JP2002531490A - 中枢神経系に薬剤を投与するための方法 - Google Patents
中枢神経系に薬剤を投与するための方法Info
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Abstract
Description
経系に薬剤を送達するための方法に関する。このような送達の方法は、中枢神経
系および/または脳障害の処置において有用であり得る。
よび脊髄)を含む。これらの器官および組織の各々は、種々の異なる型の細胞お
よび細胞下(subcellular)構造(例えば、ニューロン、神経膠細胞
、樹状突起、軸索、ミエリンおよび種々の膜)から構成される。CNSは、これ
らの器官、組織、細胞および構造を和らげることおよび保護することの両方をす
る、いくつかの膜によって外部の世界から隔離される。例えば、血液脳関門を形
成する膜は、血液の特定の内容物から脳を保護する。血液脳脊髄液関門は、多く
の化学物質および微生物からCNSの他の部分を保護する。
てか、または保護膜を介するCNSへの受動拡散によって提供される。CNSへ
所望の治療剤を送達するための本方法は、代表的に侵襲性である。例えば、頭蓋
中に移植されたポンプ(脳室内ポンプ)は、種々の有用な化合物を脳に効果的に
送達し得る。しかし、このようなポンプを移植することは、脳の手術を必要とし
、これは、種々の深刻な問題を伴い得る。特定の化合物(例えば、硬膜外の鎮痛
剤)は、保護膜を通じてCNSに直接注射され得る。しかし、このような注射は
、ほとんどの薬物適用について非実用的である。
が、必要とされる。
る。この方法は、薬剤の、被験体の鼻腔の外側であり、かつ三叉神経により神経
支配される組織への投与を用いる。1つの実施形態において、この方法は、薬剤
を、舌、口、皮膚、または結膜の粘膜または上皮を通して投与する。別の実施形
態において、この方法は、薬剤の組成物を、被験体の舌下に、皮膚に、または結
膜に投与する工程を包含する。次いで、この薬剤は、粘膜または上皮を通して吸
収され得、そして哺乳動物の中枢神経系に輸送され得る。1つの実施形態におい
て、この方法は、薬剤がその組織を通って吸収され、そして神経経路によって哺
乳動物の中枢神経系に輸送されるような様式で、そして中枢神経系の細胞に対す
る保護効果または治療効果を提供するに有効な量で、薬剤を投与する工程を包含
する。
の吸収、神経経路による薬剤の輸送、ならびに/あるいは薬剤のCNS、脳およ
び/または脊髄への輸送を容易にするキャリアを含み得る。好ましい組成物は、
1つ以上の、溶解度増強添加剤、親水性添加剤、吸収促進添加剤、カチオン性界
面活性剤、粘度増強添加剤、または持続放出マトリクスまたは組成物、脂質に基
づくキャリア、好ましくは、ミセル組成物またはリポソーム組成物、二重層脱安
定化添加剤、またはフソジェニック(fusogenic)添加剤を含む。この
組成物は、皮膚送達のための化粧品として処方され得る。
、ペプトイド、タンパク質、脂質、または炭水化物、あるいは核酸が挙げられる
。好ましい薬剤としては、GM−1ガングリオシド、線維芽細胞増殖因子、特に
、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、インスリン様増殖因子、特に、イン
スリン様増殖因子−I(IGF−I)、神経成長因子(NGF)、ホスファチジ
ルセリン、プラスミドまたはベクター、およびアンチセンスオリゴヌクレオチド
が挙げられる。
投与する。三叉神経は、顔および頭皮の皮膚、口腔組織、ならびに眼の組織およ
び眼の周囲の組織を含む、哺乳動物(例えば、ヒト)の頭部の組織を神経支配す
る。三叉神経は、3つの主要な分枝(眼神経、上顎神経、および下顎神経)を有
する。本発明の方法は、1つ以上のこれらの分枝により神経支配される組織に薬
剤を投与し得る。これらから、薬剤は、CNSに到達する。
を投与し得る。眼神経は、顔(例えば、眼、涙腺、結膜、ならびに頭皮の皮膚、
額、上眼瞼、および鼻)の上の方の領域の表層部分および深層部分を含む組織を
神経支配する。これらから、薬剤は、CNSに到達する。
を有する。本発明の方法は、眼神経の1つ以上の分枝により神経支配される組織
に薬剤を投与し得る。前頭神経およびその分枝は、上眼瞼、頭皮、特に頭皮の前
方、および額、特に額の中央部分を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発
明の方法は、前頭神経へ薬剤を投与する。鼻毛様体神経は、長い毛様体神経、神
経節枝、篩骨神経、および滑車下神経を含むいくつかの分枝を形成する。長い毛
様体神経は、眼球を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発明の方法は、長
い毛様体神経に薬剤を投与する。後篩骨神経および前篩骨神経は、篩骨洞および
鼻腔を含む組織を神経支配する。前篩骨神経の外鼻枝は、鼻の先端部を神経支配
する。滑車下神経は、上眼瞼および涙嚢を含む組織を神経支配する。好ましくは
、本方法は、長い毛様体神経、前篩骨神経の外鼻枝および/または滑車下神経に
、薬剤を投与する。さらに好ましくは、本発明の方法は、前篩骨神経または滑車
下神経の外鼻枝に薬剤を投与する。さらに好ましくは、この方法は、滑車下神経
へ薬剤を投与する。涙腺神経は、涙腺、結膜、および上眼瞼を含む組織を神経支
配する。好ましくは、本発明の方法は、涙腺神経に薬剤を投与する。
投与し得る。上顎神経は、いくつかの歯の根および顔の皮膚(例えば、鼻におけ
る皮膚、上唇における皮膚、下眼瞼における皮膚、頬骨上の皮膚、側頭領域上の
皮膚)を含む組織を神経支配している。上顎神経は、眼窩下神経、頬骨顔面神経
、頬骨側頭神経、鼻口蓋神経、大口蓋神経、後上歯槽神経、中上歯槽神経、およ
び内(interior)上歯槽神経を含む分枝を有する。本発明の方法は、上
顎神経の1つ以上の分枝により神経支配される組織に薬剤を投与し得る。これら
から、薬剤が、CNSに到達する。
する。好ましくは、本発明の方法は、眼窩下神経に薬剤を投与する。頬骨顔面神
経は、頬骨(zygomatic bone/cheek bone)にわたる
顔面の皮膚を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発明の方法は、頬骨顔面
神経に薬剤を投与する。頬骨顔面神経は、側頭部にわたる皮膚を含む組織を神経
支配する。本発明の方法は、頬骨側頭神経に薬剤を投与し得る。後上歯槽神経は
、上顎洞および上顎の大臼歯の歯根を含む組織を神経支配する。本発明の方法は
、後上歯槽神経、好ましくは、上顎の大臼歯の歯根を神経支配する部位、に薬剤
を投与し得る。中上歯槽神経は、上顎洞の粘膜、上顎の小臼歯の歯根、および第
一臼歯の近心面頬面の歯根を含む組織を神経支配する。本発明の方法は、中上歯
槽神経、好ましくは、上顎の小臼歯の歯根、およびに第一臼歯の近心面頬面の歯
根を神経支配する部位、に薬剤を投与し得る。前上歯槽神経は、上顎洞、鼻中隔
、ならびに上顎の中切歯および側切歯ならびに犬歯を含む組織を神経支配する。
本発明の方法は、前上歯槽神経、好ましくは、上顎の中切歯および側切歯ならび
に犬歯の歯根を神経支配する部位、に薬剤を投与し得る。
得る。下顎神経は、歯、歯肉、口腔底、舌、頬、顎、下唇、内耳および耳の周囲
の組織、咀嚼筋、および皮膚(側頭領域、頭皮の外側部、および顔面の下部のほ
とんどを含む)を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発明は、下顎神経に
薬剤を投与し得る。ここから、薬剤はCNSに到達する。
する。本発明の方法は、下顎神経の1つ以上の枝に薬剤を投与し得る。頬神経は
、頬(特に頬筋にわたる頬の皮膚および頬を裏打ちする粘膜)、ならびに下顎の
頬の歯肉(gum)(特に、歯肉の頬表面の後部)を含む組織を神経支配する。
好ましくは、本発明の方法は、頬神経に薬剤を投与する。耳介側頭神経は、耳介
、外耳道、鼓膜(tympanic membrane/eardrum)、お
よび側頭部の皮膚(特に、こめかみおよび頭皮の後部の皮膚)を含む組織を神経
支配する。本方法は、耳介側頭神経に薬剤を投与し得る。下歯槽神経は、下顎骨
(特に、切歯、歯肉隣接切歯)、下唇の粘膜、顎の皮膚、下唇の皮膚、および口
唇下顎歯肉を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発明の方法は、下歯槽神
経に薬剤を投与する。舌神経は、舌(特に舌の前方2/3)、口腔底、および下
顎歯の歯肉を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発明の方法は、舌神経に
薬剤を投与する。
剤を投与し得る。例えば、本方法は、皮膚、上皮、または顔面周囲、眼、口腔も
しくは耳の粘膜に薬剤を投与し得る。
投与する。例えば、本発明は、顔面、頭皮、または側頭領域の皮膚に薬剤を投与
し得る。顔面の適切な皮膚として、以下が挙げられる:顎;上唇、下唇;前頭、
特に、前頭の中央部;鼻(鼻の先端、鼻の背側、および鼻の外側面を含む);頬
、特に、頬筋にわたる頬の皮膚または頬骨にわたる皮膚;目の周囲の皮膚、特に
、上眼瞼および下眼瞼;またはこれらの組合せ。頭皮の適切な皮膚は、頭皮の前
方および側頭部に渡る頭皮、頭皮の外側またはこれらの組み合わせを含む。側頭
部にわたる適切な皮膚は、側頭部にわたるこめかみ、および頭皮を含む。薬剤を
投与する皮膚の好ましい領域は、三叉神経およびその神経末端付近のそれらの部
位を含む。
皮に薬剤を投与する。例えば、本発明は、眼の周囲の粘膜または上皮(例えば、
上眼瞼、下眼瞼、眼球、結膜、涙腺系、もしくはこれらの組合せの粘膜または上
皮)に薬剤を投与し得る。本発明の方法はまた、口腔の粘膜または上皮(例えば
、舌(特に、舌の前方2/3および舌の裏;頬;下唇;上唇;);歯肉(gum
)(特に、切歯に接する歯肉、口唇下顎の歯肉、および下顎歯の歯肉);または
これらの組合せに薬剤を投与し得る。薬剤を投与するために、粘膜または上皮の
適切な領域は、舌(特に、舌下粘膜または舌下上皮)、結膜、涙腺系(特に、涙
腺の眼瞼部位および鼻涙管)、下眼瞼の粘膜、頬の粘膜、またはこれらの組み合
わせを含む。
剤を投与する。例えば、本発明の方法は、歯、歯肉、口腔底、頬、唇、舌(特に
、舌の前方2/3)またはこれらの組合せに、薬剤を投与し得る。適切な歯は、
下顎歯(例えば、切歯)を含む。歯の適切な部位は、いくつかの歯の歯根(例え
ば、上顎の大臼歯、上顎の小臼歯、上顎の中切歯および側切歯、犬歯の歯根、な
らびに第一臼歯の近心面頬面の歯根、またはこれらの組合せ)を含む。唇の適切
な部位は、上唇および下唇の皮膚および粘膜を含む。適切な歯肉は、歯肉に接す
る切歯、および下顎歯の歯肉(例えば、口唇下顎歯肉、またはこれらの組み合わ
せ)を含む。頬の適切な部位は、頬筋にわたる頬の皮膚、頬を裏打ちする粘膜、
および下顎頬歯肉(gingiva/gum)(特に歯肉の頬表面の後部)、ま
たはこれらの組合せを含む。薬剤を投与するために好ましい口の組織は、舌(特
に、舌下粘膜または舌下上皮)、下唇内の粘膜、頬の粘膜、あるいはこれらの組
合せを含む。
たは眼の周囲の組織に薬剤を投与する。例えば、本発明は、眼、結膜、涙腺(涙
嚢を含む)、鼻涙洞、上眼瞼または下眼瞼の皮膚もしくは粘膜、あるいはこれら
の組み合わせを含む組織に薬剤を投与し得る。薬剤を投与するために好ましい眼
の組織または眼の周囲の組織は、結膜、涙腺系、眼瞼の皮膚または粘膜、あるい
はこれらの組合せを含む。
へ排出され得、ここで、薬剤は鼻腔内投与されたかのようにCNS、脳および/
または脊椎へ輸送され得る。
は耳の周囲の組織に薬剤を投与する。例えば、本発明の方法は、耳介、外耳道、
鼓膜、および側頭部の皮膚(特にこめかみおよび頭皮の外側部の皮膚)、または
これらの組合せを含む組織に薬剤を投与し得る。薬剤を投与するのに好ましい耳
の組織または耳の周囲の組織は、こめかみの皮膚を含む。
びこれらの枝の枝に薬剤を投与し得る。鼻腔の外側の組織を神経支配する三叉神
経の枝は、眼神経、上顎神経、および下顎神経を含む。
前頭神経、および涙腺神経を含む。好ましくは、本発明の方法は前頭神経および
/または涙腺神経に薬剤を投与する。好ましくは、本発明の方法は、鼻毛様体神
経の枝(例えば、長毛様体神経)、前篩骨神経の外鼻枝に、および/または滑車
下神経に、より好ましくは、前篩骨神経の外鼻枝におよび/または鼻毛様体神経
に、さらに好ましくは、鼻毛様体神経に薬剤を投与する。
、頬骨顔面神経、頬骨側頭神経、後上歯槽神経、中上歯槽神経、および内上歯槽
神経を含む。好ましくは、本発明の方法は、眼窩下神経、頬骨顔面神経、上顎大
臼歯の歯根を神経支配する後上歯槽神経の部分、上顎小臼歯の歯根および第一臼
歯の近親面頬面の歯根を神経支配する中上歯槽神経の部分、上顎中切歯および上
顎側切歯および犬歯の歯根、またはこれらの組合せを神経支配する内上歯槽神経
の部分に薬剤を投与する。
側頭神経、下歯槽神経、および舌神経を含む。好ましくは、本発明の方法は、頬
神経、下歯槽神経、および/または舌神経に薬剤を投与する。
皮を通して薬剤を投与する。好ましくは、本発明の方法は、被験体の中枢神経系
(CNS)または脳への薬剤の送達のために、被験体の舌の下に、皮膚の上に、
または結膜の上に投与する。本発明に従って、薬剤は、例えば、口、舌、および
/または結膜粘膜および/または上皮を通して;または、顔面、前頭、上眼瞼、
下眼瞼、鼻の側面、上唇、頬、顎、頭皮および歯を通して投与され得る。
て、CNSへ、脈管周囲のチャネルへ、および前リンパ路またはリンパ管への薬
剤の動きを含み得る。特定の薬剤は、脳脊髄液に入り得、次いで、または、CN
S、脳、および/または脊髄に入り得る。本方法は、以下を含むCNSまたは脳
の1つ以上の部分に送達され得る:小脳、脳幹、脊髄、海馬の形成、扁桃核、M
eynert基底核、青斑、髄膜、皮質構造または皮質下構造、嗅球、嗅球の実
質組織、中脳、間脳、髄質腹側硬膜など。代表的には、薬剤は、CNS、脳、お
よび/または脊髄の障害の診断、予防、または処置のために投与される。
組織に単独で薬剤を投与する工程を含む。本例において、薬剤自身の化学的特徴
付けは、罹患したのニューロンまたは損傷を受けたニューロン、またはCNS内
の細胞、脳、および/または脊髄へのその輸送を容易にする。あるいは、薬剤は
、薬剤が損傷を受けたニューロンの部位への輸送を手伝う、他の基質と連結し得
る。補助基質は、周囲の感覚神経または中枢神経系の機能不全領域への神経経路
に沿って薬剤が送達され得る。
投与に関する。三叉神経によって神経支配され、そして鼻腔の外側である組織は
、三叉神経によって神経支配される鼻外組織、または三叉神経を囲む鼻外組織と
呼ばれ得る。同様に、鼻腔の外側の上皮は、本明細書中で、鼻外上皮と呼ばれ得
、鼻腔の外側の粘膜は、本明細書中で、鼻外粘膜と呼ばれ得、そして鼻腔の外側
の皮膚または皮膚組織は、本明細書中で、鼻外皮膚または鼻外皮膚組織と呼ばれ
得る。
方法は、以下の薬剤を投与し得る:CNS、脳および/または脊髄に発症する疾
患または障害の診断、予防または処置に使用され得る薬剤;CNS、脳および/
または脊髄における細胞または組織を育成または維持し得る薬剤;CNS、脳お
よび/または脊髄における細胞または組織の分解を予防または阻害し得る薬剤;
CNS、脳および/または脊髄における細胞または組織における遺伝子発現を変
