JP2011501943A - 食道腺癌の診断及び治療のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】食道腺癌及びバレット食道付随腺癌の診断、予後判定及び/又は治療のための方法及び組成物がマーカーとともに開示されており、相違は食道腺癌、扁平上皮癌、及び/又はバレット食道付随腺癌又はそれらへの素因を示す。本発明は、それらに対する抗癌剤を同定する方法及び組成物も提供する。
【選択図】なし
Description
本出願は、その全開示が本明細書において特別に援用される、2007年10月11日に提出された米国仮出願番号第60/979,300号の優先権を主張する。
本発明は、National Cancer Institute 助成金番号xxxのもと政府支援で行われた。政府は本発明にある種の権利を有する。
本発明の技術分野及び工業的応用性
本発明は一般的には分子生物学の分野に関する。より特定的には、食道癌及びバレット食道のためのバイオマーカーを含んでいる方法及び組成物に関する。本発明のある側面は、バレット食道(Barrett’s esophagus)及び腺癌(adenocarcinoma)及び扁平上皮癌(squamous cell carcinoma)を含む食道癌の診断、治療及び予後における応用を含む。
食道癌は、8番目に多い癌であり、全世界の癌死の6番目に多い原因である1。しばしば後期で診断され、罹患患者の生存率は欧州の10%2から米国での16%の範囲であり、非常に低い。食道癌の発生率は地理的位置により(中国、南東部アフリカ、及び日本で最も多くみられる)、及び性別により(男性は女性より多く罹患する(7:1比))大きく異なる4。しかしながら近年、米国においては、主として胃逆流及び肥満により起こされるバレット食道関連腺癌の発生率が上昇しており、一方、主としてたばこ及びアルコールの消費により起こされる扁平上皮癌の発生率が減少している4。
これらの疾患を治療するための療法についての多大な研究にもかかわらず、効果的に診断及び治療することは困難なままであり、そして患者で観察された死亡率は、本疾患の診断、治療及び予防に改善が必要とされていることを示している。
別の広範な側面において、食道腺癌、バレット食道又は扁平上皮癌を有していると疑われる対象を早期診断する方法がここに提供される。
これらの方法は、食道腺癌、バレット食道又は扁平上皮癌と関係がある少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現についてサンプルを分析すること、及び該少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現とサンプル中の食道腺癌、バレット食道又は扁平上皮癌の存在又は不存在を関連付けることを含むことができ、該少なくとも一つのバイオマーカーは本明細書に記載されているmirから成る群より選択される。
別の広範な側面において、食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌を試験するための試薬がここに提供され、該試薬は、本明細書にリストした少なくとも一つのmirのヌクレオチド配列、又は該マーカーのヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含んでなる、ポリヌクレオチドを含んでなる。
本発明は以下の実施例でさらに定義され、特に記載しない限り、すべての部分及びパーセンテージは重量によるものであり、度は摂氏である。これらの実施例は、本発明の好ましい態様を示しているが、例示のためにのみ与えられていることを理解すべきである。上記の議論及びこれらの実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、そしてそれらの精神及び範囲から離れることなく、多様な使用及び条件に適合させるために本発明の多様な変形及び修飾を行うことができる。本明細書で言及された、特許及び非特許文献を含む全ての出版物は、本明細書において特別に援用される。
ADC患者に特異的なmiRNAマイクロアレイ発現レベルの変化は、32のCT及び隣接NCT対において評価した。図6−表2の一番上のパネルは、異なって発現されたmiRNA(P<0.05、FDR<10%)をリストしており、そのプローブは成熟miRNA配列を含有する。増加した発現は、miR−21、miR−223、miR−146a、miR−146b及びmiR−181aについて観察され、そして減少した発現はmiR−203及びmiR−205について観察された。バレット食道付随ADC患者が評価された場合、miR−21、miR−103、miR−107及びlet−7cは増加した発現を示し、一方、miR−210、miR−203及びmiR−205は減少した発現を示した。変化した発現を有するmiRNAは散発性ADCを有する患者においては同定されなかった。バレット食道付随及び散発性ADC CT間の発現は、miR−192、miR−215、miR−194、miR−135aが増加し、let−7ファミリーに属しているmiRNAの多くが減少した。
説明をより容易にするため、qRT−PCRから得られたmiRNA発現値を、コホート内の中央値カットオフに基づいて二分した(本明細書の方法を参照されたい)。
SCC症例におけるマイクロRNAの発現差違
SCCに特異的な変化したmiRNA発現を次ぎに44人の患者で探した。癌性及び隣接する非癌性組織を比較した場合、増加した発現がmiR−21、miR−223、miR−146b、miR−224、miR−155、miR−181b、miR−146aで観察され、減少した発現がmiR−203、miR−375及びmiR−133aで検出された(P<0.05及びFDR<10%)(図6−表2参照)。
ADC患者の分析と同様に、qRT−PCR発現値を、各コホート内の中央値カットオフに基づいて二分した。カプラン・マイヤー分析は、非癌性組織におけるmiR−21の高発現(HR=4.99;95%CI=1.86〜13.4)及びより悪い予後間の統計的に有意な関係を明らかにした(図1、図7−表3、図14−補足表7)。
癌性組織において組織学的タイプを比較した場合、miR−215、miR−192、miR−194の増加した発現、及びmiR−155、miR−224及びmiR−142の減少した発現が、SCC患者と比較してADCにおいて観察された(図4、表2、図15−補足表8及び 図1C)。
