JP2002531490A - 中枢神経系に薬剤を投与するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、鼻腔の外側の三叉神経により神経支配される組織を通して、中枢神経系に薬剤を送達するための方法に関する。このような送達の方法は、中枢神経系およびまたは脳障害の処置において有用であり得る。組成物は、これらの経路による投与に適切な任意の形態であり得、そして薬剤の吸収、神経経路による薬剤の輸送、ならびに／あるいは薬剤のＣＮＳ、脳および／または脊髄への輸送を容易にするキャリアを含み得る。好ましい組成物は、１つ以上の、溶解度増強添加剤、親水性添加剤、吸収促進添加剤、カチオン性界面活性剤、粘度増強添加剤、または徐放性マトリクスまたは組成物、脂質に基づくキャリア、好ましくは、ミセル組成物またはリポソーム組成物、二重層脱安定化添加剤、またはフソジェニック添加剤を含む。この組成物は、皮膚送達のための化粧品として処方され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、鼻腔の外側の三叉神経により神経支配される組織を通して、中枢神
経系に薬剤を送達するための方法に関する。このような送達の方法は、中枢神経
系および／または脳障害の処置において有用であり得る。

【０００２】 （発明の背景） 中枢神経系（ＣＮＳ）は、いくつかの組織および器官（例えば、脳、脳幹、お
よび脊髄）を含む。これらの器官および組織の各々は、種々の異なる型の細胞お
よび細胞下（ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ）構造（例えば、ニューロン、神経膠細胞
、樹状突起、軸索、ミエリンおよび種々の膜）から構成される。ＣＮＳは、これ
らの器官、組織、細胞および構造を和らげることおよび保護することの両方をす
る、いくつかの膜によって外部の世界から隔離される。例えば、血液脳関門を形
成する膜は、血液の特定の内容物から脳を保護する。血液脳脊髄液関門は、多く
の化学物質および微生物からＣＮＳの他の部分を保護する。

【０００３】 いくつかの物質についてのＣＮＳへの接近は、特殊化された能動輸送系によっ
てか、または保護膜を介するＣＮＳへの受動拡散によって提供される。ＣＮＳへ
所望の治療剤を送達するための本方法は、代表的に侵襲性である。例えば、頭蓋
中に移植されたポンプ（脳室内ポンプ）は、種々の有用な化合物を脳に効果的に
送達し得る。しかし、このようなポンプを移植することは、脳の手術を必要とし
、これは、種々の深刻な問題を伴い得る。特定の化合物（例えば、硬膜外の鎮痛
剤）は、保護膜を通じてＣＮＳに直接注射され得る。しかし、このような注射は
、ほとんどの薬物適用について非実用的である。

【０００４】 ＣＮＳ、脳、および／または脊髄に所望の薬剤を投与するためのより良い方法
が、必要とされる。

【０００５】 （発明の要旨） 本発明は、被験体の中枢神経系に薬剤を輸送または送達するための方法に関す
る。この方法は、薬剤の、被験体の鼻腔の外側であり、かつ三叉神経により神経
支配される組織への投与を用いる。１つの実施形態において、この方法は、薬剤
を、舌、口、皮膚、または結膜の粘膜または上皮を通して投与する。別の実施形
態において、この方法は、薬剤の組成物を、被験体の舌下に、皮膚に、または結
膜に投与する工程を包含する。次いで、この薬剤は、粘膜または上皮を通して吸
収され得、そして哺乳動物の中枢神経系に輸送され得る。１つの実施形態におい
て、この方法は、薬剤がその組織を通って吸収され、そして神経経路によって哺
乳動物の中枢神経系に輸送されるような様式で、そして中枢神経系の細胞に対す
る保護効果または治療効果を提供するに有効な量で、薬剤を投与する工程を包含
する。

【０００６】 組成物は、これらの経路による投与に適切な任意の形態であり得、そして薬剤
の吸収、神経経路による薬剤の輸送、ならびに／あるいは薬剤のＣＮＳ、脳およ
び／または脊髄への輸送を容易にするキャリアを含み得る。好ましい組成物は、
１つ以上の、溶解度増強添加剤、親水性添加剤、吸収促進添加剤、カチオン性界
面活性剤、粘度増強添加剤、または持続放出マトリクスまたは組成物、脂質に基
づくキャリア、好ましくは、ミセル組成物またはリポソーム組成物、二重層脱安
定化添加剤、またはフソジェニック（ｆｕｓｏｇｅｎｉｃ）添加剤を含む。この
組成物は、皮膚送達のための化粧品として処方され得る。

【０００７】 本発明に従って投与され得る薬剤としては、有機性薬品、無機分子、ペプチド
、ペプトイド、タンパク質、脂質、または炭水化物、あるいは核酸が挙げられる
。好ましい薬剤としては、ＧＭ−１ガングリオシド、線維芽細胞増殖因子、特に
、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、インスリン様増殖因子、特に、イン
スリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ホスファチジ
ルセリン、プラスミドまたはベクター、およびアンチセンスオリゴヌクレオチド
が挙げられる。

【０００８】 （発明の詳細な説明） （投与の経路） （三叉神経の構造および位置） 本発明の方法は、三叉神経により神経支配されかつ鼻腔の外側の組織に薬剤を
投与する。三叉神経は、顔および頭皮の皮膚、口腔組織、ならびに眼の組織およ
び眼の周囲の組織を含む、哺乳動物（例えば、ヒト）の頭部の組織を神経支配す
る。三叉神経は、３つの主要な分枝（眼神経、上顎神経、および下顎神経）を有
する。本発明の方法は、１つ以上のこれらの分枝により神経支配される組織に薬
剤を投与し得る。これらから、薬剤は、ＣＮＳに到達する。

【０００９】 （眼神経およびその分枝） 本発明の方法は、三叉神経の眼神経の分枝によって神経支配される組織に薬剤
を投与し得る。眼神経は、顔（例えば、眼、涙腺、結膜、ならびに頭皮の皮膚、
額、上眼瞼、および鼻）の上の方の領域の表層部分および深層部分を含む組織を
神経支配する。これらから、薬剤は、ＣＮＳに到達する。

【００１０】 眼神経は、鼻毛様体神経、前頭神経、および涙腺神経として既知の３つの分枝
を有する。本発明の方法は、眼神経の１つ以上の分枝により神経支配される組織
に薬剤を投与し得る。前頭神経およびその分枝は、上眼瞼、頭皮、特に頭皮の前
方、および額、特に額の中央部分を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発
明の方法は、前頭神経へ薬剤を投与する。鼻毛様体神経は、長い毛様体神経、神
経節枝、篩骨神経、および滑車下神経を含むいくつかの分枝を形成する。長い毛
様体神経は、眼球を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発明の方法は、長
い毛様体神経に薬剤を投与する。後篩骨神経および前篩骨神経は、篩骨洞および
鼻腔を含む組織を神経支配する。前篩骨神経の外鼻枝は、鼻の先端部を神経支配
する。滑車下神経は、上眼瞼および涙嚢を含む組織を神経支配する。好ましくは
、本方法は、長い毛様体神経、前篩骨神経の外鼻枝および／または滑車下神経に
、薬剤を投与する。さらに好ましくは、本発明の方法は、前篩骨神経または滑車
下神経の外鼻枝に薬剤を投与する。さらに好ましくは、この方法は、滑車下神経
へ薬剤を投与する。涙腺神経は、涙腺、結膜、および上眼瞼を含む組織を神経支
配する。好ましくは、本発明の方法は、涙腺神経に薬剤を投与する。

【００１１】 （上顎神経およびその分枝） 本発明の方法は、三叉神経の上顎神経分枝により神経支配される組織に薬剤を
投与し得る。上顎神経は、いくつかの歯の根および顔の皮膚（例えば、鼻におけ
る皮膚、上唇における皮膚、下眼瞼における皮膚、頬骨上の皮膚、側頭領域上の
皮膚）を含む組織を神経支配している。上顎神経は、眼窩下神経、頬骨顔面神経
、頬骨側頭神経、鼻口蓋神経、大口蓋神経、後上歯槽神経、中上歯槽神経、およ
び内（ｉｎｔｅｒｉｏｒ）上歯槽神経を含む分枝を有する。本発明の方法は、上
顎神経の１つ以上の分枝により神経支配される組織に薬剤を投与し得る。これら
から、薬剤が、ＣＮＳに到達する。

【００１２】 眼窩下神経は、鼻の外側面、上唇、および下眼瞼の皮膚を含む組織を神経支配
する。好ましくは、本発明の方法は、眼窩下神経に薬剤を投与する。頬骨顔面神
経は、頬骨（ｚｙｇｏｍａｔｉｃ ｂｏｎｅ／ｃｈｅｅｋ ｂｏｎｅ）にわたる
顔面の皮膚を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発明の方法は、頬骨顔面
神経に薬剤を投与する。頬骨顔面神経は、側頭部にわたる皮膚を含む組織を神経
支配する。本発明の方法は、頬骨側頭神経に薬剤を投与し得る。後上歯槽神経は
、上顎洞および上顎の大臼歯の歯根を含む組織を神経支配する。本発明の方法は
、後上歯槽神経、好ましくは、上顎の大臼歯の歯根を神経支配する部位、に薬剤
を投与し得る。中上歯槽神経は、上顎洞の粘膜、上顎の小臼歯の歯根、および第
一臼歯の近心面頬面の歯根を含む組織を神経支配する。本発明の方法は、中上歯
槽神経、好ましくは、上顎の小臼歯の歯根、およびに第一臼歯の近心面頬面の歯
根を神経支配する部位、に薬剤を投与し得る。前上歯槽神経は、上顎洞、鼻中隔
、ならびに上顎の中切歯および側切歯ならびに犬歯を含む組織を神経支配する。
本発明の方法は、前上歯槽神経、好ましくは、上顎の中切歯および側切歯ならび
に犬歯の歯根を神経支配する部位、に薬剤を投与し得る。

【００１３】 （下顎神経およびその枝） 本発明は、三叉神経の下顎神経枝によって神経支配される組織に薬剤を投与し
得る。下顎神経は、歯、歯肉、口腔底、舌、頬、顎、下唇、内耳および耳の周囲
の組織、咀嚼筋、および皮膚（側頭領域、頭皮の外側部、および顔面の下部のほ
とんどを含む）を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発明は、下顎神経に
薬剤を投与し得る。ここから、薬剤はＣＮＳに到達する。

【００１４】 下顎神経は、頬神経、耳介側頭神経、下歯槽神経、および舌神経を含む枝を有
する。本発明の方法は、下顎神経の１つ以上の枝に薬剤を投与し得る。頬神経は
、頬（特に頬筋にわたる頬の皮膚および頬を裏打ちする粘膜）、ならびに下顎の
頬の歯肉（ｇｕｍ）（特に、歯肉の頬表面の後部）を含む組織を神経支配する。
好ましくは、本発明の方法は、頬神経に薬剤を投与する。耳介側頭神経は、耳介
、外耳道、鼓膜（ｔｙｍｐａｎｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ／ｅａｒｄｒｕｍ）、お
よび側頭部の皮膚（特に、こめかみおよび頭皮の後部の皮膚）を含む組織を神経
支配する。本方法は、耳介側頭神経に薬剤を投与し得る。下歯槽神経は、下顎骨
（特に、切歯、歯肉隣接切歯）、下唇の粘膜、顎の皮膚、下唇の皮膚、および口
唇下顎歯肉を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発明の方法は、下歯槽神
経に薬剤を投与する。舌神経は、舌（特に舌の前方２／３）、口腔底、および下
顎歯の歯肉を含む組織を神経支配する。好ましくは、本発明の方法は、舌神経に
薬剤を投与する。

【００１５】 （三叉神経によって神経支配される組織） 本発明の方法は、三叉神経によって神経支配される種々の組織のいずれかに薬
剤を投与し得る。例えば、本方法は、皮膚、上皮、または顔面周囲、眼、口腔も
しくは耳の粘膜に薬剤を投与し得る。

【００１６】 好ましくは、本発明の方法は、三叉神経によって神経支配される皮膚に薬剤を
投与する。例えば、本発明は、顔面、頭皮、または側頭領域の皮膚に薬剤を投与
し得る。顔面の適切な皮膚として、以下が挙げられる：顎；上唇、下唇；前頭、
特に、前頭の中央部；鼻（鼻の先端、鼻の背側、および鼻の外側面を含む）；頬
、特に、頬筋にわたる頬の皮膚または頬骨にわたる皮膚；目の周囲の皮膚、特に
、上眼瞼および下眼瞼；またはこれらの組合せ。頭皮の適切な皮膚は、頭皮の前
方および側頭部に渡る頭皮、頭皮の外側またはこれらの組み合わせを含む。側頭
部にわたる適切な皮膚は、側頭部にわたるこめかみ、および頭皮を含む。薬剤を
投与する皮膚の好ましい領域は、三叉神経およびその神経末端付近のそれらの部
位を含む。

【００１７】 好ましくは、本発明の方法は、三叉神経によって神経支配される粘膜または上
皮に薬剤を投与する。例えば、本発明は、眼の周囲の粘膜または上皮（例えば、
上眼瞼、下眼瞼、眼球、結膜、涙腺系、もしくはこれらの組合せの粘膜または上
皮）に薬剤を投与し得る。本発明の方法はまた、口腔の粘膜または上皮（例えば
、舌（特に、舌の前方２／３および舌の裏；頬；下唇；上唇；）；歯肉（ｇｕｍ
）（特に、切歯に接する歯肉、口唇下顎の歯肉、および下顎歯の歯肉）；または
これらの組合せに薬剤を投与し得る。薬剤を投与するために、粘膜または上皮の
適切な領域は、舌（特に、舌下粘膜または舌下上皮）、結膜、涙腺系（特に、涙
腺の眼瞼部位および鼻涙管）、下眼瞼の粘膜、頬の粘膜、またはこれらの組み合
わせを含む。

【００１８】 好ましくは、本発明の方法は、三叉神経によって神経支配される口腔組織に薬
剤を投与する。例えば、本発明の方法は、歯、歯肉、口腔底、頬、唇、舌（特に
、舌の前方２／３）またはこれらの組合せに、薬剤を投与し得る。適切な歯は、
下顎歯（例えば、切歯）を含む。歯の適切な部位は、いくつかの歯の歯根（例え
ば、上顎の大臼歯、上顎の小臼歯、上顎の中切歯および側切歯、犬歯の歯根、な
らびに第一臼歯の近心面頬面の歯根、またはこれらの組合せ）を含む。唇の適切
な部位は、上唇および下唇の皮膚および粘膜を含む。適切な歯肉は、歯肉に接す
る切歯、および下顎歯の歯肉（例えば、口唇下顎歯肉、またはこれらの組み合わ
せ）を含む。頬の適切な部位は、頬筋にわたる頬の皮膚、頬を裏打ちする粘膜、
および下顎頬歯肉（ｇｉｎｇｉｖａ／ｇｕｍ）（特に歯肉の頬表面の後部）、ま
たはこれらの組合せを含む。薬剤を投与するために好ましい口の組織は、舌（特
に、舌下粘膜または舌下上皮）、下唇内の粘膜、頬の粘膜、あるいはこれらの組
合せを含む。

【００１９】 好ましくは、本発明の方法は、三叉神経によって神経支配される、眼の組織ま
たは眼の周囲の組織に薬剤を投与する。例えば、本発明は、眼、結膜、涙腺（涙
嚢を含む）、鼻涙洞、上眼瞼または下眼瞼の皮膚もしくは粘膜、あるいはこれら
の組み合わせを含む組織に薬剤を投与し得る。薬剤を投与するために好ましい眼
の組織または眼の周囲の組織は、結膜、涙腺系、眼瞼の皮膚または粘膜、あるい
はこれらの組合せを含む。

【００２０】 結膜に投与されるが結膜粘膜を介して吸収されない薬剤は、鼻涙洞を通じて鼻
へ排出され得、ここで、薬剤は鼻腔内投与されたかのようにＣＮＳ、脳および／
または脊椎へ輸送され得る。

【００２１】 好ましくは、本発明の方法は、三叉神経によって神経支配される耳の組織また
は耳の周囲の組織に薬剤を投与する。例えば、本発明の方法は、耳介、外耳道、
鼓膜、および側頭部の皮膚（特にこめかみおよび頭皮の外側部の皮膚）、または
これらの組合せを含む組織に薬剤を投与し得る。薬剤を投与するのに好ましい耳
の組織または耳の周囲の組織は、こめかみの皮膚を含む。

【００２２】 本発明の方法は、鼻腔の外側の組織を神経支配する三叉神経の任意の枝、およ
びこれらの枝の枝に薬剤を投与し得る。鼻腔の外側の組織を神経支配する三叉神
経の枝は、眼神経、上顎神経、および下顎神経を含む。

【００２３】 鼻腔の外側の組織を神経支配する三叉神経の眼神経枝の枝は、鼻毛様体神経、
前頭神経、および涙腺神経を含む。好ましくは、本発明の方法は前頭神経および
／または涙腺神経に薬剤を投与する。好ましくは、本発明の方法は、鼻毛様体神
経の枝（例えば、長毛様体神経）、前篩骨神経の外鼻枝に、および／または滑車
下神経に、より好ましくは、前篩骨神経の外鼻枝におよび／または鼻毛様体神経
に、さらに好ましくは、鼻毛様体神経に薬剤を投与する。

【００２４】 鼻腔の外側の組織を神経支配する三叉神経の上顎神経枝の枝は、鼻毛様体神経
、頬骨顔面神経、頬骨側頭神経、後上歯槽神経、中上歯槽神経、および内上歯槽
神経を含む。好ましくは、本発明の方法は、眼窩下神経、頬骨顔面神経、上顎大
臼歯の歯根を神経支配する後上歯槽神経の部分、上顎小臼歯の歯根および第一臼
歯の近親面頬面の歯根を神経支配する中上歯槽神経の部分、上顎中切歯および上
顎側切歯および犬歯の歯根、またはこれらの組合せを神経支配する内上歯槽神経
の部分に薬剤を投与する。

【００２５】 鼻腔の外側の組織を神経支配する三叉神経の下顎神経枝の枝は、頬神経、耳介
側頭神経、下歯槽神経、および舌神経を含む。好ましくは、本発明の方法は、頬
神経、下歯槽神経、および／または舌神経に薬剤を投与する。

【００２６】 好ましくは、本発明の方法は、舌、口、または結膜の皮膚または粘膜または上
皮を通して薬剤を投与する。好ましくは、本発明の方法は、被験体の中枢神経系
（ＣＮＳ）または脳への薬剤の送達のために、被験体の舌の下に、皮膚の上に、
または結膜の上に投与する。本発明に従って、薬剤は、例えば、口、舌、および
／または結膜粘膜および／または上皮を通して；または、顔面、前頭、上眼瞼、
下眼瞼、鼻の側面、上唇、頬、顎、頭皮および歯を通して投与され得る。

