JP2011088924A - 骨同化物質を用いた骨疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】効果的でありかつ安全性の向上した、代謝性骨疾患の治療のためのPTHrPまたはその類似体の使用。非常に高用量のPTHrPまたは関連類似体の投与により、非常に短期間のうちにBMDの劇的な増加を引き起こすことができる。
【選択図】図4
Description
本発明は概して、骨粗鬆症を含む、骨量の減少を呈するさまざまな哺乳類疾患の予防および治療のための方法に関する。より具体的には、本発明は、効果的でありかつ安全性の向上した、代謝性骨疾患の治療のためのPTHrPまたはその類似体の使用法に関する。
成人期の全体にわたって、骨は、骨の形成および吸収(骨代謝回転)の双方向サイクルを介して継続的に再形成される。骨吸収は通常迅速であり、骨再形成部位の単核食前駆細胞により形成される破骨細胞(骨吸収細胞)により媒介される。次いで、この過程の後に骨芽細胞(骨形成細胞)が出現し、これが失われた骨に置き換わる骨を徐々に形成する。この過程の完了によって通常は、骨が均衡置換かつ再生されることから、骨再形成に影響を及ぼす分子シグナルおよび事象は、厳重に制御されていることが示唆される。
A. 総説
成人期の全体にわたって、骨は、骨の形成および吸収(骨代謝回転)の双方向サイクルを介して継続的に再形成されている。骨吸収は通常迅速であり、骨再形成部位の単核食前駆細胞により形成される破骨細胞(骨吸収細胞)により媒介される。次いで、この過程の後に骨芽細胞(骨形成細胞)が出現し、これが失われた骨に置き換わる骨を徐々に形成する。再形成過程に関与する種々の細胞種の活性化は、相互に作用する全身性(例えば、ホルモン、リンホカイン、成長因子、ビタミン)および局所因子(例えば、サイトカイン、接着分子、リンホカインおよび成長因子)により制御されている。この過程の完了によって通常は、骨が均衡置換かつ再生されることから、骨再形成に影響を及ぼす分子シグナルおよび事象は、厳重に制御されていることが示唆される。
米国内では、800万人の女性および200万人の男性もが骨粗鬆症(Tスコアが-2.5未満)であり、そしてさらに1800万人の個体が、骨粗鬆症を発症する危険性が増大する骨量レベル(例えば、骨量のTスコアが-1.0未満)である。骨組織は徐々に失われていくので、骨粗鬆症は、加齢とともにより高頻度で起こる。女性では、閉経期(通常、50歳以降)の卵巣機能の喪失により急速に骨量減少が促進され、ほとんどの女性が70歳までに骨粗鬆症に対する基準を満たすようになる。
骨粗鬆症は、骨再形成における加齢に伴う正常な変化による骨量減少から生じ、さらに外部および内部要因がこの過程を悪化させる。これらの変化は、最小骨量時に重なる可能性がある。従って、骨再形成の過程は、骨粗鬆症の病態生理学を理解するための基礎となる。骨格は、直線的成長により、そして皮質外面への新たな骨組織の付加により大きさを増す。この後者の過程が再形成の現象であり、これはまた長骨がそれに加えられる圧力に対して形を適合させることを可能とする。思春期の性ホルモン産生の増加は、最大の骨格成熟(成人期初期に最大の骨量および骨密度に達する)のために必要とされる。遺伝的要因が最大骨格量および密度の主要な決定因子ではあるが、栄養素および生活様式もまた、成長において重要な役割を果たす。多数の遺伝子が骨格の成長、最大骨量、および体の大きさを制御しているが、個別の遺伝子が骨格の構造および密度を制御している可能性が高い。骨の密度および大きさに対する遺伝率が50〜80%との推定は、双子の研究に基づいて得られた。最大骨量は、骨粗鬆症の家族歴のある個体間では低いことが多いが、候補遺伝子[ビタミンD受容体;I型コラーゲン、エストロゲン受容体(ER)、インターロイキン(IL) 6;およびインスリン様成長因子(IGF) I]の関連研究は、一貫して再現されていない。連鎖研究から、いくつかの遺伝子座が高い骨量と関係していることが示唆されている。
現在、骨格の量または密度を推定するためのいくつかの非侵襲的技術が利用可能である。これらには、二重エネルギーX線吸光光度分析法(DXA)、単一エネルギーX線吸光光度分析法(SXA)、定量的コンピュータ断層撮影法(CT)、および超音波検査法が含まれる。
140+アミノ酸タンパク質である副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)およびその断片は、PTHの主要な生物作用を再現する。PTHrPは、多数のヒトおよび動物の腫瘍ならびに他の組織により産生され、悪性腫瘍による高カルシウム血症に関与している可能性がある。hPTHrP-(1-36)のヌクレオチドおよびアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号:1および2に提供されている。
Tm = 81.5 + 0.5×(% G+C) + 1.6 log (陽イオン濃度)-0.6×(% ホルムアミド)。
Tm = 4 × (G+C) + 2 (A+T)。
例えば、GC含量50%(50% G+C)の18ヌクレオチド断片は、Tmがおよそ54℃であろう。
(a) 完全長PTHrP;
(b) 完全長PTHrPの生物学的に活性な変異体;
(c) 生物学的に活性なPTHrP断片;
(d) PTHrP断片の生物学的に活性な変異体;
(e) 配列番号:2と少なくとも75%の相同性を有する生物学的に活性な変異体;
(f) 配列番号:2と少なくとも60%の同一性を有する生物学的に活性な変異体;および
(g) ストリンジェントな条件の下で、配列番号:1の相補核酸配列にハイブリダイズする核酸配列によりコードされる生物学的に活性な変異体。
PTHrPはPTHと、その重要なアミノ末端において顕著な相同性を共有するので、PTHで見られるのと非常に類似した効果で、PTH/PTHrP受容体に結合してこれを活性化する。しかし、PTHrPは十分な骨量の発達に不可欠であって、PTHrPは、有力な、骨量の生理的調節因子であるように思われるが、PTHはそうではない。このことを、骨芽細胞のPTHrP遺伝子が破壊されたことで、成人骨内のPTHrP産生は局所的に抑制されたが、成人骨中のPTHレベルは正常であったマウスを用いた、条件的な遺伝子ノックアウト戦略で実証した。PTHrPがないこと、およびこれらのマウスが骨粗鬆症を発症したことから、骨芽細胞由来のPTHrPは、骨芽細胞の機能を促進させることで骨の同化作用を与えることが実証された。Karaplis, A. C.「Conditional Knockout of PTHrP in Osteoblasts Leads to Premature Osteoporosis.」Abstract 1052, Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research, September 2002, San Antonio, TX. J Bone Mineral Res, Vol 17 (Suppl 1), pp S138, 2002 (参照として組み入れられる)を参照されたい。これらの所見から、PTHではなく、PTHrPは、正常な生理的条件下での、より重要な典型的な骨量調節因子であること、および骨粗鬆症に対するPTH治療は、効果的であるが、真の骨量調節因子であるPTHrPの代役としてのみ機能していることが示唆される。
他の作用物質、例えば、PTHおよびTIPは、PTHrPにより実証された同化作用と同様の同化作用を与える。PTHおよびTIPの組成ならびにそれらの用途は、本明細書に開示されているPTHrPに対するものと同様である。これらの骨同化物質であるPTHおよびTIPまたはその類似体は、1〜36ヶ月の期間にわたって10〜3,000μg/日の用量で、その必要性のあるヒト患者に投与された場合、前記患者の骨量を増加させる。別の態様として、用量は、好ましくは50〜1,000μg/日であり、より好ましくは50〜500μg/日である。さらに別の態様として、投与期間は好ましくは、12、15、または18ヶ月であり、より好ましくは7、8、9、10、または11ヶ月であり、最も好ましくは1、2、3、4、5、または6ヶ月である。骨量の増加は、本明細書に記載の試験法により観測することができる。これらの骨同化物質は、PTHrPと組み合わせることができる。それらを以下に記載する。
