JP2011052006A - Ｃｅｔｐ阻害剤の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】結晶性のコレステリルエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤の生物学的利用能の増大した組成物の提供。
【解決手段】結晶性のコレステリルエステル転送蛋白阻害剤及び水不溶性の濃度増大添加剤を含有する医薬組成物。結晶性のコレステリルエステル転送蛋白阻害剤としては、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートであり、濃度増大添加剤としては、クロスポビドンが用いられる。
【選択図】なし

Description

本発明は、心臓血管障害の治療又は予防のための、ＣＥＴＰ阻害剤を含有する組成物及び方法に関する。

全コレステロール及び低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールの濃度の上昇と関連した高脂質血症は、冠状動脈性心疾患、特にアテローム性動脈硬化の主要な危険因子である。更に、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの低血漿濃度は、アテローム性動脈硬化の発症の強力な危険因子であることを、多数の研究が示した。

コレステリルエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）は、血中の種々のリポ蛋白間でコレステリルエステルとトリグリセリドとの移動を容易にする血漿蛋白である。ＣＥＴＰによるＨＤＬからＬＤＬへのコレステリルエステルの移動は、ＨＤＬコレステロールを下げ、ＬＤＬコレステロールを増加させる効果を有する。ＣＥＴＰ阻害剤によるＣＥＴＰ活性の阻害は、血漿ＨＤＬコレステロールを上昇させかつ血漿ＬＤＬコレステロールを下げることによって、プラスミドＨＤＬ／ＬＤＬ比を有効に改変することが示された。

有効であるためには、ＣＥＴＰ阻害剤は血中に吸収される必要がある。このようなＣＥＴＰ阻害剤は、有効であるために、定期的（毎日など）に摂取される必要があるので、ＣＥＴＰ阻害剤の経口投与が好ましい。ＣＥＴＰ阻害剤、特に、高結合活性を有するものは、一般的に疎水性で、非常に低い水溶解性を有し、通常に投与された場合、低い経口の生物学的利用能しか有さない。このような化合物は、一般的に、高い生物学的利用能が達成されるような経口投与用に製剤化されるのが困難であることが分かっている。

国際特許出願ＷＯ ０２／１１７１０は、この低い生物学的利用能という問題を認識し、非晶質の形態のＣＥＴＰ阻害剤と水溶性ポリマー（これは、使用環境におけるＣＥＴＰ阻害剤の濃度を増加させる）との固体分散物を含有する組成物を処方することによってこのような問題を解決しようとする。しかし、多くのＣＥＴＰ阻害剤は結晶の形態であるので、結晶性ＣＥＴＰ阻害剤の組成物の改良は、継続する必要性がある。

それ故、使用環境におけるＣＥＴＰ阻害剤の生物学的利用能の増大を結果として生じる、結晶形態のＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物の必要性がある。本発明は、このような医薬組成物、および当該医薬組成物を用いた心臓血管障害の治療方法を提供する。本発明のこれらのおよび他の利点、並びに、更なる本発明の特徴は、本明細書で提供される本発明の説明から明らかであろう。

本発明は、コレステリルエステル転送蛋白阻害剤と水不溶性の濃度増大添加剤（クロスポビドンなど）とを含有する医薬組成物を提供する。

本発明はまた、心臓血管障害を治療する必要のある哺乳動物に、治療有効量の本発明によって提供される医薬組成物を投与することによって、哺乳動物における心臓血管障害を治療又は予防するための方法を提供する。

図１は、食物と共にまたは食物なしで９００ｍｇのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートを経口投与したコーカソイド人男性患者における、３６時間にわたるＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートの活性型の幾何平均血漿濃度（μｇ／ｍＬ）の線形プロットである。 図２は、食物と共にまたは食物なしで９００ｍｇのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートを経口投与したコーカソイド人男性患者における、３６時間にわたるＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートの活性型の幾何平均血漿濃度（μｇ／ｍＬ）の半対数プロットである。 図３は、食物と共にまたは食物なしで９００ｍｇのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートを経口投与したコーカソイド人男性患者における、２４時間にわたるＣＥＴＰ活性のベースライン（投与前）からの平均変化のプロットである。 図４は、食物と共の９００ｍｇのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートの経口投与後のコーカソイド人男性患者における、２４時間にわたるＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートの活性型の平均ＣＥＴＰ活性及び平均血漿濃度のプロットである。 図５は、食物なしでの９００ｍｇのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートの経口投与後のコーカソイド人男性患者における、２４時間にわたるＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートの活性型の平均ＣＥＴＰ活性及び平均血漿濃度のプロットである。