マイクロアレイの予測解析にmiRNAマイクロアレイ発現値をインプットすることにより、腫瘍状態及びタイプでサンプルを分類した(図16−補足表9)。ADCサンプルを分類する場合、隣接する非癌性組織から癌性組織を識別した時に71%精度(P=0.005)が得られた。バレット食道付随ADC患者を使用すると、精度は77%(P=0.006)に増加し、一方、散発性ADCを有する患者を使用すると、上記の発現差違分析と類似して、ほぼ無作為の分類帰属(精度58%)を得た。さらに、精度78%(P=0.003)が、バレット食道付随又は散発性ADC患者の癌性組織を分類した場合に得られた。予期されるように、無作為分類精度は、非癌性組織における発現がインプットされた場合に得られた。癌性及び非癌性組織へのSCCサンプルの分類は86%精度(P<1e−4)が得られ、それは、ADCサンプルをそれらの診断カテゴリーに分類する場合に得られた値(71.2%)よりも実質的に高かった。
マイクロアレイ測定を使用し、ネオアジュバント化学放射線療法を受けていない腺癌(ADC)患者と比較し、それを受けた患者の癌性組織において、43の成熟miRNAプローブの変化した発現が観察された(図11−補足表4)。しかしながら、非癌性組織においては、ネオアジュバント化学放射線療法状態を比較した場合は、発現差違は観察されなかった。これらの観察は、miRNA発現が癌細胞においてはネオアジュバント化学放射線療法により影響されうるが、隣接する非癌性組織においては影響されないことを示唆する。さらに、癌性組織において療法により変化したmiRNAは、療法に抵抗性である腫瘍の指標であることができる。しかしながら、これらの仮説は、化学療法の施行に先立った及び後の両方で癌性と隣接する非癌性組織を比較することによってのみ検証し得る。すべてのこれらの症例において、化学放射線療法は手術に先立って、それ故サンプル採取に先立って施行された。
本明細書の実施例は、食道癌におけるmiRNAの診断及び予後判定有用性の可能性を評価する研究を記述している。miRNA発現を、143の癌性及び隣接する非癌性組織対において評価し、診断及びバレット食道カテゴリーへの分類のために重要なmiRNAを同定した。
上述のmiRNAの発現レベルは、qRT−PCRを使用し、すべてのサンプルにおいて検証した。miR−21及びmiR−155の過剰発現は、それらが肺、乳房、胃、前立腺、結腸、膵臓を含む固形腫瘍で、及び慢性リンパ球性白血病で偏在的に誘導されているので非常に興味深い。miR−155発現は、バーキット及びB細胞リンパ腫においても上昇し、及びマウスにおいてはマクロファージ駆動炎症に応答して誘導され、それにより、炎症及び癌におけるmiR−155の役割を関係付けている。ホスファターゼ及びテンシンホモログ PTEN、癌抑制遺伝子トロポミオシン1 TPM1、プログラム細胞死4 PDCD4及びSprouty2を含むmiR−21標的腫瘍及び転移抑制遺伝子は、それにより、腫瘍増殖、浸潤及び転移へのその関与を示している。
材料及び方法
臨床サンプル
外科的切除により入手可能な癌性及び隣接する非癌性組織を有する総計で143人の患者を、トレーニング及び検証セットに分割した。該トレーニングセットは、44SCC症例及び32ADC症例を含み、その18はバレット食道とも診断され、一方、検証セットは26SCC症例及び41ADC症例を含んでなり、バレット食道と診断された30人の患者を含んでいる。患者は、3つの異なったコホート:(1)Baltimore, MD のUniversity of Maryland Medical System 、(2)東京、日本のNippon Medical School 、(3)NY, US のNew York Presbyterian- Weill Cornell Medical Center から動員した。メリーランドコホートから採取されたサンプルは二つの群に分割した:MDコホート1はトレーニングセットに含まれ、一方、MDコホート2は検証セットに含まれている(図5−表1)。
RNA単離及びmiRNAの定量
miRNAレベルの定量に使用した総RNAは、製造元の説明書に従い、TRIZOL(Invitrogen, カタログ番号15596-026)を使用して我々の実験室において食道組織から抽出した。miRNA発現レベルは、329のヒトmiRNA及び249マウスmiRNAプローブを二重に含有するmiRNAマイクロアレイチップ バージョン3(Ohio State University)を使用して測定した(1)。5μgの総RNAをビオチン標識第一鎖cDNAに変換し、該チップ上にハイブリッド形成させ、ストレプトアビジン−アレクサ(Alexa)647コンジュゲートによるビオチン含有転写体の直接検出により処理した。スライドは続いてAxon 4000B Scanner(Molecular Device, Inc.)で走査し、スポット強度はGenepix (バージョン Pro 6.0.1.00)で定量した。マイクロアレイデータは、MIAMEガイドラインに伴うコンプライアンスにより遺伝子発現オムニバス(Gene Expression Omnibus) に現在提出されている。
発現差違
プレプロセシング及びmiRNAマイクロアレイ発現値の規格化は、統計コンピューター処理及びグラフィックスのためのフリーソフトウェア環境、R(バージョン2.6.0)(2)で実施し、発現差違解析は、Dr. Richard Simon 及びAmy Peng Lamにより開発されたBRB ArrayTools(バージョン3.5.0)(http://linus.nci.nih.gov/BRB-ArrayTools.html)で実施した。Rを使用し、各サンプルの平均スポット値は、画像定量化ソフトウェアGenePix(バージョンPro 6.0.1.00)によりフラグされなかったスポットについて抽出された。加えて、スポットは、もしそれらのバックグラウンド強度がそれらそれぞれのフォアグラウンド強度よりも高かったならば、及びもし、四つ組強度スポット値が1以上(log2スケールで)異なっているならば、スポットを除去した。残ったスポットは次ぎに、真のスポット強度がすべてのアレイに渡っているものの平均により推定される、単一チャネルアレイデータのために修飾されたレス(loess)規格化を使用して規格化した。レス曲線は各アレイについてのフィットスルー(fit through)(z〜「平均」)であり、ここでzは所与のアレイ中の各スポットの強度であり、平均は推定された真のスポット強度である。規格化されたスポット強度は、実際のスポット強度からの予測値(適合されたレス曲線から得られる)を差し引くことにより得られる。
説明を容易にするため、カットオフとして各コホート(即ち、MD コホート、日本コホート及びコーネルコホート)内の中央発現値を使用して、高及び低にmiRNA発現値を二分した。カプラン・マイヤー曲線を構築し、生存差異をマンテル・ヘンツェル検定又はログランク検定を使用して評価した。比例ハザード仮説を試験するため、scaled Schoenfeld 残差と時間の適した転換を関係付けるR関数cox.zph()を利用した。一変量及び多変量コックス分析を実施し、臨床変数と予後間の関係を評価し、関連する臨床変数を調節した。