PTHは、84アミノ酸の単鎖ペプチドである。PTHのアミノ酸配列が多数の哺乳動物種で特徴付けられ、この分子の多くの生物作用に極めて重要なアミノ末端部分の保存性が顕著であることが明らかとなった。生物活性はN末端部分と関連付けられ、残基(1-29)は明らかに最低限必要とされる。ヒトPTH(hPTH)のN末端部分は、ウシホルモン(bPTH)およびブタホルモン(pPTH)のN末端部分とそれぞれ3および2アミノ酸残基だけ異なる。
(a) 完全長副甲状腺ホルモン;
(b) 完全長副甲状腺ホルモンの生物学的に活性な変異体;
(c) 生物学的に活性な副甲状腺ホルモン断片;
(d) 副甲状腺ホルモン断片の生物学的に活性な変異体;
(e) 配列番号:15と少なくとも75%の相同性を有する生物学的に活性な変異体;
(f) 配列番号:15と少なくとも60%の同一性を有する生物学的に活性な変異体;および
(g) ストリンジェントな条件の下で、配列番号:14の相補核酸配列にハイブリダイズする核酸配列によりコードされる生物学的に活性な変異体。
最近、39アミノ酸の視床下部ペプチドである、管状漏斗ペプチド(tubular infundibular peptide) (TIP-39)の特性が明らかとなった、そしてこれはPTH2受容体の天然リガンドの可能性が高い。従って、TIP-39ならびにその生物学的に活性な断片および類似体は、本発明の方法のなかで使用することができる。
(a) 完全長TIP;
(b) 完全長TIPの生物学的に活性な変異体;
(c) 生物学的に活性なTIP断片;
(d) TIP断片の生物学的に活性な変異体;
(e) 配列番号:26と少なくとも75%の相同性を有する生物学的に活性な変異体;
(f) 配列番号:26と少なくとも60%の同一性を有する生物学的に活性な変異体;および
(g) ストリンジェントな条件の下で、配列番号:25の相補核酸配列にハイブリダイズする核酸配列によりコードされる生物学的に活性な変異体。
本発明の組成物(即ち、PTHrPペプチドおよび上述の骨同化物質)は、特定の分子および、含まれる場合には、特定の骨吸収阻害物質に適合する、任意の経路により間欠投与されてもよい。従って、必要に応じて、投与は、経口投与とするか、または皮下、静脈内、吸入、経鼻、および腹腔内の投与経路を含む非経口投与としてもよい。さらに、間欠投与は、組成物を、1日1回、2日毎に1回、3日毎に1回、1週間に1回、1週間に2回、2週間に1回、1月2回、および1月1回、定期的にボーラス注射して行ってもよい。
骨形成を促進することができるPTHrPまたはその類似体およびその他の同化物質の合成、選別および使用は、当業者の能力の範囲内である。例えば、PTHrPの種々の候補類似体がヒト患者で骨形成を促進する効果を決定するために、周知のインビトロまたはインビボ試験を使用することができる。インビトロ結合試験の場合、骨芽細胞の特徴を有する永久細胞株であり且つラットまたはヒト由来のPTHrPに対する受容体を有する骨芽細胞様細胞を使用することができる。適当な骨芽細胞様細胞には、ROS17/2細胞 (Jouishommeら、Endocrinology, 130: 53〜60 (1992))、UMR106細胞 (Fujimoriら、Endocrinology, 130: 29〜60 (1992))、およびヒト由来SaOS-2細胞 (Fukuyamaら、Endocrinology, 131: 1757〜1769 (1992))が含まれる。この細胞株は、American Type Culture Collection, Rockville, Md.から入手可能であり、標準的な特定増殖培地で維持することができる。さらに、インビトロ結合試験に、ヒトPTH1またはPTH2受容体を発現している形質転換したヒト胎児腎細胞(HEK 293)を利用することもできる。Pinesら、Endocrinology, 135: 1713〜1716 (1994)を参照されたい。
副甲状腺ホルモン関連タンパク質、即ち「PTHrP」は、典型的な骨同化物質である。これは当初、致死性の腫瘍随伴症候群、悪性腫瘍による体液性高カルシウム血症、即ち「HHM」に共通する原因として発見された。HHM患者に起こる高カルシウム血症は、主に破骨細胞の骨吸収の著しい活性化に起因する。従って、PTHrPは骨同化物質としての候補である可能性は低いように思われていた。
ヒト投与用のhPTHrP-(1-36)および偽薬の調製
以前に報告されているように(Everhart-Cayeら、J Clin Endocrinol Metab 81: 199〜208 (1996))、合成hPTHrP-(1-36)を固相合成により調製した。
hPTHrP-(1-36)の生物学的効果は、コンフルエント(集密的)なヒト骨肉腫細胞SaOS2で行うアデニリルシクラーゼ試験により、以前に詳細に報告されている方法(Everhart-Cayeら、 J Clin Endocrinol Metab 81: 199〜208 (1996); Orloffら、Endocrinol 131: 1603〜1611 (1992); Merendinoら、 Science 231: 388〜390 (1986))を用いて試験した。簡単に言えば、SaOS2細胞は、American Type Culture Collection, Rockville, MDから入手し、これを10%FBS、2mmol/L L-グルタミン、ペニシリン(50 U/mL)、およびストレプトマイシン(50μg/mL)を添加したマッコイ培地中で維持した。試験のおよそ10日前に、細胞を24ウェルプレートで培養して、試験前のおよそ7日間コンフルエント(集密的)としておいた。細胞をイソブチルメチルキサンチン(500mmol/L)とともに25℃で10分間インキュベートし、ペプチドを添加して、さらに10分間25℃でインキュベーションを継続して行った。培地を吸引し、細胞を5%トリクロロ酢酸に溶解し、この抽出物をトリオクチルアミン: Freon溶液(25:75%)により中和した。抽出物中のcAMP含量をRIA法により測定した(Biomedical Technologies, Stoughton, MA)。ペプチドを少なくとも3回の別試験で試験した。
抗血清S2を用いたhPTHrP-(1-36) RIA法が、以前詳細に報告されている(Yangら、Biochem., 33: 7460〜7469 (1994); Burtisら、 N. Engl. J Med, 322: 1106〜1112 (1990))。簡単に言えば、以前に報告されているように(Orloffら、J. Biol. Chem., 264: 6097〜6103 (1989))、ラクトペルオキシダーゼ法を利用して、放射性リガンド(以下を参照されたい)として使用するための125I標識Tyr36 PTHrP-(1-36)アミドを調製した。二重とした(duplicate)試験用標準液または試料(100μL)を、P10BT緩衝液(10% BSAおよび0.1% Triton X-100を含有するPBS)で1500倍希釈したS-2 100μLと4℃で一晩インキュベートした。ヨウ化Tyr36の、P10BT緩衝液(10% BSAおよび0.1% Triton X-100を含有するPBS)で1500倍希釈したS2溶液。ヨウ化Tyr36 hPTHrP-(1-36)アミド(2000-8000cpm)のPBT緩衝液をチューブ管に加え、この混合物を4℃で一晩インキュベートした。デキストラン被覆活性炭を用いて相分離を行った。試験法の感度は50pmol/Lである。抗血清は、hPTHrP-(1-74)、(1-36)および(1-141)を同程度の親和性で認識するが、hPTHrP-(37-74)とまたはhPTH-(1-34)もしくはhPTH-(1-84)と交差反応しない(Yangら、Biochem., 33: 7460〜7469 (1994))。