化させ得る薬剤;CNS、脳および/または脊髄における細胞または組織の機能
的活性を調節し得る薬剤;CNS、脳および/または脊髄における細胞または組
織の増殖を調節し得る薬剤;またはその種の他の薬剤。
輸送されるのみである。このような薬剤については、有効な量の薬剤が、容易に
血液脳関門を横切らず、そしてこれまで、血液脳関門を横切らなかったかもしれ
ない。本方法は、このような薬剤を、CNS、脳および/または脊髄へ有効に送
達し得る。
より有効に送達し得、CNS、脳および/または脊髄の外側へ投与される薬剤の
量を減少し得、そして好ましくは、薬剤の望ましくない全身性効果を減少し得る
。CNS、脳および/または脊髄への薬剤のより有効または効率的な送達は、投
与される薬剤の総用量を減少し得る。あるいは、薬剤のこのような有効な送達が
、被験体内ではあるが、CNS、脳および/または脊髄の外側の所望ではない行
き先へ到達する薬剤の量を減少し得る。このより有効な送達は、望ましくない効
果を有し得る被験体内での位置において、このような薬剤のより少ない量を生じ
る。
上皮または皮膚のような表面組織への吸収を促進するために;そして、三叉ニュ
ーロンのようなニューロンに沿った吸収を促進するために、脂溶性であることが
好ましい。好ましい薬剤は、三叉ニューロンならびにその関連するリンパのチャ
ネルおよび/または脈管周囲のチャネルにおいて吸収されるべき三叉神経の末端
を囲む液体、口腔粘膜または結膜粘膜の内部において含まれるニューロンを囲む
粘膜によって分泌される液体、などにおいて少なくとも部分的に可溶性である。
ンパク質、脂質または炭水化物、核酸などであり得る。
吐薬、抗不安薬、抗うつ薬、精神安定薬、認知エンハンサー(cognitio
n enhancer)、麻酔性アンタゴニストもしくは麻酔性アゴニスト、ビ
タミンもしくは栄養分、酵素インヒビター、抗酸化剤、遊離基捕捉剤、金属キレ
ート剤、イオンチャネルの活性を変化させ得る薬剤、抗腫瘍薬、抗炎症薬、また
はその組み合わせであり得る。有利に、有機医薬は、CNS、脳および/または
脊髄における酵素、レセプター、細胞または組織の機能的活性を調節する。機能
的活性を調節し得る好ましい薬剤としては、例えば、神経伝達物質、神経調節物
質、ノートロピック(nootropic)、レセプターアゴニストもしくはレ
セプターアンタゴニスト、またはその組み合わせが挙げられる。
み合わせであり得る。CNS、脳および/または脊髄の感染の診断、予防または
処置のための好ましい薬剤としては、抗菌剤、駆虫剤、および/または抗真菌剤
が挙げられる。好ましい抗ウイルス剤としては、ウイルス(例えば、アデノウイ
ルス、アルボウイルス、エンテロウイルス、狂犬病ウイルスおよびHIV)の複
製または蔓延を停止または阻害する薬剤が挙げられる。
止または阻害し得る。このような薬剤は、酸化ストレスまたは遊離基損傷を予防
または阻害することにより、作用し得る。
る細胞または組織に対する効果を有する、ホルモン、ホルモン放出因子、増殖因
子、酵素、抗体、触媒抗体、レセプター、レセプターリガンド、ニューロトロフ
ィンなどであり得る。適切なホルモンとしては、血小板由来増殖因子(PDGF
、例えば、αPDGF)、トランスフォーミング増殖因子(TGF、例えば、T
GF−β)が挙げられる。ペプチド薬剤またはタンパク質薬剤は、CNS、脳お
よび/または脊髄の細胞または組織の増殖を調節し得る。
なペプトイドとは、従来のアミノ酸−アミノ酸ペプチド結合が、プロテアーゼに
対する耐性を提供する結合で置換される、非天然のペプチドをいう。ペプトイド
はまた、従来のアミノ酸の置換を含み得る。ペプトイドは、本明細書中で参考と
して援用される、米国特許第5,811,387号において記載される。有利に
、ペプトイドは、CNS、脳および/または脊髄における酵素、レセプター、細
胞または組織の活性を調節する。核酸の薬剤としては、1つ以上のタンパク質薬
剤(例えば、増殖因子、ニューロトロフィン、酵素(例えば、スーパーオキシド
ジスムターゼまたはカタラーゼ)、レセプターなど)をコードするDNAまたは
RNAベクターまたはプラスミドが挙げられる。哺乳動物組織へのコード配列の
送達のためのプラスミドおよびベクターは、当業者に公知である。レトロウイル
スは、好ましいRNA含有ベクターである。核酸の薬剤としてはまた、リボザイ
ムおよびアンチセンス分子が挙げられる。このようなリボザイムおよびアンチセ
ンス構築物としては、CNS、脳および/または脊髄における1以上の遺伝子の
発現を調節する薬剤が挙げられる。好ましいアンチセンス構築物としては、増殖
因子(例えば、VEGF、FGF、NGFなど)をコードするmRNAを切断す
るかまたは結合するかのいずれかであるアンチセンス構築物が挙げられる。リボ
ザイムおよびアンチセンス分子はまた、MMP(マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ)のような特定のプロテアーゼに対して標的化され得る。
が、遺伝情報の伝達のための方法、より特に、ウイルス媒介性遺伝子伝達系を用
いて、ヒト遺伝子をコードするヌクレオチド配列を送達するため方法の発達を導
いた。このようなウイルス媒介性遺伝子伝達系は、所望の遺伝情報(この場合に
おいて、薬剤(好ましくは、神経学的薬剤)をコードするヌクレオチド配列)の
選択された細胞または組織への送達、およびそれに続く、ウイルス性プロモータ
ーの指向下でのその場所での発現を可能にする。ウイルス媒介性遺伝子伝達系は
、当該分野で公知である。例えば、米国特許第5,707,618号;同第5,
714,353号;および同第5,672,344号を参照のこと。この様式に
おいて、治療的に有効なレベルへの薬剤の量の増加は、その薬剤の産生を増加さ
せることによって、インビボで達成され得る。
つである。本発明の方法において使用される神経学的薬剤は、ニューロンの機能
または生存を促進し、そして神経細胞の損失またはさらなる損失を予防する任意
の物質であり得る。例えば、好ましい神経学的薬剤は、神経細胞の増殖またはグ
リア細胞の増殖を促進し得、機能性細胞の生存を促進し得、機能性細胞の活性を
増加し得、神経伝達物質の合成を増強し得、天然に存在する神経成長促進因子の
活性を増加し得、神経成長促進因子として作用し得、ニューロンの変性を防止し
得、樹状突起の再生および軸索の再生を誘導し得、1以上のこれらの性質を有し
得るなどする。好ましい神経学的薬剤は、天然に存在する神経成長促進物質に類
似する、神経栄養因子および/または神経突起生成(neuritogenic
)因子である。多数のこのような神経学的薬剤は、当業者に公知である。
例えば、神経成長因子(NGF)、ニューロトロフィン3、ニューロトロフィン
4および/またはニューロトロフィン5(NT−3、NT−4および/またはN
T−5)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、線維芽細胞増殖因子(FGF、例
えば、塩基性線維芽細胞増殖因子)、インスリン、インスリン様増殖因子(IG
F、例えば、IGF−Iおよび/またはIGF−II)、毛様体神経栄養因子(
CNTF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、グリア細胞由来ネキシ
ン、それらの組み合わせなどである。さらに好ましい神経学的薬剤としては、脂
溶性化合物(例えば、ガングリオシド(例えば、GM−1ガングリオシド)、ホ
スファチジルセリン(PS)、それらの組み合わせなど)が挙げられる。他の好
ましい神経学的薬剤としては、コリン作動性促進(enhancing)因子(
例えば、ホスホエタノールアミンおよび甲状腺ホルモンT.3)、アセチルコリ
ンレセプターのアゴニスト(例えば、ムスカリン性アセチルコリンレセプターま
たはニコチン性アセチルコリンレセプター(例えば、キソマリン(Xomali
ne))、抗コリンエステラーゼ薬剤(例えば、アリセプト(Aricept)
(ドネペジルハイドロクロリド)(donepezil hydrochlor
ide)、エキセロン(Exelon)、コグネックス(Cognex)(タク
リン(Tacrine))、テトラヒドロアミノアクリジン、またはヘプチルフ
ィオスティグミン(heptylphyostigmine))、それらの組み
合わせなど)が挙げられる。さらなる好ましい薬剤としては、エストロゲン、ビ
タミンEおよび他の抗酸化剤が挙げられる。GM−1ガングリオシド、線維芽細
胞増殖因子、特に、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、インスリン様増殖
因子、特に、インスリン様増殖因子−I(IGF−I)、神経成長因子(NGF
)が、より好ましい。
たは神経成長促進因子(例えば、線維芽細胞増殖因子、特に塩基性線維芽細胞増
殖因子(bFGF)、インスリン様増殖因子、特に、インスリン様増殖因子−I
(IGF−I)、神経成長因子(NGF)など)をコードするDNAまたはRN
Aベクターまたはプラスミドが挙げられる。哺乳動物組織へのコード配列の送達
のためのプラスミドおよびベクターは、当業者に公知である。レトロウイルスは
、好ましいRNA含有ベクターである。
このようなリボザイムおよびアンチセンス構築物としては、内因性の神経学的薬
剤(例えば、線維芽細胞増殖因子、特に、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF
)、インスリン様増殖因子、特に、インスリン様増殖因子−I(IGF−I)、
神経成長因子(NGF)など)の発現を調節する薬剤が挙げられる。
不完全に輸送されるのみである。このような薬剤については、有効な量の神経学
的薬剤が、容易に血液脳関門を横切らず、そしてこれまで、血液脳関門を横切ら
なかったかもしれない。本方法は、このような神経学的薬剤を、CNS、脳およ
び/または脊髄へ有効に送達し得る。
、薬剤をより有効に送達し得、CNS、脳および/または脊髄の外側へ投与され
る薬剤の量を減少し得、そして好ましくは、薬剤の望ましくない全身性効果を減
少し得る。CNS、脳および/または脊髄への神経学的薬剤のより有効または効
率的な送達は、投与される薬剤の総用量を減少し得る。あるいは、薬剤のこのよ
うな有効な送達が、被験体内ではあるが、CNS、脳および/または脊髄の外側
の所望ではない行き先へ到達する薬剤の量を減少し得る。このより有効な送達は
、望ましくない効果を有し得る被験体内での位置において、このような薬剤のよ
り少ない量を生じる。
易にし得ることである。このような神経学的薬剤は、代表的には、神経細胞膜へ
容易に取り込まれるか、または神経細胞レセプター部位についての親和性を有す
る。このような薬剤は、代表的には、神経の刺激に応答して組織中に天然に合成
され、そして引き続いて、ニューロン上のレセプターに結合し、ここで、これら
の薬剤は、神経成長促進因子として作用する。
口腔または結膜上皮または皮膚のような表面組織への吸収を促進するために;そ
して、三叉ニューロンのようなニューロンに沿った吸収を促進するために、脂溶
性であることが好ましい。好ましい神経学的薬剤は、三叉ニューロンおよびその
関連するリンパのチャネルにおいて吸収されるべき三叉神経の末端を囲む液体、
口腔粘膜または結膜粘膜の内部において含まれるニューロンを囲む粘膜によって
分泌される液体、などにおいて、少なくとも部分的に可溶性である。脂溶性であ
るこのような神経学的薬剤は、ガングリオシド(例えば、GM−1ガングリオシ
ド)およびホスファチジルセリン(PS)である。
、そして分子量約7,600ダルトンを有する単鎖ペプチドである、インスリン
様増殖因子I(IGF−I)をいう。インスリン様増殖因子Iは、細胞発生と関
連する有糸分裂および増殖プロセスを刺激する。
増加させることは、治療的に有効な用量を含む薬学的組成物の投与によって達成
される。投与されるIGF−Iは、任意の動物種由来であり得、これらの動物種
としては、齧歯類、トリ類、イヌ、ウシ、ブタ、ウマ、および好ましくはヒトが
挙げられるが、これらに限定されない。好ましくはIGF−Iは、哺乳動物種由
来であり、そしてより好ましくは、処置を受ける動物種と同じ種の哺乳動物由来
である。
る。このような改変体は、IGF−I活性、特にIGF−Iレセプター部位に結
合する能力を保持するべきある。IGF−I活性は、標準的なIGF−Iバイオ
アッセイを用いて測定され得る。代表的なアッセイとしては、公知の、胎盤膜を
用いるラジオレセプターアッセイ(例えば、米国特許第5,324,639号;
Hallら(1974)J.Clin.Endocrinol.and Met
ab.39:973−976;およびMarshallら(1974)J.Cl
in.Endocrinol.and Metab.39:283−292を参
照のこと)、用量依存的様式でその分子がBALB/c 3T3線維芽細胞のD
NAへのトリチウム化チミジンの取り込みを増強する能力を測定するバイオアッ
セイ(例えば、Tamuraら(1989)J.Biol.Chem.262:
5616−5621を参照のこと)などが挙げられ、これらは、本明細書中に参
考として援用される。好ましくは、この改変体は、天然の分子と少なくとも同じ
活性を有する。
誘導体であり得る。「IGF−Iフラグメント」によって、インタクトなIGF
−I配列および構造の一部分のみからなるタンパク質が意図され、そしてIGF
−IのC末端欠失またはN末端欠失であり得る。「アナログ」とは、IGF−I
、または1つ以上のアミノ酸の置換、挿入もしくは欠失を有するネイティブのI
GF−I配列および構造を含むIGF−Iフラグメントのいずれかのアナログを
意図する。1つ以上のペプトイド(ペプチド模倣物)を有するペプチドもまた、
用語アナログにより包含される(例えば、国際公開番号WO91/04282を
参照のこと)。「誘導体」とは、IGF−I活性が維持される限り、IGF−I
、IGF−Iフラグメントまたはそれぞれのアナログ(例えば、グリコシル化、
リン酸化、または外来物質の他の付加)の任意の適切な改変を意図する。IGF
−Iのフラグメント、アナログ、および誘導体を作製する方法は、当該分野で利
用可能である。一般には、米国特許第4,738,921号、同第5,158,
875号および同第5,077,276号;国際公開番号WO85/00831
、WO92/04363、WO87/01038、およびWO89/05822
号;ならびに欧州特許第EP135094号、同第EP123228号、および
同第EP128733号(本明細書中に参考として援用される)を参照のこと。
少なくとも70%、好ましくは80%、より好ましくは85%、なおより好まし
くは90%〜95%以上、そして最も好ましくは98%以上のアミノ酸配列同一
性を有する。改変体は、例えば、わずか1〜10程度のアミノ酸残基(例えば、
6〜10)、わずか5程度のアミノ酸残基、わずか4、3、2または1程度のア
ミノ酸残基でさえ異ってもよい。
が整列され、そして参照配列のアミノ酸配列と比較された場合、同じアミノ酸残
基が改変体配列および参照配列内に見出されることを意図する。配列整列および
配列間の同一性を決定するための方法は、当該分野で周知である。例えば、Au
subelら編(1995)Current Protocols in Mo