本発明は、少なくとも１種のＣＥＴＰ阻害剤と少なくとも１種の水不溶性の濃度増大添加剤との組成物を提供し、ここで、該添加剤は、望ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤又はその活性型の生物学的利用能を、添加剤の非存在下でのＣＥＴＰ阻害剤の投与に対して増加させる。

ＣＥＴＰ阻害剤は、ＣＥＴＰを阻害するか、又はＣＥＴＰを阻害する活性型を形成する任意の化合物を指す。任意の適切なＣＥＴＰ阻害剤、例えば、米国特許第６，１４０，３４２号、同第６，１４０，３４３号、同第６，１４７，０８９号、同第６，１４７，０９０号、同第６，１９７，７８６号および同第６，４２６，３６５号；欧州特許出願番号ＥＰ ７９６８４６ Ａ１及びＥＰ ８１８４４８ Ａ１；及び国際特許出願番号ＷＯ ９８／０４５２８、ＷＯ ９８／３５９３７、ＷＯ ９９／１４１７４、ＷＯ ９９／１４２０４、ＷＯ ９９／１４２１５、ＷＯ ９９／４１２３７、及びＷＯ ０２／１１７１０に記載のものなどが、本発明の文脈において使用することができる。

好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤は、式Ｉ：

の化合物、又は式Ｉの化合物のプロドラッグ化合物、医薬上許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物である。式Ｉにおいて、Ｒは、置換されているかまたは置換されていないＣ_３−１０シクロアルキル基又は置換されているかまたは置換されていないＣ_５−８シクロアルケニル基を表す。Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びＸ_４の各々は、同一でも異なっていてもよく、以下の１つ以上を表す：水素原子；ハロゲン原子；Ｃ_１−４アルキル基；ハロ−Ｃ_１−４アルキル基；Ｃ_１−４アルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アシル基；又はアリール基。Ｚは、水素原子；−ＹＲ_１（式中、Ｙは、−ＣＯ−又は−ＣＳ−を表す、及びＲ_１は、置換されているかまたは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基；Ｃ_１−４アルコキシ基；Ｃ_１−４アルキルチオ基；置換されているかまたは置換されていないアミノ基；置換されているかまたは置換されていないウレイド基；置換されているかまたは置換されていないＣ_３−１０シクロアルキル基；置換されているかまたは置換されていないＣ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基；置換されているかまたは置換されていないアリール基；置換されているかまたは置換されていないアラルキル基；置換されているかまたは置換されていないアリールアルケニル基；置換されているかまたは置換されていないアリールチオ基；１−３個の窒素、酸素、又は硫黄原子を有する、置換されているかまたは置換されていない５員又は６員複素環基；又は置換されているかまたは置換されていない５員又は６員ヘテロアリールアルキル基を表す）、又は、−Ｓ−Ｒ_２（式中、Ｒ_２は、置換されているかまたは置換されていないＣ_１−４アルキル基、又は置換されているかまたは置換されていないアリール基を表す）を表す。

本明細書で使用する用語「直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基」は、１−１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖でありうるアルキル基を意味する。その具体的例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−プロピルブチル、１，１−ジメチルブチル、１−イソブチル−３−メチルブチル、１−エチルペンチル、１−プロピルペンチル、１−イソブチルペンチル、２−エチルペンチル、２−イソプロピルペンチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルペンチル、３−エチルペンチル、３−イソプロピルペンチル、４−メチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、１−エチル−４−メチルペンチル、ヘキシル、１−エチルヘキシル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘキシル、２−イソプロピルヘキシル、２−ｔｅｒｔ−ブチルヘキシル、３−エチルヘキシル、３−イソプロピルヘキシル、３−ｔｅｒｔ−ブチルヘキシル、４−エチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ヘプチル、１−エチルヘプチル、１−イソプロピルヘプチル、２−エチルヘプチル、２−イソプロピルヘプチル、３−プロピルヘプチル、４−プロピルヘプチル、５−エチルヘプチル、６−メチルヘプチル、オクチル、１−エチルオクチル、２−エチルオクチル、ノニル、１−メチルノニル、２−メチルノニル、デシルなどの基が挙げられる。１−８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましい。