血漿25-ビタミンD濃度のような、ピッツバーグ大学医療センターの臨床化学実験室(University of Pittsburgh Medical Center Clinical Chemistry Laboratory)での日常的な化学および血液試験に対して、血液を分析した。オステオカルシンは、Gundbergら、J Clin Endocrinol Metab 83: 3258〜3266, (1998)(参照として組み入れられる)に報告されているように測定した。血清N-テロペプチド(N-Tx) (Osteomark)および尿デオキシピリジノリン(DPD) (Pyrilinks-D)をそれぞれ、Ostex International, Seattle WAおよびQuidel Corp, Santa Clara CAから市販されているキットを用いて測定した。
この試験のため、骨粗鬆症を患うも一貫して健常な閉経後の女性16人を同定した。全被験者には、インフォームド・コンセントを行った。実験群および対照群の参加者は、類似した年齢(平均年齢およそ65歳)、体重、身長、肥満指数(BMI)、閉経からの年数、エストロゲンの(使用)年数、カルシウム摂取率であり、類似の血漿25ビタミンD濃度を有していた。両群は、腰椎に骨粗鬆症が見られた。
ヒト臨床試験でのPTHrPの使用は、FDA(IND#49175、参照として本明細書に組み入れられる)により承認を得た。この手順は、ピッツバーグ大学施設内治験審査委員会により承認を得た。これは、無作為化された二重盲検偽薬対照臨床試験とした。一次効果指標は腰椎の骨塩密度とした。二次効果指標は、股関節部および大腿骨の骨塩密度、骨代謝回転マーカー、血清カルシウム、血清クレアチニン、腎臓のリン処理ならびに有害事象とした。
偽薬群中の患者1人が3日後に試験から外れた。各群中の残る患者は、事無く試験を完了した。その後のデータ解析には、開始時の患者16人、ならびに3ヶ月の試験を完了したPTHrP被験者8人および偽薬被験者7人が含まれる。
被験者は、高カルシウム血症、発疹、GI(疾患)の愁訴、心血管(疾患)の愁訴もしくは症候、またはその他の非特異的な愁訴がないかどうか、0、2、4、8、および12週目に観察した。患者は、各来院時、即ち試験の0、14、30、60および90日目に副作用に関して質問を受けた。
脊椎および股関節の骨密度測定は、Model2000デンシトメータ(Hologic Inc. Bedford MA)を用いて盲目的に測定された。この結果は、骨密度測定に熟達した内科医2人により盲目的にかつ独立して精査された。
統計解析は、ソフトウェアExcel(Microsoft, Seattle, WA)を用い、対応のないスチューデントのt検定(Student's unpaired T-test)により行った。P値が0.05未満を有意と見なした。
対象者の基本属性
2群中の対象者の基本属性は、表Iに示されている。被験者は、類似した年齢、体重、身長、肥満指数(BMI)、閉経からの年数、エストロゲンの(使用)年数、カルシウム摂取率であった、そして類似の血漿25ビタミンD濃度を有していた。偽薬群では、2人が喫煙者であり、1人が甲状腺機能低下症のために甲状腺ホルモンの標準的な補充投与を受けていた。両群は、腰椎に骨粗鬆症が見られた。
偽薬群中の患者1人が、皮下注射後、息切れおよび胸苦しさのため、3日後に試験から外れた。各群中の残る患者は事無く試験を完了した。その後のデータ解析には、開始時の全患者16人、ならびに3ヶ月の試験を完了したPTHrP被験者8人および偽薬被験者7人が含まれる。
L/S BMD
試験の3ヶ月にわたる腰椎のBMD変化は、図4に示されている。左パネルは、DXAにより測定される骨塩密度の変化をベースラインからの変化百分率として示している。右パネルは、同じデータをベースラインからの骨塩密度の絶対変化(単位 gm/cm2)として示している。各パネルにおいて、太線はPTHrPで治療した被験者(n=8は、PTHrP治療患者8人全員が含まれることを示している)を表し、破線は偽薬を受けた被験者を表す。
大腿骨頚部および全股関節部のBMD
ベースラインからの変化百分率として表された全股関節部および大腿骨頚部でのBMD変化が、図5に示されており、腰椎での変化と比較されている。淡灰色の棒グラフは偽薬群(PBO)を示し、黒色の棒グラフは実験群(PTHrP)を示す。L/Sデータは図4に示されたデータと同じものであり、除外者が含まれる。エラーバーはSEMを示し、P値は対応のあるスチューデントのt検定により決定した。試験中、どちらの股関節部位においてもPTHrPとPBOとの間に有意な相違はなかった。
図6は、偽薬およびPTHrP治療被験者における3つの異なる骨代謝回転マーカーを図解している。図6(a)は、骨形成マーカーの血清オステオカルシンが、PTHrP治療被験者では試験の間に統計学的に有意な形で増加しているが、偽薬対照では増加していないことを図解している。実際に、図6(a)に図解されるように、血清オステオカルシンの増加は、早くも15日目(血液試料が得られた最も早い期間)で明らかであった。
図7は、偽薬およびPTHrP治療被験者における血清の総カルシウムおよび血清イオン化カルシウムを図解している。破線は偽薬群を、実線はPTHrP群を示している。エラーバーはSEMを示し、P値は反復測定のANOVAを用いて決定した。カルシウム量は、偽薬対照においてだけでなくPTHrP治療被験者においてもまた正常かつ一定のままであった。被験者は誰も、血清の総カルシウムまたはイオン化カルシウムの有意な増加を生じなかった。血清クレアチニンも同様に、PTHrPおよび偽薬被験者の双方で正常のままであった(第90日の、血清クレアチニン平均値±SEM = 0.825±0.05mg/dl(PTHrP群) 対 0.84±0.06(偽薬群)、p = ns)。血清リンもまた、尿細管リン最大量(3.3mg/dl±0.27 (PTHrP群) 対 2.6±0.24(偽薬群)、p = ns)と同様、試験の初めから終わりまで両群で類似していた(3.2mg/dl±0.18 (PTHrP群) 対 2.9±0.17(偽薬群)、p = ns)。
PTHrP群の被験者は誰も、衰弱、悪心、嘔吐、下痢、便秘、潮紅、筋痙攣またはアレルギー性の現象を経験することはなかった。PTHrP被験者1人が、3度目の注射後、立った状態で30秒の心悸亢進を経験したが、これはその後の注射で再発はしなかった。PTHrP被験者全員が試験を完了した。対照的に、偽薬群の被験者1人が、試験の第3日目の注射後に潮紅、眩暈および悪心を経験し、それでこの被験者は試験から外された。
これらの試験から、PTHrPは、ごく短期間にわたって非常に大量に皮下投与されると脊椎の骨密度の統計学的におよび生物学的に注目に値する増加が引き起こされることが示唆される。これはいくつかの理由で驚きである。第一に、PTHrPはもともと、悪性腫瘍による体液性高カルシウム血症におけるその骨異化作用の結果として同定された。第二に、3ヶ月でほぼ5%の脊椎BMDの速度増加および絶対的増加は、多くの現在利用可能な抗吸収性の骨粗鬆症医薬品を用いて観察されたものよりも大きい(図8を参照されたい)。実際に、この規模の増加は、カルシトニンでもラロキシフェンでも、これらの薬剤が3年もの長い間投与される場合でさえ報告されていない。エストロゲンは脊椎BMDを同様に増加させるが、5%変化させるには3年の治療が必要となる。エチドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、およびゾレドロネートを含むいくつかのビスホスホネートを用いて観察された変化は5%に等しいかまたはこれを超えるが、3ヶ月よりもずっと長く、通常1年またはそれ以上の年数がかかる。実に、観察された変化は、これまでに報告されている3ヶ月間にわたってPTHを用いた試験で観察されたものと比べて遜色がなく、これを超えている可能性もある。利用可能な抗吸収剤による治療という観点から見れば、短期で高用量のPTHrPの効果は顕著である。
本研究の目的は、ヒト骨のおよびヒト腎臓の受容体を用いて、種々のPTHおよびPTHrP類似体を特徴付けることであった。これらの類似体がアデニル酸シクラーゼを刺激する能力についても調べた。本実施例中の方法の詳細な説明については、例えば、Orloffら、Endocrinol., 131: 1603〜1611 (1992) (参照として組み入れられる)を参照されたい。
