JP2011502164A - 活性剤の中枢神経系への鼻内投与 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年2月23日に出願された米国仮出願第60/655,809号および2006年1月1日に出願された米国実用出願第11/342,058号の利益を主張する。両出願は引用することによりそっくりそのまま、本明細書に編入される。
本明細書に記載する主題は、哺乳動物の中枢神経系への活性剤の鼻内投与のための方法および組成物に関する。
本発明の観点は、触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖;および触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖の、動物の中枢神経系への鼻内投与を強化するために十分な濃度の浸透強化剤を含んでなる製薬学的組成物である。
水性バッファー中に乳化されている製薬学的組成物である。
本明細書の主題に対する理解を促す目的で、好適な態様に言及し、そして特定の用語を使用してそれを説明する。にもかかわらず、それによる本発明の範囲の限定は意図されず、主題のそのような変更およびさらなる改変、ならびに本明細書で具体的に説明するような原理のさらなる応用は、主題が関連する技術分野の当業者が通常行うように企図されるものである。
鼻内送達用の治療用組成物は、ポリペプチドおよび抗体または抗体フラグメントを含んでなる融合ポリペプチドである。一つの態様では、ポリペプチドは生物学的に活性であり、そして好ましくは治療効果のような特定の生物学的効果を生じるか、またはもたらす。ポリペプチドの様々な例を以下に与える。ポリペプチドは内因性の標的に直接向けられる抗体もしくは抗体フラグメントに連結されている。抗体もしくは抗体フラグメントは細胞標的に対する結合親和性を有することに加え、治療効果を生じるために生物学的に活性である。このポリペプチドおよび付加される抗体もしくは抗体フラグメントは一緒に、治療用化合物または治療用融合ポリペプチドを構成し、これは鼻内送達に望まれるように配合することができる。以下に具体的に説明するように、個々の成分に比べて増大したサイズおよび/または親水性の融合ポリペプチドは、ポリペプチドの血中生物学的利用能を下げ、同時に中枢神経系への送達を可能とし、すなわち薬物のターゲッティングを改善すると同時に、全身的暴露および随伴する副作用を下げる。
治療用融合化合物中の抗体または抗体フラグメントは、ターゲッティング剤として役立てるために、生物学的に望まれる効果を提供するために、あるいはその両方のために選択することができる。抗体または抗体フラグメントはポリクローナルまたはモノクローナル抗体でよく、そして例となる抗体およびフラグメント、その起源および調製をこれから記載する。
Res.60:1168−1172(2000)で検討されているような悪性の星状細胞腫/多形グリア芽腫に)、BF7/GE2(ミクロソームのエポキシドヒドロラーゼ:mEH)(Kessler,R.et al.,Cancer Res.60:1403−1409(2000)で検討されているような異常なmEH発現を含む腫瘍の処置に)、チロシナーゼ関連タンパク質−2(TRP−2)(多形グリア芽腫の処置に)、MAGE−1、3もしくは6(髄芽腫に)およびMAGE−2(多形グリア芽腫に)(両方ともScarcella,D.L.,et al.,Clin.Cancer Res.5:331−341(1999)で検討されているような)、およびサバイビン(Bodey,B.B.,In Vivo,18(6)713−718(2004)に記載されているような髄芽腫に)がある。脊髄損傷および急性脳損傷のような炎症を抑えるための神経外傷の処置に、抗原は−TNF−アルファおよびインターロイキン−1□を含む種々のインターロイキンでよい。抗原はフロインド完全アジュバントのようなアジュバントと一緒に、個体に多回にわたり皮下または腹腔に注射することができる。
