JP2011501942A5 - - Google Patents
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Description
好ましい一実施形態では、PB2ポリペプチド断片変異体は、インフルエンザCウイルスPB2の335位〜416位(配列番号3由来)のアミノ酸残基に対応するアミノ酸残基を少なくとも含むか、又はそれから成り、且つ配列番号3に示したアミノ酸配列と、断片の全長にわたり、少なくとも80%、より好ましくは85%、より好ましくは90%、最も好ましくは95%の配列類似性を有し、より好ましくはPB2ポリペプチド断片変異体は、インフルエンザCウイルスPB2の330位〜501位(配列番号3由来)のアミノ酸残基に対応するアミノ酸残基を少なくとも含み、且つ配列番号3に示したアミノ酸配列と、断片の全長にわたり、少なくとも70%、より好ましくは75%、より好ましくは80%、より好ましくは85%、最も好ましくは90%の配列類似性を有し、より好ましくはPB2ポリペプチド断片変異体は、インフルエンザCウイルスPB2の242位〜514位(配列番号3由来)のアミノ酸残基に対応するアミノ酸残基を少なくとも含み、且つ配列番号3に示したアミノ酸配列と、断片の全長にわたり、少なくとも60%、より好ましくは65%、より好ましくは70%、より好ましくは75%、より好ましくは80%、より好ましくは85%、最も好ましくは90%の配列類似性を有し、より好ましくはPB2ポリペプチド断片変異体は、インフルエンザCウイルスPB2の227位〜528位(配列番号3由来)のアミノ酸残基に対応するアミノ酸残基を少なくとも含み、且つ配列番号3に示したアミノ酸配列と、断片の全長にわたり、少なくとも60%、より好ましくは65%、より好ましくは70%、より好ましくは75%、より好ましくは80%、より好ましくは85%、最も好ましくは90%の配列類似性を有する。好ましい実施形態では、本発明のインフルエンザCウイルスPB2ポリペプチド断片変異体は、配列番号3と比較して以下のアミノ酸残基:Leu311、Pro330及び/又はSer436の1つ又は複数における突然変異等の、突然変異、好ましくは天然の突然変異を含む。好ましい一実施形態では、上記断片変異体は、以下の突然変異:Leu311Pro、Pro330Gln及び/又はSer436Thrの1つ又は複数を含む。
別の好ましい実施形態では、
(i)上記ポリペプチド断片のN末端は、配列番号1によるPB2のアミノ酸配列の、アミノ酸位置220以上、例えば225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320若しくは323と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、例えば505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置220と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510、505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置225以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置230以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置235以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置240以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置245以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置250以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置255以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置260以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置265以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置270以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置275以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置280以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置280以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置285以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置290以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置295以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置300以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置305以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置310以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置315以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置320以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;又はより好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置323以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;
(ii)上記ポリペプチド断片のN末端は、配列番号2によるPB2のアミノ酸配列の、アミノ酸位置222以上、例えば225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325と同一であるか若しくはそれに対応し(orresponds)、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置222以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに(to to)対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置225以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置230以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置235以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置240以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置245以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置250以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置255以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置260以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置265以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置270以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置275以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置280以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置285以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置290以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置295以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置300以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置305以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置310以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置315以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置320以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;又はより好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置325以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;又は
(iii)上記ポリペプチド断片のN末端は、配列番号3によるPB2のアミノ酸配列の、アミノ酸位置227以上、例えば230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330若しくは335と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置227以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置230以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置235以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置240以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置245以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置250以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置255以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置260以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置265以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置270以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置275以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置280以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置285以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置290以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置295以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置300以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置305以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置310以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置315以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置320以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置325以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置330以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;又はより好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置335以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応する。