腫瘍状態、組織学及びバレット食道状態によるサンプル分類は、Rパッケージ 「pamr」(バージョン1.34.0)、マイクロアレイの予測解析(PAM)(4)を使用して実施した。失われた強度値は、最近傍平均化アルゴリズムを使用するパッケージルーチン「pamr.knnimpute」を使用して帰属した。PAMの20の反復を行い、各反復について、10分割交差検定(CV)精度を計算した。加えて、各反復の最終モデルにおいて使用したmiRNAプローブのリストを記録し、「持続性」miRNAプローブは、反復の少なくとも80%の最終モデルで現れるものとして定義した。分類に対する持続性プローブの重要性をさらに評価するため、それらを全プローブリストから取り除き、20反復を繰り返した。同様に、10分割CVパーセント精度を、この減少させたプローブのセットを使用して組み立てたモデルについて記録し、これらの精度を、すべてのプローブを使用して組み立てたモデルから得られたものと比較した。
一つの側面において、本発明は癌を有する対象の生存を予測するための方法を提供する。該予測法は、癌細胞中のバイオマーカーとしての多数のmirの発現差異に基づいている。用語「バイオマーカー」は用語「mir」、「mirs」、「miRs」、「miRNA」及び「遺伝子産物」と相互交換的に使用し得ることを理解すべきである。
本発明の一つの側面は、癌生存を予測するための方法を提供する。該方法は、癌を有する対象からの細胞のサンプル中の少なくとも一つの、又はある態様においては複数のバイオマーカーの発現差違を決定することを含んでなる。癌のバイオマーカー発現シグナチャは、その癌からの生存の予測であるリスクスコアを導くために使用することができる。該スコアは、対象が長期生存できる(即ち、5年より長く)ような低リスク、又は対象が長期生存できない(即ち、2年未満)ような高リスクを示すことができる。
バイオマーカーのいくつかは長期生存者において過剰発現されており、バイオマーカーのいくつかは短期生存者において過剰発現される。バイオマーカーは、細胞接着、細胞運動性又は炎症及び免疫応答に影響を及ぼすことにより癌転移の一因となることができる。バイオマーカーは、アポトーシスにも関与することができる。バイオマーカーは輸送機構においても一因となることができる。バイオマーカーは他のタイプの癌においても生存と関係することができる。
癌を有する対象からの細胞サンプル中の、複数の生存関連バイオマーカーの発現差違を測定することが含まれる。各癌において異なった発現のパターン(又は遺伝子発現シグナチャ)は次ぎに、癌生存を予測するリスクスコアを発生させるために使用できる。バイオマーカーの発現のレベルは、他の癌を有する対象と比較して増加している、又は減少しているであろう。バイオマーカーの発現は短期生存者よりも長期生存者においてより高くてもよい。もしくは、バイオマーカーの発現は長期生存者よりも短期生存者においてより高くてもよい。
抗体マイクロアレイは、複数のバイオマーカーの発現差違を測定するためにも用いることができる。抗体を整列させ、マイクロアレイ又はバイオチップの表面に共有結合で結合させる。目的のバイオマーカータンパク質を含有するタンパク質抽出物は、一般に蛍光色素で標識される。標識バイオマーカータンパク質を抗体マイクロアレイとインキュベートする。非結合タンパク質を除去するために洗浄後、マイクロアレイをスキャンし、生の蛍光強度データを当該技術分野で公知の手段を使用して発現値へ変換することができる。
ルミネックスマルチプレックスマイクロスフェアは、複数のバイオマーカーの発現差違を測定するためにも用いることができる。これらの微小ポリスチレンビーズは、各ビーズが特有のスペクトルシグナチャを有するように(100まで)、蛍光色素で内部的に色分けされている。同一のシグナチャを有するビーズは、目的の標的(即ち、バイオマーカーmRNA又はタンパク質)に結合するであろう特異的オリゴヌクレオチド又は特異抗体でタグ付けされている。順に、標的は蛍光レポーターでもタグ付けされている。それ故、色には二つの起源があり、一つはビーズからのもの、そして他は標的上のレポーター分子からのものである。ビーズは次ぎに標的を含有するサンプルとインキュベートし、一つのウェル中で100までを検出することができる。ビーズの小さなサイズ/表面積、及び標的へのビーズの三次元的暴露は、結合反応間のほぼ溶液相動力学を可能にする。捕捉された標的は、各ビーズ及びアッセイ間に捕捉されたいずれのレポーター色素も同定する内部色素をレーザーが励起するフローサイトメトリーに基づいたハイテック(high-tech)流体工学により検出される。取得ファイルからのデータは、当該技術分野で公知の手段を使用して発現値へ変換することができる。
複数のバイオマーカーの発現は、癌を有する対象からの細胞のサンプルにおいて測定されるであろう。癌のタイプ及び分類は変動し得るし、またするものであろう。癌は早期癌、即ち、ステージI又はステージIIであってもよく、又は末期癌、即ち、ステージIII又はステージIVであってもよい。
ある態様において、本発明のバイオマーカーは癌生存に関連する。複数のこれらのバイオマーカーの発現の異なったパターンを、癌を有する対象の生存転帰を予測するために使用することができる。特定のバイオマーカーは、長期生存者において過剰発現される傾向があり、一方、他のバイオマーカーは短期生存者において過剰発現される傾向がある。対象における複数のバイオマーカーの発現の独特のパターン(即ち、発現シグナチャ)を生存のリスクスコアを発生させるために使用することができる。高リスクスコアを有する対象は、外科的切除後に短い生存期間(<2年)を有する。低リスクスコアを有する対象は、切除後に長い生存期間(>5年)を有する。
本発明の別の側面は、癌を有する対象の予後を決定するための方法を提供する。本方法は該対象からの細胞のサンプル中の一つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現差違を測定することを含んでなる。各バイオマーカーの発現差違は発現値へ変換され、そして発現値は、上記の統計的手法を使用し、該対象についてのスコアを誘導するために使用される。正の値を有するスコアは、予後不良又は転帰不良を示し、一方、負の値を有するスコアは、良好な予後又は良好な転帰を示す。