体生産の完全な阻害を生じるので、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン遺伝子アレイのそのような変異体マウスへの転移は、抗原で免疫感作した時にヒト抗体の生産をもたらす。例えばJakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551−2551(1993);Jakobovits et al.,Nature,362:255−258(1993);米国特許第5,545,806;5,569,825;5,591,669;5,545,807号明細書、およびPCT出願国際公開第WO97/17852号パンフレットを参照にされたい。
上記のように、抗体または抗体フラグメントはポリペプチドに連結される。好ましくはポリペプチドは中枢神経系の領域に結合できるものである。さらにポリペプチドは、中枢神経系に有利な効果を有するものが好ましく、そして治療目的のように哺乳動物の中枢神経系により調節される機能に有利な効果を有するものを含む。ポリペプチドはその効果を、例えば脳の様々な領域の細胞レセプターに結合することにより発揮することができる。一例として、α−メラニン細胞刺激ホルモン(α−MSH)がその効果を体重の減少で発揮するために、ポリペプチドは視床下部のニューロン上のメラノコルチン4レセプター(MCR−4)に結合する。さらなる例として、エリスロポエチン(EPO)については、活性なEPOフラグメントまたはEPO類似体が脳卒中または急性脳損傷後に神経機能を改善するために、神経レセプター、例えば海馬細胞、星状細胞または類似細胞に結合しなければならない。
、アルテミン、アクチビンおよびペルセフィンを含むトランスフォーミング増殖因子−βファミリー;上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子−αおよびニューレグリンを含む上皮増殖因子ファミリー;インスリン様増殖因子−1(IGF−1)およびインスリン様増殖因子−2(IGF−2)を含むインスリン様増殖因子ファミリー;PACAP−27、PACAP−38、グルカゴン、GLP−1およびGLP−2のようなグルカゴン様ペプチド、成長ホルモン放出因子、血管作動性腸管ペプチド(VIP)、ペプチドヒスチジンメチオニン、分泌およびグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチドを含む下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)/グルカゴンスーパーファミリー;ならびに活性依存性神経栄養因子および血小板由来増殖因子(PDGF)を含む他の神経栄養因子を含む。このような作用物質は急性脳損傷、慢性脳損傷(神経発生)および鬱のような神経心理学的障害の処置にも適する。
のMCR3およびMCR4アンタゴニストであるアグーチシグナリングタンパク質(ASIP)およびアグーチ関連タンパク質(AGRP)のようなMCRアンタゴニスト、ならびにそれらのペプトイドバリアントおよびミメティックスは、体重の恒常性を管理し、そして食欲不振のような摂食障害を処置するために使用することができる(YK Yang
et al.,Neuropeptides,37(6):338−344(2003);DA Thompson et al,Bioorg Med Chem Lett.,13:1409−1413(2003);およびC.Chen et al,J.Med.Chem.,47(27):6821−30(2004))。
い。例えば、メラノコルチンレセプター、成長ホルモン放出因子レセプター、バソプレッシンレセプター、ホルモンペプチドYYレセプター、ニューロペプチドYレセプター、またはエリスロポエチンレセプターのアゴニストおよびアンタゴニストを含むアゴニストおよびアンタゴニストは、天然のアミノ酸、例えばL−アミノ酸、または非天然アミノ酸、例えばD−アミノ酸を含むことができる。ポリペプチド中のアミノ酸は、ペプチド結合により連結されるか、あるいは非ペプチド結合により修飾されたペプチド(ペプチドミメティックスを含む)でよい(J.Zhang et al.,Org.Lett.,5(17):3115−8(2003))。
ポリペプチドは抗体または抗体フラグメントに連結されて送達のための治療用化合物を形成する。一つの態様では、抗体または抗体フラグメントはポリペプチドの安定性を上げ、これにより、哺乳動物の鼻腔および中枢神経系を含む生体内でのその半減期を上げる。組合わさったポリペプチド−抗体フラグメント化合物は、本明細書中で「ミメティボディ(mimetibody)」とも呼ぶ。この章では、2つの分子を連結する取り組みについて記載する。