lecular Biology,第19章(Greene Publishi
ng and Wiley−Interscience,New York);
およびALIGNプログラム(Dayhoff(1978)Atlas of
Protein Sequence and Structure 5:補遺3
(National Biomedical Research Founda
tion,Washington,D.C.)を参照のこと。多くのアルゴリズ
ムが配列を整列させ、そして配列同一性を決定するために利用可能であり、そし
て例えば相同性整列アルゴリズム(Needlemanら(1970)J.Mo
l.Biol.48:443);局所的相同性アルゴリズム(Smithら(1
981)Adv.Appl.Math.2:482);類似性検索方法(Pea
rsonら(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85:244
4);Smith−Watermanアルゴリズム(Meth.Mol.Bio
l.70:173−187(1997)):ならびにBLASTP,BLAST
N,およびBLASTXアルゴリズム(Altschulら(1990)J.M
ol.Biol.215:403−410を参照のこと)が挙げられる。これら
のアルゴリズムを用いてコンピューター化したプログラムもまた利用可能であり
、そしてGAP、BESTFIT、BLAST、FASTAおよびTFASTA
(Genetics Computing Group(GCG)pacage
,Version 8,Madison,Wisconsin,USAで入手可
能);ならびにCLUSTAL in the PC/Geneプログラム(I
ntelligenetics,Mountain View,Califor
niaによる)が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、配列同一
性は、このプログラムによって決定されるデフォルトパラメーターを使用して決
定される。
グメントは、参照アミノ酸配列に関して、さらなるアミノ酸残基または欠失され
たアミノ酸残基を有し得る。参照アミノ酸配列に対する比較のために使用される
、連続するセグメントは、少なくとも20の連続するアミノ酸残基を含み、そし
て30、40、50以上のアミノ酸残基であり得る。改変体のアミノ酸配列にギ
ャップを含めることと関連づけられた配列同一性の増加の較正は、ギャップペナ
ルティーを割り当てることによって行われ得る。
保存的アミノ酸置換(これは、タンパク質機能の特性に影響を与えない)の結果
として異なり得る。これらの場合において、配列同一性%は、保存的に置換され
たアミノ酸における類似性を考慮するために上方に調節され得る。このような調
節は、当該分野で周知である。例えば、Meyers&Miller(1988
)Computer Applic.Biol.Sci.4:11−17を参照
のこと。
調製および使用に関する実質的な手引きを提供する。IGF−Iのフラグメント
は、一般に、全長分子の少なくとも約10の連続するアミノ酸残基、好ましくは
全長分子の約15〜25の連続するアミノ酸残基、そして最も好ましくは全長I
GF−Iの約20〜50以上の連続するアミノ酸残基が挙げられる。
、そして例えば、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83(19
86)4904−4907;Biochem.Biophys.Res.Com
mun.149(1987)398−404;J.Biol.Chem.263
(1988)6233−6239;Biochem.Biophys.Res.
Commun.165(1989)766−771;Forsbertら(19
90)Biochem.J.271:357−363;米国特許第4,876,
242号および同第5,077,276号;ならびに国際公開番号WO87/0
1038およびWO89/05822に記載されるアナログおよびフラグメント
が挙げられる。代表的なアナログとしては、成熟分子のGlu−3の欠失を有す
るアナログ、N末端から5つまでのアミノ酸が短縮されたアナログ、最初の3つ
のN末端アミノ酸が短縮されたアナログ(des(1−3)−IGF−I、de
s−IGF−I、tIGF−I、または脳IGFといわれる)、およびヒトIG
F−Iの最初の16アミノ酸の代わりにヒトインスリンのB鎖の最初の17アミ
ノ酸を含むアナログが挙げられる。
ィブな形態、その組換え生成された形態、またはその化学合成された形態にあり
得る。IGF−Iは、血清または血漿から単離され、そして精製され得る(Ph
illips(1980)New Eng.J.Med.302:371−38
0、および欧州特許第EP123,228号を参照のこと)。IGF−Iはまた
、固相方法により化学合成され得る(Liら(1983)Proc.Natl.
Acad.Sci.USA 80:2216−2220を参照のこと)。これら
の参考文献は、本明細書中に参考として援用される。
法であり得る。IGF−IをコードするヒトDNA配列は公知であり、そして発
現のために宿主細胞に導入され得る。IGF−Iは、E.coli、酵母、昆虫
、および哺乳動物細胞において組換えDNA技術により生成され得る。分泌型I
GF−Iは、IGF−IをコードするDNA配列にシグナル配列を付加すること
により作製され得る。さらに、IGF−IをコードするこのDNA配列を操作し
て、IGF−Iフラグメント、アナログまたは誘導体を作製し得る。このような
組換えDNA技術は、一般に当該分野で利用可能である。例えば、国際公開番号
WO96/07424号(ここでは、組換えヒトIGF−Iタンパク質が酵母に
おいて生成される)を参照のこと。IGF−Iはまた、米国特許第5,324,
639号、同第5,324,660号、および同第5,650,496号ならび
に国際公開番号WO96/40776号に記載されるように、酵母株Pichi
a pastorisにおいて組換え生成され、そして本質的には精製され得る
。
パク質(例えば、FGF−1、FGF−2、FGF−4、FGF−6、FGF−
8、FGF−9もしくはFGF−98、またはその生物学的に活性なフラグメン
トもしくはムテイン)を意味する。代表的には、FGFは、ヒト(h)FGF−
1、ウシ(b)FGF−1、hFGF−2、bFGF−2、hFGF−4または
hFGF−5である。代替的な実施形態において、単位用量において活性な薬剤
は、hFGF−6、hFGF−8、hFGF−9またはhFGF−98である。
本発明の1つの実施形態において、FGFの量を治療的に有効なレベルへ増加さ
せることは、治療的に有効な用量を含む薬学的組成物の投与によって達成される
。投与されるFGFは、任意の動物種由来であり得、これらの動物種としては、
齧歯類、トリ類、イヌ、ウシ、ブタ、ウマ、および好ましくはヒトが挙げられる
が、これらに限定されない。好ましくはFGFは、哺乳動物種由来であり、そし
てより好ましくは、処置を受ける動物種と同じ種の哺乳動物由来である。
法、本発明の薬学的組成物および方法は、当該分野で周知である。特に、FGF
1〜9およびFGF−98のアミノ酸配列および組換え発現を開示する参考文献
は、以下で順に議論される。
の方法が、「Recombinant Human Basic Fibrob
last Growth Factor」という題名の米国特許第5,604,
293号(Fiddes)(これは、1997年2月18日に発行された)に開
示される。’293特許の図2dを参照のこと。この参考文献およびFGFと題
された節における他の全ての参考文献は、この文章の前後に引用されるかにかか
わらず、その全体が本明細書中で参考として明示的に援用される。bFGF−1
のアミノ酸配列が、米国特許第5,604,293号(Fiddes)の図1b
にその発現のための方法と同様に開示される。hFGF−1およびbFGF−1
両方の成熟形態は、140個のアミノ酸残基を有する。bFGF−1は、hFG
F−1と、19個の残基位置が異なる:5(Pro→Leu)、21(His→
Tyr)、31(Try→Val)、35(Arg→Lys)、40(Gln(
Gin)→Gly)、45(Gln(Gin)→Phe)、47(Ser→Cy
s)、51(Try→Ile)、54(Try→Val)、64(Try→Ph
e)、80(Asn→Asp)、106(Asn→His)、109(Tyr→
Val)、116(Ser→Arg)、117(Cys→Ser)、119(A
rg→Leu)、120(Gly→Glu)、125(Tyr→Phe)および
137(Try→Val)。ほとんどの場合において、これらの差異が保存され
る。さらに、残基の116位および119位のこれらの差異は、Argの位置を
交換するのみである。
の組換え発現のための方法が、「DNA Encoding Human Re
combinant Basic Fibroblast Growth Fa
ctor」との題名の米国特許第5,439,818号(Fiddes)(これ
は、1995年8月8日に発行された)において開示される(その中の図4を参
照のこと)。ウシFGF−2(bFGF−2)のアミノ酸配列およびその組換え
発現のための種々の方法が、「Basic Fibroblast Growt
h Factor」との題名の米国特許第5,155,214号(これは、19
92年10月13日に発行された)において開示される。hFGF−2およびb
FGF−2の146個の残基形態が比較される場合、それらのアミノ酸配列は、
ほぼ同一であり、2つの残基のみが異なる。詳細には、hFGF−2からbFG
F−2への変化では、唯一の差異は、残基112位(Thr→Ser)および1
28位(Ser→Pro)で生じる。
産生物として同定され、そしてそのアミノ酸配列は、Dicksonらの「Po
tenitial Oncogene Product Related to
Growth Factors」、Nature 326:833(1987
年4月30日)において開示される。N末端Metが排除される場合に243個
の残基を有するFGF−3は、実質的に、FGF−2(ヒトおよびウシ)ならび
にFGF−2(ヒトおよびウシ)の両方よりも長い。bFGF−1およびbFG
F−2に対するmFGF−3についてのアミノ酸残基の比較が、Dickson
ら(1987)の重複様式で示される。mFGF−3のアミノ酸配列が、bFG
F−1およびbFGF−2と比較される場合、FGF−3は、FGF−1および
FGF−2の両方に対して残基挿入物を含む5つの位置を有する。これらの挿入
物のうちの最も重要なものは、FGF−2およびFGF−1に対するそれぞれ、
12および14残基の挿入物であり、FGF−3の残基135位で始まる。これ
らの挿入物を考慮に入れて、Dicksonは、mFGF−3がFGF−1に対
して53個の残基同一性を有し、そしてFGF−2に対して69個の残基同一性
を有することを開示する。さらに、FGF−3は、FGF−1およびFGF−2
の両方におけるシグナル配列のN末端に対して、10個の残基の疎水性N末端の
伸長を含む。bFGF−1およびbFGF−2のC末端に対して、mFGF−3
は、約60個の残基伸長を含む。mFGF−3のC末端伸長は活性のために必要
でなさそうである。よりおそらく、それは、FGFにレセプター特異性を与える
ことによる活性のモデレーター(moderator)である。
ついてのアミノ酸配列が、まず、Yoshidaら「Genomic Sequ
ence of hst,a Transforming Gene Encl
osing a Protein Homologous to Fibrob
last Growth Factors and the int−2 En
closed Protein」、PNAS(PHAS) USA、84:73
05−7309(1987年10月)の図3によって開示された。そのリーダー
配列を含んで、hFGF−4は、206個のアミノ酸残基を有する。hFGF−
4、hFGF−1、hFGF−2およびmFGF−3のアミノ酸配列が比較され
る場合、hFGF−4の残基72〜204が、hFGF−2に対して43%の相
同性を有し;残基79〜204が、hFGF−1に対して38%相同性を有し;
そして残基72〜174が、mFGF−3に対して40%の相同性を有する。重
複形態でのこれらの4つの配列の比較が、Yoshida(1987)の図3で
示される。さらに、hFGF−4の残基88位および155位でのCysが、h
FGF−1、hFGF−2、mFGF−3およびhFGF−4の中で高度に保存
され、そして相同領域において見出される。
7位〜81位で生じる。Yoshida(1987)の図3を参照のこと。hF
GF−2の2つの推定ヘパリン結合部位が、その残基18位〜22位および10
7位〜111位で生じる。Yoshida(1987)の図3を参照のこと。ヒ
トおよびウシのFGF−2についてのアミノ酸配列の間の実質的な類似性を考慮
すると、本発明者らは、bFGF−2についてのこの細胞結合部位がその残基3
6位〜39位および77位〜81位にもあること、ならびにこのヘパリン結合部
位がその残基18位〜22位および107位〜111位にあることを予測する。
hFGF−1に関して、この推定細胞結合部位が、残基27位〜30位および6
9位〜72位で生じ、そしてこの推定ヘパリン結合部位が、残基9位〜13位お
よび98位〜102位で生じる。成熟bFGF−1が、残基9位〜13位、27
位〜30位、69位〜72位および98位〜102位において、成熟hFGF−
2が有するのと同一のアミノ酸を有する限り、bFGF−1は、hFGF−1が
有するのと同一の細胞結合部位およびヘパリン結合部位を有することが予測され
る。
は、Zhanら「The Human FGF−5 Oncogene Enc
odes a Novel Protein Related to Fibr
oblast Growth Factors」、Molec.And Cel
l.Biol.,8(8):3487〜3495(1988年8月)の図1にお
いて開示される。Zhanはまた、hFGF−5をクローニングするための方法
を開示する。別のhFGF−5は、残基236位において(ZhanのAsnの
代わりにLysを有する)および残基243位において(ZhanのSerの代
わりにProを有する)、Zhanの配列と異なるアミノ酸配列を有する。hF
GF−5の両アミノ酸配列は、成熟FGF−2の第1残基の上流の67個の残基
のリーダー配列、およびhFGF−2のC末端を超えて約47個の残基だけ延び
るテイル配列を含む、266個のアミノ酸残基を有する。hFGF−1、hFG
F−2、mFGF−3、hFGF−4およびFGF−5のアミノ酸配列の間の比
較が、Zhan(1988)の図2に示される。Zhanの図2において、hF
GF−1、hFGF−2、mFGF(mFGRF)−3およびhFGF−4が、
それぞれ、aFGF(すなわち、酸性FGF)、bFGF(すなわち、塩基性F
GF)、int−2、およびhstKS3として、すなわちそれらの本来の名称
によって同定される。上記で参照される比較において、FGF−5アミノ酸残基
の2つのブロック(90〜180および187〜207)が、FGF1〜4に対
して実質的な相同性、すなわち、FGF−4と50.4%、FGF−3と47.