ペプチド
(Tyr36)hPTHrP-(1-36)アミド[hPTHrP-(1-36)]、hPTHrP-(1-74)、およびhPTHrP-(37-74)は、以前に報告されているように(Orloffら、J. Biol. Chem., 131: 1603〜1611 (1992); Stewartら、J. Clin. Invest., 81: 596〜600 (1988))、固相合成により調製した。合成hPTH-(1-34)、(Nle8,18, Tyr34)hPTH-(1-34)、ウシ(b)PTH-(1-34)、ラット(r)PTH-(1-34)、hPTHrP-(1-86)、(Nle8,18, Tyr34)bPTH-(3-34)アミド、(D-Trp12, Tyr34)bPTH-(7-34)アミド、(Tyr34)bPTH-(7-34)アミド、hPTHrP-(7-34)アミド、およびhPTH-(13-34)は、Bachem, Inc. (Torrance, CA)から購入した。bPTH-(1-84)は、米国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所(NIDDK)を通じて米国立ホルモンおよび下垂体プログラム(National Hormone and Pituitary Program)から入手した。(Tyr36)ニワトリ(c)PTHrP-(1-36)アミドは、Peninsula Laboratories, Inc., Belmont, CAから購入した。hPTHrP-(1-141)は、Genentech, Inc., So. San Francisco, CAにより提供され、アミノ基転移されたrPTH-(1-34)は、Dr. David L. Carnes, Jr. (San Antonio, TX)により提供された。ニワトリPTH-(1-34)アミド、[Nle8,18, D-Trp12]bPTH-(7-18)-hPTHrP-(19-34)NH2および[D-Trpl2]hPTHrP-(7-18) [Tyr34]bPTH-(19-34)NH2は、報告されているように(Caufieldら、Endocrinol 123: 2949〜2951 (1988) ; Chorevら、J Bone Min Res 4: S270 (1989))、固相合成により調製した。使用した全ペプチドに対するペプチド濃度は、アミノ酸分析により決定された値として与えられている。バッチが同じペプチドを全試験で使用した。
hPTHrP-(1-36)の放射性ヨード化は、以前に報告されているラクトペルオキシダーゼ法(Orloffら、J. Biol. Chem., 264: 6097〜6103(1989); Orloffら、J Bone Min Res 6: 279〜287 (1991))を改良して用いて行った。放射性リガンドの精製は、30cmのμ-BondapakC18カラム(Waters Associates, Milford, MA)を用い、逆相HPLCにより行った。この方法で調製かつ精製された放射性リガンドは、ほぼ例外なくモノヨウ化型から構成される。特異活性はヨード化時に300〜450μCi/μgの範囲に及んだ。放射性リガンドは、イヌ腎臓のアデニル酸シクラーゼ試験において、未標識ペプチドに比べて十分な生物活性を示した(Orloffら、J. Biol. Chem., 264: 6097〜6103 (1989))。
ヒト骨芽細胞様の骨肉腫細胞株SaOS-2 (American Type Culture Collection, Rockville, MD)は、10%ウシ胎児血清、2mM L-グルタミン、ペニシリン(50U/mL)、およびストレプトマイシン(50μg/mL)を添加したマッコイ培地中で維持した。培地は一日おきに交換し、試験はコンフルエンス(集密状態)から5〜7日後に行った。細胞数は、コールター(Coulter)カウンターを用いて決定した。
高精製ヒトRCMは、以前に報告されているように(Orloffら、J Bone Min Res 6: 279〜287 (1991))、不連続ショ糖勾配超遠心を用いて調製した。全工程を、以下のプロテアーゼ・インヒビターの存在下で行った: アプロチニン[10カリクレイン阻害剤単位(KIU/ml)]、ペプスタチン(5μg/ml)、ロイペプチン(45μg/ml)、およびフェニルメタンスルファニルフルオリド(phenylmethanesulfanylfluoride) (10μg/ml)。正常ヒト腎臓皮質は、局部性移行上皮癌、腎細胞癌、または良性嚢胞に対して切除された4つの別個の腎摘出術検体から得た。全個体の腎機能は、血清クレアチニンおよび腎盂造影法により評価したところ正常であった。細胞膜はプールして等分し、そして後に使用するために-70℃で保存した。
ヒトRCMを30℃で利用する膜結合試験が以前に報告されている(Orloffら、J Bone Min Res 6: 279〜287 (1991))。ヒトRCMを最終濃度90μg/mlまで添加した。125I-(Tyr36)hPTHrP-(1-36)NH2のヒトRCMとの総結合量(TB)は、加えた総カウント数の11%から20%まで変化し、非特異結合(NSB)は2.4〜4.0%に及んだ。125I-(Tyr36)hPTHrP-(1-36)NH2の特異結合は、30℃で30分までに平衡に達した。その後の平衡での結合競合試験には、30分のインキュベーション時間を使用した。
アデニル酸シクラーゼ刺激活性は、以下の改良を加えつつ、ROS 17/2.8細胞に対して以前に報告されているように(Merendinoら、Science 231: 388〜390,(1986))、コンフルエントなSAOS-2細胞で調べた。無傷細胞での試験は、15℃で、SaOS-2無傷細胞に対する結合に対して使用されたのと同じ条件で行った(上記を参照されたい)。経時変化実験から、PTHrPおよびPTHに対する最大cAMP刺激は、60分間のインキュベーション後に起こっていることが実証された。従って、各ペプチドに対する用量反応曲線は、結合試験の条件下、15℃で60分間のインキュベーションにより作成した。これらの条件下では、最大刺激は基礎活性を上回って80〜200倍の間で変化した。
競合結合実験に対するIC50値およびアデニル酸シクラーゼ用量反応曲線に対するEC50値は、最大反応の50%をもたらすペプチド濃度から決定した。統計学的な相違は、対応のあるおよび対応のないスチューデントの両側t検定により評価した。競合結合データのさらなる解析は、非線形最小二乗法による曲線当てはめコンピュータプログラムLIGAND(Munsonら、Anal Biochem 107: 220〜239 (1980)を用いて実行した。
結合試験
3つの組織調製物のそれぞれで放射性リガンドとして125I-hPTHrP-(1-36)を用いた競合結合データを、図9および表II(以下)に示す。放射性リガンドの結合は、調査した各組織で、hPTHrP-(37-74) (これは、予測通り、125I-hPTHrP-(1-36)の結合を阻害しなかった)を除く、全てのPTHおよびPTHrP類似体により完全に置換された。コンピュータプログラムLIGANDによるデータのスキャッチャード解析(図9、下パネル)は、各組織における単一クラスの高親和性受容体部位と一致した。Bmax値から算出された受容体数は、ヒトRCMおよびSaOS-2細胞膜に対して、それぞれ0.24±0.06および0.36±0.08pmol/mg膜タンパク質であり、SaOS-2無傷細胞に対する細胞当たりの受容体は25,900±1500個であった。
結合試験におけるアゴニスト(作動薬)類似体の相対親和性は、注目すべき例外が2つあったものの、そのアデニル酸シクラーゼ刺激能に反映された(表IIおよび図10)。rPTH-(1-34)は、RCMおよびSaOS-2細胞膜における結合親和性がhPTHrP-(1-36)と類似していたが、双方の細胞膜調製物におけるアデニル酸シクラーゼ刺激能は10倍高かった。低い結合親和性を示したbPTH-(1-84)は、SaOS-2細胞膜のアデニル酸シクラーゼ試験においてhPTHrP-(1-36)に比べてその相対能力が低かったが、RCMにおいてcAMP産生を刺激する際にはhPTHrP-(1-36)と本質的に等しい効力を有していた。