を含むことができる。フラグメントおよびポリペプチドは結合されるか、あるいはそうではなく架橋結合により、または当該技術分野で知られ、そして例えばWong,S.S.,タンパク質の結合および架橋結合の化学(Chemistry of Protein
Conjugation and Cross−Linking),CRC Press,Boca Raton,FL(1991)で検討されている他の連結法により連結できる。例えばポリペプチドは、当該技術分野で知られているホモ二官能性および/またはヘテロ二官能性または多官能性架橋リンカーを使用して結合することができる。架橋結合剤の例には、EDC(1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミドヒドロクロライド)のようなカルボジイミド;イミドエステル、N−ヒドロキシスクシンイミド−エステル、マレイミド、ピリジルジスルフィド、ヒドラジドおよびアリールアジドがある。ペプチドのN−末端と抗体フラグメントのC末端との連結を含め、活性剤であるポリペプチドと抗体フラグメントとの間に幾つかの結合点が構想される。あるいはポリペプチドは、そのC末端を抗体フラグメントのN末端に付けてもよい。さらに結合は、システインもしくは他のアミノ酸残基を介しても、あるいは抗体の炭水化物の官能基部分を介してもよい。
治療用組成物中の活性剤であるポリペプチドを、製薬学的に許容され得る担体もしくは他の賦形剤と混合することができる。担体は、例えば点鼻薬として、または鼻スプレーとしての投与に適する液体でよく、そして水、生理食塩水または他の水性もしくは有機性、そして好ましくは滅菌溶液を含む。担体は粉末、ゲルもしくは軟膏のような固体でもよく、そしてカオリン、ベントナイト、酸化亜鉛および酸化チタンのような無機充填剤;粘性調整剤、酸化防止剤、pH調整剤、凍結保護剤およびスクロース、アンチオキシダント、錯化剤を含む他の安定性強化補形剤;グリセロールおよびプロピレングリコールのような湿潤剤;および必要および/または所望により包含できる他の添加物を含むことができる。
;デキストラン、デキストリンおよビアルギン酸を含む多糖;ヒアルロン酸;ペクチン酸;マンニトール、グルコース、ラクトース、フルクトース、スクロースおよびアミロースを含む炭水化物;カゼイン、ゼラチン、キチンおよびキトサンを含むタンパク質;アラビアガム、キサンタンガム、トラガカントガムおよびグルコマンナンのようなガム;リン脂質およびそれらの組み合わせのような適切な固体でよい。
作用を変化させ、そしてより制限された、または制限されない傍細胞輸送を導く。幾つかの化学物質がこれら細胞内−および外−の刺激を模倣して、一時的な変化を密着結合内のタンパク質または脂質のいずれかに誘導し、傍細胞輸送に可逆的な増加を生じることが示された。これら化学物質を配合中に補形剤として含むことは、鼻上皮を介して、あるいは軸索と隣接細胞との間を通って傍細胞および神経周膜空間(細胞外空間)に入る分子の量を上げることを可能とする。
あり、そして好適な水性バッファーである。PBSは0.138MのNaCl、0.0027MのKClを含んでなり、pH7.4の「標準状態」である。当業者は特許請求する製薬学的組成物の調製、および本発明の方法での使用に適する他の水性バッファーを認識している。
ペプチド鎖のダルトンでの平均分子量が(+/−)5,000のダルトンの標準偏差を持つ25,000ダルトンであるならば、この「約」25,000ダルトンという値は、20,000ダルトン;25,000ダルトン;および30,000ダルトンの範囲内のものである。
用語「鼻腔」とは、動物の鼻内の空気が満たされる大きな空間を意味する。
は少なくとも約50%、さらに少なくとも約70%、しかし好ましくは少なくとも約80%以上の噴霧が鼻の弁を通り、そして鼻腔の上部および遠位に向けられ、約10%以上が鼻腔の上部1/3に到達することを意味する。
なり;そして製薬学的組成物を動物の鼻腔に投与することを含んでなり;これにより触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcフラグメントを含んでなるペプチド鎖が動物の中枢神経系に入る。