5%、FGF−2と43.3%およびhFGF−1と40.2%を示した。Zh
an(1988)の図2を参照のこと。米国特許第5,155,217号(Go
ldfarb)および同第5,238,916号(Goldfarb)(これら
は、Zhan公開に対応する)は、FGF−3としてZhanのFGF−5を参
照する。しかし、当該分野(Coulierによって以下に実証されるように)
は、Zhan(およびGoldfarb特許)のhFGFを、FGF−3として
でなく、FGF−5として認識するようになった。これらの2つのGoldfa
rbの特許は、Zhanによって上記で報告されたのと同一のhFGF−5のア
ミノ酸配列を含む。
ulierら、「Putative Structure of the FG
F−6 Gene Product and Role of the Sig
nal Peptide」、Oncogene 6:1437〜1444(19
91)の図2に開示される。Coulierらはまた、FGF−6をクローニン
グする方法を開示する。hFGF−6は、FGFの中で最も大きなものの一つで
、208アミノ酸残基を有する。ヒトFGF−1、FGF−2、FGF−3、F
GF−4、FGF−5、FGF−6およびFGF−7のアミノ酸配列が比較され
る場合、分子のC末端2/3において強い類似性が存在する(例えば、hFGF
−6の78〜208残基に対応する)。特に、FGF−6の23残基(hFGF
−6の残基90位〜157位に2つのシステインを含む)は、このファミリーの
7つのメンバーの間で同一である。このメンバーは、保存されたアミノ酸残基が
考慮される場合、33残基に増加する。これら7つのヒトFGFの間の全体の類
似性は、これらの分子のC末端2/3に関して32%〜70%の同一残基および
48%〜79%の保存残基に及ぶ。hFGF−1〜hFGF−5およびhFGF
−7のhFGF(hfGF)−6に対する配列比較を、本明細書中のFGFの表
に示す。
3(残基78〜208)について計算した。 **保存的残基を、Fengら、J.Mol.Evol.,21:112−12
5(1985)の構造遺伝子マトリクスに従って規定する。
同一残基/103(1003)の保存残基)を有する。これは、70%の同一残
基および79%の保存残基に達する。hFGF(HFGF)−6は、hFGF−
3、hFGF−2、hFGF−7およびhFGF−1と最も異なり、それぞれに
42、42、36および32の同一残基を有する。
ier(1991)の図3に示される。Coulierの図3は、FGF分子の
C末端2/3が整列される場合、全ての7つのFGFメンバー由来の残基が同一
である23残基の位置が存在することを示す。全ての7つのFGFメンバー由来
の残基が保存された10残基の位置もまた存在する。Coulier(1991
)の図3。組合せて、これら同一残基および保存残基は、FGF1〜7の各々の
末端2/3上に約6箇所の3〜5残基を形成し、ここで3〜5残基は、ヒトFG
F全ての7つの種(すなわちhFGF1〜7)において共にグループ化される。
Miyamotoら、「Molecular Cloning of a No
vel Cytokine cDNA Encoding the Ninth
Member of the Fibroblast Growth Fac
tor Family,Which has a Unique Secret
ion Property」、Mol.And Cell.Biol.13(7
):4251〜4259(1993)の図2に開示される。Miyamotoに
おいて、このhFGF−7は、その昔の名称KGFでよばれた。FGF−7は、
hFGF−106の191アミノ酸残基を有する。そしてhFGF−9は、FG
F−7のカルボキシ末端2/3が、この群の他のメンバーの末端2/3と比較可
能な相同性を有することを示す。Miyamoto(1993)の4254頁(
図2)を参照のこと。
分野において周知であり、そしてTanakaら、「Cloning and
Characterization of an Androgen−indu
ced Growth Factor Essential for the
Growth of Mouse Mammary Caricnoma Ce
lls」、PNAS USA、89:8928〜8932(1992)の図2に
開示される。Tanakaはまた、組換えFGF−8を作製するための方法を開
示する。TanakaのmFGF−8は、215アミノ酸残基を有する。Mac
Arthurら、「FGF−8 isoforms activate rec
eptor splice forms that are expresse
d in mesenchymal regions of mouse de
velopment」、Development、1212:3603〜361
3(1995)は、FGF−8が成熟したN末端において異なるがC末端領域に
渡って同一であるという8つの異なるアイソフォームを有することを開示する。
この8つのアイソフォームは、FGF−8が、最初の4つ(ほとんどの他のFG
F遺伝子の第一エキソンに対応する)は代替のスプライシングを生じる6つのエ
キソンを有することに起因して生じる。
推定アミノ酸配列は、当該分野において公知であり、そしてその組換え発現のた
めの方法は、Santos−Ocampら、「Expression and
Biological Activity of Mouse Fibrobl
ast Growth Factor」、J.Biol.Chem.、271(
3):1726〜1731(1996)に開示される。ヒトおよびマウスの両方
のFGF−9分子は、わずか2つの残基で異なる208アミノ酸残基および配列
を有する。特に、hFGF−9は、SerおよびAsnを、それぞれ残基9およ
び34に有する。FGF−9は、FGFファミリーを定義する保存されたアミノ
酸の完全な保存を有する。Santos−Ocamp(1996)の1726頁
。FGF−9の最大半減活性は、185ng/mlヘパリンにおいて見られ、一
方、FGF−1の最大半減活性は、670ng/mlヘパリンにおいて見られる
。Santos−Ocampo(1996)の1730頁。FGF−1と比較す
る場合、両方のFGF−1、FGF−2およびFGF−9の両方は、最適な活性
のためのより低いヘパリン濃度を要求する。
その組換え発現のための方法は、ここにおいてその全体を本明細書中に参考とし
て援用する米国特許仮出願番号第60/083,553号に開示される。hFG
F−18としても公知のHFGF−98は、207アミノ酸残基を有する。従っ
て,hFGF−6(207残基)、hFGF−9(208残基)およびhFGF
−98(207残基)は、大きさにおいて類似する。
14特許」)に記載されるように、作製され得る。組換えbFGF−2および他
のFGFは、「Bovine Fibroblast Growth Fact
or」と表題付けられた09/11/90に発行された米国特許第4,956,
455(「’455特許」)号に詳細に記載された技術を用いて、製薬品質(9
8%以上の純度)に精製され得る。
うな改変体は、FGF活性(特に、FGFレセプター部位に結合する能力)を保
持するべきである。FGF活性は、当業者に公知の標準的なFGFバイオアッセ
イを使用して、測定され得る。代表的なアッセイとしては、膜を使用する公知の
放射レセプターアッセイ、分子が用量依存性の様式での細胞のDNAへのトリチ
ウムチミジンの取り込みを強化する能力を測定するバイオアッセイなどが挙げら
れる。好ましくは、この改変体は、少なくともネイティブな分子と同じ活性を有
する。
つの活性フラグメントを含む。その最も単純な形態において、活性フラグメント
は、メチオニンアミノペプチダーゼでの処置のような、N末端Met除去のため
の周知の技術を使用して、N末端メチオニンを除去することにより作製される。
第二の所望の短縮は、そのリーダー配列を有さないFGFを含む。当業者は、こ
のリーダー配列を、その細胞膜の通過を容易にするが活性に対しては必要ではな
く、そして成熟したタンパク質においては見出されない、タンパク質のN末端に
おける一連の疎水性残基として認識する。
似のbFGF−2)に関して決定される。一般則として、FGFのアミノ酸配列
は、最大の相同性を得るためにFGF−2と整列される。整列したFGF−2の
対応するN末端を超えて伸長するFGFの部分は、一般に、有害な効果を伴わな
い欠失のために適切である。同様に、整列されたFGF−2のC末端を超えて伸
長するFGFの部分もまた、有害な効果なく欠失され得る。
結合部分およびヘパリン結合セグメントの少なくとも一つを保持する限り、本発
明において使用され得る。残基1〜146を有する成熟FGF−2の場合には、
2つの推定上の細胞結合部位は、その残基36〜39および77〜81に生じる
。Yoshidaら「Genomic Sequence of hst,a
Transforming Gene Encoding a Protein
Homologous to Fibroblast Growth Fac
tors and the int−2−Encoded Protein」、
PNAS USA、84:7305−7309(1987年10月)の図3を参
照のこと。hFGF−2のこれら2つの推定上のヘパリン結合部位は、その残基
18位〜22位および107位〜11位に生じる。Yoshida(1987)
の図3を参照のこと。従って、FGFの活性フラグメントは、代表的に、成熟F
GF−2(残基1〜146を有する)と相同性を最大にするように整列される場
合、少なくともFGF−2の残基30〜110に対応する残基、より代表的に、
少なくともFGF−2の残基18〜146に対応する残基を有するFGFの末端
短縮化フラグメントを含む。
。「アナログ」によって、FGF、あるいは1つ以上のアミノ酸の置換、挿入、
または欠失を有するネイティブなFGF配列および構造を含むFGFフラグメン
トの、いずれかのアナログが意図される。1つ以上のペプトイド配列(ペプチド
模倣配列)を有するアナログもまた、含まれる(例えば、国際公開第WO91/
04282号を参照のこと)。「誘導体」によって、FGF活性が維持される限
り、FGF、FGFフラグメント、またはこれらのそれぞれのアナログの任意の
適切な改変(例えば、グリコシル化、リン酸化、または他の異種部分の付加)が
意図される。FGFフラグメント、アナログおよび誘導体を作製するための方法
は、当該分野において利用可能である。
を使用し得る。FGFと組み合わせて使用される場合に、用語活性なムテインに
よって、天然に存在するFGFの変異形態を意味する。FGFの変異体または改
変体は、一般的に、少なくとも70%、好ましくは80%、より好ましくは85
%、さらにより好ましくは90〜95%以上、そして最も好ましくは98%以上
の、参照FGF分子のアミノ酸配列に対するアミノ酸配列同一性を有する。変異
体または改変体は、例えば、1〜10程度に少ないアミノ酸残基で異なり得、例
えば、6〜10、5程度、4、3、2程度、または1アミノ酸でさえあり得る。
列同一性の決定のための好ましい方法は、以下の検索パラメータ:12のギャッ
プオープンペナルティー、および1のギャップ伸長ペナルティー、を使用して、
MSPRCHプログラム(Oxford Molecular)で実行されるよ
うに、Smith−Waterman相同性検索アルゴリズム(Meth.Mo
l.Biol.70:173〜187(1997))を使用する。好ましくは、
変異はL−アミノ酸を使用する「保存アミノ酸置換」であり、ここで、1つのア
ミノ酸が、別の生物学的に類似するアミノ酸で置換される。以前に注目されたよ
うに、保存アミノ酸置換は、置換されるアミノ酸の一般的な電荷、疎水性、親水
性、および/または立体的かさ高さ(steric bulk)を保存する置換
である。保存置換の例は、以下の基の間の置換である:Gly/Ala、Val
/Ile/Leu、Lys/Arg、Asn/Gln、Glu/Asp、Ser
/Cys/Thr、およびPhe/Trp/Tyr。FGF−2の場合には、こ
のような保存アミノ酸置換の例としては、ジスルフィド形成に関与しない残基位
置(例えば、成熟FGF−2(残基1〜146を有する)の残基87〜92)の
、1つまたは両方のシステインでの、セリンの置換が挙げられる。
の新脈管形成的な活性を有するFGFポリペプチドムテイン(またはフラグメン
トムテイン)の発現を得るために、任意の哺乳動物FGFをコードするDNA中
に1つ以上の点変異を作製することが可能である。FGFの生物学的に活性なム
テインを調製するために、当業者は、当該分野において公知のおよび/またはG
ilmanら、Gene、8:81(1979)もしくはRobertsら、N
ature、328:731(1987)に教示されるような部位特異的変異誘
発の標準的技術を、1つ以上の点変異をFGFをコードするcDNAに導入する
ために使用する。
NGF)を表す。NGFは、もとは、分子量130kDaおよび沈降係数7Sを
有する複合体として、単離された。この7Sの複合体は、3種類のサブユニット
を含み、「β」サブユニットが、NGFの全ての生物学的活性を担持した。用語
β−NGFは、NGFを意味するために使用され得、そして用語NGFは、代表
的に、β−NGFを表す。NGFは、各々が118アミノ酸および約26.5k
Daの分子量を有する、2つの同一のペプチド鎖の二量体である。神経成長因子
は、細胞(特に、神経細胞)の発達に関連する有糸分裂および成長プロセスを、
刺激する。
とは、治療有効用量を含む薬学的組成物を投与することにより、達成される。投
与されるべきNGFは、げっ歯類、鳥類、イヌ、ウシ、ブタ、ウマ、および好ま
しくはヒトが挙げられるがこれらに限定されない、任意の動物種由来であり得る
。好ましくは、NGFは、哺乳動物種由来であり、そしてより好ましくは、処置
を受ける哺乳動物と同一の種の哺乳動物由来である。
うな改変体は、NGF活性(特に、NGFレセプター部位に結合する能力)を維
持するべきである。NGF活性は、当業者に公知の標準的なNGFバイオアッセ
イを使用して、測定され得る。代表的なアッセイとしては、膜を使用する公知の
放射レセプターアッセイ、分子が用量依存性の様式での細胞のDNAへのトリチ
ウムチミジンの取り込みを強化する能力を測定するバイオアッセイなどが挙げら
れる。NGFの生物学的活性としては、コリンアセチルトランスフェラーゼのレ
ベルの増加が挙げられる。好ましくは、この改変体は、少なくともネイティブな
分子と同じ活性を有する。
導体であり得る。「NGFフラグメント」によって、インタクトなNGF配列お
よび構造の一部のみから構成されるタンパク質が意図され、そしてNGFのC末
端欠失物またはN末端欠失物であり得る。「アナログ」によって、NGF、ある
いは1つ以上のアミノ酸の置換、挿入、または欠失を有するネイティブなNGF
配列および構造を含むNGFフラグメントの、いずれかのアナログが意図される
。1つ以上のペプトイド配列(ペプチド模倣配列)を有するアナログもまた、含
まれる(例えば、国際公開第WO91/04282号を参照のこと)。「誘導体
」によって、NGF活性が維持される限り、NGF、NGFフラグメント、また
はこれらのそれぞれのアナログの任意の安定な改変(例えば、グリコシル化、リ
ン酸化、または他の異種部分の付加)が意図される。NGFフラグメント、アナ
ログおよび誘導体を作製するための方法は、当該分野において利用可能である。
しくは85%、さらにより好ましくは90〜95%以上、そして最も好ましくは
98%以上の、参照NGF分子のアミノ酸配列に対するアミノ酸配列同一性を有
する。改変体は、例えば、1〜10程度に少ないアミノ酸残基で異なり得、例え
ば、6〜10、5程度、4、3、2程度、または1アミノ酸でさえあり得る。配
列同一性および整列は、本明細書中上記のように決定され得る。
供する。NGFのフラグメントは、一般的に、全長分子の少なくとも約10の連
続したアミノ酸残基、好ましくは全長分子の約15〜25の連続したアミノ酸残
基、そして最も好ましくは全長NGFの約20〜50以上の連続したアミノ酸残
基を含む。
ブな形態、組換えにより生成された形態、または化学的に合成された形態であり
得る。NGFは、血清、血漿、または他の組織から、当該分野において公知の方
法により、単離および精製され得る。NGFはまた、固相法によって、化学的に
合成され得る(Liら(1983)、Proc.Natl.Acad.Sci.