本発明のさらなる側面は、疾患を有する対象のための有効な治療を選択するための方法を提供する。対象についてのリスクスコアが計算されたら、その情報は、該対象についての治療の適切な過程を決定するために使用することができる。正のリスクスコア(即ち、短期生存期間又は予後不良)を有している対象は、攻撃的な治療計画から恩恵を受けることができる。攻撃的な治療計画は、適した化学療法剤又は剤を含んでなることができる。攻撃的な治療計画は、放射線療法も含んでなることができる。治療計画は、癌のタイプ及びステージに依存して変動し得るし、またするものであろう。負のリスクスコア(即ち、長期生存期間又は良好な予後)を有している対象は、再発癌を発症する可能性は少ないので、追加の治療を必要としないであろう。
本明細書においては、それを必要とする患者を治療するために使用し得る剤を同定する方法も提供される。本方法は、一つ又はそれ以上のマイクロRNAと評価されている剤を接触させること;一つ又はそれ以上のマイクロRNAの一つ又はそれ以上の標的遺伝子を接触させること;又はそれらの組み合わせを接触させることを含んでなる。もし、マイクロRNAの発現が剤の存在下で抑制されたら;標的遺伝子のの発現が剤の存在下で増強されたら;又は剤の存在下でそれらの組み合わせが起こったら、該剤を濾胞性甲状腺癌腫細胞の増殖を抑制するために使用し得る。
本発明のさらなる側面は、癌を有する対象の生存又は予後を予測するためのキットを提供する。キットは、一つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現差違を測定するための複数の剤、発現データを発現値に変換するための手段、及び生存又は予後を予測するスコアを発生させるために発現値を分析するための手段、を含んでなる。バイオマーカー発現を測定するためのキット中の剤は、バイオマーカーのmRNAに相補的なポリヌクレオチドのアレイを含んでなることができる。別の態様において、バイオマーカー発現を測定するためのキット中の剤は、qRT−PCRのための複数のPCRプローブ及び/又はプライマーを含んでなることができる。
本発明の別の側面は、本発明のバイオマーカーのmRNAにハイブリダイズするポリヌクレオチドを含んでなる核酸アレイを提供する。一般的に言えば、核酸アレイは、少なくとも一つのアドレスを有する基質から成っている。核酸アレイは当該技術分野において公知であり、そしてさらに、核酸アレイを含んでなる基質も当該技術分野において公知である。基質材料の非制限例には、ガラス及びプラスチックが含まれる。基質はスライド又はチップ(即ち、四辺形の形状)のように成形することができ、又はもしくは、基質はウェルのように成形することができる。
一つの側面において、対象が評価されている及び/又は治療されている疾患を有するか、又は発症するリスクを有するかどうかを診断する方法が本明細書において提供され:対象からの試験サンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを測定すること、及び試験サンプル中の該miR遺伝子産物のレベルを、対照サンプル中の対応するmiR遺伝子産物のレベルと比較することを含んでなる。本明細書で使用される「対象」は、食道癌及び/又はバレット食道を有している、又は有していると疑われるいずれの哺乳類でもあり得る。特定の態様において、該対象はこうした疾患を有している、又は有していると疑われるヒトである。
従って、本発明は、対象においてこうした疾患を治療する方法を包含し、ここで該対象の癌細胞中では、少なくとも一つの遺伝子産物が調節解除されている(例えば、下方制御、上方制御)。該細胞中で少なくとも一つの単離された遺伝子産物が下方制御されている場合、本方法は、対象中の癌細胞の増殖が抑制されるように、少なくとも一つの単離された遺伝子産物の有効量を投与することを含んでなる。癌細胞中で少なくとも一つの単離された遺伝子産物が上方制御されている場合、本方法は、該細胞の増殖が抑制されるように、本明細書において遺伝子発現抑制化合物と称される、少なくとも一つの遺伝子の発現を抑制するための少なくとも一つの化合物の有効量を該対象に投与することを含んでなる。
もしくは、該遺伝子産物は、いずれかの適したプロモーターを使用して組換え環状又は直線状DNAプラスミドから発現し得る。プラスミドからRNAを発現するために適したプロモーターには、例えば、U6又はH1 RNAポリメラーゼIIIプロモーター配列又はサイトメガロウイルスプロモーターが含まれる。他の適したプロモーターの選択は当業者には自明である。本発明の組換えプラスミドは、癌細胞中での遺伝子産物の発現のための誘導可能又は調節可能プロモーターも含み得る。
特定の態様において、本発明の医薬組成物は、ヌクレアーゼによる分解に耐性である該遺伝子産物又は遺伝子発現抑制化合物(又は、それらをコードする配列を含んでなる少なくとも一つの核酸)を含んでなる。当業者は、例えば、2’位が修飾されている一つ又はそれ以上のリボヌクレオチドを該遺伝子産物内に取り込ませることにより、ヌクレアーゼ耐性である核酸を容易に合成し得る。適した2’修飾リボヌクレオチドには、フルオロ、アミノ、アルキル、アルコキシ及びO−アリルで2’位が修飾されているものが含まれる。
用語「アレイ」は、本明細書においては用語「マイクロアレイ」と相互交換的に使用する。
本明細書で使用する用語「ハイブリダイゼーション」は、二つの一本鎖核酸間の結合、アニーリング又は塩基対形成のプロセスを指す。「ハイブリダイゼーションのストリンジェンシー」は、温度及びイオン強度の条件により決定される。核酸ハイブリッドの安定性は融解温度又はTmで表現され、それは定義された条件下、ハイブリッドが50%変性されている温度である。所与のハイブリッドのTmを推定するため、式が導かれている:式は、核酸のG+C含有量、ハイブリダイゼーションプローブの長さなどを考慮している(例えば、Sambrook et al., 1989)。プローブとその標的とのアニーリングの率を最大にするため、Tmより約20〜25℃低い温度で、高イオン強度(6xSSC又は6xSSPE)の溶液中でハイブリダイゼーションは一般に実施される。もしハイブリダイズされるべき配列が同一でないならば、1%の誤対合ごとにハイブリダイゼーション温度を1〜1.5℃低下させる。一般に、洗浄条件は可能な限りストリンジェントであるべきである(即ち、計算されたTmより約12〜20℃低い温度で、低イオン強度)。例として、高度にストリンジェントな条件は、典型的には、6xSSC/5xデンハート液/1.0%SDS中、68℃でのハイブリダイズ化及び0.2xSSC/0.1%SDS中、65℃での洗浄を含む。至適ハイブリダイゼーション条件は、溶液中で実施されるハイブリダイゼーションと固定化された核酸を使用するハイブリダイゼーション間では一般に異なる。当業者は、ハイブリダイゼーションを至適化する操作ためのパラメーターを認識するであろう。