さらに別の観点では、処置法が提供される。処置法は、脳および/または脊髄のような中枢神経系への治療薬の投与により処置の影響を受け易い哺乳動物における障害を処置するために有利に使用され得る。すなわちこの障害は、症状が減少するか、またはそうではなく排除されるもの、障害の進行の速度が下がるもの、および/または中枢神経系へ作用する作用物質により排除される障害である。
る路もしくは区画を通るCNS実質への進入(Thorne,R.G.et.al.,Neuroscience 127:481−496(2004))を包含する。本明細書で使用する直接輸送は、本明細書に記載する非全身経路の1もしくは複数を介する輸送を包む。
本実施例は、α−メラニン細胞刺激ホルモンミメティボディ(α−MSHミメティボディ)が本発明の方法により脳中の多様な領域に輸送され、そして鼻内投与から約25分後に検出され、同時に全身曝露を低下させたことを示す。本実施例は、さらに脳に送達されたα−MSHミメティボディが送達後最低5時間まで脳中に保持されることを示す。
特許請求する方法を具体的に説明するためのモデルおよび例示の治療用化合物として供するため、α−MSHミメティボディを調製した。α−MSHミメティボディは、本明細書で配列番号1として同定される治療用α−MSHポリペプチド、およびヒト免疫グロブリンG1(IgG1)モノクローナル抗体のFc部分よりなるホモ二量体の融合分子である。工作された融合ポリペプチドは組換えDNA法を使用して製造した。
250g)に鼻内または静脈内投与した。鼻内薬物投与はドラフト中、鉛含浸シールドの後ろで実施した。各ラットを37℃の直腸プローブを伴う加熱パッド上に仰向けに置き;ラットの頭部を巻いた4x4ガーゼによりわずかに上げた。PBSに溶解した未標識ミメティボディに39μCiの125I標識α−MSHミメティボディを添加した。およそ13nmolすなわち0.8mgのα−MSHミメティボディを含有する総容量100μlを、麻酔をかけ、かつ仰向けに寝かせながら若齢オスラットに15〜20分間にわたり2分ごとに交互の鼻孔に10μlの点鼻で投与した。静脈内投与には、125I標識α−MSHミメティボディを総容量0.5ml(生理的食塩水で希釈した)中で尾静脈を介してボーラス注入として送達した。ラットに全用量(鼻内と均等)または鼻内用量の1/10(39μCiを含有する0.08mgすなわち1.3nmolのα−MSHミメティボディ)いずれかを投与した。血液サンプルを5分ごとに25分まで採血した。薬物投与を開始してから約27分または5時間後に、ラットを灌流して血液に運ばれる標識を除去し、そして固定した。
図1から分かるように、125I標識α−MSHミメティボディは、若齢オスラットへの鼻内送達後、投与後25分以内に多様なCNS組織中で検出できる。図1は、125I標識α−MSHミメティボディの大部分が鼻内送達から5時間後に保持されていることをさらに示し、α−MSHミメティボディの半減期が5時間以上であることを示唆する。125I標識α−MSHミメティボディが、α−MSHペプチド作用の標的部位である視床下部に達したことが、より具体的に分かる(視床下部ニューロンのMCR4への結合)。加えて、視床下部(3nMのミメティボディ)が鼻内送達で標的とされるが、全脳領域、特に脳髄質、橋および前頭皮質への有意の送達が存在する。
識α−MSHミメティボディの投与から25分後のラット脳の冠状切片のコンピュータ作成オートラジオグラフィーを示す。オートラジオグラフ中の色の暗い領域は高画像強度の領域に対応し、融合ポリペプチド送達の領域と相関する。鼻内で処置した動物に対応する図4A、4Cから分かるように、最高の画像強度は嗅索、視床下部および前頭皮質で観察された。これらの画像は定量的測定からの知見を確認する。
本実施例は、N−アセチル化α−メラニン細胞刺激ホルモン(Ac−Ser−Tyr−Ser−Met−Glu−His−Phe−Arg−Trp−Gly−Lys−Pro−Val−NH2、配列番号1、Phoenix Pharmaceuticals,INCにより供給される)の単一用量の鼻内投与が、用量依存性の薬力学的応答;特に累積食物摂取量の減少を達成するのに十分であり、24時間で6〜7nmolのED50であったことを示す。