USA 80:2216〜2220を参照のこと)。この参考文献は、本明細書
中に参考として援用される。
ある。NGFをコードするヒトDNA配列が公知であり、そして発現のために宿
主細胞に導入され得る。NGFは、組換えDNA技術によって、E.coli、
酵母、昆虫、および哺乳動物の細胞において産生され得る。分泌されたNGFは
、シグナル配列を、NGFをコードするDNA配列に付加することによって、作
製され得る。さらに、NGFをコードするDNA配列を複製して、NGFのフラ
グメント、アナログ、または誘導体を作製し得る。このような組換えDNA技術
は、一般的に、当該分野において利用可能である。例えば、国際公開第WO96
/07424号を参照のこと。
される場合に、診断薬剤とは、CNS、脳、および/または脊髄に送達される場
合に、被験体における疾患または障害の診断、検出、局在、モニタリング、画像
化、または理解を補助し得る、任意の薬剤である。この疾患または障害は、CN
S、脳、および/または脊髄のものである必要はない。診断薬剤は、抗体(好ま
しくは、モノクローナル抗体)、結合体、レセプターリガンド、アフィニティー
標識、コロイド状標識、画像化剤などであり得る。多数のこのような診断薬剤は
、当業者に公知である。抗体診断薬剤は、抗体、その複合体、またはその結合体
を検出するために使用される、任意の様々な検出可能な標識で、標識され得る。
い診断薬剤は、これらの疾患または障害に特徴的な構造もしくは生化学的マーカ
ーに結合し得るかまたはこれらを検出し得る、ポリクローナル抗体あるいはモノ
クローナル抗体であり得る。好ましくは、この抗体は、モノクローナルである。
このような診断薬剤は、本発明に従って適切であり得る任意の標識薬剤で、標識
され得る。適切な標識薬剤としては、例えば、テクネチウム−99m、123−
I、金または他の電子濃厚粒子(electron dense partic
le)、陽電子発光体などが挙げられる。これらの標識は、使用される標識の種
類に依存して、例えば、シングルフォトンエミッションコンピュータ連動断層撮
影(SPECT)、磁気共鳴画像法(MRI)、陽電子放射断層撮影法(PET
)、コンピュータ連動断層撮影(CT)などをの適切な画像化技術を使用して、
検出され得る。
カー(例えば、レセプター)に対する親和性を有するか、あるいは別の様式で検
出し得る、化学試薬であり得る。例えば、診断化学試薬123−I−キヌクリジ
ニルベンジレート(QNB)は、脳内のムスカリン様アセチルコリンレセプター
に結合し、そしてSPECTを用いて画像化され得る。別の化学試薬である、11 C−ニコチンは、ニコチン様アセチルコリンレセプターに結合し、そしてPET
を用いて画像化され得る。
加は、治療有効用量のこの試剤を含有する薬学的組成物の投与によって、得られ
得る。「治療有効用量」によって、CNS、脳、および/または脊髄におけるこ
の薬剤の量を、この薬剤の所望の生物学的活性を可能にする治療有効レベルまで
増加させる所望の目的を達成する、薬剤の用量を意図する。所望の生物学的活性
としては、IGF−Iに応答する、特にIGF−Iレセプターの、タンパク質リ
ン酸化の増加;およびNGFに応答するアセチルコリンアセチルトランスフェラ
ーゼの増加が挙げられる。
薬剤の送達のために使用され得る組成物に関する。この組成物は、例えば、任意
の薬学的に受容可能な添加剤、キャリア、または鼻腔の粘膜もしくは上皮を通し
て薬剤を投与するために適切なアジュバントを含有し得る。好ましくは、この薬
学的組成物は、CNS、脳、および/もしくは脊髄の疾患、障害、または損傷の
、診断、予防、または処置において使用され得る。好ましくは、この組成物は、
薬剤を、薬学的キャリア、添加物、および/またはアジュバントと組み合わせて
含有し、このアジュバントは、鼻腔の粘膜もしくは上皮の内部でまたはそれを通
して、あるいは神経系に沿ってまたはそれを通しての、この薬剤の移動を促進し
得る。あるいは、この薬剤は、この薬剤の神経細胞損傷の部位への移送を補助し
得る物質と、組み合わせられ得る。この組成物は、1つまたはいくつかの薬剤を
含み得る。
れた、薬学的に受容可能なキャリアを含有する。「薬学的に受容可能なキャリア
」によって、薬剤の貯蔵、投薬、および/または治癒効果を促進するために当該
分野において従来使用されているキャリアが意図される。キャリアはまた、薬剤
の任意の所望でない副作用を減少させ得る。適切なキャリアは、安定である(す
なわち、その処方物中のほかの成分と反応し得ない)べきである。これは、処置
のために使用される用量および濃度において、受容者に有意な局所的または全身
的な不利な効果を生成しないべきである。このようなキャリアは、当該分野にお
いて一般的に公知である。
用されるキャリアが挙げられ、例えば、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、多
糖類、単糖類、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー
アミノ酸、固定オイル、オレイン酸エチル、リポソーム、グルコース、スクロー
ス、ラクトース、マンノース、デキストロース、デキストラン、セルロース、マ
ンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコール(PEG)などが挙げられ
る。
場合には)特に溶液のために好ましい液体キャリアである。キャリアは、石油、
動物油、植物油または合成起源のオイル(例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油
、ゴマ油など)を含む、種々のオイルから選択され得る。適切な薬学的賦形剤と
しては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース
、ゼラチン、麦芽、イネ、コムギ、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム
、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールな
どが挙げられる。この組成物は、従来の薬学的処置(例えば、滅菌)に供され得
、そして従来の薬学的添加剤(例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、もしくは乳
化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液など)を含有し得る。
ば、水、生理食塩水、リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、および他の有機酸ま
たはこれらの塩)が挙げられるが、これらに限定されない。代表的に、薬学的に
受容可能なキャリアはまた、1つ以上の安定化剤、還元剤、抗酸化剤、および/
または抗酸化剤キレート剤を含有する。タンパク質ベースの組成物(特に、治療
用組成物)の調製の際の、緩衝液、安定化剤、還元剤、抗酸化剤、およびキレー
ト剤の使用は、当該分野において周知である。Wangら、「Review o
f Excipients and pHs for Parenteral
products Used in the United States」J
.Parent.Durg Assn、34(6):452〜462(1980
);Wangら、「Parenteral Formulations of
Proteins and Peptides:Stability and
Stabilizers」J.Parent.Sci.and Tech.、4
2:S4〜S26(補遺1988);Lachmanら、「Antioxida
nts and Chelating Agents as Stabiliz
ers in Liquid Dosage Forms−Part 1」Dr
ug and Cosmetic Industry、102(1):36〜3
8、40および146〜148(1968);Akers,M.J.、「Ant
ioxidants in Pharmaceutical Products
」J.Parent.Sci.and Tech、36(5):222〜228
(1988);およびMethods in Enzymology、第XXV
巻、ColowickおよびKaplan編、「Reduction of D
isulfide Bonds in Proteins with Dith
iothreitol」Konigsberg、185〜188頁を参照のこと
。
酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、トリ(ヒドロキシメチル
アミノメタン)、コハク酸塩、グリシン、ヒスチジン、種々のアミノ酸の塩など
、またはこれらの組み合わせが挙げられる。Wang(1980)、455頁を
参照のこと。適切な塩および等張化剤(isotonicifier)としては
、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、スクロース、トレハロース
などが挙げられる。キャリアが液体である場合には、このキャリアは、口、粘膜
、または皮膚の流体と低張性または等張性であり、そして4.5〜8.5の範囲
内のpHを有することが、好ましい。キャリアが粉末形態である場合には、この
キャリアはまた、受容可能な非毒性のpH範囲内であることが好ましい。
1%w/wのジチオトレイトール(クリランド試薬としても公知のDTT)また
はジチオエリトリトール;0.1%〜0.5%(pH2〜3)のアセチルシステ
インまたはシステイン;ならびに0.1%〜0.5%(pH3.5〜7.0)の
チオグリセロールおよびグルタチオンが挙げられる。Akers(1988)、
225〜226頁を参照のこと。適切な抗酸化剤としては、重亜硫酸ナトリウム
、亜硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアル
デヒドスルホキシル酸ナトリウム、およびアスコルビン酸が挙げられる。Ake
rs(1988)、225頁を参照のこと。残余金属により触媒される還元シス
テインの酸化を防止するために、残余金属をキレートする、適切なキレート剤と
しては、クエン酸塩、酒石酸塩、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)(二ナト
リウム塩、四ナトリウム塩、およびカルシウム二ナトリウム塩の形態)、ならび
にジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)が挙げられる。例えば、Wang(
1980)、457〜458および460〜461頁、ならびにAkers(1
998)、224〜227頁を参照のこと。
A、ソルビトレート(sorbitrate)、クロルヘキシジン、塩化ベンザ
ルコニウムなどの、1種以上の防腐剤を含有し得る。適切な安定化剤としては、
トレロース(threlose)またはグリセロールのような、炭水化物が挙げ
られる。この組成物は、例えばこの組成物の物理的形態を安定化させるための、
1つ以上の微晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、スク
ロース;および例えばこの組成物の化学構造を安定化させるための、1つ以上の
グリシン、アルギニン、加水分解されたコラーゲン、またはプロテアーゼインヒ
ビターのような、安定化剤を含有し得る。適切な懸濁剤としては、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸、アルギ
ニン酸塩、コンドロイチン硫酸(chonodroitin sulfate)
、デキストラン、マルトデキストリン、硫酸デキストランなどが挙げられる。こ
の組成物は、ポリソルベート20、ポリソルベート80、プルロニック、トリオ
レイン、大豆油、レシチン、スクアレン、ソルビタントレイオレエート(sor
bitan treioleate)などが挙げられる。この組成物は、フェニ
ルエチルアルコール、フェノール、クレゾール、塩化ベンザルコニウム、フェノ
キシエタノール、クロルヘキシジン、チメロサール(thimerosol)な
どのような抗菌剤を含有し得る。適切な増粘剤としては、マンナン、アラビナン
、アルギネート、ヒアルロン酸、デキストロースなどのような天然多糖類;なら
びに低分子量のPEGヒドロゲルおよび上述の懸濁剤のような合成多糖類が挙げ
られる。
、デオキシコレート、ポリソルベート20および80、フシジン酸などのような
アジュバントを含み得、そしてDNA送達の場合は、好ましくは、カチオン性脂
質を含み得る。適切な糖としては、グリセロール、トレオース、グルコース、ガ
ラクトースおよびマンニトール、ソルビトールが挙げられる。適切なタンパク質
は、ヒト血清アルブミンである。
、シクロデキストリン);親水性添加剤(好ましくは、モノサッカリドまたはオ
リゴサッカリド);吸収促進添加剤(好ましくは、コレート、デオキシコレート
、フシジン酸またはキトサン);カチオン性界面活性剤(好ましくは、セチルト
リメチルアンモニウムブロミド);粘性増強添加剤(好ましくは、投与部位で組
成物の滞留時間を促進するための)(好ましくは、カルボキシメチルセルロース
、マルトデキストリン、アルギン酸、ヒアルロン酸またはコンドロイチン硫酸塩
);または持続放出マトリクス(好ましくは、ポリ無水物、ポリオルソエステル
、ヒドロゲル、粒子徐放デポーシステム(好ましくは、ポリラクチドコ−グリコ
リド(PLG)、デポーフォーム、デンプンミクロスフェアまたはセルロース誘
導性口腔システム);脂質ベースのキャリア(好ましくは、エマルジョン、リポ
ソーム、ニオソーム(niosome)またはミセル)。この組成物は、二重層
脱安定化添加剤(好ましくは、ホスファチジルエタノールアミン);紡錘性(f
usogenic)添加剤(好ましくは、コレステロールヘミスクシネート)を
含み得る。
着剤の使用;舌に適用されるスプレー、塗布剤またはスワブ;舌下での徐溶解性
(slow dissolving)の丸剤またはロゼンジの保持、などを含む
。皮膚を介する薬剤の投与は、経皮送達について当業者に公知の種々の方法(経
皮パッチ、軟膏剤、イオン導入性のパッチまたはデバイスなどを含む)によって
達成され得る。経皮投与のための他の好ましい方法は、皮膚上または皮膚中に薬
剤を保持するための生体接着剤;皮膚に適用されるスプレー、塗布剤、化粧品ま
たはスワブ、などを含む。
者は、薬学的調製物中に許容される化学物質ならびに局所処方物および経口処方
物中に現在許容される化学物質のGRAS(一般に安全とみなされる)リスト、
から、賦形剤を選択し得る。
懸濁剤またはエマルジョンのような形態で処方され得る。この薬剤は、散剤、顆
粒剤、液剤、クリーム剤、スプレー剤(例えば、エアロゾル)、ゲル剤、軟膏剤
、注入剤、注射剤、ドロップ剤または持続放出組成物(例えば、ポリマーディス
ク)として、鼻腔に投与され得る。口腔投与のために、組成物は、従来の様式で
処方された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。眼または他の外部組織(例え