【００２７】 本方法は、薬剤の組織中または組織を通して、および例えば、神経経路に沿っ
て、ＣＮＳへ、脈管周囲のチャネルへ、および前リンパ路またはリンパ管への薬
剤の動きを含み得る。特定の薬剤は、脳脊髄液に入り得、次いで、または、ＣＮ
Ｓ、脳、および／または脊髄に入り得る。本方法は、以下を含むＣＮＳまたは脳
の１つ以上の部分に送達され得る：小脳、脳幹、脊髄、海馬の形成、扁桃核、Ｍ
ｅｙｎｅｒｔ基底核、青斑、髄膜、皮質構造または皮質下構造、嗅球、嗅球の実
質組織、中脳、間脳、髄質腹側硬膜など。代表的には、薬剤は、ＣＮＳ、脳、お
よび／または脊髄の障害の診断、予防、または処置のために投与される。

【００２８】 １つの実施形態において、本発明の方法は、三叉神経によって神経支配される
組織に単独で薬剤を投与する工程を含む。本例において、薬剤自身の化学的特徴
付けは、罹患したのニューロンまたは損傷を受けたニューロン、またはＣＮＳ内
の細胞、脳、および／または脊髄へのその輸送を容易にする。あるいは、薬剤は
、薬剤が損傷を受けたニューロンの部位への輸送を手伝う、他の基質と連結し得
る。補助基質は、周囲の感覚神経または中枢神経系の機能不全領域への神経経路
に沿って薬剤が送達され得る。

【００２９】 本発明は、三叉神経に神経支配され、そして鼻腔の外側にある組織への薬剤の
投与に関する。三叉神経によって神経支配され、そして鼻腔の外側である組織は
、三叉神経によって神経支配される鼻外組織、または三叉神経を囲む鼻外組織と
呼ばれ得る。同様に、鼻腔の外側の上皮は、本明細書中で、鼻外上皮と呼ばれ得
、鼻腔の外側の粘膜は、本明細書中で、鼻外粘膜と呼ばれ得、そして鼻腔の外側
の皮膚または皮膚組織は、本明細書中で、鼻外皮膚または鼻外皮膚組織と呼ばれ
得る。

【００３０】 （中枢神経系への送達のための薬剤） 本方法は、中枢神経系へ、種々の異なる薬剤を投与し得る。一般に、本発明の
方法は、以下の薬剤を投与し得る：ＣＮＳ、脳および／または脊髄に発症する疾
患または障害の診断、予防または処置に使用され得る薬剤；ＣＮＳ、脳および／
または脊髄における細胞または組織を育成または維持し得る薬剤；ＣＮＳ、脳お
よび／または脊髄における細胞または組織の分解を予防または阻害し得る薬剤；
ＣＮＳ、脳および／または脊髄における細胞または組織における遺伝子発現を変
化させ得る薬剤；ＣＮＳ、脳および／または脊髄における細胞または組織の機能
的活性を調節し得る薬剤；ＣＮＳ、脳および／または脊髄における細胞または組
織の増殖を調節し得る薬剤；またはその種の他の薬剤。

【００３１】 特定の薬剤は、血液脳関門を横切って、輸送されないか、またはただ不完全に
輸送されるのみである。このような薬剤については、有効な量の薬剤が、容易に
血液脳関門を横切らず、そしてこれまで、血液脳関門を横切らなかったかもしれ
ない。本方法は、このような薬剤を、ＣＮＳ、脳および／または脊髄へ有効に送
達し得る。

【００３２】 本発明の方法による薬剤の投与は、ＣＮＳ、脳および／または脊髄へ、薬剤を
より有効に送達し得、ＣＮＳ、脳および／または脊髄の外側へ投与される薬剤の
量を減少し得、そして好ましくは、薬剤の望ましくない全身性効果を減少し得る
。ＣＮＳ、脳および／または脊髄への薬剤のより有効または効率的な送達は、投
与される薬剤の総用量を減少し得る。あるいは、薬剤のこのような有効な送達が
、被験体内ではあるが、ＣＮＳ、脳および／または脊髄の外側の所望ではない行
き先へ到達する薬剤の量を減少し得る。このより有効な送達は、望ましくない効
果を有し得る被験体内での位置において、このような薬剤のより少ない量を生じ
る。

【００３３】 脂溶性は、薬剤のさらに別の好ましい性質である。薬剤が、口腔あるいは結膜
上皮または皮膚のような表面組織への吸収を促進するために；そして、三叉ニュ
ーロンのようなニューロンに沿った吸収を促進するために、脂溶性であることが
好ましい。好ましい薬剤は、三叉ニューロンならびにその関連するリンパのチャ
ネルおよび／または脈管周囲のチャネルにおいて吸収されるべき三叉神経の末端
を囲む液体、口腔粘膜または結膜粘膜の内部において含まれるニューロンを囲む
粘膜によって分泌される液体、などにおいて少なくとも部分的に可溶性である。

【００３４】 薬剤は、有機医薬、無機分子、ペプチド、ペプトイド（ｐｅｐｔｏｉｄ）、タ
ンパク質、脂質または炭水化物、核酸などであり得る。

【００３５】 有機医薬は、興奮薬、鎮静薬、催眠薬、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗高血圧症薬、制
吐薬、抗不安薬、抗うつ薬、精神安定薬、認知エンハンサー（ｃｏｇｎｉｔｉｏ
ｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、麻酔性アンタゴニストもしくは麻酔性アゴニスト、ビ
タミンもしくは栄養分、酵素インヒビター、抗酸化剤、遊離基捕捉剤、金属キレ
ート剤、イオンチャネルの活性を変化させ得る薬剤、抗腫瘍薬、抗炎症薬、また
はその組み合わせであり得る。有利に、有機医薬は、ＣＮＳ、脳および／または
脊髄における酵素、レセプター、細胞または組織の機能的活性を調節する。機能
的活性を調節し得る好ましい薬剤としては、例えば、神経伝達物質、神経調節物
質、ノートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）、レセプターアゴニストもしくはレ
セプターアンタゴニスト、またはその組み合わせが挙げられる。

【００３６】 有機医薬は、抗ウイルス物質、抗菌物質、駆虫薬、抗真菌物質、またはその組
み合わせであり得る。ＣＮＳ、脳および／または脊髄の感染の診断、予防または
処置のための好ましい薬剤としては、抗菌剤、駆虫剤、および／または抗真菌剤
が挙げられる。好ましい抗ウイルス剤としては、ウイルス（例えば、アデノウイ
ルス、アルボウイルス、エンテロウイルス、狂犬病ウイルスおよびＨＩＶ）の複
製または蔓延を停止または阻害する薬剤が挙げられる。

【００３７】 好ましい薬剤は、ＣＮＳ、脳および／または脊髄の細胞または組織の分解を防
止または阻害し得る。このような薬剤は、酸化ストレスまたは遊離基損傷を予防
または阻害することにより、作用し得る。

【００３８】 無機薬剤は、抗酸化剤または抗癌剤（例えば、シスプラチン）であり得る。

【００３９】 ペプチド薬剤またはタンパク質薬剤は、ＣＮＳ、脳および／または脊髄におけ
る細胞または組織に対する効果を有する、ホルモン、ホルモン放出因子、増殖因
子、酵素、抗体、触媒抗体、レセプター、レセプターリガンド、ニューロトロフ
ィンなどであり得る。適切なホルモンとしては、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ
、例えば、αＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ、例えば、Ｔ
ＧＦ−β）が挙げられる。ペプチド薬剤またはタンパク質薬剤は、ＣＮＳ、脳お
よび／または脊髄の細胞または組織の増殖を調節し得る。

【００４０】 本発明の方法は、ペプトイド薬剤を送達し得る。本明細書中で用いられるよう
なペプトイドとは、従来のアミノ酸−アミノ酸ペプチド結合が、プロテアーゼに
対する耐性を提供する結合で置換される、非天然のペプチドをいう。ペプトイド
はまた、従来のアミノ酸の置換を含み得る。ペプトイドは、本明細書中で参考と
して援用される、米国特許第５，８１１，３８７号において記載される。有利に
、ペプトイドは、ＣＮＳ、脳および／または脊髄における酵素、レセプター、細
胞または組織の活性を調節する。核酸の薬剤としては、１つ以上のタンパク質薬
剤（例えば、増殖因子、ニューロトロフィン、酵素（例えば、スーパーオキシド
ジスムターゼまたはカタラーゼ）、レセプターなど）をコードするＤＮＡまたは
ＲＮＡベクターまたはプラスミドが挙げられる。哺乳動物組織へのコード配列の
送達のためのプラスミドおよびベクターは、当業者に公知である。レトロウイル
スは、好ましいＲＮＡ含有ベクターである。核酸の薬剤としてはまた、リボザイ
ムおよびアンチセンス分子が挙げられる。このようなリボザイムおよびアンチセ
ンス構築物としては、ＣＮＳ、脳および／または脊髄における１以上の遺伝子の
発現を調節する薬剤が挙げられる。好ましいアンチセンス構築物としては、増殖
因子（例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＮＧＦなど）をコードするｍＲＮＡを切断す
るかまたは結合するかのいずれかであるアンチセンス構築物が挙げられる。リボ
ザイムおよびアンチセンス分子はまた、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ）のような特定のプロテアーゼに対して標的化され得る。

【００４１】 遺伝性疾患または後天性疾患を処置する手段としての遺伝子治療における興味
が、遺伝情報の伝達のための方法、より特に、ウイルス媒介性遺伝子伝達系を用
いて、ヒト遺伝子をコードするヌクレオチド配列を送達するため方法の発達を導
いた。このようなウイルス媒介性遺伝子伝達系は、所望の遺伝情報（この場合に
おいて、薬剤（好ましくは、神経学的薬剤）をコードするヌクレオチド配列）の
選択された細胞または組織への送達、およびそれに続く、ウイルス性プロモータ
ーの指向下でのその場所での発現を可能にする。ウイルス媒介性遺伝子伝達系は
、当該分野で公知である。例えば、米国特許第５，７０７，６１８号；同第５，
７１４，３５３号；および同第５，６７２，３４４号を参照のこと。この様式に
おいて、治療的に有効なレベルへの薬剤の量の増加は、その薬剤の産生を増加さ
せることによって、インビボで達成され得る。

【００４２】 （神経学的薬剤） 神経学的薬剤は、本発明に従って投与され得る薬剤の好ましいカテゴリーの１
つである。本発明の方法において使用される神経学的薬剤は、ニューロンの機能
または生存を促進し、そして神経細胞の損失またはさらなる損失を予防する任意
の物質であり得る。例えば、好ましい神経学的薬剤は、神経細胞の増殖またはグ
リア細胞の増殖を促進し得、機能性細胞の生存を促進し得、機能性細胞の活性を
増加し得、神経伝達物質の合成を増強し得、天然に存在する神経成長促進因子の
活性を増加し得、神経成長促進因子として作用し得、ニューロンの変性を防止し
得、樹状突起の再生および軸索の再生を誘導し得、１以上のこれらの性質を有し
得るなどする。好ましい神経学的薬剤は、天然に存在する神経成長促進物質に類
似する、神経栄養因子および／または神経突起生成（ｎｅｕｒｉｔｏｇｅｎｉｃ
）因子である。多数のこのような神経学的薬剤は、当業者に公知である。

【００４３】 好ましい神経学的薬剤は、タンパク質、増殖因子およびニューロトロフィン（
例えば、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン
４および／またはニューロトロフィン５（ＮＴ−３、ＮＴ−４および／またはＮ
Ｔ−５）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、例
えば、塩基性線維芽細胞増殖因子）、インスリン、インスリン様増殖因子（ＩＧ
Ｆ、例えば、ＩＧＦ−Ｉおよび／またはＩＧＦ−ＩＩ）、毛様体神経栄養因子（
ＣＮＴＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、グリア細胞由来ネキシ
ン、それらの組み合わせなどである。さらに好ましい神経学的薬剤としては、脂
溶性化合物（例えば、ガングリオシド（例えば、ＧＭ−１ガングリオシド）、ホ
スファチジルセリン（ＰＳ）、それらの組み合わせなど）が挙げられる。他の好
ましい神経学的薬剤としては、コリン作動性促進（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）因子（
例えば、ホスホエタノールアミンおよび甲状腺ホルモンＴ．３）、アセチルコリ
ンレセプターのアゴニスト（例えば、ムスカリン性アセチルコリンレセプターま
たはニコチン性アセチルコリンレセプター（例えば、キソマリン（Ｘｏｍａｌｉ
ｎｅ））、抗コリンエステラーゼ薬剤（例えば、アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）
（ドネペジルハイドロクロリド）（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒ
ｉｄｅ）、エキセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）、コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）（タク
リン（Ｔａｃｒｉｎｅ））、テトラヒドロアミノアクリジン、またはヘプチルフ
ィオスティグミン（ｈｅｐｔｙｌｐｈｙｏｓｔｉｇｍｉｎｅ））、それらの組み
合わせなど）が挙げられる。さらなる好ましい薬剤としては、エストロゲン、ビ
タミンＥおよび他の抗酸化剤が挙げられる。ＧＭ−１ガングリオシド、線維芽細
胞増殖因子、特に、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、インスリン様増殖
因子、特に、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、神経成長因子（ＮＧＦ
）が、より好ましい。

【００４４】 好ましい神経学的薬剤としてはまた、１つ以上のタンパク質の神経学的薬剤ま
たは神経成長促進因子（例えば、線維芽細胞増殖因子、特に塩基性線維芽細胞増
殖因子（ｂＦＧＦ）、インスリン様増殖因子、特に、インスリン様増殖因子−Ｉ
（ＩＧＦ−Ｉ）、神経成長因子（ＮＧＦ）など）をコードするＤＮＡまたはＲＮ
Ａベクターまたはプラスミドが挙げられる。哺乳動物組織へのコード配列の送達
のためのプラスミドおよびベクターは、当業者に公知である。レトロウイルスは
、好ましいＲＮＡ含有ベクターである。

【００４５】 さらに、特定のリボザイムおよびアンチセンス分子は、神経学的薬剤である。
このようなリボザイムおよびアンチセンス構築物としては、内因性の神経学的薬
剤（例えば、線維芽細胞増殖因子、特に、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ
）、インスリン様増殖因子、特に、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、
神経成長因子（ＮＧＦ）など）の発現を調節する薬剤が挙げられる。

【００４６】 特定の神経学的薬剤は、血液脳関門を横切って、輸送されないか、またはただ
不完全に輸送されるのみである。このような薬剤については、有効な量の神経学
的薬剤が、容易に血液脳関門を横切らず、そしてこれまで、血液脳関門を横切ら
なかったかもしれない。本方法は、このような神経学的薬剤を、ＣＮＳ、脳およ
び／または脊髄へ有効に送達し得る。

【００４７】 本発明の方法による神経学的薬剤の投与は、ＣＮＳ、脳および／または脊髄へ
、薬剤をより有効に送達し得、ＣＮＳ、脳および／または脊髄の外側へ投与され
る薬剤の量を減少し得、そして好ましくは、薬剤の望ましくない全身性効果を減
少し得る。ＣＮＳ、脳および／または脊髄への神経学的薬剤のより有効または効
率的な送達は、投与される薬剤の総用量を減少し得る。あるいは、薬剤のこのよ
うな有効な送達が、被験体内ではあるが、ＣＮＳ、脳および／または脊髄の外側
の所望ではない行き先へ到達する薬剤の量を減少し得る。このより有効な送達は
、望ましくない効果を有し得る被験体内での位置において、このような薬剤のよ
り少ない量を生じる。

【００４８】 神経学的薬剤についての別の好ましい性質は、ＣＮＳへのこの薬剤の移動を容
易にし得ることである。このような神経学的薬剤は、代表的には、神経細胞膜へ
容易に取り込まれるか、または神経細胞レセプター部位についての親和性を有す
る。このような薬剤は、代表的には、神経の刺激に応答して組織中に天然に合成
され、そして引き続いて、ニューロン上のレセプターに結合し、ここで、これら
の薬剤は、神経成長促進因子として作用する。

【００４９】 脂溶性は、神経学的薬剤のさらに別の好ましい性質である。神経学的薬剤が、
口腔または結膜上皮または皮膚のような表面組織への吸収を促進するために；そ
して、三叉ニューロンのようなニューロンに沿った吸収を促進するために、脂溶
性であることが好ましい。好ましい神経学的薬剤は、三叉ニューロンおよびその
関連するリンパのチャネルにおいて吸収されるべき三叉神経の末端を囲む液体、
口腔粘膜または結膜粘膜の内部において含まれるニューロンを囲む粘膜によって
分泌される液体、などにおいて、少なくとも部分的に可溶性である。脂溶性であ
るこのような神経学的薬剤は、ガングリオシド（例えば、ＧＭ−１ガングリオシ
ド）およびホスファチジルセリン（ＰＳ）である。

【００５０】 （ＩＧＦ−Ｉ） 用語「ＩＧＦ−Ｉ」とは、本明細書中で使用される場合、７０アミノ酸を有し
、そして分子量約７，６００ダルトンを有する単鎖ペプチドである、インスリン
様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）をいう。インスリン様増殖因子Ｉは、細胞発生と関
連する有糸分裂および増殖プロセスを刺激する。

【００５１】 本発明の１つの実施形態において、ＩＧＦ−Ｉの量を治療的に有効なレベルへ
増加させることは、治療的に有効な用量を含む薬学的組成物の投与によって達成
される。投与されるＩＧＦ−Ｉは、任意の動物種由来であり得、これらの動物種
としては、齧歯類、トリ類、イヌ、ウシ、ブタ、ウマ、および好ましくはヒトが
挙げられるが、これらに限定されない。好ましくはＩＧＦ−Ｉは、哺乳動物種由
来であり、そしてより好ましくは、処置を受ける動物種と同じ種の哺乳動物由来
である。

【００５２】 ＩＧＦ−Ｉの生物学的に活性な改変体はまた、本発明の方法によって達成され
る。このような改変体は、ＩＧＦ−Ｉ活性、特にＩＧＦ−Ｉレセプター部位に結
合する能力を保持するべきある。ＩＧＦ−Ｉ活性は、標準的なＩＧＦ−Ｉバイオ
アッセイを用いて測定され得る。代表的なアッセイとしては、公知の、胎盤膜を
用いるラジオレセプターアッセイ（例えば、米国特許第５，３２４，６３９号；
Ｈａｌｌら（１９７４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．ａｎｄ Ｍｅｔ
ａｂ．３９：９７３−９７６；およびＭａｒｓｈａｌｌら（１９７４）Ｊ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．ａｎｄ Ｍｅｔａｂ．３９：２８３−２９２を参
照のこと）、用量依存的様式でその分子がＢＡＬＢ／ｃ ３Ｔ３線維芽細胞のＤ
ＮＡへのトリチウム化チミジンの取り込みを増強する能力を測定するバイオアッ
セイ（例えば、Ｔａｍｕｒａら（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：
５６１６−５６２１を参照のこと）などが挙げられ、これらは、本明細書中に参
考として援用される。好ましくは、この改変体は、天然の分子と少なくとも同じ
活性を有する。