2群(各9匹のラット)を集成した。交差デザインで、各週一方の群はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)賦形剤を投与し、そして他群はα−MSHペプチドを投与し;次週は各群に投与する処置を反転させた。試験前に、2週の馴化期間内に光周期をゆっくりと反転させた。ラットを各実験前24時間絶食させ(水は常に摂取可能であった)、そして暗周期(すなわち消灯期間)の開始30分前に麻酔を受けた。2.5から50nmolまでの範囲にわたる薬物の単回投与またはリン酸塩−生理食塩水緩衝化賦形剤対照を、実施例1に示される手順に準じて、麻酔の間に約20分にわたり鼻内投与した。ラットを加熱パット上に仰向けに置き、そしてそれらが活動性になるまで監視し、そしてその後予め重量測定した量の食物を含むそれらのケージに入れた。食物摂取量の測定を2、4、8、24、48および72時間に行った。水の摂取量および体重を投与から24および48時間後に測定した。
図5から分かるように、鼻内α−MSHペプチドは、6〜7nmolのED50で、24時間に2.5〜25nmolの間で用量依存性に累積食物摂取量を減少させる。
本実施例は、25nmol(5mg/kg)のα−MSHミメティボディの単一用量の鼻内投与が、8および24時間に累積食物摂取量を有意に減少させるのに十分であることを示す。水の消費量および体重は不変であった。
使用した実験手順および方法は、実施例2に記載したものと同一であった。ラットの総数は14であった。
図7に見られるとおり、25nmolの鼻内送達されるα−MSHミメティボディの単回投与は、48および72時間で減少に向かう統計学的に有意でない傾向を伴い、8および24時間に累積食物摂取量の減少に対する有意の効果を有した。後の時点での有意性は、この実験で使用した動物が比較的少数(n=14)であったため失なわれたようであった。この実験は、α−MSHミメティボディのような62kDaの巨大タンパク質が、鼻投与経路を介してCNSに送達され得ることを示す。
ホモ サピエンス(Homo sapiens)由来の抗体Fcフラグメント(hFc)の中枢神経系(CNS)組織への鼻投与は、5(容量/容量)%のテトラヒドロフルフリル−ポリエチレングリコールまたは1(重量/容量)%のグリココール酸ナトリウム水和物のいずれかをhFc製剤に包含することにより、対照と比べて増加した(図8)。
hFc製剤を含んでなるテトラヒドロフルフリル−ポリエチレングリコールは、pH7.4のPBSバッファー中5%(容量/容量;例えば100mlのPBSバッファーに希釈された5mlのテトラヒドロフルフリル−ポリエチレングリコール)のテトラヒドロフルフリル−ポリエチレングリコールおよび30mg/mlのhFcを含んだ。hFc製剤を含んでなるグリココール酸ナトリウム水和物は、pH7.4のPBSバッファー中1%(重量/容量;例えば100mlのPBSバッファー希釈物中に1gの純度97%のグリココール酸ナトリウム水和物)のグリココール酸ナトリウム水和物および30mg/mlのhFcを含んだ。
生物学的に活性な高分子量酵素の中枢神経系(CNS)組織への鼻投与が達成された(図9)。図9に示すように、32,000Daのベータラクタマーゼ酵素のCNS組織への送達は、1(重量/容量)%のグリココール酸ナトリウム水和物を、この酵素を含んでなる鼻に投与する製剤に包含させることにより、対照と比べて増加した(図9)。
ホモ サピエンス(Homo sapiens)由来の抗体Fcフラグメント(hFc)の中枢神経系(CNS)組織への鼻投与は、0.125(重量/容量)%〜0.5(重量/容量)%のn−デシル−ベータ−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−ベータ−D−マルトピラノシド、n−テトラデシル−ベータ−D−マルトピラノシド、またはベータ−D−フルクトピラノシル−アルファ−グルコピラノシドモノドデカノエートをhFc製剤に包含させることにより、対照と比べて増加した(図10)。
e−Dawleyラットは、hFcを含んでなる液体製剤の鼻投与を容易にするために、3.0%のイソフルラン吸入により麻酔をかけた。麻酔をかけたラットは、仰向けにし、そしてそれらの首および頭部を台で支えて、それらの頭を45゜の角度に上げた。次いでマイクロ−カニューレを動物の右鼻孔に1cm挿入し、そして液体製剤の50μlのボーラスを1分間のスパンで投与した。加熱パットを使用して麻酔をかけた動物の体温を維持した。