ば、口および皮膚)への投与のために、組成物は、局所的軟膏剤またはクリーム
剤として患者の身体の感染部分に適用され得る。これらの組成物は、軟膏剤(例
えば、水溶性軟膏基剤を用いて)で存在し得るか、またはクリーム剤(例えば、
水中油クリーム基剤を用いて)で存在し得る。角膜適用のために、神経学的薬剤
が、生分解性または非分解性の眼用挿入物中で投与され得る。この薬物は、マト
リクス侵食によって放出され得るか、またはエチレン−ビニルアセテートポリマ
ー挿入物中のような細孔を通して受動的に送達され得る。他の粘膜投与(例えば
、舌下)のために、粉末ディスクが、舌下に配置され得、そして能動的な送達系
は、乾燥脂質混合物またはプロリポソーム(pro−liposome)由来の
リポソームの調製物中でのように、インサイチュでの緩やかな水和による。
マルジョン)、リポソーム、薬剤を緩やかに放出する挿入物などが挙げられる。
この薬学的組成物の粉末形態または顆粒形態は、溶液および希釈剤、分散剤また
は界面活性剤と共に組み合わせられ得る。投与のためのさらなる好ましい組成物
は、薬剤を投与部位に保持するための生体接着剤;粘膜または上皮に適用される
スプレー、塗布剤またはスワブ;徐溶解性の丸剤またはロゼンジ、などを含む。
この組成物はまた、凍結乾燥粉末形態であり得る。これは、投与前に、液剤、懸
濁剤またはエマルジョンに変換され得る。薬剤を有する薬学的組成物は、好まし
くは、膜濾過によって滅菌され、そして単位用量または複数回用量の容器(例え
ば、密封されたバイアルまたはアンプル)で保存される。
的に受容可能なキャリア、安定化剤および同型物質(isomolyte)の処
方および選択の全体の議論は、Remington’s Pharmaceut
ical Sciences(第18版;Mack Publishing C
ompany,Eaton,Pennsylvannia,1990)(本明細
書中に参考として援用される)に見出され得る。
学的に活性な薬剤の存在を延長(一般的に、1日より長い)し得る。持続放出処
方物調製の多くの方法は、当該分野で公知であり、そしてRemington’
s Pharmaceutical Sciences(第18版;Mack
Publishing Company,Eaton,Pennsylvann
ia,1990)(本明細書中に参考として援用される)に開示される。
。このマトリクスは、フィルムまたはマイクロカプセルへ形付けられ得る。この
ようなマトリクスの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
ポリエステル、L−グルタミン酸およびγエチル−L−グルタメートのコポリマ
ー(Sidmanら、(1983)Biopolymers 22:547−5
56)、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号およびEP58,48
1)、ポリラクテートポリグリコレート(PLGA)(例えば、ポリラクチド−
コ−グリコリド(例えば、米国特許第4,767,628号および同第5,65
4,008号を参照のこと))、ヒドロゲル(例えば、Langerら(198
1)J.Biomed.Mater.Res.15:167−277;Lang
er(1982)Chem.Tech.12:98−105を参照のこと)、非
分解性エチレン−ビニルアセテート(例えば、エチレンビニルアセテートディス
クおよびポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート))、分解性乳酸−グリコール
酸コポリマー(例えば、Lupron DepotTM)、ポリ−D−(−)−3
−ヒドロキシ酪酸(EP133,988)、ヒアルロン酸ゲル(例えば、米国特
許第4,636,524号を参照のこと)、アルギン酸懸濁液など。
は界面重合化によって調製される、ヒドロキシメチルセルロース−マイクロカプ
セルまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリメチルメタクリレートマイク
ロカプセルが挙げられ得る。「Method for producing S
ustained−release Formulations」という表題の
、同時係属出願の米国特許出願番号09/187,780(1998年11月6
日出願、本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。ここでは、薬剤は
、PLGAミクロスフェエア中にカプセル化される。さらに、リポソームおよび
アルブミンミクロスフェアのような、マイクロエマルジョンまたはコロイド性の
薬物送達系もまた、使用され得る。Remington’s Pharmace
utical Sciences(第18版;Mack Publishing
Co.,Eaton,Pennsylvannia,1990)を参照のこと
。他の好ましい持続放出組成物は、投与部位で薬剤を保持するために生体接着剤
を使用する。
または上皮を介するか、あるいはCNS中の損傷された神経細胞への神経経路、
リンパ経路または脈管周囲経路に沿った、薬剤の吸収を増強し得る脂溶性物質が
挙げられる。この薬剤は、脂溶性アジュバント単独と共に、またはキャリアと組
み合わせて混合され得るか、あるいは1つまたはいくつかの型のミセルまたはリ
ポソーム物質と組み合わせられ得る。以下の1以上の好ましい脂溶性物質がカチ
オン性リポソームに含まれる:ホスファチジルコリン、リポフェクチン、DOT
AP、脂質ペプトイド結合体、合成リン脂質(例えば、ホスファチジルリジン)
など。これらのリポソームは、ガングリオシドおよびホスファチジルセリン(P
S)のような他の脂溶性物質を含み得る。また、GM−1ガングリオシドおよび
ホスファチジルセリン(PS)のようなミセル添加剤も好ましく、これらは、単
独または組み合わせてのいずれかで、薬剤と組み合わせられ得る。GM−1ガン
グリオシドは、任意のリポソーム組成物中で1〜10モルパーセントで、または
ミセル構造中でより高い量で含まれ得る。タンパク質薬剤は、特定の構造中にカ
プセル化され得るか、または活性薬剤の疎水性に依存して、その構造の疎水性部
分の一部として組み込まれ得るかのいずれかである。
多小胞リポソーム(「High and Low Load Formulat
ions of IGF−I in Multivesicular Lipo
somes」という表題の、同時係属出願の米国特許出願番号08/925,5
31号(1997年9月8日出願)(本明細書中に参考として援用される)に開
示されるような)にカプセル化され得る。投与部位での薬剤の平均滞留時間は、
Depofoam組成物を用いて延長され得る。
る場合、代表的な薬学的組成物は、約50〜約10,000ng/ml、より代
表的には、約50〜1500ng/mlの、FGFあるいはその活性フラグメン
トまたはムテイン、10mMのチオグリセロール、135mMのNaCl、10
mMのクエン酸ナトリウム、および1mMのEDTA,pH5を含み得る。上記
の組成物のための適切な希釈剤またはフラッシング剤は、上記のキャリアのいず
れかである。代表的に、この希釈剤は、それ自体がキャリア溶液であり、これは
、本実施例において、10mMのチオグリセロール、135mMのNaCl、1
0mMのクエン酸ナトリウム、および1mMのEDTA,pH5を含む。
単位用量は、長期間で保存される場合に不安定になり得る。安定性および有効期
限を最大限にするために、この薬学的組成物および単位用量組成物は、−60℃
で冷凍貯蔵されるべきである。融解した場合、この溶液は、冷蔵された条件で6
ヶ月間安定である。薬学的組成物の代表的バイアルは、約1.0〜100ml(
より代表的には、約1.0〜25ml;最も代表的には、約1.0〜10ml)
の上記の薬学的に受容可能なキャリアを含み、このキャリア中に、約5ng〜約
10,000ngのFGF、または別の薬剤、あるいはそれらの活性フラグメン
トまたはムテインが含まれる。
、可溶化化合物を含み得る。IGF−Iについて、好ましい可溶化剤は、グアニ
ジニウム基を含み、そしてこれは、IGF−Iのような薬剤の可溶性を増強し得
る。このような可溶化化合物の例としては、アミノ酸であるアルギニン、ならび
にpH5.5以上で薬剤の溶解度を増強する能力を保持するアルギニンのアミノ
酸アナログが挙げらられる。このようなアナログとしては、アルギニンを含むジ
ペプチドおよびトリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。薬剤の「
溶解度を増強する」とは、グアニジニウム含有化合物の存在下でpH5.5以上
の溶液中に溶解され得る薬剤の量を、グアニジニウム含有化合物を欠く以外は同
じ成分を有する、pH5.5以上の溶液中で溶解され得る薬剤の量と比較して、
増大させることを意図する。グアニジニウム含有化合物が薬剤の溶解度を増強す
る能力は、当該分野で周知の方法を使用してで決定され得る。一般に、その組成
物中に存在する可溶化化合物の濃度は、約10mM〜約1Mであり、そして例え
ば、この化合物がアルギニンの場合、約20mM〜約200mMの濃度範囲であ
る(例えば、「Compositions Providing for In
creased IGF−I Solubility」という表題の、同時係属
出願の米国特許出願番号09/188,051(1998年11月6日出願)に
開示される)。
オシドが含まれる適切な量のミセルを含む薬学的に受容可能な液体キャリアと共
に含む。GM−1は、神経成長因子(NGF)と相乗的に作用して、ニューロン
を保護し、そして神経の再生および修復を促進すると考えられる。別の好ましい
実施形態は、脳腫瘍を処置するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
この組成物の別の好ましい実施形態は、例えば、発作の処置のための薬剤の制御
された放出を提供するための、有効量の塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)
またはインスリン様増殖因子−I(IGF−I)とポリ(エチレン−コ−ビニル
アセテート)との組み合わせを含む。本発明の薬学的組成物のなお別の好ましい
実施形態は、ホスファチジルコリンまたはリポフェクチンを含むカチオン性リポ
ソーム、脂質ペプトイド結合体または合成リン脂質(例えば、ホスファチジルリ
ジン)と組み合わせた、塩基性線維芽細胞増殖因子またはbFGFをコードする
プラスミドのリポソーム調製物を含む。制御された放出のために設計された薬学
的組成物の舌下投与についての好ましい実施形態は、アルツハイマー病、発作あ
るいは頭部損傷または脊髄損傷のための、インスリン様増殖因子−Iを含むポリ
(エチレン−コ−ビニルアセテート)ディスクである。
レベルを提供するに十分な用量で、投与され、これらの部分は、この薬剤から利
益を受け得る。特定の神経学的薬剤は、約10-12M〜約10-9M、好ましくは
、約10-11M〜約10-9M、好ましくは、約10-10Mの組織中または組織周辺
の濃度で、生物学的活性を示す。数種の最も強力な神経学的薬剤(すなわち、活
性依存性神経学的因子、ADNF)は、約10-15M程度の低濃度の範囲で、そ
れらの生物学的活性を示す。好ましい神経学的薬剤(例えば、NGF、IGF−
IおよびbFCF)は、約10-11M〜約10-9Mの濃度で、CNS、脳および
/または脊髄の関連する組織で生物学的効果を示す。
障害または損傷の処置に関連する部分に、神経学的薬剤を送達し得る。例えば、
神経学的薬剤の嗅球、海馬形成および/または前頭皮質への送達は、アルツハイ
マー病の処置に有益であり得る。同様に、神経学的薬剤の中脳(黒質および青斑
を含む)ならびに/または脳幹への送達は、パーキンソン病の処置に有益である
。運動失調として公知の運動性障害は、小脳で指向される処置から利益を受け得
る。発作または損傷は、CNS、脳および/または脊髄のほとんどの部分に影響
し得る。本発明の方法は、治療有効量の神経学的薬剤を、脳およびCNS(嗅球
、海馬形成、前脳皮質、中脳、脳幹および脊髄を含む)の部分へ送達し得、これ
らの部分は、CNS、脳および/または脊髄のいくつかの疾患または障害に関連
する。
れる薬学的組成物の型、つまり、その組成物が、例えば、液剤、懸濁剤、エマル
ジョンまたは持続放出処方物の形態にあるか否かに依存することが認識される。
例えば、治療有効量の神経学的薬剤を含む薬学的組成物が、持続放出処方物であ
る場合、神経学的薬剤は、より高い濃度で投与される。
関して、変更が受容可能であり得ることが、当業者に明らかなはずである。投与
される神経学的薬剤の量は、投与頻度に逆相関する。従って、単回投与用量での
神経学的薬剤の濃度の増加、または持続放出形態の神経学的薬剤の場合の平均滞
留時間の増加は、一般に、投与頻度の減少に関連する。
々の因子に依存することが、当業者に理解される。これらの因子は、治療有効用
量の神経学的薬剤およびその投与頻度を決定する際に、考慮されるべきである。
例えば、有効用量は、被験体の種、年齢、体重または一般的健康状態;疾患また
は障害の重篤度;有効量の薬剤が到達されなければならない脳の部分の大きさお
よび位置;投薬の頻度および持続時間;投与される処方物の型;薬剤および組成
物の特性(例えば、脂溶性);薬剤およびそのレセプター(もし、あれば)の性
質などに依存し得る。一般に、疾患または障害がより重篤である場合、より高い
投薬量が、好ましい。ニューロンを介する輸送速度は、種および薬剤に非依存性
であり得ると考えられる。
ために必要とされ得、これは、一旦本開示を理解した場合に当業者の能力の十分
な範囲内である。
間欠的に投与される。「間欠的投与」によって、治療有効用量の薬剤の投与、そ
れに続く中断期間、次いで、それに続く治療有効用量のさらなる投与(以下同様
)が意図される。治療有効用量の投与は、連続的様式で達成され得る(例えば、
持続放出処方物と共に)か、または所望の日毎の投薬レジメンに従って達成され
得る(例えば、1日あたり1回、2回、3回以上で)。「中断期間」によって、
薬剤の連続的な持続的放出投与または日毎の投与の中断が意図される。この中断
期間は、持続的放出投与または日毎の投与の期間より、より長くてもよく、短く
てもよい。中断期間の間に、関連する組織の薬剤レベルは、処置の間に得られた
最大レベルより、実質的に低い。中断期間の好ましい長さは、使用される薬剤の
有効用量の濃度および形態に依存する。中断期間は、少なくとも2日であり得、
好ましくは、少なくとも4日であり、より好ましくは、少なくとも1週間であり
、そして一般に、4週間の期間を超えない。持続放出処方物が使用される場合、
中断期間は、損傷部位での薬剤のより長い滞留時間を考慮して延ばされなければ
ならない。あるいは、この有効用量の持続放出処方物の投与頻度は、従って減少
され得る。薬剤の投与の間欠的スケジュールは、所望の治療効果および最終的に
疾患または障害の処置が達成されるまで、継続され得る。
る。「周期的」によって、約1ヶ月〜約2、3、4、5または6月、より好まし