本明細書で使用する用語「核酸」は、連結されたヌクレオチドの配列を指す。該ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドであることができ、それらは標準又は非標準ヌクレオチドであることができ;それらは修飾された又は誘導体化ヌクレオチドであることができ;それらは合成類似体であることができる。該ヌクレオチドはリン酸ジエステル結合又は非加水分解性結合により連結されることができる。該核酸は、少数のヌクレオチド(即ち、オリゴヌクレオチド )を含むことができ、又はそれは多くのヌクレオチド(即ち、ポリヌクレオチド9を含むことができる。該核酸は、一本鎖又は二本鎖であることができる。
本明細書で使用する用語「予後」は、癌の起こり得る経過及び転帰、そして特には、回復の可能性を指す。
参照文献
本発明を明らかにする又は本発明の実行についての追加の詳細を提供するため、本明細書で使用された刊行物及び他の材料が参照文献としてここに取り込まれ、そして都合がよいように下記の文献目録に提供されている。
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Claims (64)
- サンプルの食道腺癌、バレット食道及び扁平上皮癌の一つ又はそれ以上を検出する方法であって、
食道腺癌、バレット食道又は扁平上皮癌と関係がある少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現について該サンプルを分析すること、及び
該少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現と該サンプル中の食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌の存在又は非存在を相関させることを含んでなり、
該少なくとも一つのバイオマーカーが表2(図6)にリストされたmirから成る群より選択される、前記方法。 - 該相関が:
1)腺癌(ADC)患者における癌性組織(CT)及び非癌性組織(NCT);
2)バレット食道(BE)を有する腺癌(ADC)患者における癌性組織(CT)及び非癌性組織(NCT);
3)腺癌患者(ADC)におけるバレット食道(BE)及び非バレット食道(NBE);
4)扁平上皮癌(SCC)における癌性組織(CT)及び非癌性組織(NCT);及び
5)癌性組織(CT)における腺癌(ADC)及び扁平上皮癌(SCC);
の一つまたはそれ以上の間を区別する、請求項1の方法。 - 相関1)については:
mir−21、mir−223、mir−146a、mir−146b及びmir−181aから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−203及びmir−205から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項2の方法。 - 相関2)については:
mir−21、mir−103及びmir−107から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
let−7c、mir−210、mir−203及びmir−205から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項2の方法。 - 相関3)については:
mir−192、mir−215、mir−194、mir−135a、mir−92、mir−93、mir−7、mir−17、mir20b、mir−107、mir−103及びmir−191から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−30b、mir−193a、let−7b、let−7i、let−7d、let−7a、mir−369及びlet−7cから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項2の方法。 - 相関4)については:
mir−21、mir−223、mir−146b、mir−224、mir−155、mir−7−2、mir−181b、mir−146a、mir−181、mir−7、mir−16、mir−122a、mir−125a及びmir−16から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−202、mir−29c、mir−30b、mir−30c、mir−126、mir−99a、mir−220、mir−320、mir−499、mir−30c、mir−125b、mir−1、mir−145、mir−143、mir−378、mir−200b、mir−133a、mir−375及びmir−203から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項2の方法。 - 相関5)については:
mir−215、mor−192及びmir−194から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−142、mir−224及びmir−155から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項2の方法。 - 該サンプルが血液又は組織である、請求項1〜7のいずれか一つの方法。
- 該組織が食道組織である、請求項8の方法。
- 該食道組織が、腫瘍組織、非腫瘍組織及び腫瘍に隣接する組織から成る群より選択される、請求項9の方法。
- 食道腺癌、バレット食道又は扁平上皮癌を有していると疑われる対象を早期診断する方法であって:
該対象からサンプルを得ること;
食道腺癌、バレット食道又は扁平上皮癌と関係がある少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現について該サンプルを分析すること;
少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現と該対象における食道腺癌、バレット食道又は扁平上皮癌の存在を相関させること;を含んでなり、
該少なくとも一つのバイオマーカーが表2(図6)にリストされたmirから成る群より選択される、前記方法。 - 該相関が:
1)腺癌(ADC)患者における、癌性組織(CT)及び非癌性組織(NCT);
2)バレット食道(BE)を伴う腺癌(ADC)患者における癌性組織(CT)及び非癌性組織(NCT);
3)腺癌患者(ADC)におけるバレット食道(BE)及び非バレット食道(NBE);
4)扁平上皮癌(SCC)における癌性組織(CT)及び非癌性組織(NCT)及び
5)癌性組織(CT)における腺癌(ADC)及び扁平上皮癌(SCC);の一つまたはそれ以上の間を区別する、請求項11の方法。 - 相関1)については:
mir−21、mir−223、mir−146a、mir−146b及びmir−181aから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−203及びmir−205から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項12の方法。 - 相関2)については:
mir−21、mir−103及びmir−107から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
let−7c、mir−210、mir−203及びmir−205から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項12の方法。 - 相関3)については:
mir−192、mir−215、mir−194、mir−135a、mir−92、mir−93、mir−7、mir−17、mir20b、mir−107、mir−103及びmir−191から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−30b、mir−193a、let−7b、let−7i、let−7d、let−7a、mir−369及びlet−7cから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項12の方法。 - 相関4)については:
mir−21、mir−223、mir−146b、mir−224、mir−155、mir−7−2、mir−181b、mir−146a、mir−181、mir−7、mir−16、mir−122a、mir−125a及びmir−16から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−202、mir−29c、mir−30b、mir−30c、mir−126、mir−99a、mir−220、mir−320、mir−499、mir−30c、mir−125b、mir−1、mir−145、mir−143、mir−378、mir−200b、mir−133a、mir−375及びmir−203から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項12の方法。 - 相関5)については:
mir−215、mor−192及びmir−194から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−142、mir−224及びmir−155から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項12の方法。 - 該サンプルが血液又は組織である、請求項11〜17のいずれか一つの方法。
- 該組織が食道組織である、請求項18の方法。
- 該食道組織が、腫瘍組織、非腫瘍組織及び腫瘍に隣接する組織から成る群より選択される、請求項19の方法。
- 食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌を発症する患者の可能性を決定する方法であって:
食道腺癌、バレット食道又は扁平上皮癌と関係がある少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現についてサンプルを分析すること;
少なくとも一つのバイオマーカーの変化した発現の程度と、患者が食道腺癌、バレット食道又は扁平上皮癌を発症するであろう可能性を相関させること;を含んでなり、
少なくとも一つのバイオマーカーが表2(図6)にリストされたmirから成る群より選択される、前記方法。 - 該相関が:
1)腺癌(ADC)患者における、癌性組織(CT)及び非癌性組織(NCT);
2)バレット食道(BE)を伴う腺癌(ADC)患者における癌性組織(CT)及び非癌性組織(NCT);
3)腺癌患者(ADC)におけるバレット食道(BE)及び非バレット食道(NBE);
4)扁平上皮癌(SCC)における癌性組織(CT)及び非癌性組織(NCT)及び
5)癌性組織(CT)における腺癌(ADC)及び扁平上皮癌(SCC);の一つまたはそれ以上の間を区別する、請求項21の方法。 - 相関1)については:
mir−21、mir−223、mir−146a、mir−146b及びmir−181aから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−203及びmir−205から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項22の方法。 - 相関2)については:
mir−21、mir−103及びmir−107から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
let−7c、mir−210、mir−203及びmir−205から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項22の方法。 - 相関3)については:
mir−192、mir−215、mir−194、mir−135a、mir−92、mir−93、mir−7、mir−17、mir20b、mir−107、mir−103及びmir−191から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−30b、mir−193a、let−7b、let−7i、let−7d、let−7a、mir−369及びlet−7cから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項22の方法。 - 相関4)については:
mir−21、mir−223、mir−146b、mir−224、mir−155、mir−7−2、mir−181b、mir−146a、mir−181、mir−7、mir−16、mir−122a、mir−125a及びmir−16から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−202、mir−29c、mir−30b、mir−30c、mir−126、mir−99a、mir−220、mir−320、mir−499、mir−30c、mir−125b、mir−1、mir−145、mir−143、mir−378、mir−200b、mir−133a、mir−375及びmir−203から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項22の方法。 - 相関5)については:
mir−215、mor−192及びmir−194から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの増加した発現;及び