本研究の目的は、PTHおよびPTHrPに対する腎臓受容体の特性を比較することおよびこの2つのペプチドが同一受容体と相互作用するかどうかを決定することであった。この目的を達成するため、PTH関連ペプチドの[Tyr36]PTHrP-(1-36)アミド(PTHrP-(1-36))、および[Nle8,18, Tyr34]hPTH-(1-34)アミド(NNT-hPTH-(1-34))を放射性同位体で標識し、そしていくつかのPTHおよびPTHrP類似体の結合を評価するために、イヌ腎皮質の細胞膜(CRMC)を用いた競合結合試験にこれを使用した。これらのPTHおよびPTHrP類似体がアデニル酸シクラーゼを刺激する能力についても調べた。本実施例中の方法の詳細な説明については、例えば、Orloff ら、J. Biol. Chem., 264: 6097〜6103 (1989) (参照として組み入れられる)を参照されたい。
ペプチド
PTH関連ペプチドの(Tyr36)PTHrP-(1-36)アミド(PTHrP-(1-36))は、以前に報告されているように(Stewartら、J. Clin. Invest., 81: 596〜600(1988))、固相合成により調製した。PTHrP-(49-74)および(Cys5, Trp11, Gly13)PTHrP-(5-18) (P1-ペプチド)は、同じ固相合成法を用いて調製した。合成[Nle8,18, Tyr34]hPTH-(1-34)アミド(NNT-hPTH-(1-34))およびウシPTH(bPTH)(1-34)は、Bachem Inc., Torrance, CAから購入した。使用した全ペプチドに対するペプチド濃度は、ペプチドの乾燥重量としてではなく、アミノ酸分析により決定された値として与えられている。
ペプチドPTHrP(1-36)およびNHT-hPTH(1-34)の放射性ヨード化は、ラクトペルオキシダーゼ法(Marchalonis, Biochem. J., 113: 299〜305 (1969))の改良法(Thorellら、Biochim. Biophys. Acta, 251: 363〜369 (1971))を用いて行った。ペプチド(10μg/10μl)をNa125I (1mCi/10μl) (Amersham, Arlington Heights, IL)およびラクトペルオキシダーゼ(2μg) (Sigma Chemicals, St. Louis, MO)と混合した。反応を、過酸化水素水の添加(0.03% H202 20μl)により開始させ、計10分間、2.5mm間隔で0.03% H202 20μlをさらに3回添加することにより持続させた。次いで、ヨード化混合物をC18 Sep-Pakカートリッジ(Waters Associates, Milford, MA)に加えた。このカートリッジを0.1%TFA 3mlで洗浄し、次いで0.1%TFAを含有する体積百分率75:25%のアセトニトリル:水3mlにより、2%BSA 30μlを含むホウケイ酸ガラス試験管中に溶出させた。溶出液を凍結乾燥させ、そして30cmのμ-BondapakC18カラム(Waters Associates)を用い、逆相HPLCにより精製した。0.1%TFAを含有する水でカラムを平衡化し、アセトニトリルの0.1%TFA溶液で展開した。125I NNT-PTH(1-34)の場合、使用した濃度勾配は、アセトニトリル33〜43%の60分間直線勾配とした。125I PTHrP-(1-36)の場合、溶出は、アセトニトリル27〜34%の50分間直線勾配で行った。溶出された分画は、1%BSA 30μlを含むホウケイ酸ガラス管(12×75mm)中に回収し、γ線スペクトロメータで放射活性を観測した。
HPLC精製した放射性リガンドをTris-HCl(50mM) pH 7.5、NaCl(75mM)、およびアジ化ナトリウム(sodium aside)(0.005%)からなる緩衝液100μl中での完全酵素消化にかけた(Brownら、Biochem., 20: 4538〜4546 (1981))。トリプシン(1μg/10μl)、カルボキシペプチダーゼY(1μg/10μl)、ロイシンアミノペプチダーゼ(1μg/10μl)、およびプロナーゼE(2μg/10μl) (全てSigma, St. Louis, MOより)の混合物を添加し、37℃で24時間、消化を行った。反応は、0.1%TFA 100μlを添加して停止させた。消化液100μl分量を、各2nmolのモノヨード化チロシンおよびジヨード化チロシン・スタンダードとともに、C18μ-Bondapakカラムに注入した。流速1.5ml/mmで30mmに渡って、0.1%TFAの15〜30%メタノールの直線勾配によってカラムから溶出させ、分画(600μl)を計測した。214nmでの紫外線吸光度を観測した。
高精製されたイヌ腎皮質細胞膜(CRCM)は、Fitzpatrickら(J. Biol. Chem., 244: 3561〜3569 (1969))の手順の改良法を用いて調製した。雑種成犬由来の腎皮質を3倍容(ml:gm)の、5.0mM Tris HCl (pH 7.5)、1.0mM EDTA、6.5KIU/mlアプロチニンおよび50μg/mlバシトラシンを含有する0.25Mショ糖溶液(SET緩衝液)中、4℃で、モーター駆動のテフロン乳棒を2000回転(RPM)で30秒間のストロークを10回行ってホモジナイズした。このホモジネートをある厚さのナイロンメッシュに通してろ過し、1475×gで10mm遠心した。上清を捨てて、沈殿を1倍容の、5mM Tris HCl、1mM EDTA (pH 7.5)、6.5KIU/mlアプロチニンおよび50μg/mlバシトラシンを含有する2.0Mショ糖溶液に再懸濁させた。これを13,300×gで10分間遠心し、沈殿を捨てた。上清をET緩衝液(5mM Tris HCl、1mM EDTA (pH 7.5)、6.5KIU/mlアプロチニン、および50μg/mlバシトラシン)で8倍希釈し、20,000×gで15分間遠心した。上清を捨て、沈殿の白色上層を取り出して、1倍容のSET緩衝液に再懸濁させた。20,000×gの遠心をもう2回繰り返して、白色沈殿を1倍容のSET緩衝液に懸濁させた。これらを「未精製CRCM」と呼ぶ。
結合試験は、最終容量を0.2mlとして、20℃で、シリコナイズした12×75mmのホウケイ酸ガラス試験管中で行った。結合用緩衝液は、50mM Tris HCl (pH 7.5)、4.2mM MgCl2、0.3%BSA、26mM KCl、放射性リガンドおよそ60〜80×103cpm/管、そして必要に応じて未標識ペプチドで構成されていた。後述の放射性リガンドの安定性に基づき、バシトラシンを、125I NNT-hPTH-(1-34)で行う実験の場合には最終濃度100μg/mlまで、そして125I PTHrP-(1-36)の場合には200μg/mlまで添加した。結合は、膜50μgを添加することで開始させた。記載のインキュベーション時間の最後に、50μl分量を三重(triplicate)で、500μlポリプロピレン・チューブ中、1.0% BSAを含有する氷冷した結合用緩衝液300μl上に重層した。チューブを微量遠心分離機中で、およそ16,000×gで4℃3分間遠心した。上清を吸引し、膜に結合した放射性リガンドを含むチューブ先端を切断した。沈殿と上清の双方の放射活性を測定した。
アデニル酸シクラーゼ刺激活性は、グアニルヌクレオチドにより増幅されたイヌ腎皮質細胞膜(CRCM)のPTH感受性アデニル酸シクラーゼ試験を利用し、以前に詳しく報告されているように(Stewartら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80: 1454〜1478 (1987))行って調べた。簡単に言えば、合成PTHrP-(1-36)またはbPTH-(1-34)を二重(duplicate)で、未精製CRCMを含む試験チューブに添加し、α-[32P]cAMPの[32P]cAMPへの変換を30℃で30分間調べた。結果は、媒体のみを含むチューブと比較した、ペプチドを含むチューブ中のアデニル酸シクラーゼ活性の上昇率として表されている。