くは、約3ヶ月〜約6ヶ月の範囲の周期で、投与を中断することによって達成さ
れる間欠的投与が意図される。例えば、この投与スケジュールは、有効用量の薬
剤の間欠的投与であり得、ここで、短期間の単回用量が4週間の間、週1回与え
られ、その後、3ヶ月の間、間欠的投与を中断し、その後、短期間の単回用量が
4週間の間で、週1回間欠的に投与され、その後、3ヶ月の間、間欠的投与を中
断する(以下同様)。別の例として、短期間の単回用量が2週間の間、週1回与
えられ、その後、1ヶ月の間、間欠的投与を中断し、その後、短期間の単回用量
が2週間の間で、週1回間欠的に投与され、その後、1ヶ月の間、間欠的投与を
中断する(以下同様)。被験体への薬剤の投与の周期的な間欠的スケジュールは
、所望の治療効果および最終的に疾患または障害の処置が達成されるまで、継続
され得る。所望の治療効果および最終的に疾患または障害の処置が達成されるま
で、継続され得る。
経路に沿って輸送されるような様式で、被験体に薬剤を投与することを包含する
。神経経路は、ニューロン内またはニューロンに沿って、ニューロンとともに通
っているリンパ管を通じてかまたはリンパ管を介して、ニューロンまたは神経経
路とともに通っている血管の脈管周囲空間を通じてかまたはこの空間を介して、
ニューロンまたは神経経路とともに通っている血管の外膜を通じてかまたはこの
外膜を介して、あるいは血管リンパ系を通じての、輸送を含む。本発明は、神経
経路を介しての薬剤の輸送を、循環系を通じての輸送よりも好み、その結果、血
流から脳への血液脳関門を越えることができないかまたは不十分にしか越えるこ
とができない薬剤が、CNS、脳、および/または脊髄へと送達され得る。この
薬剤は、一旦、血液脳関門を通過しそしてCNSに存在すると、次いで、脳また
は脊髄の種々の領域へと、リンパチャネルを通じてか、脈管周囲空間を通じてか
、またはニューロンを通じての輸送もしくはニューロンに沿っての輸送を介して
、送達され得る。1つの実施形態において、この薬剤は、好ましくは、その薬剤
の最大密度のレセプターまたは結合部位を有する領域中に蓄積する。
用は、血液脳関門により示される障害を、神経成長因子(NGF)(この関門を
通常は越えることができないタンパク質)のような薬物が脳、小脳、脳幹または
脊髄へと直接送達され得るように、回避する。投与される薬剤は血流および神経
経路中に吸収され得るが、この薬剤は好ましくは、全身に最小の効果を提供する
。さらに、本発明は、より濃縮されたレベルの薬剤を神経細胞に送達することを
提供し得る。なぜなら、この薬剤は、血流中に存在する液体で希釈されないから
である。それ自体、本発明は、CNS、脳、および/または脊髄に薬剤を送達す
るための改良された方法を提供する。さらに、神経経路によるCNSへの治療剤
の送達は、全身送達および望まない全身の副作用を減少し得る。このことは、そ
の薬剤が血液脳関門を越えるか否かに関わらず、維持され得る。
神経経路に沿って輸送されるような様式で、被験体に薬剤を送達することを包含
する。代表的には、このような実施形態は、三叉神経によって神経支配される組
織および鼻腔の外側に、薬剤を投与する工程を包含する。三叉神経経路は、上記
のように、鼻腔の外側にある、頭および顔の種々の組織を神経支配する。特に、
三叉神経は、口および結膜の粘膜または上皮、ならびに顔の皮膚を神経支配する
。三叉神経により神経支配される組織への薬剤の適用は、その薬剤を、CNS、
脳、および/または脊髄の損傷したニューロンまたは細胞へと送達し得る。三叉
神経ニューロンは、これらの組織を神経支配し、そしてCNS、脳、および/ま
たは脊髄への直接の連絡を提供し得る。これは、一般の化学的感覚(力学的感覚
、熱感覚および侵害受容(例えば、辛いスパイスの検出および有害化学物質の検
出)を含む)における三叉神経ニューロンの役割に起因すると考えられる。
域からCNSの一部(例えば、脊髄)と結合した硬膜リンパ管へと三叉神経とと
もに移動するリンパ管を使用し得る。三叉神経に沿った輸送はまた、薬剤を嗅球
へも送達し得る。脈管周囲経路および/または血管リンパ管経路(例えば、小脳
の血管の外膜内を通るリンパチャネル)は、三叉神経によって神経支配される組
織から脊髄への治療剤の輸送のためのさらなる機構を提供し得る。
する)および小さな直径の軸索(これは、痛覚および熱感覚を媒介する)を含み
、両方の細胞体は、中脳の半月神経節(または三叉神経節)あるいは三叉神経中
脳路核(mesencephalic trigeminal nucleus
)に位置する。三叉神経の特定の部分は、口および結膜の粘膜および/または上
皮に伸長する。三叉神経の他の部分は、顔の皮膚、額、上眼瞼、下眼瞼、鼻背、
鼻の側方、上唇、頬、顎、頭皮および歯へと伸長する。三叉神経の個々の繊維は
、集まって大きな束となり、脳の下を通り、そして橋の腹側に入る。薬剤は、三
叉神経へと、例えば、口、舌、および/または結膜の、粘膜および/または上皮
を通じて、あるいは顔の皮膚、額、上眼瞼、下眼瞼、鼻背、鼻の側方、上唇、頬
、顎、頭皮および歯を通じて、投与され得る。このような投与は、薬剤の細胞外
または細胞内(例えば、経ニューロン性)の順方向輸送および逆方向輸送を使用
し得、三叉神経を通じて、脳および脳の髄膜、脳幹、または脊髄へと侵入する。
一旦薬剤が、三叉神経によって神経支配される組織中または組織上に分配される
と、その薬剤は、その組織を通って移動し得、そして三叉神経ニューロンに沿っ
て、CNSの領域(脳幹、小脳、脊髄、嗅球、および皮質構造および皮質下構造
を含む)へと移動し得る。
、またはリンパ管中、血管の脈管周囲空間中、血管外膜中、あるいは三叉神経と
ともに橋へと移動しそして橋からCNSの一部(例えば、脊髄)と結合した髄膜
リンパ管へと移動する血管リンパ管中への、薬剤の移動を使用し得る。血管リン
パ管は、血管の外側にある血管の周囲にある、リンパチャネルを含む。これはま
た、血管リンパ系とも呼ばれる。血管リンパ管への薬剤の導入は、血液中へその
薬剤を必ずしも導入するわけではない。
、三叉神経経路)による送達を使用し得る。経皮投与に際して、三叉神経経路を
介しての送達は、皮膚を通じて三叉神経またはこの三叉神経とともに通る脈管周
囲チャネルおよび/もしくはリンパチャネルに達する、薬剤の移動を使用し得る
。
ば、経ニューロン性)の順方向輸送および逆方向輸送を使用して、脳、脳幹、ま
たは脊髄へと到達する様式で、経皮投与され得る。一旦この薬剤が、三叉神経に
より神経支配される皮膚中または皮膚上に分配されると、この薬剤は、その皮膚
を通じて移動し得、そして三叉神経ニューロンに沿って、CNSの領域(脳幹、
小脳、脊髄、嗅球、および皮質構造および皮質下構造を含む)へと移動し得る。
あるいは、経皮投与は、三叉神経とともに橋、嗅球、および脳の他の領域へと通
り、そしてそれらからCNSの一部(例えば、脊髄)と結合した髄膜リンパ管へ
と通る、血管の脈管周囲空間またはリンパ管への薬剤の送達を生じ得る。三叉神
経に沿っての輸送はまた、経皮投与された薬剤を、嗅球、中脳、間脳、髄質およ
び小脳へと送達し得る。三叉神経の篩状枝(ethmoidal branch
)は、篩状(cribriform)領域に入る。経皮投与された薬剤は、脳の
腹側の硬膜へと侵入し得、そしてその硬膜内のリンパチャネル内を移動する。
えば、大脳の血管の外膜内を通る、リンパチャネル)を使用する様式で実行され
得て、皮膚から脊髄への薬剤の輸送のためのさらなる機構を提供し得る。血管リ
ンパ管経路により輸送される薬剤は、必ずしも循環に入るわけではない。ウィリ
ス輪と結合した血管リンパ管ならびに三叉神経に随伴する血管もまた、薬剤の輸
送に関与し得る。
よび皮質下構造へと送達し得る。この薬剤単独は、CNS、脳、および/または
脊髄へのこの移動を容易にし得る。あるいは、キャリアまたは他の移動促進因子
は、三叉神経経路中および三叉神経経路沿いへのこの薬剤の輸送を補助し得る。
治療剤の経皮投与は、皮膚から脳および脊髄への輸送系を通じて、血液脳関門を
回避し得る。
叉神経経路)による送達を使用し得る。舌下投与の際に、三叉神経経路を介して
の送達は、舌の下から舌上皮を越えて三叉神経またはこの三叉神経とともに通る
脈管周囲チャネルもしくはリンパチャネルに到達する、薬剤の移動を使用し得る
。
を通って脳、脳幹、または脊髄に到達する、細胞外または細胞内(例えば、経ニ
ューロン性)の順方向輸送および逆方向輸送を使用する様式で、舌下投与され得
る。一旦この薬剤が舌下投与されると、この薬剤は、三叉神経ニューロンの末梢
プロセスによって口粘膜を通じてCNSの領域(脳幹、脊髄、および皮質構造お
よび皮質下構造を含む)へと移動し得る。あるいは、舌下投与は、三叉神経とと
もに橋および脳の他の領域へと移動しそしてそれらからCNSの一部(例えば、
脊髄)に結合した髄膜リンパ管へと通る、リンパ管への薬剤の送達を生じ得る。
三叉神経に沿った輸送はまた、舌下投与された薬剤を嗅球、中脳、間脳、髄質お
よび小脳へと送達し得る。三叉神経の篩状枝は、篩状領域に入る。舌下投与され
た薬剤は、脳の腹側の硬膜へと侵入し得、そしてその硬膜内のリンパチャネル内
を移動する。
通る、リンパチャネル)を使用する様式で実行され得て、口の粘膜下組織から脊
髄への薬剤の輸送のためのさらなる機構を提供し得る。血管リンパ管経路により
輸送される薬剤は、必ずしも循環に入るわけではない。ウィリス輪と結合した血
管リンパ管ならびに三叉神経に随伴する血管もまた、薬剤の輸送に関与し得る。
よび皮質下構造へと送達し得る。この薬剤単独は、CNS、脳、および/または
脊髄へのこの移動を容易にし得る。あるいは、キャリアまたは他の移動促進因子
は、三叉神経経路中および三叉神経経路沿いへのこの薬剤の輸送を補助し得る。
治療剤の舌下投与は、口の粘膜から脳および脊髄への輸送系を通じて、血液脳関
門を回避し得る。
叉神経経路)による送達を使用し得る。結膜投与の際に、三叉神経経路を介して
の送達は、結膜から結膜上皮を通じて三叉神経またはこの三叉神経とともに通る
リンパチャネルに到達する、薬剤の移動を使用し得る。
いを通って脳、脳幹、または脊髄に到達する、細胞外または細胞内(例えば、経
ニューロン性)の順方向輸送および逆方向輸送を使用する様式で、結膜投与され
得る。一旦この薬剤が結膜投与されると、この薬剤は、三叉神経ニューロンの末
梢プロセスによって結膜の粘膜を通じてCNSの領域(脳幹、脊髄、および皮質
構造および皮質下構造を含む)へと移動し得る。あるいは、結膜投与は、三叉神
経とともに橋および脳の他の領域へと移動しそしてそれらからCNSの一部(例
えば、脊髄)に結合した髄膜リンパ管へと通る、リンパ管への薬剤の送達を生じ
得る。三叉神経に沿った輸送はまた、結膜投与された薬剤を嗅球、中脳、間脳、
髄質および小脳へと送達し得る。三叉神経の篩状枝は、篩状領域に入る。結膜投
与された薬剤は、脳の腹側の硬膜へと侵入し得、そしてその硬膜内のリンパチャ
ネル内を移動する。
通る、リンパチャネル)を使用する様式で実行され得て、結膜の粘膜下組織から
脊髄への薬剤の輸送のためのさらなる機構を提供し得る。血管リンパ管経路によ
り輸送される薬剤は、必ずしも循環に入るわけではない。ウィリス輪と結合した
血管リンパ管ならびに三叉神経に随伴する血管もまた、薬剤の輸送に関与し得る
。
よび皮質下構造へと送達し得る。この薬剤単独は、CNS、脳、および/または
脊髄へのこの移動を容易にし得る。あるいは、キャリアまたは他の移動促進因子
は、三叉神経経路中および三叉神経経路沿いへのこの薬剤の輸送を補助し得る。
治療剤の結膜投与は、結膜の粘膜から脳および脊髄への輸送系を通じて、血液脳
関門を回避し得る。
、処置または予防のために、脳に薬剤を送達するために使用され得る。これらの
障害は、神経学的障害または精神医学的障害であり得る。これらの障害または疾
患は、脳の疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、レヴィー小体痴
呆、多発性硬化症、癲癇、小脳性運動失調、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬
化症、情動障害、不安障害、強迫性障害、人格障害、注意欠陥障害、注意欠陥過
活動性障害、ツレット症候群、テイ−サックス病、ニーマン−ピック病、ならび
に他の脂質貯蔵および遺伝的脳疾患、および/または精神分裂病を含む。この方
法はまた、脳または脊髄の脳血管障害(例えば、発作)から、またはCNS感染
(髄膜炎およびHIVを含む)から、脳および脊髄の腫瘍から、あるいはプリオ
ン疾患からの、神経損傷に苦しんでいるかまたはその危険がある、被験体におい
て使用され得る。この方法はまた、通常の加齢から生じるCNS障害(例えば、
無嗅覚または一般の化学的感覚の損失)、脳の損傷、または脊髄損傷を押し留め
るために薬剤を送達するために使用され得る。
送達するために使用され得る。脳疾患の鎮静剤の通路と意図される、皮膚または
結膜の粘膜または口の粘膜を神経支配する三叉神経経路および他の感覚神経経路
の末梢神経細胞への、薬剤の舌下投与、結膜投与、または経皮投与は、これらの
神経細胞における疾患に対する防御および損傷した神経細胞の再生を補助し得、
それによって、疾患がCNS,脳、および/または脊髄の感受性領域へとその後
伝播することを妨げ得る。
/または脊髄の障害の伝播を防ぐことを、神経毒および他の障害により損傷され
た末梢細胞およびニューロンを直接処置することによって、補助し得る。これら
の周辺神経細胞の予防処置は、CNS、脳、および/または脊髄への疾患原因因
子の侵入を排除することを補助する。この処置方法は、環境因子がその疾患の原
因因子のうちの1つであると疑われる、アルツハイマー病の場合に特に有用であ
る。この感覚ニューロンへの薬剤の適用はまた、神経変性疾患および通常の加齢
に関係し得る、嗅覚または一般の化学的感覚の損失を、部分的に処置または予防
する。
、三叉神経経路は、口腔、結膜、または皮膚から脳幹の橋へと、ニューロトロフ
ィン(neurotrophin)および他の治療剤を送達し得る。パーキンソ
ン病についての脳の中の主な治療標的は、黒質であり、黒質は、橋の吻方縁から
視床下核へと大脳脚(basis peduncle)の後面を越えて広がる。
他の治療標的領域は、吻橋(rostral pons)領域に位置する青斑お
よび黒質の背内側に位置する腹側被蓋領域である。
び/または潜在的原因を、予防、処置、減少および/または改善するに十分な量
である。いくつかの場合において、「有効な量」は、それらの疾患の症状を除去
し、そして多分、疾患自体を克服するに、十分である。本発明の文脈において、
用語「処置する」および「治療」などは、存在する疾患を軽減すること、その疾
患の進行を遅くすること、その疾患の予防、その疾患の減弱またはその疾患の治
癒をいう。本明細書中で使用される場合、予防するとは、このような脳の疾患ま
たは障害の発症の、延期、遅延、遅くすること、阻害、または停止、低減または
改善をいう。十分に大量の薬剤が、その疾患に対する神経系中で有効レベルの活
性を提供するために、非毒性レベルで適用されることが、好ましい。本発明の方
法は、任意の哺乳動物を用いて使用され得る。例示的な哺乳動物としては、ラッ