ト製剤について使用する。その他、図10で使用する略号および命名は、上記実施例4の図8で使用するものと同じである。誤差棒は与えたデータの組に関する標準偏差を示す。平均値は図10で必要に応じて尺度外の棒の上に示す。各群の動物数は図10に示す。
ホモ サピエンス(Homo sapiens)由来の抗体Fcフラグメント(hFc)の中枢神経系(CNS)組織への鼻投与は、以下の表3に列挙する化合物をhFc製剤中に包含させることにより、対照hFc製剤に比べて増大した。
Claims (24)
- a)触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖;および
b)触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖の、動物の中枢神経系への鼻内投与を強化するために十分な濃度の浸透強化剤
を含んでなる製薬学的組成物。 - 触媒的に活性なペプチド鎖が酵素である請求項1に記載の製薬学的組成物。
- 抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖が完全な抗体である、請求項1に記載の製薬学的組成物。
- 抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖がミメティボディである請求項1に記載の製薬学的組成物。
- 液体状態の請求項1に記載の製薬学的組成物。
- 粉末または凍結乾燥状態の請求項1に記載の製薬学的組成物。
- a)触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖;および
b)100mlの製薬学的組成物あたり約0.1〜約1gのキトサングルタメートまたは対応する量の別のキトサン塩を含んでなり;ここで希釈剤が標準状態の水性バッファーである製薬学的組成物。 - 100mlの製薬学的組成物あたり約0.5gのキトサングルタメートを含んでなる請求項7に記載の製薬学的組成物。
- a)触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖;および
b)100mlの製薬学的組成物あたり約0.125g〜約1.0gの1−O−n−ドデシル−ベータ−D−マルトピラノシド、1−O−n−デシル−ベータ−D−マルトピラノシド、1−O−n−テトラデシル−ベータ−D−マルトピラノシドおよびベータ−D−フルクトピラノシル−アルファ−グルコピラノシドモノドデカノエートからなる群から選択される化合物を含んでなり;ここで希釈剤が標準状態の水性バッファーである製薬学的組成物。 - 100mlの製薬学的組成物あたり約0.125g〜約0.5gの1−O−n−ドデシル−ベータ−D−マルトピラノシド、1−O−n−デシル−ベータ−D−マルトピラノシド、1−O−n−テトラデシル−ベータ−D−マルトピラノシドおよびベータ−D−フルクトピラノシル−アルファ−グルコピラノシドモノドデカノエートからなる群から選択される化合物を含んでなる請求項9に記載の製薬学的組成物。
- a)触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖;および
b)100mlの製薬学的組成物あたり約5ml〜約20mlのプロピレングリコールを含んでなり;ここで希釈剤が標準状態の水性バッファーであり、そしてプロピレングリコールが標準状態である製薬学的組成物。 - 100mlの製薬学的組成物あたり約10ml〜約20mlのプロピレングリコールを含んでなる請求項11に記載の製薬学的組成物。
- a)触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖;および
b)100mlの製薬学的組成物あたり約1g〜約10gのヘプタキス(2,6−ジ−O−メチル)−ベータ−シクロデキストリンを含んでなり;ここで希釈剤が標準状態の水性バッファーである製薬学的組成物。 - 100mlの製薬学的組成物あたり約5gのヘプタキス(2,6−ジ−O−メチル)−ベータ−シクロデキストリンを含んでなる請求項13に記載の製薬学的組成物。