【００５３】 適切な生物学的に活性な改変体は、ＩＧＦ−Ｉフラグメント、アナログおよび
誘導体であり得る。「ＩＧＦ−Ｉフラグメント」によって、インタクトなＩＧＦ
−Ｉ配列および構造の一部分のみからなるタンパク質が意図され、そしてＩＧＦ
−ＩのＣ末端欠失またはＮ末端欠失であり得る。「アナログ」とは、ＩＧＦ−Ｉ
、または１つ以上のアミノ酸の置換、挿入もしくは欠失を有するネイティブのＩ
ＧＦ−Ｉ配列および構造を含むＩＧＦ−Ｉフラグメントのいずれかのアナログを
意図する。１つ以上のペプトイド（ペプチド模倣物）を有するペプチドもまた、
用語アナログにより包含される（例えば、国際公開番号ＷＯ９１／０４２８２を
参照のこと）。「誘導体」とは、ＩＧＦ−Ｉ活性が維持される限り、ＩＧＦ−Ｉ
、ＩＧＦ−Ｉフラグメントまたはそれぞれのアナログ（例えば、グリコシル化、
リン酸化、または外来物質の他の付加）の任意の適切な改変を意図する。ＩＧＦ
−Ｉのフラグメント、アナログ、および誘導体を作製する方法は、当該分野で利
用可能である。一般には、米国特許第４，７３８，９２１号、同第５，１５８，
８７５号および同第５，０７７，２７６号；国際公開番号ＷＯ８５／００８３１
、ＷＯ９２／０４３６３、ＷＯ８７／０１０３８、およびＷＯ８９／０５８２２
号；ならびに欧州特許第ＥＰ１３５０９４号、同第ＥＰ１２３２２８号、および
同第ＥＰ１２８７３３号（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。

【００５４】 ＩＧＦ−Ｉ改変体は、一般に、参照ＩＧＦ−Ｉ分子のアミノ酸配列に対して、
少なくとも７０％、好ましくは８０％、より好ましくは８５％、なおより好まし
くは９０％〜９５％以上、そして最も好ましくは９８％以上のアミノ酸配列同一
性を有する。改変体は、例えば、わずか１〜１０程度のアミノ酸残基（例えば、
６〜１０）、わずか５程度のアミノ酸残基、わずか４、３、２または１程度のア
ミノ酸残基でさえ異ってもよい。

【００５５】 「配列同一性」とは、改変体のアミノ酸配列の特定された連続するセグメント
が整列され、そして参照配列のアミノ酸配列と比較された場合、同じアミノ酸残
基が改変体配列および参照配列内に見出されることを意図する。配列整列および
配列間の同一性を決定するための方法は、当該分野で周知である。例えば、Ａｕ
ｓｕｂｅｌら編（１９９５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第１９章（Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）；
およびＡＬＩＧＮプログラム（Ｄａｙｈｏｆｆ（１９７８）Ａｔｌａｓ ｏｆ
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ５：補遺３
（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａ
ｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）を参照のこと。多くのアルゴリズ
ムが配列を整列させ、そして配列同一性を決定するために利用可能であり、そし
て例えば相同性整列アルゴリズム（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎら（１９７０）Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３）；局所的相同性アルゴリズム（Ｓｍｉｔｈら（１
９８１）Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２）；類似性検索方法（Ｐｅａ
ｒｓｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：２４４
４）；Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズム（Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ
ｌ．７０：１７３−１８７（１９９７））：ならびにＢＬＡＳＴＰ，ＢＬＡＳＴ
Ｎ，およびＢＬＡＳＴＸアルゴリズム（Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０）Ｊ．Ｍ
ｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０を参照のこと）が挙げられる。これら
のアルゴリズムを用いてコンピューター化したプログラムもまた利用可能であり
、そしてＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡおよびＴＦＡＳＴＡ
（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ）ｐａｃａｇｅ
，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡで入手可
能）；ならびにＣＬＵＳＴＡＬ ｉｎ ｔｈｅ ＰＣ／Ｇｅｎｅプログラム（Ｉ
ｎｔｅｌｌｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒ
ｎｉａによる）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、配列同一
性は、このプログラムによって決定されるデフォルトパラメーターを使用して決
定される。

【００５６】 ２つのアミノ酸配列の最適な整列に関して、改変体アミノ酸配列の連続するセ
グメントは、参照アミノ酸配列に関して、さらなるアミノ酸残基または欠失され
たアミノ酸残基を有し得る。参照アミノ酸配列に対する比較のために使用される
、連続するセグメントは、少なくとも２０の連続するアミノ酸残基を含み、そし
て３０、４０、５０以上のアミノ酸残基であり得る。改変体のアミノ酸配列にギ
ャップを含めることと関連づけられた配列同一性の増加の較正は、ギャップペナ
ルティーを割り当てることによって行われ得る。

【００５７】 アミノ酸配列同一性の割合を考慮すると、いくつかのアミノ酸残基の位置は、
保存的アミノ酸置換（これは、タンパク質機能の特性に影響を与えない）の結果
として異なり得る。これらの場合において、配列同一性％は、保存的に置換され
たアミノ酸における類似性を考慮するために上方に調節され得る。このような調
節は、当該分野で周知である。例えば、Ｍｅｙｅｒｓ＆Ｍｉｌｌｅｒ（１９８８
）Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｐｐｌｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．４：１１−１７を参照
のこと。

【００５８】 この技術は、以下でさらに議論されるように、このようなＩＧＦ−Ｉ改変体の
調製および使用に関する実質的な手引きを提供する。ＩＧＦ−Ｉのフラグメント
は、一般に、全長分子の少なくとも約１０の連続するアミノ酸残基、好ましくは
全長分子の約１５〜２５の連続するアミノ酸残基、そして最も好ましくは全長Ｉ
ＧＦ−Ｉの約２０〜５０以上の連続するアミノ酸残基が挙げられる。

【００５９】 いくつかのＩＧＦ−Ｉアナログおよびフラグメントは、当該分野で公知であり
、そして例えば、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３（１９
８６）４９０４−４９０７；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．１４９（１９８７）３９８−４０４；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３
（１９８８）６２３３−６２３９；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍｕｎ．１６５（１９８９）７６６−７７１；Ｆｏｒｓｂｅｒｔら（１９
９０）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２７１：３５７−３６３；米国特許第４，８７６，
２４２号および同第５，０７７，２７６号；ならびに国際公開番号ＷＯ８７／０
１０３８およびＷＯ８９／０５８２２に記載されるアナログおよびフラグメント
が挙げられる。代表的なアナログとしては、成熟分子のＧｌｕ−３の欠失を有す
るアナログ、Ｎ末端から５つまでのアミノ酸が短縮されたアナログ、最初の３つ
のＮ末端アミノ酸が短縮されたアナログ（ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ、ｄｅ
ｓ−ＩＧＦ−Ｉ、ｔＩＧＦ−Ｉ、または脳ＩＧＦといわれる）、およびヒトＩＧ
Ｆ−Ｉの最初の１６アミノ酸の代わりにヒトインスリンのＢ鎖の最初の１７アミ
ノ酸を含むアナログが挙げられる。

【００６０】 本発明で使用されるＩＧＦ−Ｉは、その実質的に精製された形態、そのネイテ
ィブな形態、その組換え生成された形態、またはその化学合成された形態にあり
得る。ＩＧＦ−Ｉは、血清または血漿から単離され、そして精製され得る（Ｐｈ
ｉｌｌｉｐｓ（１９８０）Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０２：３７１−３８
０、および欧州特許第ＥＰ１２３，２２８号を参照のこと）。ＩＧＦ−Ｉはまた
、固相方法により化学合成され得る（Ｌｉら（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：２２１６−２２２０を参照のこと）。これら
の参考文献は、本明細書中に参考として援用される。

【００６１】 組換えＤＮＡ技術による遺伝子操作は、ＩＧＦ−Ｉを生成する最も効率的な方
法であり得る。ＩＧＦ−ＩをコードするヒトＤＮＡ配列は公知であり、そして発
現のために宿主細胞に導入され得る。ＩＧＦ−Ｉは、Ｅ．ｃｏｌｉ、酵母、昆虫
、および哺乳動物細胞において組換えＤＮＡ技術により生成され得る。分泌型Ｉ
ＧＦ−Ｉは、ＩＧＦ−ＩをコードするＤＮＡ配列にシグナル配列を付加すること
により作製され得る。さらに、ＩＧＦ−ＩをコードするこのＤＮＡ配列を操作し
て、ＩＧＦ−Ｉフラグメント、アナログまたは誘導体を作製し得る。このような
組換えＤＮＡ技術は、一般に当該分野で利用可能である。例えば、国際公開番号
ＷＯ９６／０７４２４号（ここでは、組換えヒトＩＧＦ−Ｉタンパク質が酵母に
おいて生成される）を参照のこと。ＩＧＦ−Ｉはまた、米国特許第５，３２４，
６３９号、同第５，３２４，６６０号、および同第５，６５０，４９６号ならび
に国際公開番号ＷＯ９６／４０７７６号に記載されるように、酵母株Ｐｉｃｈｉ
ａ ｐａｓｔｏｒｉｓにおいて組換え生成され、そして本質的には精製され得る
。

【００６２】 （ＦＧＦ） 用語「ＦＧＦ」とは、本明細書中で使用される場合、線維芽細胞増殖因子タン
パク質（例えば、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ−４、ＦＧＦ−６、ＦＧＦ−
８、ＦＧＦ−９もしくはＦＧＦ−９８、またはその生物学的に活性なフラグメン
トもしくはムテイン）を意味する。代表的には、ＦＧＦは、ヒト（ｈ）ＦＧＦ−
１、ウシ（ｂ）ＦＧＦ−１、ｈＦＧＦ−２、ｂＦＧＦ−２、ｈＦＧＦ−４または
ｈＦＧＦ−５である。代替的な実施形態において、単位用量において活性な薬剤
は、ｈＦＧＦ−６、ｈＦＧＦ−８、ｈＦＧＦ−９またはｈＦＧＦ−９８である。
本発明の１つの実施形態において、ＦＧＦの量を治療的に有効なレベルへ増加さ
せることは、治療的に有効な用量を含む薬学的組成物の投与によって達成される
。投与されるＦＧＦは、任意の動物種由来であり得、これらの動物種としては、
齧歯類、トリ類、イヌ、ウシ、ブタ、ウマ、および好ましくはヒトが挙げられる
が、これらに限定されない。好ましくはＦＧＦは、哺乳動物種由来であり、そし
てより好ましくは、処置を受ける動物種と同じ種の哺乳動物由来である。

【００６３】 単位用量で使用される多くのＦＧＦのアミノ酸配列およびそれらを作製する方
法、本発明の薬学的組成物および方法は、当該分野で周知である。特に、ＦＧＦ
１〜９およびＦＧＦ−９８のアミノ酸配列および組換え発現を開示する参考文献
は、以下で順に議論される。

【００６４】 （ＦＧＦ−１：） ｈＦＧＦ−１のアミノ酸配列およびその組換え発現のため
の方法が、「Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｂａｓｉｃ Ｆｉｂｒｏｂ
ｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ」という題名の米国特許第５，６０４，
２９３号（Ｆｉｄｄｅｓ）（これは、１９９７年２月１８日に発行された）に開
示される。’２９３特許の図２ｄを参照のこと。この参考文献およびＦＧＦと題
された節における他の全ての参考文献は、この文章の前後に引用されるかにかか
わらず、その全体が本明細書中で参考として明示的に援用される。ｂＦＧＦ−１
のアミノ酸配列が、米国特許第５，６０４，２９３号（Ｆｉｄｄｅｓ）の図１ｂ
にその発現のための方法と同様に開示される。ｈＦＧＦ−１およびｂＦＧＦ−１
両方の成熟形態は、１４０個のアミノ酸残基を有する。ｂＦＧＦ−１は、ｈＦＧ
Ｆ−１と、１９個の残基位置が異なる：５（Ｐｒｏ→Ｌｅｕ）、２１（Ｈｉｓ→
Ｔｙｒ）、３１（Ｔｒｙ→Ｖａｌ）、３５（Ａｒｇ→Ｌｙｓ）、４０（Ｇｌｎ（
Ｇｉｎ）→Ｇｌｙ）、４５（Ｇｌｎ（Ｇｉｎ）→Ｐｈｅ）、４７（Ｓｅｒ→Ｃｙ
ｓ）、５１（Ｔｒｙ→Ｉｌｅ）、５４（Ｔｒｙ→Ｖａｌ）、６４（Ｔｒｙ→Ｐｈ
ｅ）、８０（Ａｓｎ→Ａｓｐ）、１０６（Ａｓｎ→Ｈｉｓ）、１０９（Ｔｙｒ→
Ｖａｌ）、１１６（Ｓｅｒ→Ａｒｇ）、１１７（Ｃｙｓ→Ｓｅｒ）、１１９（Ａ
ｒｇ→Ｌｅｕ）、１２０（Ｇｌｙ→Ｇｌｕ）、１２５（Ｔｙｒ→Ｐｈｅ）および
１３７（Ｔｒｙ→Ｖａｌ）。ほとんどの場合において、これらの差異が保存され
る。さらに、残基の１１６位および１１９位のこれらの差異は、Ａｒｇの位置を
交換するのみである。

【００６５】 （ＦＧＦ−２：） ヒトＦＧＦ−２（ｈＦＧＦ−２）のアミノ酸配列およびそ
の組換え発現のための方法が、「ＤＮＡ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｒｅ
ｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｂａｓｉｃ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａ
ｃｔｏｒ」との題名の米国特許第５，４３９，８１８号（Ｆｉｄｄｅｓ）（これ
は、１９９５年８月８日に発行された）において開示される（その中の図４を参
照のこと）。ウシＦＧＦ−２（ｂＦＧＦ−２）のアミノ酸配列およびその組換え
発現のための種々の方法が、「Ｂａｓｉｃ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔ
ｈ Ｆａｃｔｏｒ」との題名の米国特許第５，１５５，２１４号（これは、１９
９２年１０月１３日に発行された）において開示される。ｈＦＧＦ−２およびｂ
ＦＧＦ−２の１４６個の残基形態が比較される場合、それらのアミノ酸配列は、
ほぼ同一であり、２つの残基のみが異なる。詳細には、ｈＦＧＦ−２からｂＦＧ
Ｆ−２への変化では、唯一の差異は、残基１１２位（Ｔｈｒ→Ｓｅｒ）および１
２８位（Ｓｅｒ→Ｐｒｏ）で生じる。

【００６６】 （ＦＧＦ−３：） ＦＧＦ−３は、まず、マウスｉｎｔ−２ 乳房腫瘍の発現
産生物として同定され、そしてそのアミノ酸配列は、Ｄｉｃｋｓｏｎらの「Ｐｏ
ｔｅｎｉｔｉａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ
Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ」、Ｎａｔｕｒｅ ３２６：８３３（１９８７
年４月３０日）において開示される。Ｎ末端Ｍｅｔが排除される場合に２４３個
の残基を有するＦＧＦ−３は、実質的に、ＦＧＦ−２（ヒトおよびウシ）ならび
にＦＧＦ−２（ヒトおよびウシ）の両方よりも長い。ｂＦＧＦ−１およびｂＦＧ
Ｆ−２に対するｍＦＧＦ−３についてのアミノ酸残基の比較が、Ｄｉｃｋｓｏｎ
ら（１９８７）の重複様式で示される。ｍＦＧＦ−３のアミノ酸配列が、ｂＦＧ
Ｆ−１およびｂＦＧＦ−２と比較される場合、ＦＧＦ−３は、ＦＧＦ−１および
ＦＧＦ−２の両方に対して残基挿入物を含む５つの位置を有する。これらの挿入
物のうちの最も重要なものは、ＦＧＦ−２およびＦＧＦ−１に対するそれぞれ、
１２および１４残基の挿入物であり、ＦＧＦ−３の残基１３５位で始まる。これ
らの挿入物を考慮に入れて、Ｄｉｃｋｓｏｎは、ｍＦＧＦ−３がＦＧＦ−１に対
して５３個の残基同一性を有し、そしてＦＧＦ−２に対して６９個の残基同一性
を有することを開示する。さらに、ＦＧＦ−３は、ＦＧＦ−１およびＦＧＦ−２
の両方におけるシグナル配列のＮ末端に対して、１０個の残基の疎水性Ｎ末端の
伸長を含む。ｂＦＧＦ−１およびｂＦＧＦ−２のＣ末端に対して、ｍＦＧＦ−３
は、約６０個の残基伸長を含む。ｍＦＧＦ−３のＣ末端伸長は活性のために必要
でなさそうである。よりおそらく、それは、ＦＧＦにレセプター特異性を与える
ことによる活性のモデレーター（ｍｏｄｅｒａｔｏｒ）である。

【００６７】 （ＦＧＦ−４：） ｈＦＧＦ−４として現在公知である、ｈｓｔタンパク質に
ついてのアミノ酸配列が、まず、Ｙｏｓｈｉｄａら「Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｓｅｑｕ
ｅｎｃｅ ｏｆ ｈｓｔ，ａ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｅｎｅ Ｅｎｃｌ
ｏｓｉｎｇ ａ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｔｏ Ｆｉｂｒｏｂ
ｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｔ−２ Ｅｎ
ｃｌｏｓｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ」、ＰＮＡＳ（ＰＨＡＳ） ＵＳＡ、８４：７３
０５−７３０９（１９８７年１０月）の図３によって開示された。そのリーダー
配列を含んで、ｈＦＧＦ−４は、２０６個のアミノ酸残基を有する。ｈＦＧＦ−
４、ｈＦＧＦ−１、ｈＦＧＦ−２およびｍＦＧＦ−３のアミノ酸配列が比較され
る場合、ｈＦＧＦ−４の残基７２〜２０４が、ｈＦＧＦ−２に対して４３％の相
同性を有し；残基７９〜２０４が、ｈＦＧＦ−１に対して３８％相同性を有し；
そして残基７２〜１７４が、ｍＦＧＦ−３に対して４０％の相同性を有する。重
複形態でのこれらの４つの配列の比較が、Ｙｏｓｈｉｄａ（１９８７）の図３で
示される。さらに、ｈＦＧＦ−４の残基８８位および１５５位でのＣｙｓが、ｈ
ＦＧＦ−１、ｈＦＧＦ−２、ｍＦＧＦ−３およびｈＦＧＦ−４の中で高度に保存
され、そして相同領域において見出される。