解離定数(Kd)は、放射性リガンドを用いた競合結合実験と未標識リガンドの増加濃度から得られたデータのスキャッチャード解析により決定した。放射性リガンドとは異なる未標識コンペティター(競合相手)を用いた競合試験では、結合親和性(Ki)は、コンピュータプログラムEBDA(McPherson, KINETIC, EBDA, LIGAND, LOWRY: A COLLECTION OF RADIOLIGAND BINDING ANALYSIS PROGRAMS, pp. 14〜97, Elsevier, Amsterdam (1985))によるIC50値(放射性リガンド特異結合の50%を置換する未標識リガンド濃度)から得られた。統計学的な相違は、対応のあるスチューデントのt検定により評価した。競合曲線のさらなる解析は、超小型コンピュータでの使用を目的としてMcPherson(Ibid.)により改良された、MunsonおよびRodbardの非線形最小二乗法による曲線当てはめコンピュータプログラムLIGAND (Anal. Biochem., 107: 220〜239 (1980))を用いて実行した。1結合部位モデルおよび2結合部位モデルのコンピュータ適合性を比較して、統計学的に好ましいモデルを示した。有意性は、部分F-検定を用いて決定した。
リガンド結合;会合の特徴付け
125I NNT-hPTH-(1-34)の特異結合は、20℃では、20分から平衡に達した(図11)。非特異結合は、相対含量が5分までに加えた総放射活性の2.5±0.1% (SEM)となった。その後の全平衡化実験は、インキュベーション時間を20分とした。これらの条件下での特異結合は、125I NNT-hPTH-(1-34)の場合、全結合放射活性の65〜85%に及び、125I PTHrP-(1-36)の総結合の55〜75%に及んだ。
125I-[Nle8,18,Tyr34]hPTH-(1-34)アミドの結合阻害は、平衡化条件の下で、未標識[Nle8,18,Tyr34]hPTH-(1-34)アミド、bPTH-(1-34)、およびPTHrP-(1-36)の濃度を増加させて行った(図12)。PTH類似体は、平均Kiが[Nle8,18,Tyr34]hPTH-(1-34)アミドでは7.5nMおよびbPTH-(1-34)では6.1nMとなって結合を阻害するうえでPTHrP-(1-36)よりも僅かに効果的(2倍未満)であった。PTHrP-(1-36)に対する結合親和定数(Ki)は、11.5nM(表II、上)であった。
結合試験におけるそれらの類似した親和性とは対照的に、bPTH-(1-34)は、イヌ腎皮質でのアデニル酸シクラーゼ試験において、PTHrP-(1-36)よりも実質的に効果的であった(表II)。この関係は、標準的な試験条件(30℃で30分)においても結合試験条件下(20℃で20分、バシトラシンあり)においても見られた。標準的な試験(30℃で30分)においては、bPTH-(1-34)は、PTHrP-(1-36)の効力の6倍を越え、Kmはそれぞれ0.06および0.40nMであった。腎臓細胞膜の存在下では、試験の間にPTHrPの選択的破壊が起こっているという可能性を排除するため、アデニル酸シクラーゼ試験を、放射性リガンドのタンパク質分解は無視できる結果となることが証明されている結合条件の下で行った。平衡での結合試験(20℃で20分、バシトラシンあり)と同じ条件の下では、bPTH-(1-34)によるアデニル酸シクラーゼ刺激は、PTHrP-(1-36)の場合よりも15倍を越えて大きかった。結合試験条件下でのKm値はそれぞれ0.13および2.00nMであった。
候補PTHrP類似体は、概ねStewartら、J. Bone Min Res, 15: 1517〜1525 (2000)(参照として本明細書に組み入れられる)の手順に従って、閉経後ラットにおいて、骨量に対するその効果が評価される。本実施例のなかで、直接比較のために3つのPTH/PTHrP分子を選択した: PTH(1-34)、PTHrP(1-36)およびPTH類似体のSDZ-PTH-893(Leu8, Asp10, Lys11, Ala16, Gln18, Thr33, Ala34hPTH(1-34))。6ヶ月試験を実施し、その中で、成体(6ヶ月齢)の媒体処置卵巣切除(OVX)ラットおよび偽処置卵巣切除(OVX)ラットを、PTH(1-34)、PTHrP(1-36)またはPTH-SDZ-893のいずれかを1日当たり40μg/kg受けているOVXラットと比較した。
ペプチドおよびペプチド投与
組み換えヒトPTH(1-34)(rec hPTH(1-34)またはLY333334)は、以前に報告されているように(Hiranoら、J Bone Min Res 14: 536〜545 (1999); Frolickら、J Bone Min Res 14: 163〜72 (1999))調製した。PTHrP(1-36)は、以前に報告されているように(Everhart-Cayeら、J Clin Endocrinol Metab 81: 199〜208(1996); Henryら、J Clin Endocrinol Metab 82: 900〜906 (1997); Plotkinら、J Clin Endocrinol Metab 83: 2786〜2791 (1998))固相合成法を用いて調製した。PTHrP(1-36)のヒトおよびラットの配列は同一である。SDZ-PTH-893(Leu8, Asp10, Lys11, Ala16, Gln18, Thr33, Ala34hPTH(1-34))(Gamseら、J Bone Min Res 12 (suppl): S317 (1997))は、固相合成法を用いて調製した。各ペプチドが正しいことをマススペクトルおよびアミノ酸組成により確定し、そして分析的逆相HPLCにより純度が97%を越えていることを確認した。ペプチドは、2%の熱不活化卵巣切除(OVX)ラット血清を含有する0.001N HCl生理食塩水(pH 4.2)に溶解させて皮下投与した。
全試験は、Harlan Sprague-Dawley(Indianapolis, IN)由来のウイルスおよび抗体陰性の雌Sprague-Dawleyラットを用いて実施した。全ラットは、5ヶ月齢で偽卵巣切除または卵巣切除された。試験は、卵巣切除または偽手術から1ヵ月後の6ヶ月齢で開始した。ラットは、0.5%カルシウムおよび0.4%リンを含有する食餌で維持した。日照周期は12時間とした。
使用した手順は、表IV中に概略した形で記載されている。動物は、表中に記載されているように、10匹の17群に無作為に割り当てた。5ヶ月齢で屠殺された第一群の動物を除く残りの動物は、1ヶ月間観察し、種々の試験ペプチドまたは媒体による処置を6ヶ月齢で開始した。ペプチド処置動物の場合、ペプチドを上述の媒体に溶解させて40μg/kg/日の用量で毎日皮下投与した。媒体処置動物の場合、媒体のみを同じ方法で投与した。
表XIに記載の血清および尿化学検査は、標準的な自動分析機による方法を用いて行った(Boeringer-Mannheim-Hitachi, Indianapolis, IN)。腎臓のカルシウム含量は、腎臓全体を5%トリクロロ酢酸中に抽出後、カルシウム分析機(Calcette, Midfield, MA)によるカルシウム測定によって決定した。
骨量は、骨灰重量ならびに橈骨、大腿骨および全身のDEXA測定を用いて評価した。全身骨塩含量は、Norland DXA Eclipseデンシトメータを用いて決定した。結果はmgで表現される。左大腿骨の骨塩密度(BMD)(単位mg/cm2)、骨塩含量(BMC)(単位mg)、および断面積(X-面積)(単位cm2)は、S. Orwoll (Oregon Health Sciences University, Portland OR)により行われたように、Small Animal Regional High Resolutionソフトウェアと連結した校正機能付きHologic QDR 4500Aデンシトメータを用いて決定された。左橈骨の最大長の測定は、Fowler/Sylvac Ultra-Cal IIIキャリパ(Newton, MA)を用いて行った。橈骨の灰重量は、報告されているように(Hockら、J Bone Min Res 7: 65〜72 (1992); Hockら、Endocrinology 125: 2022〜2027 (1989))、非骨格組織の橈骨を注意深く洗浄後、エーテル中で48時間脱水し、続いて24時間風乾し、マッフル炉(Barnstead/Thermodyne, Dubuque, IA)中、850℃で16時間灰化させて決定した。灰重量は、微量天秤を用いてmg単位で記録した。