mir−142、mir−224及びmir−155から成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの減少した発現;の一つまたはそれ以上について該サンプルが分析される、請求項22の方法。 - 該サンプルが血液又は組織である、請求項21〜27のいずれか一つの方法。
- 該組織が食道組織である、請求項28の方法。
- 該食道組織が、腫瘍組織、非腫瘍組織及び腫瘍に隣接する組織から成る群より選択される、請求項29の方法。
- 食道癌腫、バレット食道又は扁平上皮癌を有する対象を治療する方法であって、表2(図6)にリストされたmirから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーに相補的な核酸を含んでなる組成物の療法的有効量を投与することを含んでなる、前記方法。
- 表2(図6)にリストされたmirから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーに相補的な核酸を含んでなる医薬組成物。
- 該バイオマーカーが、補足表1(図8)にリストされたmiRNAプローブから成る群より選択される少なくとも一つのプローブを使用して該サンプル中で検出される、請求項3、13又は23の方法。
- 該バイオマーカーが、補足表2(図9)にリストされたmiRNAプローブから成る群より選択されるプローブを使用して該サンプル中で検出される、請求項4、14又は24の方法。
- 該バイオマーカーが、補足表3(図10)にリストされたmiRNAプローブから成る群より選択される少なくとも一つのプローブを使用して該サンプル中で検出される、請求項5、15又は25の方法。
- 該バイオマーカーが、補足表5(図12)にリストされたmiRNAプローブから成る群より選択される少なくとも一つのプローブを使用して該サンプル中で検出される、請求項6、16又は26の方法。
- 該バイオマーカーが、補足表8(図15)にリストされたmiRNAプローブから成る群より選択される少なくとも一つのプローブを使用して該サンプル中で検出される、請求項7、17又は27の方法。
- 化学放射線療法を受けた腺癌組織サンプルと化学放射線療法を受けていない癌腫組織サンプルを比較する方法であって:
補足表4(図11)にリストされたmirから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの発現差違を比較することを含んでなる、前記方法。 - 扁平上皮癌組織サンプルにおけるリンパ節の転移を比較する方法であって:
補足表6(図13)にリストされたmirから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの発現差違を比較することを含んでなる、前記方法。 - 扁平上皮癌組織サンプルのステージ分類を比較する方法であって:
補足表7(図14)にリストされたmirから成る群より選択される少なくとも一つのバイオマーカーの発現差違を比較することを含んでなる、前記方法。 - 対象が食道癌、バレット食道又は扁平上皮癌を有する、又は発症するリスクがあるかどうかを診断する方法であって:
該対象からの試験サンプル中の少なくとも一つのmirのレベルを測定することを含んでなり、
対照サンプル中の対応するmirのレベルと比較して、該試験サンプル中の該mirのレベルの変化は、該対象が食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌を有しているか、又は発症するリスクがあるかを示し;
該mirが表2(図6)にリストしたmirから成る群より選択される、前記方法。 - 食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌を抑制することを、それらを必要とする対象において行う方法であって:
表2(図6)にリストしたmirから成る群より選択される少なくとも一つの遺伝子を投与することを含んでなる、前記方法。 - 対象における一つ又はそれ以上の予後マーカーと関係がある食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患を診断する方法であって:
該対象からのサンプル中の、少なくとも一つのmirのレベルを測定することを含んでなり、
対照サンプル中の対応するmirのレベルと比較して、該試験サンプル中の少なくとも一つのmirのレベルの変化は、一つ又はそれ以上の予後マーカーと関係がある食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患を有している対象を示し;
該mirが表2(図6)にリストしたmirから成る群より選択される、前記方法。 - 対象が食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌を有するか、又は発症するリスクがあるかどうかを診断する方法であって:
該対象から得られた試験サンプルからのRNAを逆転写して、標的オリゴデオキシヌクレオチドのセットを提供し;
該標的オリゴデオキシヌクレオチドを、miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含んでなるマイクロアレイにハイブリダイズさせて試験サンプルについてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供し;及び
該試験サンプルハイブリダイゼーションプロファイルと対照サンプルから発生させたハイブリダイゼーションプロファイルを比較することを含んでなり、
少なくとも一つのmiRNAのシグナルの変化は、該対象が食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患を有する、又は発症するリスクがあることを示し;
該mirが表2(図6)にリストしたmirから成る群より選択される、前記方法。 - 該少なくとも一つのmiRNAのシグナルが、対照サンプルから発生されたシグナルと比較し、下方調節されている、請求項44の方法。
- 該少なくとも一つのmiRNAのシグナルが、対照サンプルから発生されたシグナルと比較し、上方調節されている、請求項44の方法。
- 食道癌、バレット食道又は扁平上皮癌関連疾患を、それらを患っている対象において治療する方法であって、対照細胞と比較し、該対象の癌細胞において少なくとも一つのmiR遺伝子産物は下方調節又は上方調節されており:
少なくとも一つのmirが該癌細胞中で下方調節されている場合、該対象中の癌細胞の増殖が抑制されるように、少なくとも一つの単離されたmirの有効量を該対象に投与すること;又は