【００６８】 ｈＦＧＦ−２の２つの推定細胞結合部位が、その残基３６位〜３９位および７
７位〜８１位で生じる。Ｙｏｓｈｉｄａ（１９８７）の図３を参照のこと。ｈＦ
ＧＦ−２の２つの推定ヘパリン結合部位が、その残基１８位〜２２位および１０
７位〜１１１位で生じる。Ｙｏｓｈｉｄａ（１９８７）の図３を参照のこと。ヒ
トおよびウシのＦＧＦ−２についてのアミノ酸配列の間の実質的な類似性を考慮
すると、本発明者らは、ｂＦＧＦ−２についてのこの細胞結合部位がその残基３
６位〜３９位および７７位〜８１位にもあること、ならびにこのヘパリン結合部
位がその残基１８位〜２２位および１０７位〜１１１位にあることを予測する。
ｈＦＧＦ−１に関して、この推定細胞結合部位が、残基２７位〜３０位および６
９位〜７２位で生じ、そしてこの推定ヘパリン結合部位が、残基９位〜１３位お
よび９８位〜１０２位で生じる。成熟ｂＦＧＦ−１が、残基９位〜１３位、２７
位〜３０位、６９位〜７２位および９８位〜１０２位において、成熟ｈＦＧＦ−
２が有するのと同一のアミノ酸を有する限り、ｂＦＧＦ−１は、ｈＦＧＦ−１が
有するのと同一の細胞結合部位およびヘパリン結合部位を有することが予測され
る。

【００６９】 （ＦＧＦ−５：） ｈＦＧＦ−５についてのｃＤＮＡおよび推定アミノ酸配列
は、Ｚｈａｎら「Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ ＦＧＦ−５ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｅｎｃ
ｏｄｅｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｉｂｒ
ｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ」、Ｍｏｌｅｃ．Ａｎｄ Ｃｅｌ
ｌ．Ｂｉｏｌ．，８（８）：３４８７〜３４９５（１９８８年８月）の図１にお
いて開示される。Ｚｈａｎはまた、ｈＦＧＦ−５をクローニングするための方法
を開示する。別のｈＦＧＦ−５は、残基２３６位において（ＺｈａｎのＡｓｎの
代わりにＬｙｓを有する）および残基２４３位において（ＺｈａｎのＳｅｒの代
わりにＰｒｏを有する）、Ｚｈａｎの配列と異なるアミノ酸配列を有する。ｈＦ
ＧＦ−５の両アミノ酸配列は、成熟ＦＧＦ−２の第１残基の上流の６７個の残基
のリーダー配列、およびｈＦＧＦ−２のＣ末端を超えて約４７個の残基だけ延び
るテイル配列を含む、２６６個のアミノ酸残基を有する。ｈＦＧＦ−１、ｈＦＧ
Ｆ−２、ｍＦＧＦ−３、ｈＦＧＦ−４およびＦＧＦ−５のアミノ酸配列の間の比
較が、Ｚｈａｎ（１９８８）の図２に示される。Ｚｈａｎの図２において、ｈＦ
ＧＦ−１、ｈＦＧＦ−２、ｍＦＧＦ（ｍＦＧＲＦ）−３およびｈＦＧＦ−４が、
それぞれ、ａＦＧＦ（すなわち、酸性ＦＧＦ）、ｂＦＧＦ（すなわち、塩基性Ｆ
ＧＦ）、ｉｎｔ−２、およびｈｓｔＫＳ３として、すなわちそれらの本来の名称
によって同定される。上記で参照される比較において、ＦＧＦ−５アミノ酸残基
の２つのブロック（９０〜１８０および１８７〜２０７）が、ＦＧＦ１〜４に対
して実質的な相同性、すなわち、ＦＧＦ−４と５０．４％、ＦＧＦ−３と４７．
５％、ＦＧＦ−２と４３．３％およびｈＦＧＦ−１と４０．２％を示した。Ｚｈ
ａｎ（１９８８）の図２を参照のこと。米国特許第５，１５５，２１７号（Ｇｏ
ｌｄｆａｒｂ）および同第５，２３８，９１６号（Ｇｏｌｄｆａｒｂ）（これら
は、Ｚｈａｎ公開に対応する）は、ＦＧＦ−３としてＺｈａｎのＦＧＦ−５を参
照する。しかし、当該分野（Ｃｏｕｌｉｅｒによって以下に実証されるように）
は、Ｚｈａｎ（およびＧｏｌｄｆａｒｂ特許）のｈＦＧＦを、ＦＧＦ−３として
でなく、ＦＧＦ−５として認識するようになった。これらの２つのＧｏｌｄｆａ
ｒｂの特許は、Ｚｈａｎによって上記で報告されたのと同一のｈＦＧＦ−５のア
ミノ酸配列を含む。

【００７０】 （ＦＧＦ−６：） ｈＦＧＦ−６のｃＤＮＡおよび推定アミノ酸配列は、Ｃｏ
ｕｌｉｅｒら、「Ｐｕｔａｔｉｖｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ＦＧ
Ｆ−６ Ｇｅｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ ａｎｄ Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｉｇ
ｎａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６：１４３７〜１４４４（１９
９１）の図２に開示される。Ｃｏｕｌｉｅｒらはまた、ＦＧＦ−６をクローニン
グする方法を開示する。ｈＦＧＦ−６は、ＦＧＦの中で最も大きなものの一つで
、２０８アミノ酸残基を有する。ヒトＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ−３、Ｆ
ＧＦ−４、ＦＧＦ−５、ＦＧＦ−６およびＦＧＦ−７のアミノ酸配列が比較され
る場合、分子のＣ末端２／３において強い類似性が存在する（例えば、ｈＦＧＦ
−６の７８〜２０８残基に対応する）。特に、ＦＧＦ−６の２３残基（ｈＦＧＦ
−６の残基９０位〜１５７位に２つのシステインを含む）は、このファミリーの
７つのメンバーの間で同一である。このメンバーは、保存されたアミノ酸残基が
考慮される場合、３３残基に増加する。これら７つのヒトＦＧＦの間の全体の類
似性は、これらの分子のＣ末端２／３に関して３２％〜７０％の同一残基および
４８％〜７９％の保存残基に及ぶ。ｈＦＧＦ−１〜ｈＦＧＦ−５およびｈＦＧＦ
−７のｈＦＧＦ（ｈｆＧＦ）−６に対する配列比較を、本明細書中のＦＧＦの表
に示す。

【００７１】

【表１】 ＊ 同一残基または保存残基の数および割合を、ｈＦＧＦ−６分子のＣ末端２／
３（残基７８〜２０８）について計算した。 ＊＊保存的残基を、Ｆｅｎｇら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．，２１：１１２−１２
５（１９８５）の構造遺伝子マトリクスに従って規定する。

【００７２】 ＦＧＦの表を参照すると、ＦＧＦ−６は、ＦＧＦ−４と最も高い一致（９１の
同一残基／１０３（１０₀３）の保存残基）を有する。これは、７０％の同一残
基および７９％の保存残基に達する。ｈＦＧＦ（ＨＦＧＦ）−６は、ｈＦＧＦ−
３、ｈＦＧＦ−２、ｈＦＧＦ−７およびｈＦＧＦ−１と最も異なり、それぞれに
４２、４２、３６および３２の同一残基を有する。

【００７３】 ＦＧＦ１〜７のアミノ酸配列のオーバーレイした比較が、援用されるＣｏｕｌ
ｉｅｒ（１９９１）の図３に示される。Ｃｏｕｌｉｅｒの図３は、ＦＧＦ分子の
Ｃ末端２／３が整列される場合、全ての７つのＦＧＦメンバー由来の残基が同一
である２３残基の位置が存在することを示す。全ての７つのＦＧＦメンバー由来
の残基が保存された１０残基の位置もまた存在する。Ｃｏｕｌｉｅｒ（１９９１
）の図３。組合せて、これら同一残基および保存残基は、ＦＧＦ１〜７の各々の
末端２／３上に約６箇所の３〜５残基を形成し、ここで３〜５残基は、ヒトＦＧ
Ｆ全ての７つの種（すなわちｈＦＧＦ１〜７）において共にグループ化される。

【００７４】 （ＦＧＦ−７：） ｈＦＧＦ−７のアミノ酸配列は、当該分野で周知であり、
Ｍｉｙａｍｏｔｏら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ Ｎｏ
ｖｅｌ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｃＤＮＡ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｎｉｎｔｈ
Ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃ
ｔｏｒ Ｆａｍｉｌｙ，Ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ａ Ｕｎｉｑｕｅ Ｓｅｃｒｅｔ
ｉｏｎ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ」、Ｍｏｌ．Ａｎｄ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３（７
）：４２５１〜４２５９（１９９３）の図２に開示される。Ｍｉｙａｍｏｔｏに
おいて、このｈＦＧＦ−７は、その昔の名称ＫＧＦでよばれた。ＦＧＦ−７は、
ｈＦＧＦ−１０６の１９１アミノ酸残基を有する。そしてｈＦＧＦ−９は、ＦＧ
Ｆ−７のカルボキシ末端２／３が、この群の他のメンバーの末端２／３と比較可
能な相同性を有することを示す。Ｍｉｙａｍｏｔｏ（１９９３）の４２５４頁（
図２）を参照のこと。

【００７５】 （ＦＧＦ−８：） ｍＦＧＦ−８のｃＤＮＡおよび推定アミノ酸配列は、当該
分野において周知であり、そしてＴａｎａｋａら、「Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ
Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｕ
ｃｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ
Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｍｏｕｓｅ Ｍａｍｍａｒｙ Ｃａｒｉｃｎｏｍａ Ｃｅ
ｌｌｓ」、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、８９：８９２８〜８９３２（１９９２）の図２に
開示される。Ｔａｎａｋａはまた、組換えＦＧＦ−８を作製するための方法を開
示する。ＴａｎａｋａのｍＦＧＦ−８は、２１５アミノ酸残基を有する。Ｍａｃ
Ａｒｔｈｕｒら、「ＦＧＦ−８ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ ｓｐｌｉｃｅ ｆｏｒｍｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅ
ｄ ｉｎ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１２１２：３６０３〜３６１
３（１９９５）は、ＦＧＦ−８が成熟したＮ末端において異なるがＣ末端領域に
渡って同一であるという８つの異なるアイソフォームを有することを開示する。
この８つのアイソフォームは、ＦＧＦ−８が、最初の４つ（ほとんどの他のＦＧ
Ｆ遺伝子の第一エキソンに対応する）は代替のスプライシングを生じる６つのエ
キソンを有することに起因して生じる。

【００７６】 （ＦＧＦ−９：） ヒトＦＧＦ−９およびマウスＦＧＦ−９のｃＤＮＡおよび
推定アミノ酸配列は、当該分野において公知であり、そしてその組換え発現のた
めの方法は、Ｓａｎｔｏｓ−Ｏｃａｍｐら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｍｏｕｓｅ Ｆｉｂｒｏｂｌ
ａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１（
３）：１７２６〜１７３１（１９９６）に開示される。ヒトおよびマウスの両方
のＦＧＦ−９分子は、わずか２つの残基で異なる２０８アミノ酸残基および配列
を有する。特に、ｈＦＧＦ−９は、ＳｅｒおよびＡｓｎを、それぞれ残基９およ
び３４に有する。ＦＧＦ−９は、ＦＧＦファミリーを定義する保存されたアミノ
酸の完全な保存を有する。Ｓａｎｔｏｓ−Ｏｃａｍｐ（１９９６）の１７２６頁
。ＦＧＦ−９の最大半減活性は、１８５ｎｇ／ｍｌヘパリンにおいて見られ、一
方、ＦＧＦ−１の最大半減活性は、６７０ｎｇ／ｍｌヘパリンにおいて見られる
。Ｓａｎｔｏｓ−Ｏｃａｍｐｏ（１９９６）の１７３０頁。ＦＧＦ−１と比較す
る場合、両方のＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２およびＦＧＦ−９の両方は、最適な活性
のためのより低いヘパリン濃度を要求する。

【００７７】 （ＦＧＦ−９８：） ｈＦＧＦ−９８のｃＤＮＡおよびアミノ酸配列ならびに
その組換え発現のための方法は、ここにおいてその全体を本明細書中に参考とし
て援用する米国特許仮出願番号第６０／０８３，５５３号に開示される。ｈＦＧ
Ｆ−１８としても公知のＨＦＧＦ−９８は、２０７アミノ酸残基を有する。従っ
て，ｈＦＧＦ−６（２０７残基）、ｈＦＧＦ−９（２０８残基）およびｈＦＧＦ
−９８（２０７残基）は、大きさにおいて類似する。

【００７８】 ｂＦＧＦ−２および他のＦＧＦは、米国特許第５，１５５，２１４号（「’２
１４特許」）に記載されるように、作製され得る。組換えｂＦＧＦ−２および他
のＦＧＦは、「Ｂｏｖｉｎｅ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔ
ｏｒ」と表題付けられた０９／１１／９０に発行された米国特許第４，９５６，
４５５（「’４５５特許」）号に詳細に記載された技術を用いて、製薬品質（９
８％以上の純度）に精製され得る。

【００７９】 ＦＧＦの生物学的に活性な改変体はまた、本発明の方法に包含される。このよ
うな改変体は、ＦＧＦ活性（特に、ＦＧＦレセプター部位に結合する能力）を保
持するべきである。ＦＧＦ活性は、当業者に公知の標準的なＦＧＦバイオアッセ
イを使用して、測定され得る。代表的なアッセイとしては、膜を使用する公知の
放射レセプターアッセイ、分子が用量依存性の様式での細胞のＤＮＡへのトリチ
ウムチミジンの取り込みを強化する能力を測定するバイオアッセイなどが挙げら
れる。好ましくは、この改変体は、少なくともネイティブな分子と同じ活性を有
する。

【００８０】 上記のＦＧＦに加えて、神経学的薬剤はまた、上述のＦＧＦのうちの任意の１
つの活性フラグメントを含む。その最も単純な形態において、活性フラグメント
は、メチオニンアミノペプチダーゼでの処置のような、Ｎ末端Ｍｅｔ除去のため
の周知の技術を使用して、Ｎ末端メチオニンを除去することにより作製される。
第二の所望の短縮は、そのリーダー配列を有さないＦＧＦを含む。当業者は、こ
のリーダー配列を、その細胞膜の通過を容易にするが活性に対しては必要ではな
く、そして成熟したタンパク質においては見出されない、タンパク質のＮ末端に
おける一連の疎水性残基として認識する。

【００８１】 ＦＧＦの好ましい短縮化は、１４６残基を有する成熟ｈＦＧＦ−２（または類
似のｂＦＧＦ−２）に関して決定される。一般則として、ＦＧＦのアミノ酸配列
は、最大の相同性を得るためにＦＧＦ−２と整列される。整列したＦＧＦ−２の
対応するＮ末端を超えて伸長するＦＧＦの部分は、一般に、有害な効果を伴わな
い欠失のために適切である。同様に、整列されたＦＧＦ−２のＣ末端を超えて伸
長するＦＧＦの部分もまた、有害な効果なく欠失され得る。

【００８２】 上記のものよりも小さいＦＧＦのフラグメントはまた、これらがＦＧＦの細胞
結合部分およびヘパリン結合セグメントの少なくとも一つを保持する限り、本発
明において使用され得る。残基１〜１４６を有する成熟ＦＧＦ−２の場合には、
２つの推定上の細胞結合部位は、その残基３６〜３９および７７〜８１に生じる
。Ｙｏｓｈｉｄａら「Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｈｓｔ，ａ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｅｎｅ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｔｏ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃ
ｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｔ−２−Ｅｎｃｏｄｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ」、
ＰＮＡＳ ＵＳＡ、８４：７３０５−７３０９（１９８７年１０月）の図３を参
照のこと。ｈＦＧＦ−２のこれら２つの推定上のヘパリン結合部位は、その残基
１８位〜２２位および１０７位〜１１位に生じる。Ｙｏｓｈｉｄａ（１９８７）
の図３を参照のこと。従って、ＦＧＦの活性フラグメントは、代表的に、成熟Ｆ
ＧＦ−２（残基１〜１４６を有する）と相同性を最大にするように整列される場
合、少なくともＦＧＦ−２の残基３０〜１１０に対応する残基、より代表的に、
少なくともＦＧＦ−２の残基１８〜１４６に対応する残基を有するＦＧＦの末端
短縮化フラグメントを含む。

【００８３】 生物学的に活性な適切な改変体は、ＦＧＦのアナログまたは誘導体であり得る
。「アナログ」によって、ＦＧＦ、あるいは１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、
または欠失を有するネイティブなＦＧＦ配列および構造を含むＦＧＦフラグメン
トの、いずれかのアナログが意図される。１つ以上のペプトイド配列（ペプチド
模倣配列）を有するアナログもまた、含まれる（例えば、国際公開第ＷＯ９１／
０４２８２号を参照のこと）。「誘導体」によって、ＦＧＦ活性が維持される限
り、ＦＧＦ、ＦＧＦフラグメント、またはこれらのそれぞれのアナログの任意の
適切な改変（例えば、グリコシル化、リン酸化、または他の異種部分の付加）が
意図される。ＦＧＦフラグメント、アナログおよび誘導体を作製するための方法
は、当該分野において利用可能である。

【００８４】 上記ＦＧＦに加えて、本発明の方法はまた、活性なムテインまたはその改変体
を使用し得る。ＦＧＦと組み合わせて使用される場合に、用語活性なムテインに
よって、天然に存在するＦＧＦの変異形態を意味する。ＦＧＦの変異体または改
変体は、一般的に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、より好ましくは８５
％、さらにより好ましくは９０〜９５％以上、そして最も好ましくは９８％以上
の、参照ＦＧＦ分子のアミノ酸配列に対するアミノ酸配列同一性を有する。変異
体または改変体は、例えば、１〜１０程度に少ないアミノ酸残基で異なり得、例
えば、６〜１０、５程度、４、３、２程度、または１アミノ酸でさえあり得る。

【００８５】 配列同一性は、本明細書中上記のように決定され得る。ＦＧＦについては、配
列同一性の決定のための好ましい方法は、以下の検索パラメータ：１２のギャッ
プオープンペナルティー、および１のギャップ伸長ペナルティー、を使用して、
ＭＳＰＲＣＨプログラム（Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）で実行されるよ
うに、Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎ相同性検索アルゴリズム（Ｍｅｔｈ．Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏｌ．７０：１７３〜１８７（１９９７））を使用する。好ましくは、
変異はＬ−アミノ酸を使用する「保存アミノ酸置換」であり、ここで、１つのア
ミノ酸が、別の生物学的に類似するアミノ酸で置換される。以前に注目されたよ
うに、保存アミノ酸置換は、置換されるアミノ酸の一般的な電荷、疎水性、親水
性、および／または立体的かさ高さ（ｓｔｅｒｉｃ ｂｕｌｋ）を保存する置換
である。保存置換の例は、以下の基の間の置換である：Ｇｌｙ／Ａｌａ、Ｖａｌ
／Ｉｌｅ／Ｌｅｕ、Ｌｙｓ／Ａｒｇ、Ａｓｎ／Ｇｌｎ、Ｇｌｕ／Ａｓｐ、Ｓｅｒ
／Ｃｙｓ／Ｔｈｒ、およびＰｈｅ／Ｔｒｐ／Ｔｙｒ。ＦＧＦ−２の場合には、こ
のような保存アミノ酸置換の例としては、ジスルフィド形成に関与しない残基位
置（例えば、成熟ＦＧＦ−２（残基１〜１４６を有する）の残基８７〜９２）の
、１つまたは両方のシステインでの、セリンの置換が挙げられる。