(i)上記ポリペプチド断片のN末端は、配列番号1によるPB2のアミノ酸配列の、アミノ酸位置220以上、例えば225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320若しくは323と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、例えば505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置220と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510、505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置225以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置230以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置235以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置240以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置245以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置250以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置255以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置260以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置265以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置270以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置275以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置280以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置280以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置285以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置290以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置295以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置300以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置305以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置310以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置315以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置320以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;又はより好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置323以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置510以下、特に505、500、495、490、489、488、487、486、485、484若しくは483と同一であるか若しくはそれに対応し;
(ii)上記ポリペプチド断片のN末端は、配列番号2によるPB2のアミノ酸配列の、アミノ酸位置222以上、例えば225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325と同一であるか若しくはそれに対応し(orresponds)、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置222以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに(to to)対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置225以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置230以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置235以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置240以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置245以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置250以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置255以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置260以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置265以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置270以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置275以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置280以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置285以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置290以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置295以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置300以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置305以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置310以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置315以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置320以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;又はより好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置325以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置511以下、例えば510、505、500、499、498、497、496、495、494、493、492、491、490、489、488、487、486、485若しくは484と同一であるか若しくはそれに対応し;又は
(iii)上記ポリペプチド断片のN末端は、配列番号3によるPB2のアミノ酸配列の、アミノ酸位置227以上、例えば230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330若しくは335と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置227以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置230以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置235以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置240以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置245以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置250以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置255以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置260以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置265以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置270以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置275以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置280以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置285以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置290以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置295以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置300以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置305以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置310以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置315以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置320以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置325以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;より好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置330以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応し;又はより好ましくは上記ポリペプチド断片のN末端は、アミノ酸位置335以上と同一であるか若しくはそれに対応し、C末端は、アミノ酸位置528以下、例えば525、520、519、518、517、516、515、514、513、512、511、510、509、508、507、506、505、504、503、502若しくは501と同一であるか若しくはそれに対応する。
結晶は、ハンギング−シッティングドロップ(hanging and sitting drop)法と、サンドイッチドロップ法と、透析法と、マイクロバッチ又はマイクロチューブバッチデバイスとを含む(がこれらに限定されない)当業者に既知の任意の方法により成長させることができる。単独での又は化合物との複合体での、本発明のPB2ポリペプチド断片又はその変異体の結晶を作製する他の結晶化条件を特定するために、上で開示した結晶化条件を変更することが、当業者には容易に明らかであろう。このような変更は、pH、タンパク質濃度及び/又は結晶化温度を調整すること、使用する塩及び/又は沈殿剤の特性又は濃度を変化させること、結晶化のための様々な方法を使用すること、又は結晶化に役立つ洗浄剤(例えば、TWEEN20(モノラウリル酸塩)、LDOA、Brij 30(4ラウリルエーテル:4はエーテル結合の数))、糖(例えば、グルコース、マルトース)、有機化合物(例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミド)、ランタニドイオン若しくは多価イオン性(poly-ionic)化合物等の添加剤を導入することを含むがこれらに限定されない。ハイスループット結晶化アッセイが、結晶化条件を見出すか、又は最適化するのを支援するために使用されることもある。
上で言及したPB2ポリペプチド断片及びその変異体をコードする単離ポリヌクレオチドを提供することは、本発明の別の態様である。このような単離ヌクレオチド断片を取得するために適用される分子生物学的方法は、概して当業者に既知である(標準的な分子生物学的方法に関しては、Sambrook et al., Eds., "Molecular Cloning: A LaboratoryManual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York(1989)(これは参照により本明細書に援用される)を参照されたい)。例えば、RNAを、インフルエンザウイルスに感染した細胞から単離することができ、ランダムプライマー(例えば、ランダムな六量体若しくは十量体)、又は対象の断片の生成に特異的なプライマーを使用する逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)を適用して、cDNAを生成することができる。その後対象の断片を、断片特異的プライマーを使用する標準的なPCRにより増幅することができる。
Claims (4)
- 該インフルエンザウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼサブユニットPB2が、インフルエンザAウイルス、インフルエンザBウイルス若しくはインフルエンザCウイルス由来である、請求項1又は2に記載のポリペプチド断片。
- (f)前記化合物、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチド断片、又は請求項13に記載の組換え宿主細胞と、RNAキャップ又はその類似体とを接触させるさらなる工程であって、前記PB2ポリペプチド断片と前記RNAキャップ又はその類似体との間の結合を阻害する前記化合物の能力を確定する、接触させるさらなる工程を含む、請求項26に記載の方法。
- マイナスセンス一本鎖RNAウイルスでのウイルス感染により引き起こされる疾患状態を治療、改善又は予防する薬物の製造のための、請求項28、29、39若しくは40に記載の化合物、請求項38に記載の薬学的組成物、又は請求項41若しくは42に記載の抗体の使用。
- 前記疾患状態が、ボルナ病ウイルス、マールブルグウイルス、エボラウイルス、センダイウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ヒト呼吸器多核体ウイルス、七面鳥鼻気管炎ウイルス、水疱性口内炎インディアナウイルス、ニパーウイルス、ヘンダラウイルス、狂犬病ウイルス、ウシ流行熱ウイルス、伝染性造血器壊死症ウイルス、トゴトウイルス、インフルエンザAウイルス、インフルエンザBウイルス、インフルエンザCウイルス、ハンタンウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、リフトバレー熱ウイルス及びラクロスウイルスから成る群から選択されるウイルスにより引き起こされる、請求項43に記載の使用。
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