少なくとも一つのmirが該癌細胞中で上方調節されている場合、該対象中の癌細胞の増殖が抑制されるように、該少なくとも一つのmirの発現を抑制するための少なくとも一つの化合物の有効量を該対象に投与すること;を含んでなり;
該mirが表2(図6)にリストしたmirから成る群より選択される、前記方法。 - 対象における食道癌腫関連疾患を治療する方法であって;
対照細胞と比較し、食道細胞中の少なくとも一つのmirの量を決定すること、ここで該mirは表2(図6)にリストしたmirから成る群より選択され; 及び
該対象において食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌細胞の増殖が抑制されるように;
(i)もし、食道細胞中で発現された該mirの量が、対照細胞中で発現された該mirの量よりも少ないならば、少なくとも一つの単離されたmirの有効量を該対象に投与すること;又は
(ii)もし、食道細胞中で発現された該mirの量が、対照細胞中で発現された該mirの量よりも多いならば、該少なくとも一つのmirの発現を抑制するための少なくとも一つの化合物の有効量を該対象に投与すること;により食道細胞中で発現されるmirの量を変化させること、を含んでなる、前記方法。 - 抗食道関連疾患剤を同定する方法であって:
食道細胞に試験剤を与えること、そして
該食道細胞中の減少した発現レベルに関係する少なくとも一つのmirのレベルを測定することを含んでなり、
適した対照細胞と比較して該食道細胞中のmirのレベルの増加は、該試験剤が抗癌剤であることを示し;該mirが表2(図6)にリストしたmirから成る群より選択される、前記方法。 - 対象における病的状態又は病的状態を発生するリスクを評価するための方法であって:
該対象からのサンプル中の一つまたはそれ以上のマーカーの発現プロファイルを測定することを含んでなり、
該対象からのサンプル中の発現プロファイルと正常サンプルの発現プロファイルとの相違は、食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌、又はそれらへの素因を示し、
該マーカーが表2(図6)にリストした一つまたはそれ以上のmirを少なくとも含んでなる、前記方法。 - 表2(図6)にリストしたmirから成る群より選択される一つまたはそれ以上のmirを含んでなる組成物。
- 食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌を試験するための試薬であって、該試薬が表2(図6)にリストした少なくとも一つのmirのヌクレオチド配列、又は該マーカーのヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含んでなるポリヌクレオチドを含んでなる、前記試薬。
- 食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患を試験するための試薬であって、該試薬が表2(図6)にリストした少なくとも一つのmirによりコードされたタンパク質を認識する抗体を含んでなる、前記試薬。
- 食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌を予防する、診断する及び/又は治療する療法の有効性を評価する方法であって:
その有効性が評価されている療法を動物に受けさせること;及び
表2(図6)にリストした少なくとも一つのmirを評価することにより、食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌を治療すること又は予防することにおいて試験されている治療の有効性のレベルを決定すること;を含んでなる、前記方法。 - 該候補療法剤が、医薬組成物、栄養補助食品成分又はホメオパシー組成物の一つ又はそれ以上を含んでなる、請求項54の方法。
- 該評価されている療法がヒト対象における使用のためである、請求項55の方法。
- 表2(図6)にリストした少なくとも一つのmirから選択される、食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患のためのマーカーに結合する少なくとも一つの捕捉試薬を含んでなる製品。
- 食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患を治療する療法剤の候補化合物をスクリーニングするためのキットであって:表2(図6)にリストした少なくとも一つのmirの一つまたはそれ以上の試薬、及び少なくとも一つのmirを発現している細胞;を含んでなる、前記キット。
- 該mirの存在が、少なくとも一つのmirと特異的に結合する抗体又は抗体断片を含んでなる試薬を使用して検出される、請求項58のキット。
- 食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患のためのスクリーニング試験であって:
表2(図6)にリストしたmirの一つまたはそれ以上と、こうしたmirの基質及び試験剤を接触させること、そして
試験剤が該mirの活性を変調するかどうかを決定すること;
を含んでなる、前記スクリーニング試験。 - すべての方法工程がインビトロで実施される、請求項60のスクリーニング試験。
- 個体において食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患合併症を治療する、予防する、逆行させる、又は重症度を限定させる医薬の製造のための、食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患応答シグナル経路に干渉する剤の使用であって、該剤が表2(図6)にリストした少なくとも一つのmirを含んでなる、前記使用。
- 食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患合併症を治療する、予防する、逆行させる、又は重症度を限定させることを、それらを必要とする個体において行う方法であって:
少なくとも食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患応答カスケードに干渉する剤を該個体に投与することを含んでなり、該剤が表2(図6)にリストした少なくとも一つのmirを含んでなる、前記方法。 - 個体において癌関連疾患合併症を治療する、予防する、逆行させる、又は重症度を限定させるための医薬の製造のため、少なくとも食道腺癌、バレット食道又は食道扁平上皮癌関連疾患応答カスケードに干渉する剤の使用であって、該剤が表2(図6)にリストした少なくとも一つのmirを含んでなる、前記使用。
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