- a)触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖;および
b)100mlの製薬学的組成物あたり約1g〜約5gの1,2−ジデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンを含んでなり;ここで希釈剤が標準状態の水性バッファーであり、そして1,2−ジデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンが水性バッファー中に乳化されている製薬学的組成物。 - 100mlの製薬学的組成物あたり約2gの1,2−ジデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンを含んでなり;ここで希釈剤が標準状態の水性バッファーであり、そして1,2−ジデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンが水性バッファー中に乳化されている、請求項15に記載の製薬学的組成物。
- a)触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖;および
b)100mlの製薬学的組成物あたり約0.1g〜約1gのグリココール酸ナトリウム水和物、タウロコール酸ナトリウム塩水和物およびタウロウルソデオキシコール酸ナトリウムからなる群から選択される化合物を含んでなり;ここで希釈剤が標準状態の水性バッファーである製薬学的組成物。 - 100mlの製薬学的組成物あたり約1gのグリココール酸ナトリウム水和物、タウロコール酸ナトリウム塩水和物およびタウロウルソデオキシコール酸ナトリウムからなる群から選択される化合物を含んでなり、ここで希釈剤が標準状態の水性バッファーである、請求項17に記載の製薬学的組成物。
- a)触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖;および
b)100mlの製薬学的組成物あたり約1ml〜約10mlのテトラヒドロフルフリル−ポリエチレングリコールを含んでなり;ここで希釈剤が標準状態の水性バッファーであリ、そしてテトラヒドロフルフリル−ポリエチレングリコールが標準状態である製薬学的組成物。 - 抗体のFcフラグメントを含んでなるペプチド鎖が、配列番号2に示すアミノ酸配列を含んでなるメラノコルチン4レセプターに結合する、請求項1、7、9、11、13、15、17または19に記載の製薬学的組成物。
- 抗体のFcフラグメントを含んでなるペプチド鎖が、配列番号3に示すアミノ酸配列を含んでなる請求項1、7、9、11、13、15、17または19に記載の製薬学的組成
物。 - 触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖の、動物の中枢神経系への送達法であって:
a)請求項1、7、9、11、13、15、17または19に記載の製薬学的組成物を準備し;そして
b)製薬学的組成物を動物の鼻腔に投与し、これにより触媒的に活性なペプチド鎖または抗体のFcもしくはFabフラグメントを含んでなるペプチド鎖が動物の中枢神経系へ入る、上記方法。 - 抗体のFcフラグメントを含んでなるペプチド鎖の、動物の中枢神経系への送達法であって:
a)請求項1、7、9、11、13、15、17または19に記載の製薬学的組成物を準備し、ここで抗体のFcフラグメントを含んでなるペプチド鎖が、配列番号2に示すアミノ酸配列を含んでなるメラノコルチン4レセプターに結合し;そして
b)製薬学的組成物を動物の鼻腔に投与し、これにより抗体のFcフラグメントを含んでなるペプチド鎖が動物の中枢神経系へ入る、上記方法。 - 抗体のFcフラグメントを含んでなるペプチド鎖の、動物の中枢神経系への送達法であって:
a)請求項1、7、9、11、13、15、17または19に記載の製薬学的組成物を準備し、ここで抗体のFcフラグメントを含んでなるペプチド鎖が、配列番号3に示すアミノ酸配列を含んでなり;そして
b)製薬学的組成物を動物の鼻腔に投与し、これにより抗体のFcフラグメントを含んでなるペプチド鎖が動物の中枢神経系へ入る、上記方法。
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