組織学的骨形態計測は、表IVに記載されているように、屠殺後の各動物の右脛骨のメチルメタクリレート包埋切片について行った。動物は、屠殺の7日前および3日前にカルセインを30mg/kgで皮下投与することにより標識した。表IV〜VIに示されているように、標準的な組織学的形態計測を行った(Parfittら、J Bone Min Res 2: 595〜610 (1987))。
大腿骨の中央骨幹での3点曲げ試験および椎骨L5圧縮試験は37℃で行った。大腿骨頚部の剪断は室温で行った。これらの試験の完全な方法は、以前に報告されている(Satoら、Endocrinology 138: 4330〜4337 (1997); TurnerおよびBurr, Bone 14: 595〜608 (1993); Satoら、Endocrinology 139: 4642〜51 (1998) (それぞれが参照として本明細書に組み入れられる)。
統計解析は、ソフトウェアSASを用いて行った。処置と時間との間に有意な相互関係があったかどうか、また作用物質間で相違があったかどうかを決定するために、2元配置分散分析を行った。有意な相互関係があった場合には対比T検定により、そして有意な相互関係が認められなかった場合にはダンネットの検定により、対比較を行った。有意水準はp<0.05に設定した。
PTH、PTHrPおよびSDZ-PTH群の大腿骨の断面積、大腿骨の骨塩含量、および骨塩密度において、SDZ-PTH > PTH > PTHrPの順位で、統計的におよび量的に有意な増加が認められた(表VIIIを参照されたい)。大腿骨の骨塩含量(図14)は、ペプチド処置群のそれぞれにおいて、評価した3時点のそれぞれで有意におよび顕著に増加した。処置による大腿骨の長さの変化は認められなかった(表VIIIを参照されたい)。
候補PTHrP類似体またはその他の骨同化物質は、上述の方法を用いて試験することができる。本発明の方法のなかで有用な、PTHrP類似体またはその他の骨同化物質は、未処置OVX対照に比べて、骨の総カルシウム、骨梁のカルシウム、皮質骨カルシウム、骨梁の厚み、および骨体積を顕著に増加させると予測される。
上述のように、PTHrP、PTH、およびTIPペプチドのほか、その受容体ならびに結果として起こる代謝経路を利用して、こららの骨同化物質の作動薬および拮抗薬として有用なペプチド模倣体および小分子薬剤を開発してもよい。本明細書では、「ペプチド模倣体」とは、骨量の調節を含む生物活性を示す、上述の骨同化物質PTHrP、PTH、もしくはTIPの断片または完全長ペプチドの誘導体のほか、その同じものを含んだ混合物、薬学的組成物、および組成物を指す。「小分子薬剤」とは、類似の活性を有する、天然には存在しない低分子量の化合物を指す。どちらの場合でも、ペプチド模倣体または小分子薬剤の生物活性は、PTHrP、PTH、またはTIPの生物活性に対して作動的または拮抗的とすることができるし、または多種多様な活性を含んでもよい、即ち、PTH活性に対して拮抗的でありかつPTHrP活性に対して作動的であってもよい。
ap=0.03
c有意差なし
cp<0.002
結合試験は、放射性リガンドとして、モノヨード化した[Nle8,18,Tyr34]hPTH-(1-34)アミド (125I-PTH)または[Tyr36]PTHrP-(1-36)アミド (125I-PTHrP)を用い、20℃で行った。Kd値はスキャッチャード解析により決定し、Ki値はIC50値から得た。アデニル酸シクラーゼ刺激は、部分精製されたイヌ腎細胞膜および30℃で30分のインキュベーションを用い、標準的な試験条件の下で評価した。アデニル酸シクラーゼ刺激はまた、バシトラシン(200μg/ml)の存在下での高精製されたイヌ腎細胞膜および20℃で20分のインキュベーションを用い、結合試験条件の下で評価した。
値は、各ペプチドに対する2回またはそれ以上の回数の実験の平均値±SEMである。[Tyr36]hPTHrP-(1-36)NH2に対する統計解析:
aP<0.01
bP<0.05
cP<0.001
dP<0.0001
値は、各ペプチドに対する2回またはそれ以上の回数の実験の平均値±SEMである。[Tyr36]hPTHrP-(1-36)NH2に対する統計解析:
aP<0.01
bP<0.0001
cP<0.05
dP◇ 、これらのペプチドは、SaOS-2無傷細胞ではなくSaOS-2細胞膜で試験した(表IIを参照されたい)。
eP<0.001
データは、1群当たりラット7〜10匹に対する平均値±SEMとして表されている。統計学的に有意な相違、p < 0.05。ベースラインデータは、統計解析に含まれておらず、説明の目的のみで示されている。
a 対応時間のOVXに対して
b 対応時間のPTH(1-34)に対して
c 対応時間の偽処置に対して
データは、1群当たりラット7〜10匹に対する平均値±SEMとして表されている。統計学的に有意な相違、p < 0.05。ベースラインデータは、統計解析に含まれておらず、説明の目的のみで示されている。
a 対応時間のOVXに対して
b 対応時間のhPTH(1-34)に対して
c 対応時間の偽処置に対して
データは、1群当たりラット7〜10匹に対する平均値±SEMとして表されている。統計学的に有意な相違、p < 0.05。ベースラインデータは、統計解析に含まれておらず、説明の目的のみで示されている。
a 対応時間のOVXに対して
b 対応時間のhPTH(1-34)に対して
c 対応時間の偽処置に対して
略語:X領域;BMC = 骨塩濃度;BMD = 骨塩密度;OVX =卵巣切除。
データは、1群当たりラット10匹に対する平均値±平均値の標準誤差(SEM)として表されている。統計学的に有意な相違は、表IIIに示されている。
a 対応時間のOVXに対して
b 対応時間のPTH(1-34)に対して
c 対応時間の偽処置に対して
1 1日目に行われたOVX
2 30日目に行われたBMC
略語:WW = 湿重量;OVX = 卵巣切除。
データは、1群当たりラット10匹に対する平均値±平均値の標準誤差(SEM)として表されている。統計学的に有意な相違、p < 0.05。
a 対応時間のOVXに対して
b 対応時間のhPTH(1-34)に対して
c 対応時間の偽処置に対して
略語:n = 群当たりのラット数;OVX =卵巣切除。
データは、平均値∀SEMとして表されている。統計学的に有意な相違、p < 0.05。
a 対応時間のOVXに対して
b 対応時間のhPTH(1-34)に対して
c 対応時間の偽処置に対して
略語:WW = 湿重量;OVX = 卵巣切除。
データは、1群当たりラット10匹に対する平均値±平均値の標準誤差(SEM)として表されている。統計学的に有意な相違、p < 0.05。
a 対応時間のOVXに対して
b 対応時間のhPTH(1-34)に対して
c 対応時間の偽処置に対して
前述の本発明の特定の態様の詳細な説明から、高カルシウム血症または骨原性肉腫を発生させる危険性などの危険性を最小化するかまたはマイナスの副作用を取り除いて骨粗鬆症の処置を安全かつ効果的にもたらす、PTHrPまたはその類似体を投与する独特な方法が記載されてきたことは明らかである。本明細書に好ましい態様を詳細に開示してきたが、これは例示のみを目的に一例としてなされたものであって、先述の特許請求の範囲に関して限定することを意図するものではない。特に、特許請求の範囲により限定される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明を置換、変更、および変形することが可能であると本発明者は考える。例えば、PTHrP類似体またはその投与経路の選択は、本明細書に記載の態様の知識を有する当業者とっては日常的作業であると考えられる。