【００８６】 当業者は、当該分野に公知の技術を用いて、本発明の方法における使用のため
の新脈管形成的な活性を有するＦＧＦポリペプチドムテイン（またはフラグメン
トムテイン）の発現を得るために、任意の哺乳動物ＦＧＦをコードするＤＮＡ中
に１つ以上の点変異を作製することが可能である。ＦＧＦの生物学的に活性なム
テインを調製するために、当業者は、当該分野において公知のおよび／またはＧ
ｉｌｍａｎら、Ｇｅｎｅ、８：８１（１９７９）もしくはＲｏｂｅｒｔｓら、Ｎ
ａｔｕｒｅ、３２８：７３１（１９８７）に教示されるような部位特異的変異誘
発の標準的技術を、１つ以上の点変異をＦＧＦをコードするｃＤＮＡに導入する
ために使用する。

【００８７】 （ＮＧＦ） 用語「ＮＧＦ」とは、本明細書中において使用される場合に、神経成長因子（
ＮＧＦ）を表す。ＮＧＦは、もとは、分子量１３０ｋＤａおよび沈降係数７Ｓを
有する複合体として、単離された。この７Ｓの複合体は、３種類のサブユニット
を含み、「β」サブユニットが、ＮＧＦの全ての生物学的活性を担持した。用語
β−ＮＧＦは、ＮＧＦを意味するために使用され得、そして用語ＮＧＦは、代表
的に、β−ＮＧＦを表す。ＮＧＦは、各々が１１８アミノ酸および約２６．５ｋ
Ｄａの分子量を有する、２つの同一のペプチド鎖の二量体である。神経成長因子
は、細胞（特に、神経細胞）の発達に関連する有糸分裂および成長プロセスを、
刺激する。

【００８８】 本発明の１実施形態において、ＮＧＦの量を治療有効レベルまで増加させるこ
とは、治療有効用量を含む薬学的組成物を投与することにより、達成される。投
与されるべきＮＧＦは、げっ歯類、鳥類、イヌ、ウシ、ブタ、ウマ、および好ま
しくはヒトが挙げられるがこれらに限定されない、任意の動物種由来であり得る
。好ましくは、ＮＧＦは、哺乳動物種由来であり、そしてより好ましくは、処置
を受ける哺乳動物と同一の種の哺乳動物由来である。

【００８９】 ＮＧＦの生物学的に活性な改変体はまた、本発明の方法に包含される。このよ
うな改変体は、ＮＧＦ活性（特に、ＮＧＦレセプター部位に結合する能力）を維
持するべきである。ＮＧＦ活性は、当業者に公知の標準的なＮＧＦバイオアッセ
イを使用して、測定され得る。代表的なアッセイとしては、膜を使用する公知の
放射レセプターアッセイ、分子が用量依存性の様式での細胞のＤＮＡへのトリチ
ウムチミジンの取り込みを強化する能力を測定するバイオアッセイなどが挙げら
れる。ＮＧＦの生物学的活性としては、コリンアセチルトランスフェラーゼのレ
ベルの増加が挙げられる。好ましくは、この改変体は、少なくともネイティブな
分子と同じ活性を有する。

【００９０】 生物学的に活性な適切な改変体は、ＮＧＦフラグメント、アナログ、および誘
導体であり得る。「ＮＧＦフラグメント」によって、インタクトなＮＧＦ配列お
よび構造の一部のみから構成されるタンパク質が意図され、そしてＮＧＦのＣ末
端欠失物またはＮ末端欠失物であり得る。「アナログ」によって、ＮＧＦ、ある
いは１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、または欠失を有するネイティブなＮＧＦ
配列および構造を含むＮＧＦフラグメントの、いずれかのアナログが意図される
。１つ以上のペプトイド配列（ペプチド模倣配列）を有するアナログもまた、含
まれる（例えば、国際公開第ＷＯ９１／０４２８２号を参照のこと）。「誘導体
」によって、ＮＧＦ活性が維持される限り、ＮＧＦ、ＮＧＦフラグメント、また
はこれらのそれぞれのアナログの任意の安定な改変（例えば、グリコシル化、リ
ン酸化、または他の異種部分の付加）が意図される。ＮＧＦフラグメント、アナ
ログおよび誘導体を作製するための方法は、当該分野において利用可能である。

【００９１】 ＮＧＦ改変体は、一般的に、少なくとも７０％、好ましくは８０％、より好ま
しくは８５％、さらにより好ましくは９０〜９５％以上、そして最も好ましくは
９８％以上の、参照ＮＧＦ分子のアミノ酸配列に対するアミノ酸配列同一性を有
する。改変体は、例えば、１〜１０程度に少ないアミノ酸残基で異なり得、例え
ば、６〜１０、５程度、４、３、２程度、または１アミノ酸でさえあり得る。配
列同一性および整列は、本明細書中上記のように決定され得る。

【００９２】 当該分野は、ＮＧＦ改変体の調製および使用に関する実質的なガイダンスを提
供する。ＮＧＦのフラグメントは、一般的に、全長分子の少なくとも約１０の連
続したアミノ酸残基、好ましくは全長分子の約１５〜２５の連続したアミノ酸残
基、そして最も好ましくは全長ＮＧＦの約２０〜５０以上の連続したアミノ酸残
基を含む。

【００９３】 本発明において使用されるＮＧＦは、その実質的に精製された形態、ネイティ
ブな形態、組換えにより生成された形態、または化学的に合成された形態であり
得る。ＮＧＦは、血清、血漿、または他の組織から、当該分野において公知の方
法により、単離および精製され得る。ＮＧＦはまた、固相法によって、化学的に
合成され得る（Ｌｉら（１９８３）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ ８０：２２１６〜２２２０を参照のこと）。この参考文献は、本明細書
中に参考として援用される。

【００９４】 組換えＤＮＡ技術による遺伝子操作は、ＮＧＦを生成する最も効率的な方法で
ある。ＮＧＦをコードするヒトＤＮＡ配列が公知であり、そして発現のために宿
主細胞に導入され得る。ＮＧＦは、組換えＤＮＡ技術によって、Ｅ．ｃｏｌｉ、
酵母、昆虫、および哺乳動物の細胞において産生され得る。分泌されたＮＧＦは
、シグナル配列を、ＮＧＦをコードするＤＮＡ配列に付加することによって、作
製され得る。さらに、ＮＧＦをコードするＤＮＡ配列を複製して、ＮＧＦのフラ
グメント、アナログ、または誘導体を作製し得る。このような組換えＤＮＡ技術
は、一般的に、当該分野において利用可能である。例えば、国際公開第ＷＯ９６
／０７４２４号を参照のこと。

【００９５】 （診断薬剤） 診断薬剤は、薬剤の別の好ましいカテゴリーである。本明細書中において使用
される場合に、診断薬剤とは、ＣＮＳ、脳、および／または脊髄に送達される場
合に、被験体における疾患または障害の診断、検出、局在、モニタリング、画像
化、または理解を補助し得る、任意の薬剤である。この疾患または障害は、ＣＮ
Ｓ、脳、および／または脊髄のものである必要はない。診断薬剤は、抗体（好ま
しくは、モノクローナル抗体）、結合体、レセプターリガンド、アフィニティー
標識、コロイド状標識、画像化剤などであり得る。多数のこのような診断薬剤は
、当業者に公知である。抗体診断薬剤は、抗体、その複合体、またはその結合体
を検出するために使用される、任意の様々な検出可能な標識で、標識され得る。

【００９６】 ＣＮＳ、脳、および／または脊髄の疾患または障害を診断するために、好まし
い診断薬剤は、これらの疾患または障害に特徴的な構造もしくは生化学的マーカ
ーに結合し得るかまたはこれらを検出し得る、ポリクローナル抗体あるいはモノ
クローナル抗体であり得る。好ましくは、この抗体は、モノクローナルである。
このような診断薬剤は、本発明に従って適切であり得る任意の標識薬剤で、標識
され得る。適切な標識薬剤としては、例えば、テクネチウム−９９ｍ、１２３−
Ｉ、金または他の電子濃厚粒子（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｅｎｓｅ ｐａｒｔｉｃ
ｌｅ）、陽電子発光体などが挙げられる。これらの標識は、使用される標識の種
類に依存して、例えば、シングルフォトンエミッションコンピュータ連動断層撮
影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ
）、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）などをの適切な画像化技術を使用して、
検出され得る。

【００９７】 診断薬剤はまた、疾患細胞、病理学的構造もしくは特徴、または生化学的マー
カー（例えば、レセプター）に対する親和性を有するか、あるいは別の様式で検
出し得る、化学試薬であり得る。例えば、診断化学試薬１２３−Ｉ−キヌクリジ
ニルベンジレート（ＱＮＢ）は、脳内のムスカリン様アセチルコリンレセプター
に結合し、そしてＳＰＥＣＴを用いて画像化され得る。別の化学試薬である、¹¹ Ｃ−ニコチンは、ニコチン様アセチルコリンレセプターに結合し、そしてＰＥＴ
を用いて画像化され得る。

【００９８】 （薬学的組成物） ＣＮＳ、脳、および／または脊髄における薬剤の量の、治療有効レベルへの増
加は、治療有効用量のこの試剤を含有する薬学的組成物の投与によって、得られ
得る。「治療有効用量」によって、ＣＮＳ、脳、および／または脊髄におけるこ
の薬剤の量を、この薬剤の所望の生物学的活性を可能にする治療有効レベルまで
増加させる所望の目的を達成する、薬剤の用量を意図する。所望の生物学的活性
としては、ＩＧＦ−Ｉに応答する、特にＩＧＦ−Ｉレセプターの、タンパク質リ
ン酸化の増加；およびＮＧＦに応答するアセチルコリンアセチルトランスフェラ
ーゼの増加が挙げられる。

【００９９】 本発明は、特に、鼻腔への投与の際に、ＣＮＳ、脳、および／または脊髄への
薬剤の送達のために使用され得る組成物に関する。この組成物は、例えば、任意
の薬学的に受容可能な添加剤、キャリア、または鼻腔の粘膜もしくは上皮を通し
て薬剤を投与するために適切なアジュバントを含有し得る。好ましくは、この薬
学的組成物は、ＣＮＳ、脳、および／もしくは脊髄の疾患、障害、または損傷の
、診断、予防、または処置において使用され得る。好ましくは、この組成物は、
薬剤を、薬学的キャリア、添加物、および／またはアジュバントと組み合わせて
含有し、このアジュバントは、鼻腔の粘膜もしくは上皮の内部でまたはそれを通
して、あるいは神経系に沿ってまたはそれを通しての、この薬剤の移動を促進し
得る。あるいは、この薬剤は、この薬剤の神経細胞損傷の部位への移送を補助し
得る物質と、組み合わせられ得る。この組成物は、１つまたはいくつかの薬剤を
含み得る。

【０１００】 この組成物は、代表的に、薬剤およびこの薬学的組成物中の他の成分と混合さ
れた、薬学的に受容可能なキャリアを含有する。「薬学的に受容可能なキャリア
」によって、薬剤の貯蔵、投薬、および／または治癒効果を促進するために当該
分野において従来使用されているキャリアが意図される。キャリアはまた、薬剤
の任意の所望でない副作用を減少させ得る。適切なキャリアは、安定である（す
なわち、その処方物中のほかの成分と反応し得ない）べきである。これは、処置
のために使用される用量および濃度において、受容者に有意な局所的または全身
的な不利な効果を生成しないべきである。このようなキャリアは、当該分野にお
いて一般的に公知である。

【０１０１】 本発明のために適切なキャリアとしては、大きな安定な高分子のために従来使
用されるキャリアが挙げられ、例えば、アルブミン、ゼラチン、コラーゲン、多
糖類、単糖類、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー
アミノ酸、固定オイル、オレイン酸エチル、リポソーム、グルコース、スクロー
ス、ラクトース、マンノース、デキストロース、デキストラン、セルロース、マ
ンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などが挙げられ
る。

【０１０２】 水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールは、（等張性である
場合には）特に溶液のために好ましい液体キャリアである。キャリアは、石油、
動物油、植物油または合成起源のオイル（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油
、ゴマ油など）を含む、種々のオイルから選択され得る。適切な薬学的賦形剤と
しては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース
、ゼラチン、麦芽、イネ、コムギ、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム
、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールな
どが挙げられる。この組成物は、従来の薬学的処置（例えば、滅菌）に供され得
、そして従来の薬学的添加剤（例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、もしくは乳
化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液など）を含有し得る。

【０１０３】 この組成物中の他の受容可能な成分としては、等張性を増強する緩衝液（例え
ば、水、生理食塩水、リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、および他の有機酸ま
たはこれらの塩）が挙げられるが、これらに限定されない。代表的に、薬学的に
受容可能なキャリアはまた、１つ以上の安定化剤、還元剤、抗酸化剤、および／
または抗酸化剤キレート剤を含有する。タンパク質ベースの組成物（特に、治療
用組成物）の調製の際の、緩衝液、安定化剤、還元剤、抗酸化剤、およびキレー
ト剤の使用は、当該分野において周知である。Ｗａｎｇら、「Ｒｅｖｉｅｗ ｏ
ｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｐＨｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ
ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ」Ｊ
．Ｐａｒｅｎｔ．Ｄｕｒｇ Ａｓｓｎ、３４（６）：４５２〜４６２（１９８０
）；Ｗａｎｇら、「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ
Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」Ｊ．Ｐａｒｅｎｔ．Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．、４
２：Ｓ４〜Ｓ２６（補遺１９８８）；Ｌａｃｈｍａｎら、「Ａｎｔｉｏｘｉｄａ
ｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚ
ｅｒｓ ｉｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ−Ｐａｒｔ １」Ｄｒ
ｕｇ ａｎｄ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１０２（１）：３６〜３
８、４０および１４６〜１４８（１９６８）；Ａｋｅｒｓ，Ｍ．Ｊ．、「Ａｎｔ
ｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
」Ｊ．Ｐａｒｅｎｔ．Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ、３６（５）：２２２〜２２８
（１９８８）；およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第ＸＸＶ
巻、ＣｏｌｏｗｉｃｋおよびＫａｐｌａｎ編、「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｄ
ｉｓｕｌｆｉｄｅ Ｂｏｎｄｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｗｉｔｈ Ｄｉｔｈ
ｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ」Ｋｏｎｉｇｓｂｅｒｇ、１８５〜１８８頁を参照のこと
。

【０１０４】 適切な緩衝剤としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、トリ（ヒドロキシメチル
アミノメタン）、コハク酸塩、グリシン、ヒスチジン、種々のアミノ酸の塩など
、またはこれらの組み合わせが挙げられる。Ｗａｎｇ（１９８０）、４５５頁を
参照のこと。適切な塩および等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）としては
、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、スクロース、トレハロース
などが挙げられる。キャリアが液体である場合には、このキャリアは、口、粘膜
、または皮膚の流体と低張性または等張性であり、そして４．５〜８．５の範囲
内のｐＨを有することが、好ましい。キャリアが粉末形態である場合には、この
キャリアはまた、受容可能な非毒性のｐＨ範囲内であることが好ましい。

【０１０５】 還元システインの還元を維持する、適切な還元剤としては、０．０１％〜０．
１％ｗ／ｗのジチオトレイトール（クリランド試薬としても公知のＤＴＴ）また
はジチオエリトリトール；０．１％〜０．５％（ｐＨ２〜３）のアセチルシステ
インまたはシステイン；ならびに０．１％〜０．５％（ｐＨ３．５〜７．０）の
チオグリセロールおよびグルタチオンが挙げられる。Ａｋｅｒｓ（１９８８）、
２２５〜２２６頁を参照のこと。適切な抗酸化剤としては、重亜硫酸ナトリウム
、亜硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアル
デヒドスルホキシル酸ナトリウム、およびアスコルビン酸が挙げられる。Ａｋｅ
ｒｓ（１９８８）、２２５頁を参照のこと。残余金属により触媒される還元シス
テインの酸化を防止するために、残余金属をキレートする、適切なキレート剤と
しては、クエン酸塩、酒石酸塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（二ナト
リウム塩、四ナトリウム塩、およびカルシウム二ナトリウム塩の形態）、ならび
にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）が挙げられる。例えば、Ｗａｎｇ（
１９８０）、４５７〜４５８および４６０〜４６１頁、ならびにＡｋｅｒｓ（１
９９８）、２２４〜２２７頁を参照のこと。

【０１０６】 この組成物は、例えばフェノール、クレゾール、パラアミノ安息香酸、ＢＤＳ
Ａ、ソルビトレート（ｓｏｒｂｉｔｒａｔｅ）、クロルヘキシジン、塩化ベンザ
ルコニウムなどの、１種以上の防腐剤を含有し得る。適切な安定化剤としては、
トレロース（ｔｈｒｅｌｏｓｅ）またはグリセロールのような、炭水化物が挙げ
られる。この組成物は、例えばこの組成物の物理的形態を安定化させるための、
１つ以上の微晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、スク
ロース；および例えばこの組成物の化学構造を安定化させるための、１つ以上の
グリシン、アルギニン、加水分解されたコラーゲン、またはプロテアーゼインヒ
ビターのような、安定化剤を含有し得る。適切な懸濁剤としては、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸、アルギ
ニン酸塩、コンドロイチン硫酸（ｃｈｏｎｏｄｒｏｉｔｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）
、デキストラン、マルトデキストリン、硫酸デキストランなどが挙げられる。こ
の組成物は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニック、トリオ
レイン、大豆油、レシチン、スクアレン、ソルビタントレイオレエート（ｓｏｒ
ｂｉｔａｎ ｔｒｅｉｏｌｅａｔｅ）などが挙げられる。この組成物は、フェニ
ルエチルアルコール、フェノール、クレゾール、塩化ベンザルコニウム、フェノ
キシエタノール、クロルヘキシジン、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）な
どのような抗菌剤を含有し得る。適切な増粘剤としては、マンナン、アラビナン
、アルギネート、ヒアルロン酸、デキストロースなどのような天然多糖類；なら
びに低分子量のＰＥＧヒドロゲルおよび上述の懸濁剤のような合成多糖類が挙げ
られる。

【０１０７】 この組成物は、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ＢＤＳＡ、コレート
、デオキシコレート、ポリソルベート２０および８０、フシジン酸などのような
アジュバントを含み得、そしてＤＮＡ送達の場合は、好ましくは、カチオン性脂
質を含み得る。適切な糖としては、グリセロール、トレオース、グルコース、ガ
ラクトースおよびマンニトール、ソルビトールが挙げられる。適切なタンパク質
は、ヒト血清アルブミンである。