本明細書で使用する用語「Ｃ_１−４低級アルキル基」は、１−４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基が挙げられる。

用語「直鎖又は分岐鎖のＣ_２−１０アルケニル基」は、少なくとも１つ以上の二重結合を有する、２−１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖でありうるアルケニル基を意味する。その具体的例として、アリル、ビニル、イソプロペニル、１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−ブテニル、クロチル、１−メチル−３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、１−エチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、１−メチル−２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、１−ブチル−５−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１，３−ヘプタジエニル、２，４−ヘプタジエニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、９−デセニルなどの基が挙げられる。２−８個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖でありうるアルケニル基が好ましい。

用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、及び臭素原子を意味する。

用語「ハロ−Ｃ_１−４アルキル基」は、同一又は異なり得る１−３個のハロゲンで置換された上記Ｃ_１−４低級アルキル基を意味する。その具体的例として、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ペンタクロロエチル、ブロモプロピル、ジクロロプロピル、トリフルオロブチルなどの基が挙げられる。トリフルオロメチル及びクロロエチルが好ましい。

用語「Ｃ_１−４低級アルコキシ基」は、上記Ｃ_１−４低級アルキル基を含むアルコキシ基を意味する。その例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの基が挙げられる。

用語「Ｃ_１−４低級アルキルチオ基」は、上記Ｃ_１−４低級アルキル基を含むアルキルチオ基を意味する。その例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどの基が挙げられる。

用語「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」は、３−１０個の炭素原子を有する単環又は多環でありうるシクロアルキル基を意味する。その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチルなどの基が挙げられる。シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む５−７個の炭素原子を有するものが好ましい。

用語「Ｃ_５−８シクロアルケニル基」は、環上に１つ以上の二重結合を有する５−８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。その例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル，シクロオクタジエニルなどの基が挙げられる。シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルを含む５−７個の炭素原子を有するものが好ましい。

用語「Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基」は、上記Ｃ_３−１０シクロアルキル基で置換された、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基を意味する。その具体的例として、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルシクロペンチルメチル、ジシクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘプチルエチル、１−シクロヘキシル−１−メチルエチル、１−シクロヘキシルプロピル、２−シクロペンチルプロピル、３−シクロブチルプロピル、３−シクロペンチルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘプチルプロピル、１−シクロプロピル−１−メチルプロピル、１−シクロヘキシル−２−メチルプロピル、１−シクロペンチルブチル、１−シクロヘキシルブチル、３−シクロヘキシルブチル、４−シクロプロピルブチル、４−シクロブチルブチル、４−シクロペンチルブチル、１−シクロヘキシル−１−メチルブチル、１−シクロペンチル−２−エチルブチル、１−シクロヘキシル−３−メチルブチル、１−シクロペンチルペンチル、１−シクロヘキシルペンチル、１−シクロヘキシルメチルペンチル、２−シクロヘキシルペンチル、２−シクロヘキシルメチルペンチル、３−シクロペンチルペンチル、１−シクロヘキシル−４−メチルペンチル、５−シクロペンチルペンチル、１−シクロペンチルヘキシル、１−シクロヘキシルヘキシル、１−シクロペンチルメチルヘキシル、２−シクロペンチルヘキシル、２−シクロプロピルエチルヘキシル、３−シクロペンチルヘキシル、１−シクロヘキシルヘプチル、１−シクロペンチル−１−メチルヘプチル、１−シクロヘキシル−１，６−ジメチルヘプチル、１−シクロヘプチルオクチル、２−シクロペンチルオクチル、３−シクロヘキシルオクチル、２−シクロペンチルメチルオクチル、１−シクロペンチルノニル、１−シクロヘキシルノニル、３−シクロプロピルノニル、１−シクロペンチルデシル、１−シクロヘキシルウンデシル、１−シクロペンチルトリデシル、２−シクロヘキシルトリデシルなどの基が挙げられる。

「アリール基」として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、ビフェニルなどの基が挙げられる。フェニル、ナフチル、及びビフェニル基が好ましい。

