するための説明書とを含む、キット。
- 非造血系癌を処置するために、前記医薬組成物を別の抗癌剤と併用して個体に投与するための説明書をさらに含む、請求項24に記載のキット。
- 請求項1〜9および15のいずれか一項に記載の抗体を含む第1の医薬組成物と、別の抗癌剤を含む第2の医薬組成物と、非造血系癌を処置するために、該第1の医薬組成物および該第2の医薬組成物を併用して個体に投与するための説明書とを含む、キット。
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