【０１０８】 好ましい組成物は、以下の１以上を含み得る：可溶性増強添加剤（好ましくは
、シクロデキストリン）；親水性添加剤（好ましくは、モノサッカリドまたはオ
リゴサッカリド）；吸収促進添加剤（好ましくは、コレート、デオキシコレート
、フシジン酸またはキトサン）；カチオン性界面活性剤（好ましくは、セチルト
リメチルアンモニウムブロミド）；粘性増強添加剤（好ましくは、投与部位で組
成物の滞留時間を促進するための）（好ましくは、カルボキシメチルセルロース
、マルトデキストリン、アルギン酸、ヒアルロン酸またはコンドロイチン硫酸塩
）；または持続放出マトリクス（好ましくは、ポリ無水物、ポリオルソエステル
、ヒドロゲル、粒子徐放デポーシステム（好ましくは、ポリラクチドコ−グリコ
リド（ＰＬＧ）、デポーフォーム、デンプンミクロスフェアまたはセルロース誘
導性口腔システム）；脂質ベースのキャリア（好ましくは、エマルジョン、リポ
ソーム、ニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）またはミセル）。この組成物は、二重層
脱安定化添加剤（好ましくは、ホスファチジルエタノールアミン）；紡錘性（ｆ
ｕｓｏｇｅｎｉｃ）添加剤（好ましくは、コレステロールヘミスクシネート）を
含み得る。

【０１０９】 舌下投与のための他の好ましい組成物は、薬剤を舌下に保持するための生体接
着剤の使用；舌に適用されるスプレー、塗布剤またはスワブ；舌下での徐溶解性
（ｓｌｏｗ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ）の丸剤またはロゼンジの保持、などを含む
。皮膚を介する薬剤の投与は、経皮送達について当業者に公知の種々の方法（経
皮パッチ、軟膏剤、イオン導入性のパッチまたはデバイスなどを含む）によって
達成され得る。経皮投与のための他の好ましい方法は、皮膚上または皮膚中に薬
剤を保持するための生体接着剤；皮膚に適用されるスプレー、塗布剤、化粧品ま
たはスワブ、などを含む。

【０１１０】 キャリアおよび添加剤のこれらのリストは、決して完全ではなく、そして当業
者は、薬学的調製物中に許容される化学物質ならびに局所処方物および経口処方
物中に現在許容される化学物質のＧＲＡＳ（一般に安全とみなされる）リスト、
から、賦形剤を選択し得る。

【０１１１】 本発明の目的のために、薬剤を含む薬学的組成物は、単位投薬量および液剤、
懸濁剤またはエマルジョンのような形態で処方され得る。この薬剤は、散剤、顆
粒剤、液剤、クリーム剤、スプレー剤（例えば、エアロゾル）、ゲル剤、軟膏剤
、注入剤、注射剤、ドロップ剤または持続放出組成物（例えば、ポリマーディス
ク）として、鼻腔に投与され得る。口腔投与のために、組成物は、従来の様式で
処方された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。眼または他の外部組織（例え
ば、口および皮膚）への投与のために、組成物は、局所的軟膏剤またはクリーム
剤として患者の身体の感染部分に適用され得る。これらの組成物は、軟膏剤（例
えば、水溶性軟膏基剤を用いて）で存在し得るか、またはクリーム剤（例えば、
水中油クリーム基剤を用いて）で存在し得る。角膜適用のために、神経学的薬剤
が、生分解性または非分解性の眼用挿入物中で投与され得る。この薬物は、マト
リクス侵食によって放出され得るか、またはエチレン−ビニルアセテートポリマ
ー挿入物中のような細孔を通して受動的に送達され得る。他の粘膜投与（例えば
、舌下）のために、粉末ディスクが、舌下に配置され得、そして能動的な送達系
は、乾燥脂質混合物またはプロリポソーム（ｐｒｏ−ｌｉｐｏｓｏｍｅ）由来の
リポソームの調製物中でのように、インサイチュでの緩やかな水和による。

【０１１２】 投与のための組成物の他の好ましい形態としては、粒子の懸濁剤（例えば、エ
マルジョン）、リポソーム、薬剤を緩やかに放出する挿入物などが挙げられる。
この薬学的組成物の粉末形態または顆粒形態は、溶液および希釈剤、分散剤また
は界面活性剤と共に組み合わせられ得る。投与のためのさらなる好ましい組成物
は、薬剤を投与部位に保持するための生体接着剤；粘膜または上皮に適用される
スプレー、塗布剤またはスワブ；徐溶解性の丸剤またはロゼンジ、などを含む。
この組成物はまた、凍結乾燥粉末形態であり得る。これは、投与前に、液剤、懸
濁剤またはエマルジョンに変換され得る。薬剤を有する薬学的組成物は、好まし
くは、膜濾過によって滅菌され、そして単位用量または複数回用量の容器（例え
ば、密封されたバイアルまたはアンプル）で保存される。

【０１１３】 薬学的組成物を処方するための方法は、一般に、当該分野で公知である。薬学
的に受容可能なキャリア、安定化剤および同型物質（ｉｓｏｍｏｌｙｔｅ）の処
方および選択の全体の議論は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版；Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ，Ｅａｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｎｉａ，１９９０）（本明細
書中に参考として援用される）に見出され得る。

【０１１４】 本発明の薬剤はまた、持続放出形態で処方され、処置された哺乳動物中での薬
学的に活性な薬剤の存在を延長（一般的に、１日より長い）し得る。持続放出処
方物調製の多くの方法は、当該分野で公知であり、そしてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版；Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｎ
ｉａ，１９９０）（本明細書中に参考として援用される）に開示される。

【０１１５】 一般的に、薬剤は、固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスに包理され得る
。このマトリクスは、フィルムまたはマイクロカプセルへ形付けられ得る。この
ようなマトリクスの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
ポリエステル、Ｌ−グルタミン酸およびγエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマ
ー（Ｓｉｄｍａｎら、（１９８３）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５
５６）、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号およびＥＰ５８，４８
１）、ポリラクテートポリグリコレート（ＰＬＧＡ）（例えば、ポリラクチド−
コ−グリコリド（例えば、米国特許第４，７６７，６２８号および同第５，６５
４，００８号を参照のこと））、ヒドロゲル（例えば、Ｌａｎｇｅｒら（１９８
１）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７；Ｌａｎｇ
ｅｒ（１９８２）Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５を参照のこと）、非
分解性エチレン−ビニルアセテート（例えば、エチレンビニルアセテートディス
クおよびポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート））、分解性乳酸−グリコール
酸コポリマー（例えば、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ^TM）、ポリ−Ｄ−（−）−３
−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）、ヒアルロン酸ゲル（例えば、米国特
許第４，６３６，５２４号を参照のこと）、アルギン酸懸濁液など。

【０１１６】 適切なマイクロカプセルとしてはまた、コアセルベーション技術によってまた
は界面重合化によって調製される、ヒドロキシメチルセルロース−マイクロカプ
セルまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリメチルメタクリレートマイク
ロカプセルが挙げられ得る。「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｓ
ｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」という表題の
、同時係属出願の米国特許出願番号０９／１８７，７８０（１９９８年１１月６
日出願、本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。ここでは、薬剤は
、ＰＬＧＡミクロスフェエア中にカプセル化される。さらに、リポソームおよび
アルブミンミクロスフェアのような、マイクロエマルジョンまたはコロイド性の
薬物送達系もまた、使用され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版；Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．，Ｅａｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｎｉａ，１９９０）を参照のこと
。他の好ましい持続放出組成物は、投与部位で薬剤を保持するために生体接着剤
を使用する。

【０１１７】 薬学的組成物中の薬剤と組み合わせられ得る任意の物質としては、鼻腔の粘膜
または上皮を介するか、あるいはＣＮＳ中の損傷された神経細胞への神経経路、
リンパ経路または脈管周囲経路に沿った、薬剤の吸収を増強し得る脂溶性物質が
挙げられる。この薬剤は、脂溶性アジュバント単独と共に、またはキャリアと組
み合わせて混合され得るか、あるいは１つまたはいくつかの型のミセルまたはリ
ポソーム物質と組み合わせられ得る。以下の１以上の好ましい脂溶性物質がカチ
オン性リポソームに含まれる：ホスファチジルコリン、リポフェクチン、ＤＯＴ
ＡＰ、脂質ペプトイド結合体、合成リン脂質（例えば、ホスファチジルリジン）
など。これらのリポソームは、ガングリオシドおよびホスファチジルセリン（Ｐ
Ｓ）のような他の脂溶性物質を含み得る。また、ＧＭ−１ガングリオシドおよび
ホスファチジルセリン（ＰＳ）のようなミセル添加剤も好ましく、これらは、単
独または組み合わせてのいずれかで、薬剤と組み合わせられ得る。ＧＭ−１ガン
グリオシドは、任意のリポソーム組成物中で１〜１０モルパーセントで、または
ミセル構造中でより高い量で含まれ得る。タンパク質薬剤は、特定の構造中にカ
プセル化され得るか、または活性薬剤の疎水性に依存して、その構造の疎水性部
分の一部として組み込まれ得るかのいずれかである。

【０１１８】 １つの好ましいリポソーム処方物は、Ｄｅｐｏｆｏａｍを使用する。薬剤は、
多小胞リポソーム（「Ｈｉｇｈ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｌｏａｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔ
ｉｏｎｓ ｏｆ ＩＧＦ−Ｉ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｖｅｓｉｃｕｌａｒ Ｌｉｐｏ
ｓｏｍｅｓ」という表題の、同時係属出願の米国特許出願番号０８／９２５，５
３１号（１９９７年９月８日出願）（本明細書中に参考として援用される）に開
示されるような）にカプセル化され得る。投与部位での薬剤の平均滞留時間は、
Ｄｅｐｏｆｏａｍ組成物を用いて延長され得る。

【０１１９】 薬剤がＦＧＦであり、そして薬学的に受容可能なキャリアが液体キャリアであ
る場合、代表的な薬学的組成物は、約５０〜約１０，０００ｎｇ／ｍｌ、より代
表的には、約５０〜１５００ｎｇ／ｍｌの、ＦＧＦあるいはその活性フラグメン
トまたはムテイン、１０ｍＭのチオグリセロール、１３５ｍＭのＮａＣｌ、１０
ｍＭのクエン酸ナトリウム、および１ｍＭのＥＤＴＡ，ｐＨ５を含み得る。上記
の組成物のための適切な希釈剤またはフラッシング剤は、上記のキャリアのいず
れかである。代表的に、この希釈剤は、それ自体がキャリア溶液であり、これは
、本実施例において、１０ｍＭのチオグリセロール、１３５ｍＭのＮａＣｌ、１
０ｍＭのクエン酸ナトリウム、および１ｍＭのＥＤＴＡ，ｐＨ５を含む。

【０１２０】 液体形態（例えば、ＦＧＦまたは他の薬剤）で提供される場合、組成物または
単位用量は、長期間で保存される場合に不安定になり得る。安定性および有効期
限を最大限にするために、この薬学的組成物および単位用量組成物は、−６０℃
で冷凍貯蔵されるべきである。融解した場合、この溶液は、冷蔵された条件で６
ヶ月間安定である。薬学的組成物の代表的バイアルは、約１．０〜１００ｍｌ（
より代表的には、約１．０〜２５ｍｌ；最も代表的には、約１．０〜１０ｍｌ）
の上記の薬学的に受容可能なキャリアを含み、このキャリア中に、約５ｎｇ〜約
１０，０００ｎｇのＦＧＦ、または別の薬剤、あるいはそれらの活性フラグメン
トまたはムテインが含まれる。

【０１２１】 薬剤が、ＩＧＦ−Ｉまたは別の薬剤である場合、この薬学的組成物は、さらに
、可溶化化合物を含み得る。ＩＧＦ−Ｉについて、好ましい可溶化剤は、グアニ
ジニウム基を含み、そしてこれは、ＩＧＦ−Ｉのような薬剤の可溶性を増強し得
る。このような可溶化化合物の例としては、アミノ酸であるアルギニン、ならび
にｐＨ５．５以上で薬剤の溶解度を増強する能力を保持するアルギニンのアミノ
酸アナログが挙げらられる。このようなアナログとしては、アルギニンを含むジ
ペプチドおよびトリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。薬剤の「
溶解度を増強する」とは、グアニジニウム含有化合物の存在下でｐＨ５．５以上
の溶液中に溶解され得る薬剤の量を、グアニジニウム含有化合物を欠く以外は同
じ成分を有する、ｐＨ５．５以上の溶液中で溶解され得る薬剤の量と比較して、
増大させることを意図する。グアニジニウム含有化合物が薬剤の溶解度を増強す
る能力は、当該分野で周知の方法を使用してで決定され得る。一般に、その組成
物中に存在する可溶化化合物の濃度は、約１０ｍＭ〜約１Ｍであり、そして例え
ば、この化合物がアルギニンの場合、約２０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度範囲であ
る（例えば、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｎ
ｃｒｅａｓｅｄ ＩＧＦ−Ｉ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ」という表題の、同時係属
出願の米国特許出願番号０９／１８８，０５１（１９９８年１１月６日出願）に
開示される）。

【０１２２】 本発明の組成物の好ましい実施形態は、有効量のＮＧＦを、ＧＭ−１ガングリ
オシドが含まれる適切な量のミセルを含む薬学的に受容可能な液体キャリアと共
に含む。ＧＭ−１は、神経成長因子（ＮＧＦ）と相乗的に作用して、ニューロン
を保護し、そして神経の再生および修復を促進すると考えられる。別の好ましい
実施形態は、脳腫瘍を処置するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
この組成物の別の好ましい実施形態は、例えば、発作の処置のための薬剤の制御
された放出を提供するための、有効量の塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）
またはインスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）とポリ（エチレン−コ−ビニル
アセテート）との組み合わせを含む。本発明の薬学的組成物のなお別の好ましい
実施形態は、ホスファチジルコリンまたはリポフェクチンを含むカチオン性リポ
ソーム、脂質ペプトイド結合体または合成リン脂質（例えば、ホスファチジルリ
ジン）と組み合わせた、塩基性線維芽細胞増殖因子またはｂＦＧＦをコードする
プラスミドのリポソーム調製物を含む。制御された放出のために設計された薬学
的組成物の舌下投与についての好ましい実施形態は、アルツハイマー病、発作あ
るいは頭部損傷または脊髄損傷のための、インスリン様増殖因子−Ｉを含むポリ
（エチレン−コ−ビニルアセテート）ディスクである。

【０１２３】 （薬剤の投与） 神経学的薬剤は、代表的に、ＣＮＳ、脳および／または脊髄の部分に治療有効
レベルを提供するに十分な用量で、投与され、これらの部分は、この薬剤から利
益を受け得る。特定の神経学的薬剤は、約１０^-12Ｍ〜約１０^-9Ｍ、好ましくは
、約１０^-11Ｍ〜約１０^-9Ｍ、好ましくは、約１０^-10Ｍの組織中または組織周辺
の濃度で、生物学的活性を示す。数種の最も強力な神経学的薬剤（すなわち、活
性依存性神経学的因子、ＡＤＮＦ）は、約１０^-15Ｍ程度の低濃度の範囲で、そ
れらの生物学的活性を示す。好ましい神経学的薬剤（例えば、ＮＧＦ、ＩＧＦ−
ＩおよびｂＦＣＦ）は、約１０^-11Ｍ〜約１０^-9Ｍの濃度で、ＣＮＳ、脳および
／または脊髄の関連する組織で生物学的効果を示す。

【０１２４】 このような治療有効用量は、ＣＮＳ、脳または脊髄の、これらの組織の疾患、
障害または損傷の処置に関連する部分に、神経学的薬剤を送達し得る。例えば、
神経学的薬剤の嗅球、海馬形成および／または前頭皮質への送達は、アルツハイ
マー病の処置に有益であり得る。同様に、神経学的薬剤の中脳（黒質および青斑
を含む）ならびに／または脳幹への送達は、パーキンソン病の処置に有益である
。運動失調として公知の運動性障害は、小脳で指向される処置から利益を受け得
る。発作または損傷は、ＣＮＳ、脳および／または脊髄のほとんどの部分に影響
し得る。本発明の方法は、治療有効量の神経学的薬剤を、脳およびＣＮＳ（嗅球
、海馬形成、前脳皮質、中脳、脳幹および脊髄を含む）の部分へ送達し得、これ
らの部分は、ＣＮＳ、脳および／または脊髄のいくつかの疾患または障害に関連
する。

【０１２５】 特定の組織に対して単位用量として投与される神経学的薬剤の全量は、投与さ
れる薬学的組成物の型、つまり、その組成物が、例えば、液剤、懸濁剤、エマル
ジョンまたは持続放出処方物の形態にあるか否かに依存することが認識される。
例えば、治療有効量の神経学的薬剤を含む薬学的組成物が、持続放出処方物であ
る場合、神経学的薬剤は、より高い濃度で投与される。

【０１２６】 本発明のこの実施形態における神経学的薬剤の治療有効用量および投与頻度に
関して、変更が受容可能であり得ることが、当業者に明らかなはずである。投与
される神経学的薬剤の量は、投与頻度に逆相関する。従って、単回投与用量での
神経学的薬剤の濃度の増加、または持続放出形態の神経学的薬剤の場合の平均滞
留時間の増加は、一般に、投与頻度の減少に関連する。

【０１２７】 神経学的薬剤の実際の用量は、投薬を受けている被験体に特異的であり得る種
々の因子に依存することが、当業者に理解される。これらの因子は、治療有効用
量の神経学的薬剤およびその投与頻度を決定する際に、考慮されるべきである。
例えば、有効用量は、被験体の種、年齢、体重または一般的健康状態；疾患また
は障害の重篤度；有効量の薬剤が到達されなければならない脳の部分の大きさお
よび位置；投薬の頻度および持続時間；投与される処方物の型；薬剤および組成
物の特性（例えば、脂溶性）；薬剤およびそのレセプター（もし、あれば）の性
質などに依存し得る。一般に、疾患または障害がより重篤である場合、より高い
投薬量が、好ましい。ニューロンを介する輸送速度は、種および薬剤に非依存性
であり得ると考えられる。

【０１２８】 いくらかの最少程度の実験は、最も有効な用量および用量投与頻度を決定する
ために必要とされ得、これは、一旦本開示を理解した場合に当業者の能力の十分
な範囲内である。