Claims (35)
- PTHrPまたはその類似体を50〜3,000μg/日の用量で患者に間欠投与する段階を含む、骨量を増加させる必要性のあるヒト患者の骨量を増加させる方法。
- PTHrPまたはその類似体を1〜36ヶ月間50〜3,000μg/日の用量で患者に間欠投与する段階を含む、骨量を増加させる必要性のあるヒト患者の骨量を増加させる方法。
- PTHrPまたはその類似体を1〜36ヶ月間、患者に間欠投与する段階を含む、骨量を増加させる必要性のあるヒト患者の骨量を増加させる方法。
- 患者の骨量密度が1ヶ月当たり少なくとも1.5%の速度で増加する、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- PTHrPまたはその類似体が、患者の骨量密度が回復するまで間欠投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 患者が、最終的にTスコアが-2.5を超える、請求項5記載の方法。
- 骨量密度の増加により骨折の発生率が少なくとも50%減少する、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- PTHrP類似体が、以下の配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法:
(i) 配列番号:2により定義される配列;
(ii) 配列番号:2と少なくとも70%の相同性を有する配列;および
(iii) ストリンジェントな条件の下で配列番号:1の相補的核酸配列にハイブリダイズする核酸配列によりコードされる配列。 - PTHrP類似体が、PTHrP-(1-30)〜PTHrP-(1-173)断片からなる群より選択されるPTHrP断片である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- PTHrP類似体が、hPTHrP(1-34)のC末端領域がモデル両親媒性α-ヘリックスペプチド(MAP)配列に置換されたPTHrP類似体である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- PTHrP類似体が[MAP1-10]22-31 hPTHrP-(1-34)NH2である、請求項10記載の方法。
- 用量が50〜1,500μg/日である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 用量が50〜900μg/日である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- PTHrPまたはその類似体が皮下投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- PTHrPまたはその類似体が、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、口腔内、直腸、膣内、鼻腔内、およびエアロゾル投与からなる群より選択される投与経路により投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 患者に骨吸収阻害物質を同時にまたは順番に共投与する段階をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 骨吸収阻害物質が以下からなる群より選択される、請求項16記載の方法:ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、ビタミンD類似体、およびカルシウム塩。
- 骨吸収阻害物質が以下からなる群より選択される、請求項16記載の方法:アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロン酸、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、レボルメロキシフェン、および抱合エストロゲン。
- ヒト患者が、以下からなる群より選択される代謝性骨疾患に罹患しているか、またはその危険性がある、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法:原発性または続発性骨粗鬆症、骨軟化症、腎性骨ジストロフィー、および骨量減少と関連した他の種類の骨疾患。
- 1ヶ月間にわたって患者にPTHrPまたはその類似体1.5〜90mgを間欠投与する段階を含む、骨量を増加させる必要性のあるヒト患者の骨量を増加させる方法。
- 2ヶ月間にわたって患者にPTHrPまたはその類似体3〜180mgを間欠投与する段階を含む、骨量を増加させる必要性のあるヒト患者の骨量を増加させる方法。
- 3ヶ月間にわたって患者にPTHrPまたはその類似体4.5〜270mgを間欠投与する段階を含む、骨量を増加させる必要性のあるヒト患者の骨量を増加させる方法。
- 6ヶ月間にわたって患者にPTHrPまたはその類似体9〜540mgを間欠投与する段階を含む、骨量を増加させる必要性のあるヒト患者の骨量を増加させる方法。
- 12ヶ月間にわたって患者にPTHrPまたはその類似体18〜1080mgを間欠投与する段階を含む、骨量を増加させる必要性のあるヒト患者の骨量を増加させる方法。
- 24ヶ月間にわたって患者にPTHrPまたはその類似体36〜2160mgを間欠投与する段階を含む、骨量を増加させる必要性のあるヒト患者の骨量を増加させる方法。
- 36ヶ月間にわたって患者にPTHrPまたはその類似体54〜3240mgを間欠投与する段階を含む、骨量を増加させる必要性のあるヒト患者の骨量を増加させる方法。
- PTHrPまたはその類似体が、1日1回、2日毎に1回、3日毎に1回、1週間に1回、1週間に2回、2週間に1回、1月2回、および1月1回からなる群より選択される投与間隔で投与される、請求項20〜26のいずれか一項記載の方法。
- 以下を含む、骨量を増加させるキット:
(a) PTHrPまたはその類似体1.5〜90mg;および
(b) 1ヶ月間にわたってヒト患者にPTHrPまたはその類似体を間欠投与するための指示を与える使用説明書。 - 以下を含む、骨量を増加させるキット:
(a) PTHrPまたはその類似体3〜180mg;および
(b) 2ヶ月間にわたってヒト患者にPTHrPまたはその類似体を間欠投与するための指示を与える使用説明書。 - 以下を含む、骨量を増加させるキット:
(a) PTHrPまたはその類似体4.5〜270mg;および
(b) 3ヶ月間にわたってヒト患者にPTHrPまたはその類似体を間欠投与するための指示を与える使用説明書。 - 以下を含む、骨量を増加させるキット:
(a) PTHrPまたはその類似体9〜540mg;および
(b) 6ヶ月間にわたってヒト患者に、PTHrPまたはその類似体を間欠投与するための指示を与える使用説明書。 - 以下を含む、骨量を増加させるキット:
(a) PTHrPまたはその類似体18〜1080mg;および
(b) 12ヶ月間にわたってヒト患者にPTHrPまたはその類似体を間欠投与するための指示を与える使用説明書。 - 以下を含む、骨量を増加させるキット:
(a) PTHrPまたはその類似体36〜2160mg;および
(b) 24ヶ月間にわたってヒト患者にPTHrPまたはその類似体を間欠投与するための指示を与える使用説明書。 - 以下を含む、骨量を増加させるキット:
(a) PTHrPまたはその類似体54〜3240mg;および
(b) 36ヶ月間にわたってヒト患者にPTHrPまたはその類似体を間欠投与するための指示を与える使用説明書。 - 使用説明書により、PTHrPまたはその類似体が、1日1回、2日毎に1回、3日毎に1回、1週間に1回、1週間に2回、2週間に1回、1月2回、および1月1回からなる群より選択される投与間隔で投与されるように指示が与えられる、請求項28〜34のいずれか一項記載のキット。
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