「アラルキル基」は、上記の１つ以上のアリール基で置換された上記Ｃ_１−４低級アルキル基を意味する。その例として、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、４−ビフェニルメチル、３−（４−ビフェニル）プロピルなどの基が挙げられる。

「アリールアルケニル基」は、上記アリール基で置換された２−４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。その例として、２−フェニルビニル、３−フェニル−２−プロペニル、３−フェニル−２−メチル−２−プロペニル、４−フェニル−３−ブテニル、２−（１−ナフチル）ビニル、２−（２−ナフチル）ビニル、２−（４−ビフェニル）ビニルなどの基が挙げられる。

「アリールチオ基」は、上記アリール基を含むアリールチオ基を意味し、具体的には、フェニルチオ、ナフチルチオなどの基が挙げられる。

「複素環基」は、少なくとも１つ以上、具体的には１−４個、好ましくは１−３個の、窒素、酸素、及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む５員及び６員の芳香族又は非芳香族の複素環を意味する。その具体例として、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ジチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、テトラジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジルなどの基などの芳香族複素環、ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ジチアジアジニル、チアジアジニル、モルホリノ、モルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピラニル、チオピラニルなどの基などの非芳香族複素環が挙げられる。好適な基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジルなどを含む芳香族複素環（ヘテロアリール）基、及び少なくとも１つの窒素原子を含む非芳香族複素環基（ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノなどの基を含む）が挙げられる。

「ヘテロアリールアルキル基」は、上記５員又は６員の芳香族複素環（ヘテロアリール）基で置換された上記Ｃ_１−４低級アルキル基を意味し、具体的には、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、２−チエニル−２−エチル、３−フリル−１−エチル、２−ピリジル−３−プロピルなどの基が挙げられる。

「アシル基」として具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、ナフトイル，トルオイル，ヒドロアトロポイル、アトロポイル、シンナモイル、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、グルコロイル、ラクトイル、グリセロイル、トロポイル、ベンジロイル、サリチロイル、アニソイル、バニロイル、ベラトロイル、ピペロニロイル、プロトカテコイル、ガロイル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、１−メチルシクロヘキサンカルボニル、１−イソペンチルシクロペンタンカルボニル、１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニルチオカルボニルなどの基が挙げられる。アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、１−メチルシクロヘキサンカルボニル、１−イソペンチルシクロペンタンカルボニル、１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニル、及び２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニルチオカルボニルが好ましい。

Ｒ、Ｒ_１などについて記載された「置換されているかまたは置換されていないＣ_３−１０シクロアルキル基」、「置換されているかまたは置換されていないＣ_５−８シクロアルケニル基」、及び「置換されているかまたは置換されていないＣ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基」の用語「置換されているかまたは置換されていない」は、基が同一又は異なり得る１−４個の置換基で置換されていてもよく、任意の位置が限定無しに随意に置換されていてもよいことを意味する。これらの基の具体例は、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基；上記直鎖又は分岐鎖のＣ_２−１０アルケニル基；上記Ｃ_３−１０シクロアルキル基；上記Ｃ_１−１０シクロアルケニル基；上記Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基；上記アリール基；アミノ基；メチルアミノ、エチルアミノなどの基などのＣ_１−４低級アルキルアミノ基；アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンジルアミノなどの基などのアシルアミノ基；オキソ基；上記アラルキル基；上記アリールアルケニル基などである。

上記置換基は、Ｒについての置換基として推奨される。これらの中で、Ｒ_１について好適なのは、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基、上記Ｃ_３−１０シクロアルキル基、上記Ｃ_５−８シクロアルケニル基、上記アリール基、及び上記アミノ基である。

Ｒ、Ｒ_１などに関して記載された「置換されているかまたは置換されていないアリール基」、「１−３個の窒素、酸素、又は硫黄原子を含む５員又は６員の複素環基」、「置換されているかまたは置換されていないアラルキル基」、「置換されているかまたは置換されていないアリールアルケニル基」、「置換されているかまたは置換されていないアリールチオ基」、及び「置換されているかまたは置換されていない５員又は６員のヘテロアリールアルキル基」の用語「置換されているかまたは置換されていない」は、基が同一又は異なり得る１−４個、好ましくは１−３個の置換基で置換されていてもよく、任意の位置が特に限定無しに随意に置換されていてもよいことを意味する。これらの基の例として、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基、好ましくは直鎖又は分岐鎖のＣ_１−６アラルキル基；上記直鎖又は分岐鎖のＣ_２−１０アルケニル基、好ましくは直鎖又は分岐鎖のＣ_２−６アルケニル基；上記ハロゲン原子；ニトロ基；上記Ｃ_１−４低級アルキル基又は上記アシル基で置換されていてもよい上記アミノ基；ヒドロキシル基；上記Ｃ_１−４低級アルコキシ基；上記Ｃ_１−４低級アルキルチオ基；上記ハロ−Ｃ_１−４低級アルキル基；上記アシル基；オキソ基などが挙げられる。