ト、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、そしてより好ましくはヒトが、あ
げられるがこれらに限定されない。
する、製品を含む。この製品は、本方法に適切な組成物を任意のキャリアととも
に乾燥形態または液体形態のいずれかで含む、バイアルまたは他の容器を含み得
る。この製品はさらに、その容器上のラベルの形態および/またはその容器が包
装された箱に含まれた挿入物の形態の、本発明の方法を実施するための指示書を
含む。この指示書はまた、このバイアルが包まれた箱に印刷され得る。この指示
書は、被験体または当該分野の作業者がこの薬剤を投与することが可能となるに
十分な投薬量および投与情報のような、情報を含む。当該分野の作業者とは、医
者、看護婦、技術者、配偶者、またはこの薬剤を投与し得る他の医療提供者を含
むことが、理解される。この薬剤はまた、被験体によって自己投与され得る。
切な薬剤組成物または薬剤医薬を製造するために使用され得る。本発明はまた、
結膜投与、経皮投与、および/または舌下投与に適切な薬剤組成物または薬剤医
薬を製造するための方法に関する。例えば、液体組成物または固体組成物が、従
来技術を使用して、いくつかの様式で製造され得る。液体組成物は、適切なpH
の適切な溶媒(例えば、水)に、例えば、上記の溶液を形成するための緩衝液ま
たは他の賦形剤を含んで薬剤を溶解することによって製造され得る。
は、本発明の特定の実施形態の例示であることが意図され、そして本発明の範囲
を限定するものとしては意図されない。
与) (緒言) 神経学的薬剤を舌下に投与することは、動物の脳および脊髄へこの薬剤を送達
するための有効な手段である。
内ペントバルビタール(40mg/kg)で麻酔した。脳および脊髄への薬物送
達を、リン酸緩衝化生理食塩水(pH7.4)中の7.4nmolの125I−I
GF−Iの舌下投与後に評価した。ラットを仰向けに配置して尾を上げそして口
を下げた。濾紙の小片上の125I−IGF−I(7.4nmol)を、舌の下に
配置した。舌下投与のためのこのような方法は、当該分野で公知である。Pur
ushothamら、Am.J.Physiol.269、G867〜G873
(1995)。続いて、ラットに、125I−IGF−I投与の完了後数分以内に
灌流固定を受けさせた。灌流固定を、50〜100mlの生理食塩水、続いて0
.1M Sorensonリン酸緩衝液(pH7.4)中に1.25%のグルタ
ルアルデヒドおよび1%パラホルムアルデヒドを含む500mlの固定液で行い
、その後、切開およびγ計数による125I測定を行った。切除した領域は、選択
した脳領域、ならびに脊髄の頚部領域、胸部領域および仙骨領域を含んでいた。
とによって観察した。神経学的薬剤の濃度は、胸部領域よりも脊髄の頚部領域に
おいて高く、そして腰部領域または仙骨領域においてよりも胸部領域において高
かった。
れた:嗅球、脳の背側領域および腹側領域、三叉神経ならびに首上部の脊髄。こ
のIGFはまた、嗅球、脊髄および脳幹においても見出された。三叉神経自体(
これは、舌を神経支配する)は、高濃度の神経学的薬剤を含んでいた。
えば、IGF−I)送達の有効な方法であることを示す。
与) (緒言) 神経学的薬剤を経皮投与することは、動物の脳および脊髄へこの薬剤を送達す
るための有効な手段である。
内ペントバルビタール(40mg/kg)で麻酔した。脳および脊髄への薬物送
達を、リン酸緩衝化生理食塩水(pH7.4)中の7.4nmolの125I−I
GF−Iの経皮投与後に評価した。ラットを仰向けに配置して尾を上げそして口
を下げた。125I−IGF−I(7.4nmol)を、ラットの顔の皮膚上に配
置した。続いて、ラットに、125I−IGF−I投与の完了後数分以内に灌流固
定を受けさせた。灌流固定を、50〜100mlの生理食塩水、続いて0.1M
Sorensonリン酸緩衝液(pH7.4)中に1.25%のグルタルアル
デヒドおよび1%パラホルムアルデヒドを含む500mlの固定液で行い、その
後、切開およびγ計数による125I測定を行った。切除した領域は、選択した脳
領域、ならびに脊髄の頚部領域、胸部領域および仙骨領域を含んでいた。
とによって観察する。
えば、IGF−I)送達の有効な方法であり得ることを示す。
与) (緒言) 神経学的薬剤を結膜投与することは、動物の脳および脊髄へこの薬剤を送達す
るための有効な手段である。
内ペントバルビタール(40mg/kg)で麻酔した。脳および脊髄への薬物送
達を、リン酸緩衝化生理食塩水(pH7.4)中の7.4nmolの125I−I
GF−Iの結膜投与後に評価した。ラットを仰向けに配置して尾を上げそして口
を下げた。125I−IGF−I(7.4nmol)を、ラットの下眼瞼に配置し
た。続いて、ラットに、125I−IGF−I投与の完了後数分以内に灌流固定を
受けさせた。灌流固定を、50〜100mlの生理食塩水、続いて0.1M S
orensonリン酸緩衝液(pH7.4)中に1.25%のグルタルアルデヒ
ドおよび1%パラホルムアルデヒドを含む500mlの固定液で行い、その後、
切開およびγ計数による125I測定を行った。切除した領域は、選択した脳領域
、ならびに脊髄の頚部領域、胸部領域および仙骨領域を含んでいた。
とによって観察した。
えば、IGF−I)送達の有効な方法であり得ることを示す。
、「an」および「the」は、その内容が明らかにそうでないと示さない限り
、複数の対象を包含することが留意されるべきである。従って、例えば、「1つ
の(ある)化合物(a compound)」を含む組成物への言及は、2つ以
上の化合物の混合物をも包含する。
業者のレベルの指標である。本出願は、参考として援用されている、同時係属中
で共願に係る、本明細書と同日出願で題が「ADMINISTRATION O
F NEUROTROPHIC AGENTS TO THE CENTRAL
NERVOUS SYSTEM」である、出願を包含する。
てきた。しかし、多くの変更および改変が、本発明の趣旨および範囲内にとどめ
たままでなされ得ることが理解されるべきである。
Claims (51)
- 【請求項1】 哺乳動物の中枢神経系に薬剤を輸送する方法であって、以下
: 三叉神経によって神経支配されかつ鼻腔の外側の、哺乳動物の組織に、該薬剤
を含む組成物を投与する工程であって、ここで該薬剤は、該組織を通して吸収さ
れ、そして該哺乳動物の中枢神経系に輸送される、工程、 を包含する、方法。 - 【請求項2】 前記組織が、結膜、口腔組織、または皮膚を含む、請求項1
に記載の方法。 - 【請求項3】 前記薬剤を前記結膜に投与する工程が、該薬剤を下眼瞼と眼
との間に投与する工程を包含する、請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 請求項2に記載の方法であって、前記薬剤を前記皮膚に投与
する工程が、該薬剤を顔、額、上眼瞼、下眼瞼、鼻背、鼻の側方、上唇、頬、顎
、頭皮、またはそれらの組み合わせに投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項5】 前記薬剤を前記口腔組織に投与する工程が、舌下投与を包含
する、請求項2に記載の方法。 - 【請求項6】 前記組成物が、液体、粉末、スプレー、ゲル、軟膏、温浸法
、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 前記組成物が、薬学的に受容可能なキャリア、脂溶性ミセル
、リポソーム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 前記脂溶性ミセルまたは前記リポソームが、ガングリオシド
、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リポフェクチン、DOTAP
、またはそれらの組み合わせを含む、請求項7に記載の方法。 - 【請求項9】 前記組成物が、ニューロン上のレセプター部位に対する親和
性を有する物質を含む、請求項1に記載の方法。 - 【請求項10】 前記組成物が、制御された放出ポリマーを含む、請求項1
に記載の方法。 - 【請求項11】 前記ポリマーが、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート
)を含む、請求項10に記載の方法。 - 【請求項12】 前記薬剤が、神経学的薬剤を含む、請求項1に記載の方法
。 - 【請求項13】 前記神経学的薬剤が、線維芽細胞増殖因子を含む、請求項
12に記載の方法。 - 【請求項14】 前記神経学的薬剤が、塩基性線維芽細胞増殖因子を含む、
請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】 前記神経学的薬剤が、インスリン様増殖因子を含む、請求
項12に記載の方法。 - 【請求項16】 前記神経学的薬剤が、インスリン様増殖因子−Iを含む、
請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 前記神経学的薬剤が、インスリンを含む、請求項12に記
載の方法。 - 【請求項18】 前記薬剤が、循環系を介する代わりに神経系を通して前記
中枢神経系に輸送される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項19】 前記神経経路が、神経に沿っているリンパチャネルを含む
、請求項18に記載の方法。 - 【請求項20】 前記薬剤が、三叉神経経路により前記中枢神経系に輸送さ
れる、請求項18に記載の方法。 - 【請求項21】 前記三叉神経経路が、該三叉神経に沿っているリンパチャ
ネルを含む、請求項20に記載の方法。 - 【請求項22】 前記薬剤が、海馬形成、扁桃核、マイネルト基底核、青斑
、脳幹縫線核、またはそれらの組み合わせに輸送される、請求項1に記載の方法
。 - 【請求項23】 前記薬剤が、脊髄、脳幹、皮質構造、皮質下構造、または
それらの任意の組み合わせに輸送される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項24】 哺乳動物の中枢神経系に薬剤を投与するための方法であっ
て、以下: 有効量の前記薬剤を含む組成物を、前記哺乳動物の組織に投与する工程であっ
て、ここで該薬剤は、該組織を通して吸収され、そして神経経路により、そして
該中枢神経系の細胞に対して診断効果、保護効果、または治療効果を提供するた
めの有効量において、該哺乳動物の中枢神経系に輸送される、工程、 を包含する、方法。 - 【請求項25】 前記組織が、結膜、口腔組織、または皮膚を含む、請求項
24に記載の方法。 - 【請求項26】 前記薬剤を前記結膜に投与する工程が、該薬剤を下眼瞼と
眼との間に投与する工程を包含する、請求項25に記載の方法。 - 【請求項27】 前記薬剤を前記皮膚に投与する工程が、該薬剤を顔、額、
上眼瞼、下眼瞼、鼻背、鼻の側方、上唇、頬、顎、頭皮、またはその組み合わせ
に投与する工程を包含する、請求項25に記載の方法。 - 【請求項28】 前記薬剤を前記口腔組織に投与する工程が、舌下投与を包
含する、請求項25に記載の方法。 - 【請求項29】 前記薬剤が、前記中枢神経系に関連するリンパに輸送され
る、請求項24に記載の方法。 - 【請求項30】 前記薬剤が、循環系を介する代わりに前記神経経路を通っ
て前記中枢神経系へ輸送される、請求項24に記載の方法。 - 【請求項31】 前記神経経路が、神経に沿っているリンパチャネルを含む
、請求項30に記載の方法。 - 【請求項32】 前記薬剤が、三叉神経経路により前記中枢神経系に輸送さ
れる、請求項30に記載の方法。 - 【請求項33】 前記三叉神経経路が、前記三叉神経に沿っているリンパチ
ャネルを含む、請求項32に記載の方法。 - 【請求項34】 前記薬剤が、神経学的状態、中枢神経系障害、精神学的障
害、またはそれらの組み合わせを処置するための有効量において、前記哺乳動物
の中枢神経系へ輸送される、請求項24に記載の方法。 - 【請求項35】 処置する工程が、中枢神経系の疾患または損傷を処置また
は予防する工程、あるいは該中枢神経系における神経細胞の変性を阻害する工程
を包含する、請求項34に記載の方法。 - 【請求項36】 処置する工程が、発作に対する脳細胞における保護効果を
提供する工程または発作を処置する工程を包含する、請求項34に記載の方法。 - 【請求項37】 前記状態または前記障害が、神経変性障害、情動障害、脳
血管障害からの神経損傷、CNS感染、またはそれらの組み合わせを包含する、
請求項34に記載の方法。 - 【請求項38】 前記情動障害が、鬱病または躁病を含む、請求項37に記
載の方法。 - 【請求項39】 前記神経変性障害が、パーキンソン病またはアルツハイマ
ー病である、請求項37に記載の方法。 - 【請求項40】 前記薬剤が、嗅覚の喪失を処置または予防するために有効
な量において、前記哺乳動物の前記中枢神経系の嗅覚系に輸送される、請求項2
4に記載の方法。 - 【請求項41】前記状態または前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、レーヴィ小体痴呆、多発性硬化症、小脳性運動失調、進行性核上性麻痺、
筋萎縮性側索硬化症、情動障害、不安障害、精神分裂病、前記脳における発作、
前記脊髄における発作、髄膜炎、前記中枢神経系のHIV感染、該脳の腫瘍、該
脊髄の腫瘍、プリオン疾患、無嗅覚、脳傷害、脊髄傷害、またはそれらの組み合
わせを含む、請求項34に記載の方法。 - 【請求項42】 前記薬剤が、神経学的薬剤を含む、請求項24に記載の方
法。 - 【請求項43】 前記神経学的薬剤が、線維芽細胞増殖因子を含む、請求項
42に記載の方法。 - 【請求項44】 前記神経学的薬剤が、塩基性線維芽細胞増殖因子を含む、
請求項43に記載の方法。 - 【請求項45】 前記神経学的薬剤が、インスリン様増殖因子を含む、請求
項42に記載の方法。 - 【請求項46】 前記神経学的薬剤が、インスリン様増殖因子−Iを含む、
請求項45に記載の方法。 - 【請求項47】 前記神経学的薬剤が、インスリンを含む、請求項42に記
載の方法。 - 【請求項48】 前記組成物が、薬学的に受容可能なキャリア、脂溶性ミセ
ル、リポソーム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項24に記載の方法。 - 【請求項49】 前記脂溶性ミセルまたは前記リポソームが、ガングリオシ
ド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リポフェクチン、DOTA
P、またはそれらの組み合わせを含む、請求項48に記載の方法。 - 【請求項50】 前記組成物が、制御された放出ポリマーを含む、請求項2
4に記載の方法。 - 【請求項51】 前記ポリマーが、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート
)を含む、請求項50に記載の方法。
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