【０１２９】 （間欠的投薬） 本発明の別の実施形態において、治療有効用量の薬剤を含む薬学的組成物は、
間欠的に投与される。「間欠的投与」によって、治療有効用量の薬剤の投与、そ
れに続く中断期間、次いで、それに続く治療有効用量のさらなる投与（以下同様
）が意図される。治療有効用量の投与は、連続的様式で達成され得る（例えば、
持続放出処方物と共に）か、または所望の日毎の投薬レジメンに従って達成され
得る（例えば、１日あたり１回、２回、３回以上で）。「中断期間」によって、
薬剤の連続的な持続的放出投与または日毎の投与の中断が意図される。この中断
期間は、持続的放出投与または日毎の投与の期間より、より長くてもよく、短く
てもよい。中断期間の間に、関連する組織の薬剤レベルは、処置の間に得られた
最大レベルより、実質的に低い。中断期間の好ましい長さは、使用される薬剤の
有効用量の濃度および形態に依存する。中断期間は、少なくとも２日であり得、
好ましくは、少なくとも４日であり、より好ましくは、少なくとも１週間であり
、そして一般に、４週間の期間を超えない。持続放出処方物が使用される場合、
中断期間は、損傷部位での薬剤のより長い滞留時間を考慮して延ばされなければ
ならない。あるいは、この有効用量の持続放出処方物の投与頻度は、従って減少
され得る。薬剤の投与の間欠的スケジュールは、所望の治療効果および最終的に
疾患または障害の処置が達成されるまで、継続され得る。

【０１３０】 なお別の実施形態において、治療有効用量の薬剤の間欠的投与は、周期的であ
る。「周期的」によって、約１ヶ月〜約２、３、４、５または６月、より好まし
くは、約３ヶ月〜約６ヶ月の範囲の周期で、投与を中断することによって達成さ
れる間欠的投与が意図される。例えば、この投与スケジュールは、有効用量の薬
剤の間欠的投与であり得、ここで、短期間の単回用量が４週間の間、週１回与え
られ、その後、３ヶ月の間、間欠的投与を中断し、その後、短期間の単回用量が
４週間の間で、週１回間欠的に投与され、その後、３ヶ月の間、間欠的投与を中
断する（以下同様）。別の例として、短期間の単回用量が２週間の間、週１回与
えられ、その後、１ヶ月の間、間欠的投与を中断し、その後、短期間の単回用量
が２週間の間で、週１回間欠的に投与され、その後、１ヶ月の間、間欠的投与を
中断する（以下同様）。被験体への薬剤の投与の周期的な間欠的スケジュールは
、所望の治療効果および最終的に疾患または障害の処置が達成されるまで、継続
され得る。所望の治療効果および最終的に疾患または障害の処置が達成されるま
で、継続され得る。

【０１３１】 （神経輸送） 本方法の１つの実施形態は、薬剤がＣＮＳ、脳、および／または脊髄へと神経
経路に沿って輸送されるような様式で、被験体に薬剤を投与することを包含する
。神経経路は、ニューロン内またはニューロンに沿って、ニューロンとともに通
っているリンパ管を通じてかまたはリンパ管を介して、ニューロンまたは神経経
路とともに通っている血管の脈管周囲空間を通じてかまたはこの空間を介して、
ニューロンまたは神経経路とともに通っている血管の外膜を通じてかまたはこの
外膜を介して、あるいは血管リンパ系を通じての、輸送を含む。本発明は、神経
経路を介しての薬剤の輸送を、循環系を通じての輸送よりも好み、その結果、血
流から脳への血液脳関門を越えることができないかまたは不十分にしか越えるこ
とができない薬剤が、ＣＮＳ、脳、および／または脊髄へと送達され得る。この
薬剤は、一旦、血液脳関門を通過しそしてＣＮＳに存在すると、次いで、脳また
は脊髄の種々の領域へと、リンパチャネルを通じてか、脈管周囲空間を通じてか
、またはニューロンを通じての輸送もしくはニューロンに沿っての輸送を介して
、送達され得る。１つの実施形態において、この薬剤は、好ましくは、その薬剤
の最大密度のレセプターまたは結合部位を有する領域中に蓄積する。

【０１３２】 薬剤を脳、脊髄または中枢神経系の他の成分へと輸送するための神経経路の使
用は、血液脳関門により示される障害を、神経成長因子（ＮＧＦ）（この関門を
通常は越えることができないタンパク質）のような薬物が脳、小脳、脳幹または
脊髄へと直接送達され得るように、回避する。投与される薬剤は血流および神経
経路中に吸収され得るが、この薬剤は好ましくは、全身に最小の効果を提供する
。さらに、本発明は、より濃縮されたレベルの薬剤を神経細胞に送達することを
提供し得る。なぜなら、この薬剤は、血流中に存在する液体で希釈されないから
である。それ自体、本発明は、ＣＮＳ、脳、および／または脊髄に薬剤を送達す
るための改良された方法を提供する。さらに、神経経路によるＣＮＳへの治療剤
の送達は、全身送達および望まない全身の副作用を減少し得る。このことは、そ
の薬剤が血液脳関門を越えるか否かに関わらず、維持され得る。

【０１３３】 （三叉神経経路） 本方法の１つの実施形態は、薬剤がＣＮＳ、脳、および／または脊髄へと三叉
神経経路に沿って輸送されるような様式で、被験体に薬剤を送達することを包含
する。代表的には、このような実施形態は、三叉神経によって神経支配される組
織および鼻腔の外側に、薬剤を投与する工程を包含する。三叉神経経路は、上記
のように、鼻腔の外側にある、頭および顔の種々の組織を神経支配する。特に、
三叉神経は、口および結膜の粘膜または上皮、ならびに顔の皮膚を神経支配する
。三叉神経により神経支配される組織への薬剤の適用は、その薬剤を、ＣＮＳ、
脳、および／または脊髄の損傷したニューロンまたは細胞へと送達し得る。三叉
神経ニューロンは、これらの組織を神経支配し、そしてＣＮＳ、脳、および／ま
たは脊髄への直接の連絡を提供し得る。これは、一般の化学的感覚（力学的感覚
、熱感覚および侵害受容（例えば、辛いスパイスの検出および有害化学物質の検
出）を含む）における三叉神経ニューロンの役割に起因すると考えられる。

【０１３４】 三叉神経経路を通じての送達は、橋および脳の他の領域へ、そしてそれらの領
域からＣＮＳの一部（例えば、脊髄）と結合した硬膜リンパ管へと三叉神経とと
もに移動するリンパ管を使用し得る。三叉神経に沿った輸送はまた、薬剤を嗅球
へも送達し得る。脈管周囲経路および／または血管リンパ管経路（例えば、小脳
の血管の外膜内を通るリンパチャネル）は、三叉神経によって神経支配される組
織から脊髄への治療剤の輸送のためのさらなる機構を提供し得る。

【０１３５】 三叉神経は、大きな直径の軸索（これは、力学的感覚（例えば、触覚）を媒介
する）および小さな直径の軸索（これは、痛覚および熱感覚を媒介する）を含み
、両方の細胞体は、中脳の半月神経節（または三叉神経節）あるいは三叉神経中
脳路核（ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ
）に位置する。三叉神経の特定の部分は、口および結膜の粘膜および／または上
皮に伸長する。三叉神経の他の部分は、顔の皮膚、額、上眼瞼、下眼瞼、鼻背、
鼻の側方、上唇、頬、顎、頭皮および歯へと伸長する。三叉神経の個々の繊維は
、集まって大きな束となり、脳の下を通り、そして橋の腹側に入る。薬剤は、三
叉神経へと、例えば、口、舌、および／または結膜の、粘膜および／または上皮
を通じて、あるいは顔の皮膚、額、上眼瞼、下眼瞼、鼻背、鼻の側方、上唇、頬
、顎、頭皮および歯を通じて、投与され得る。このような投与は、薬剤の細胞外
または細胞内（例えば、経ニューロン性）の順方向輸送および逆方向輸送を使用
し得、三叉神経を通じて、脳および脳の髄膜、脳幹、または脊髄へと侵入する。
一旦薬剤が、三叉神経によって神経支配される組織中または組織上に分配される
と、その薬剤は、その組織を通って移動し得、そして三叉神経ニューロンに沿っ
て、ＣＮＳの領域（脳幹、小脳、脊髄、嗅球、および皮質構造および皮質下構造
を含む）へと移動し得る。

【０１３６】 三叉神経経路を通じての送達は、皮膚、粘膜、または上皮を越えて三叉神経中
、またはリンパ管中、血管の脈管周囲空間中、血管外膜中、あるいは三叉神経と
ともに橋へと移動しそして橋からＣＮＳの一部（例えば、脊髄）と結合した髄膜
リンパ管へと移動する血管リンパ管中への、薬剤の移動を使用し得る。血管リン
パ管は、血管の外側にある血管の周囲にある、リンパチャネルを含む。これはま
た、血管リンパ系とも呼ばれる。血管リンパ管への薬剤の導入は、血液中へその
薬剤を必ずしも導入するわけではない。

【０１３７】 （神経経路および経皮投与） １つの実施形態において、本発明の方法は、経皮投与後に、神経経路（例えば
、三叉神経経路）による送達を使用し得る。経皮投与に際して、三叉神経経路を
介しての送達は、皮膚を通じて三叉神経またはこの三叉神経とともに通る脈管周
囲チャネルおよび／もしくはリンパチャネルに達する、薬剤の移動を使用し得る
。

【０１３８】 例えば、薬剤は、三叉神経中および三叉神経に沿う細胞外または細胞内（例え
ば、経ニューロン性）の順方向輸送および逆方向輸送を使用して、脳、脳幹、ま
たは脊髄へと到達する様式で、経皮投与され得る。一旦この薬剤が、三叉神経に
より神経支配される皮膚中または皮膚上に分配されると、この薬剤は、その皮膚
を通じて移動し得、そして三叉神経ニューロンに沿って、ＣＮＳの領域（脳幹、
小脳、脊髄、嗅球、および皮質構造および皮質下構造を含む）へと移動し得る。
あるいは、経皮投与は、三叉神経とともに橋、嗅球、および脳の他の領域へと通
り、そしてそれらからＣＮＳの一部（例えば、脊髄）と結合した髄膜リンパ管へ
と通る、血管の脈管周囲空間またはリンパ管への薬剤の送達を生じ得る。三叉神
経に沿っての輸送はまた、経皮投与された薬剤を、嗅球、中脳、間脳、髄質およ
び小脳へと送達し得る。三叉神経の篩状枝（ｅｔｈｍｏｉｄａｌ ｂｒａｎｃｈ
）は、篩状（ｃｒｉｂｒｉｆｏｒｍ）領域に入る。経皮投与された薬剤は、脳の
腹側の硬膜へと侵入し得、そしてその硬膜内のリンパチャネル内を移動する。

【０１３９】 さらに、本発明の方法は、脈管周囲経路および／または血管リンパ管経路（例
えば、大脳の血管の外膜内を通る、リンパチャネル）を使用する様式で実行され
得て、皮膚から脊髄への薬剤の輸送のためのさらなる機構を提供し得る。血管リ
ンパ管経路により輸送される薬剤は、必ずしも循環に入るわけではない。ウィリ
ス輪と結合した血管リンパ管ならびに三叉神経に随伴する血管もまた、薬剤の輸
送に関与し得る。

【０１４０】 神経経路を使用する経皮投与は、薬剤を脳幹、小脳、脊髄、および皮質構造お
よび皮質下構造へと送達し得る。この薬剤単独は、ＣＮＳ、脳、および／または
脊髄へのこの移動を容易にし得る。あるいは、キャリアまたは他の移動促進因子
は、三叉神経経路中および三叉神経経路沿いへのこの薬剤の輸送を補助し得る。
治療剤の経皮投与は、皮膚から脳および脊髄への輸送系を通じて、血液脳関門を
回避し得る。

【０１４１】 （神経経路および舌下投与） 別の実施形態において、本発明の方法は、舌下投与後に神経経路（例えば、三
叉神経経路）による送達を使用し得る。舌下投与の際に、三叉神経経路を介して
の送達は、舌の下から舌上皮を越えて三叉神経またはこの三叉神経とともに通る
脈管周囲チャネルもしくはリンパチャネルに到達する、薬剤の移動を使用し得る
。

【０１４２】 例えば、この薬剤は、口の粘膜を通じ、そして三叉神経中および三叉神経沿い
を通って脳、脳幹、または脊髄に到達する、細胞外または細胞内（例えば、経ニ
ューロン性）の順方向輸送および逆方向輸送を使用する様式で、舌下投与され得
る。一旦この薬剤が舌下投与されると、この薬剤は、三叉神経ニューロンの末梢
プロセスによって口粘膜を通じてＣＮＳの領域（脳幹、脊髄、および皮質構造お
よび皮質下構造を含む）へと移動し得る。あるいは、舌下投与は、三叉神経とと
もに橋および脳の他の領域へと移動しそしてそれらからＣＮＳの一部（例えば、
脊髄）に結合した髄膜リンパ管へと通る、リンパ管への薬剤の送達を生じ得る。
三叉神経に沿った輸送はまた、舌下投与された薬剤を嗅球、中脳、間脳、髄質お
よび小脳へと送達し得る。三叉神経の篩状枝は、篩状領域に入る。舌下投与され
た薬剤は、脳の腹側の硬膜へと侵入し得、そしてその硬膜内のリンパチャネル内
を移動する。

【０１４３】 さらに、本発明の方法は、血管リンパ管経路（例えば、大脳の血管の外膜内を
通る、リンパチャネル）を使用する様式で実行され得て、口の粘膜下組織から脊
髄への薬剤の輸送のためのさらなる機構を提供し得る。血管リンパ管経路により
輸送される薬剤は、必ずしも循環に入るわけではない。ウィリス輪と結合した血
管リンパ管ならびに三叉神経に随伴する血管もまた、薬剤の輸送に関与し得る。

【０１４４】 神経経路を使用する舌下投与は、薬剤を脳幹、小脳、脊髄、および皮質構造お
よび皮質下構造へと送達し得る。この薬剤単独は、ＣＮＳ、脳、および／または
脊髄へのこの移動を容易にし得る。あるいは、キャリアまたは他の移動促進因子
は、三叉神経経路中および三叉神経経路沿いへのこの薬剤の輸送を補助し得る。
治療剤の舌下投与は、口の粘膜から脳および脊髄への輸送系を通じて、血液脳関
門を回避し得る。

【０１４５】 （神経経路および結膜投与） 別の実施形態において、本発明の方法は、結膜投与後に神経経路（例えば、三
叉神経経路）による送達を使用し得る。結膜投与の際に、三叉神経経路を介して
の送達は、結膜から結膜上皮を通じて三叉神経またはこの三叉神経とともに通る
リンパチャネルに到達する、薬剤の移動を使用し得る。

【０１４６】 例えば、この薬剤は、結膜の粘膜を通じ、そして三叉神経中および三叉神経沿
いを通って脳、脳幹、または脊髄に到達する、細胞外または細胞内（例えば、経
ニューロン性）の順方向輸送および逆方向輸送を使用する様式で、結膜投与され
得る。一旦この薬剤が結膜投与されると、この薬剤は、三叉神経ニューロンの末
梢プロセスによって結膜の粘膜を通じてＣＮＳの領域（脳幹、脊髄、および皮質
構造および皮質下構造を含む）へと移動し得る。あるいは、結膜投与は、三叉神
経とともに橋および脳の他の領域へと移動しそしてそれらからＣＮＳの一部（例
えば、脊髄）に結合した髄膜リンパ管へと通る、リンパ管への薬剤の送達を生じ
得る。三叉神経に沿った輸送はまた、結膜投与された薬剤を嗅球、中脳、間脳、
髄質および小脳へと送達し得る。三叉神経の篩状枝は、篩状領域に入る。結膜投
与された薬剤は、脳の腹側の硬膜へと侵入し得、そしてその硬膜内のリンパチャ
ネル内を移動する。

【０１４７】 さらに、本発明の方法は、血管リンパ管経路（例えば、大脳の血管の外膜内を
通る、リンパチャネル）を使用する様式で実行され得て、結膜の粘膜下組織から
脊髄への薬剤の輸送のためのさらなる機構を提供し得る。血管リンパ管経路によ
り輸送される薬剤は、必ずしも循環に入るわけではない。ウィリス輪と結合した
血管リンパ管ならびに三叉神経に随伴する血管もまた、薬剤の輸送に関与し得る
。

【０１４８】 神経経路を使用する結膜投与は、薬剤を脳幹、小脳、脊髄、および皮質構造お
よび皮質下構造へと送達し得る。この薬剤単独は、ＣＮＳ、脳、および／または
脊髄へのこの移動を容易にし得る。あるいは、キャリアまたは他の移動促進因子
は、三叉神経経路中および三叉神経経路沿いへのこの薬剤の輸送を補助し得る。
治療剤の結膜投与は、結膜の粘膜から脳および脊髄への輸送系を通じて、血液脳
関門を回避し得る。

【０１４９】 （中枢神経系の障害） 本発明の方法は、ＣＮＳ、脳、および／または脊髄の障害または疾患の、診断
、処置または予防のために、脳に薬剤を送達するために使用され得る。これらの
障害は、神経学的障害または精神医学的障害であり得る。これらの障害または疾
患は、脳の疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、レヴィー小体痴
呆、多発性硬化症、癲癇、小脳性運動失調、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬
化症、情動障害、不安障害、強迫性障害、人格障害、注意欠陥障害、注意欠陥過
活動性障害、ツレット症候群、テイ−サックス病、ニーマン−ピック病、ならび
に他の脂質貯蔵および遺伝的脳疾患、および／または精神分裂病を含む。この方
法はまた、脳または脊髄の脳血管障害（例えば、発作）から、またはＣＮＳ感染
（髄膜炎およびＨＩＶを含む）から、脳および脊髄の腫瘍から、あるいはプリオ
ン疾患からの、神経損傷に苦しんでいるかまたはその危険がある、被験体におい
て使用され得る。この方法はまた、通常の加齢から生じるＣＮＳ障害（例えば、
無嗅覚または一般の化学的感覚の損失）、脳の損傷、または脊髄損傷を押し留め
るために薬剤を送達するために使用され得る。

【０１５０】 本発明の方法は、神経変性障害の、診断、処置または予防のために脳に薬剤を
送達するために使用され得る。脳疾患の鎮静剤の通路と意図される、皮膚または
結膜の粘膜または口の粘膜を神経支配する三叉神経経路および他の感覚神経経路
の末梢神経細胞への、薬剤の舌下投与、結膜投与、または経皮投与は、これらの
神経細胞における疾患に対する防御および損傷した神経細胞の再生を補助し得、
それによって、疾患がＣＮＳ，脳、および／または脊髄の感受性領域へとその後
伝播することを妨げ得る。

【０１５１】 舌、結膜、または顔の上皮への薬剤の適用もまた、特定のＣＮＳ、脳、および
／または脊髄の障害の伝播を防ぐことを、神経毒および他の障害により損傷され
た末梢細胞およびニューロンを直接処置することによって、補助し得る。これら
の周辺神経細胞の予防処置は、ＣＮＳ、脳、および／または脊髄への疾患原因因
子の侵入を排除することを補助する。この処置方法は、環境因子がその疾患の原
因因子のうちの１つであると疑われる、アルツハイマー病の場合に特に有用であ
る。この感覚ニューロンへの薬剤の適用はまた、神経変性疾患および通常の加齢
に関係し得る、嗅覚または一般の化学的感覚の損失を、部分的に処置または予防
する。

【０１５２】 パーキンソン病の処置もまた、本送達方法の重要な適用であり得る。なぜなら
、三叉神経経路は、口腔、結膜、または皮膚から脳幹の橋へと、ニューロトロフ
ィン（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ）および他の治療剤を送達し得る。パーキンソ
ン病についての脳の中の主な治療標的は、黒質であり、黒質は、橋の吻方縁から
視床下核へと大脳脚（ｂａｓｉｓ ｐｅｄｕｎｃｌｅ）の後面を越えて広がる。
他の治療標的領域は、吻橋（ｒｏｓｔｒａｌ ｐｏｎｓ）領域に位置する青斑お
よび黒質の背内側に位置する腹側被蓋領域である。

【０１５３】 薬剤の「有効な量」とは、上記の障害または疾患のうちのいずれかの症状およ
び／または潜在的原因を、予防、処置、減少および／または改善するに十分な量
である。いくつかの場合において、「有効な量」は、それらの疾患の症状を除去
し、そして多分、疾患自体を克服するに、十分である。本発明の文脈において、
用語「処置する」および「治療」などは、存在する疾患を軽減すること、その疾
患の進行を遅くすること、その疾患の予防、その疾患の減弱またはその疾患の治
癒をいう。本明細書中で使用される場合、予防するとは、このような脳の疾患ま
たは障害の発症の、延期、遅延、遅くすること、阻害、または停止、低減または
改善をいう。十分に大量の薬剤が、その疾患に対する神経系中で有効レベルの活
性を提供するために、非毒性レベルで適用されることが、好ましい。本発明の方
法は、任意の哺乳動物を用いて使用され得る。例示的な哺乳動物としては、ラッ
ト、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、そしてより好ましくはヒトが、あ
げられるがこれらに限定されない。

【０１５４】 （製品および製造方法） 本発明はまた、ＣＮＳ、脳、および／または脊髄への投与のための薬剤を提供
する、製品を含む。この製品は、本方法に適切な組成物を任意のキャリアととも
に乾燥形態または液体形態のいずれかで含む、バイアルまたは他の容器を含み得
る。この製品はさらに、その容器上のラベルの形態および／またはその容器が包
装された箱に含まれた挿入物の形態の、本発明の方法を実施するための指示書を
含む。この指示書はまた、このバイアルが包まれた箱に印刷され得る。この指示
書は、被験体または当該分野の作業者がこの薬剤を投与することが可能となるに
十分な投薬量および投与情報のような、情報を含む。当該分野の作業者とは、医
者、看護婦、技術者、配偶者、またはこの薬剤を投与し得る他の医療提供者を含
むことが、理解される。この薬剤はまた、被験体によって自己投与され得る。

【０１５５】 本発明に従って、薬剤は、結膜投与、経皮投与、および／または舌下投与に適
切な薬剤組成物または薬剤医薬を製造するために使用され得る。本発明はまた、
結膜投与、経皮投与、および／または舌下投与に適切な薬剤組成物または薬剤医
薬を製造するための方法に関する。例えば、液体組成物または固体組成物が、従
来技術を使用して、いくつかの様式で製造され得る。液体組成物は、適切なｐＨ
の適切な溶媒（例えば、水）に、例えば、上記の溶液を形成するための緩衝液ま
たは他の賦形剤を含んで薬剤を溶解することによって製造され得る。

【０１５６】 本発明は、以下の実施例を参照してより良好に理解され得る。これらの実施例
は、本発明の特定の実施形態の例示であることが意図され、そして本発明の範囲
を限定するものとしては意図されない。

【０１５７】 （実施例） (実施例１−中枢神経系(脳および脊髄）へのインスリン様増殖因子Ｉの舌下投
与） （緒言） 神経学的薬剤を舌下に投与することは、動物の脳および脊髄へこの薬剤を送達
するための有効な手段である。

【０１５８】 （材料および方法） 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３１０グラム）を、腹腔
内ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。脳および脊髄への薬物送
達を、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中の７．４ｎｍｏｌの¹²⁵Ｉ−Ｉ
ＧＦ−Ｉの舌下投与後に評価した。ラットを仰向けに配置して尾を上げそして口
を下げた。濾紙の小片上の¹²⁵Ｉ−ＩＧＦ−Ｉ（７．４ｎｍｏｌ）を、舌の下に
配置した。舌下投与のためのこのような方法は、当該分野で公知である。Ｐｕｒ
ｕｓｈｏｔｈａｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６９、Ｇ８６７〜Ｇ８７３
（１９９５）。続いて、ラットに、¹²⁵Ｉ−ＩＧＦ−Ｉ投与の完了後数分以内に
灌流固定を受けさせた。灌流固定を、５０〜１００ｍｌの生理食塩水、続いて０
．１Ｍ Ｓｏｒｅｎｓｏｎリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に１．２５％のグルタ
ルアルデヒドおよび１％パラホルムアルデヒドを含む５００ｍｌの固定液で行い
、その後、切開およびγ計数による¹²⁵Ｉ測定を行った。切除した領域は、選択
した脳領域、ならびに脊髄の頚部領域、胸部領域および仙骨領域を含んでいた。

【０１５９】 （結果） 脳および脊髄における神経学的薬剤の急速な出現を、放射能活性を決定するこ
とによって観察した。神経学的薬剤の濃度は、胸部領域よりも脊髄の頚部領域に
おいて高く、そして腰部領域または仙骨領域においてよりも胸部領域において高
かった。

【０１６０】 高濃度の神経学的薬剤が、以下の各々の周囲の髄膜または硬膜において見出さ
れた：嗅球、脳の背側領域および腹側領域、三叉神経ならびに首上部の脊髄。こ
のＩＧＦはまた、嗅球、脊髄および脳幹においても見出された。三叉神経自体（
これは、舌を神経支配する）は、高濃度の神経学的薬剤を含んでいた。

【０１６１】 （結論） これらの結果は、舌下投与が、脳、三叉神経および脊髄への神経学的薬剤（例
えば、ＩＧＦ−Ｉ）送達の有効な方法であることを示す。

【０１６２】 (実施例２−中枢神経系(脳および脊髄）へのインスリン様増殖因子Ｉの経皮投
与） （緒言） 神経学的薬剤を経皮投与することは、動物の脳および脊髄へこの薬剤を送達す
るための有効な手段である。

【０１６３】 （材料および方法） 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３１０グラム）を、腹腔
内ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。脳および脊髄への薬物送
達を、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中の７．４ｎｍｏｌの¹²⁵Ｉ−Ｉ
ＧＦ−Ｉの経皮投与後に評価した。ラットを仰向けに配置して尾を上げそして口
を下げた。¹²⁵Ｉ−ＩＧＦ−Ｉ（７．４ｎｍｏｌ）を、ラットの顔の皮膚上に配
置した。続いて、ラットに、¹²⁵Ｉ−ＩＧＦ−Ｉ投与の完了後数分以内に灌流固
定を受けさせた。灌流固定を、５０〜１００ｍｌの生理食塩水、続いて０．１Ｍ
Ｓｏｒｅｎｓｏｎリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に１．２５％のグルタルアル
デヒドおよび１％パラホルムアルデヒドを含む５００ｍｌの固定液で行い、その
後、切開およびγ計数による¹²⁵Ｉ測定を行った。切除した領域は、選択した脳
領域、ならびに脊髄の頚部領域、胸部領域および仙骨領域を含んでいた。

【０１６４】 （結果） 脳および脊髄における神経学的薬剤の急速な出現を、放射能活性を決定するこ
とによって観察する。

【０１６５】 （結論） これらの結果は、経皮投与が、脳、三叉神経および脊髄への神経学的薬剤（例
えば、ＩＧＦ−Ｉ）送達の有効な方法であり得ることを示す。

【０１６６】 (実施例３−中枢神経系(脳および脊髄）へのインスリン様増殖因子Ｉの結膜投
与） （緒言） 神経学的薬剤を結膜投与することは、動物の脳および脊髄へこの薬剤を送達す
るための有効な手段である。

【０１６７】 （材料および方法） 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３１０グラム）を、腹腔
内ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。脳および脊髄への薬物送
達を、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中の７．４ｎｍｏｌの¹²⁵Ｉ−Ｉ
ＧＦ−Ｉの結膜投与後に評価した。ラットを仰向けに配置して尾を上げそして口
を下げた。¹²⁵Ｉ−ＩＧＦ−Ｉ（７．４ｎｍｏｌ）を、ラットの下眼瞼に配置し
た。続いて、ラットに、¹²⁵Ｉ−ＩＧＦ−Ｉ投与の完了後数分以内に灌流固定を
受けさせた。灌流固定を、５０〜１００ｍｌの生理食塩水、続いて０．１Ｍ Ｓ
ｏｒｅｎｓｏｎリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に１．２５％のグルタルアルデヒ
ドおよび１％パラホルムアルデヒドを含む５００ｍｌの固定液で行い、その後、
切開およびγ計数による¹²⁵Ｉ測定を行った。切除した領域は、選択した脳領域
、ならびに脊髄の頚部領域、胸部領域および仙骨領域を含んでいた。

【０１６８】 （結果） 脳および脊髄における神経学的薬剤の急速な出現を、放射能活性を決定するこ
とによって観察した。

【０１６９】 （結論） これらの結果は、結膜投与が、脳、三叉神経および脊髄への神経学的薬剤（例
えば、ＩＧＦ−Ｉ）送達の有効な方法であり得ることを示す。

【０１７０】 本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」
、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が明らかにそうでないと示さない限り
、複数の対象を包含することが留意されるべきである。従って、例えば、「１つ
の（ある）化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物への言及は、２つ以
上の化合物の混合物をも包含する。

【０１７１】 本明細書におけるすべての刊行物および特許出願は、本発明が属する分野の当
業者のレベルの指標である。本出願は、参考として援用されている、同時係属中
で共願に係る、本明細書と同日出願で題が「ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＡＴＩＯＮ Ｏ
Ｆ ＮＥＵＲＯＴＲＯＰＨＩＣ ＡＧＥＮＴＳ ＴＯ ＴＨＥ ＣＥＮＴＲＡＬ
ＮＥＲＶＯＵＳ ＳＹＳＴＥＭ」である、出願を包含する。

【０１７２】 本発明は、種々の特定のそして好ましい、実施形態および技術に関して記載し
てきた。しかし、多くの変更および改変が、本発明の趣旨および範囲内にとどめ
たままでなされ得ることが理解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 45/00 38/28 47/24 45/00 47/32 47/24 Ａ６１Ｐ 25/00 47/32 25/08 Ａ６１Ｐ 25/00 25/18 25/08 25/22 25/18 25/24 25/22 25/28 25/24 27/16 25/28 31/18 27/16 31/22 31/18 35/00 31/22 Ａ６１Ｋ 37/02 35/00 37/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ソーン， ロバート ギャリー アメリカ合衆国 ミネソタ 55408， ミ ネアポリス， フレモント アベニュー サウス ナンバー106 2610 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA11 AA17 AA19 AA24 AA29 BB02 BB22 BB24 BB25 BB31 CC01 CC27 CC29 CC30 CC31 CC35 DD63 DD64 EE07 FF68 4C084 AA01 AA02 CA18 DB34 DB54 DB58 MA01 MA05 MA16 MA22 MA24 MA57 MA58 MA59 MA63 NA13 ZA022 ZB262 ZB312 ZB332 ZC032

Claims (51)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物の中枢神経系に薬剤を輸送する方法であって、以下
   ： 三叉神経によって神経支配されかつ鼻腔の外側の、哺乳動物の組織に、該薬剤
   を含む組成物を投与する工程であって、ここで該薬剤は、該組織を通して吸収さ
   れ、そして該哺乳動物の中枢神経系に輸送される、工程、 を包含する、方法。
2. 【請求項２】 前記組織が、結膜、口腔組織、または皮膚を含む、請求項１
   に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記薬剤を前記結膜に投与する工程が、該薬剤を下眼瞼と眼
   との間に投与する工程を包含する、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 請求項２に記載の方法であって、前記薬剤を前記皮膚に投与
   する工程が、該薬剤を顔、額、上眼瞼、下眼瞼、鼻背、鼻の側方、上唇、頬、顎
   、頭皮、またはそれらの組み合わせに投与する工程を包含する、方法。
5. 【請求項５】 前記薬剤を前記口腔組織に投与する工程が、舌下投与を包含
   する、請求項２に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記組成物が、液体、粉末、スプレー、ゲル、軟膏、温浸法
   、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記組成物が、薬学的に受容可能なキャリア、脂溶性ミセル
   、リポソーム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記脂溶性ミセルまたは前記リポソームが、ガングリオシド
   、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リポフェクチン、ＤＯＴＡＰ
   、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記組成物が、ニューロン上のレセプター部位に対する親和
   性を有する物質を含む、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記組成物が、制御された放出ポリマーを含む、請求項１
    に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記ポリマーが、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート
    ）を含む、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記薬剤が、神経学的薬剤を含む、請求項１に記載の方法
    。
13. 【請求項１３】 前記神経学的薬剤が、線維芽細胞増殖因子を含む、請求項
    １２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記神経学的薬剤が、塩基性線維芽細胞増殖因子を含む、
    請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記神経学的薬剤が、インスリン様増殖因子を含む、請求
    項１２に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記神経学的薬剤が、インスリン様増殖因子−Ｉを含む、
    請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記神経学的薬剤が、インスリンを含む、請求項１２に記
    載の方法。
18. 【請求項１８】 前記薬剤が、循環系を介する代わりに神経系を通して前記
    中枢神経系に輸送される、請求項１に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記神経経路が、神経に沿っているリンパチャネルを含む
    、請求項１８に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記薬剤が、三叉神経経路により前記中枢神経系に輸送さ
    れる、請求項１８に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記三叉神経経路が、該三叉神経に沿っているリンパチャ
    ネルを含む、請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記薬剤が、海馬形成、扁桃核、マイネルト基底核、青斑
    、脳幹縫線核、またはそれらの組み合わせに輸送される、請求項１に記載の方法
    。
23. 【請求項２３】 前記薬剤が、脊髄、脳幹、皮質構造、皮質下構造、または
    それらの任意の組み合わせに輸送される、請求項１に記載の方法。
24. 【請求項２４】 哺乳動物の中枢神経系に薬剤を投与するための方法であっ
    て、以下： 有効量の前記薬剤を含む組成物を、前記哺乳動物の組織に投与する工程であっ
    て、ここで該薬剤は、該組織を通して吸収され、そして神経経路により、そして
    該中枢神経系の細胞に対して診断効果、保護効果、または治療効果を提供するた
    めの有効量において、該哺乳動物の中枢神経系に輸送される、工程、 を包含する、方法。
25. 【請求項２５】 前記組織が、結膜、口腔組織、または皮膚を含む、請求項
    ２４に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記薬剤を前記結膜に投与する工程が、該薬剤を下眼瞼と
    眼との間に投与する工程を包含する、請求項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記薬剤を前記皮膚に投与する工程が、該薬剤を顔、額、
    上眼瞼、下眼瞼、鼻背、鼻の側方、上唇、頬、顎、頭皮、またはその組み合わせ
    に投与する工程を包含する、請求項２５に記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記薬剤を前記口腔組織に投与する工程が、舌下投与を包
    含する、請求項２５に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記薬剤が、前記中枢神経系に関連するリンパに輸送され
    る、請求項２４に記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記薬剤が、循環系を介する代わりに前記神経経路を通っ
    て前記中枢神経系へ輸送される、請求項２４に記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記神経経路が、神経に沿っているリンパチャネルを含む
    、請求項３０に記載の方法。
32. 【請求項３２】 前記薬剤が、三叉神経経路により前記中枢神経系に輸送さ
    れる、請求項３０に記載の方法。
33. 【請求項３３】 前記三叉神経経路が、前記三叉神経に沿っているリンパチ
    ャネルを含む、請求項３２に記載の方法。
34. 【請求項３４】 前記薬剤が、神経学的状態、中枢神経系障害、精神学的障
    害、またはそれらの組み合わせを処置するための有効量において、前記哺乳動物
    の中枢神経系へ輸送される、請求項２４に記載の方法。
35. 【請求項３５】 処置する工程が、中枢神経系の疾患または損傷を処置また
    は予防する工程、あるいは該中枢神経系における神経細胞の変性を阻害する工程
    を包含する、請求項３４に記載の方法。
36. 【請求項３６】 処置する工程が、発作に対する脳細胞における保護効果を
    提供する工程または発作を処置する工程を包含する、請求項３４に記載の方法。
37. 【請求項３７】 前記状態または前記障害が、神経変性障害、情動障害、脳
    血管障害からの神経損傷、ＣＮＳ感染、またはそれらの組み合わせを包含する、
    請求項３４に記載の方法。
38. 【請求項３８】 前記情動障害が、鬱病または躁病を含む、請求項３７に記
    載の方法。
39. 【請求項３９】 前記神経変性障害が、パーキンソン病またはアルツハイマ
    ー病である、請求項３７に記載の方法。
40. 【請求項４０】 前記薬剤が、嗅覚の喪失を処置または予防するために有効
    な量において、前記哺乳動物の前記中枢神経系の嗅覚系に輸送される、請求項２
    ４に記載の方法。
41. 【請求項４１】前記状態または前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソ
    ン病、レーヴィ小体痴呆、多発性硬化症、小脳性運動失調、進行性核上性麻痺、
    筋萎縮性側索硬化症、情動障害、不安障害、精神分裂病、前記脳における発作、
    前記脊髄における発作、髄膜炎、前記中枢神経系のＨＩＶ感染、該脳の腫瘍、該
    脊髄の腫瘍、プリオン疾患、無嗅覚、脳傷害、脊髄傷害、またはそれらの組み合
    わせを含む、請求項３４に記載の方法。
42. 【請求項４２】 前記薬剤が、神経学的薬剤を含む、請求項２４に記載の方
    法。
43. 【請求項４３】 前記神経学的薬剤が、線維芽細胞増殖因子を含む、請求項
    ４２に記載の方法。
44. 【請求項４４】 前記神経学的薬剤が、塩基性線維芽細胞増殖因子を含む、
    請求項４３に記載の方法。
45. 【請求項４５】 前記神経学的薬剤が、インスリン様増殖因子を含む、請求
    項４２に記載の方法。
46. 【請求項４６】 前記神経学的薬剤が、インスリン様増殖因子−Ｉを含む、
    請求項４５に記載の方法。
47. 【請求項４７】 前記神経学的薬剤が、インスリンを含む、請求項４２に記
    載の方法。
48. 【請求項４８】 前記組成物が、薬学的に受容可能なキャリア、脂溶性ミセ
    ル、リポソーム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２４に記載の方法。
49. 【請求項４９】 前記脂溶性ミセルまたは前記リポソームが、ガングリオシ
    ド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リポフェクチン、ＤＯＴＡ
    Ｐ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４８に記載の方法。
50. 【請求項５０】 前記組成物が、制御された放出ポリマーを含む、請求項２
    ４に記載の方法。
51. 【請求項５１】 前記ポリマーが、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート
    ）を含む、請求項５０に記載の方法。