上記置換基は、主にＲ_１についての置換基として推奨される。これらの中で上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−６アルキル基、上記ハロゲン原子及びニトロ基が、Ｒについて好適である。

Ｒ_１などについて記載された「置換されているかまたは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基」の「置換されているかまたは置換されていない」は、基が同一又は異なり得る１−３個の置換基で置換されていてもよく、任意の位置が特定の限定無しに随意に置換されていてもよいことを意味する。これらの基の例は、上記Ｃ_１−４低級アルコキシ基；上記Ｃ_１−４低級アルキル基；アシル又はヒドロキシル基で置換されていてもよい上記アミノ基；上記低級Ｃ_１−４アルキルチオ基；カルバモイル基；ヒドロキシル基；上記ハロゲン原子；アシル基を含む上記アシルオキシ基；カルボキシル基；上記アシル基；置換されていてもよいアリール基を含む上記アリールオキシ基；などである。

Ｒ_２などに関して記載された「Ｃ_１−４低級アルキル基」の「置換されているかまたは置換されていない」は、基が同一又は異なり得る１−３個の置換基で置換されていてもよく、任意の位置が特定の限定無しに随意に置換されていてもよいことを意味する。該基の例として、上記Ｃ_１−４低級アルコキシ基；上記Ｃ_１−４低級アルキル基又は上記アシル基で置換されていてもよい上記アミノ基；上記Ｃ_１−４低級アルキルチオ基；カルバモイル基；ヒドロキシル基；カルボキシル基；上記アシル基；上記複素環基（特に、チエニルなどの芳香族複素環基又はテトラヒドロフリルなどの非芳香族複素環基）；などが挙げられる。

Ｒ_１に関して記載された「置換されているかまたは置換されていないアミノ基」及び「置換されているかまたは置換されていないウレイド基」の用語「置換されているかまたは置換されていない」は、基が同一又は異なり得る１つ以上、好ましくは１−２個の置換基で置換されていてもよく、任意の位置が特定の限定無しに随意に置換されていてもよいことを意味する。これらの基の例は、上記Ｃ_１−４低級アルキル基；ヒドロキシル基；上記アシル基；上記Ｃ_１−４低級アルコキシ基で置換されていてもよい上記アリール基；などである。

より具体的には、Ｒについて「直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基」として、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、１−プロピルブチル、及び１−イソブチル−３−メチルブチルが好適である。

Ｒとして言及される「直鎖又は分岐鎖のＣ_２−１０アルケニル基」は、好ましくは、アリル、ビニル、イソプロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−ブテニル、クロチル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、及び１−メチル−２−ペンテニルである。

Ｒについて「ハロ−Ｃ_１−４低級アルキル基」は、上記ハロゲン原子、特に好ましくはフッ素及び塩素で置換された、Ｃ_１−４低級アルキル基、特に好ましくはメチル基を意味し、トリフルオロメチル基が好適である。

Ｒについて「置換されているかまたは置換されていないＣ_３−１０シクロアルキル基」は、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基（特に好ましくは、Ｃ_１−８アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，２−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、２−エチルブチルなど）、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_２−１０アルケニル基（特に好ましくは、Ｃ_２−８アルケニル基、例えば、１−メチルビニル、２−メチルビニル、３−メチル−３−プロペニルなど）、上記Ｃ_３−１０シクロアルキル基（特に好ましくは、Ｃ_３−７シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、上記Ｃ_５−８シクロアルケニル基（特に好ましくは、Ｃ_５−６シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなど）、上記Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基（特に好ましくは、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチルなど）、上記アリール基（特に好ましくは、フェニル基）、オキソ基、上記アラルキル基（特に好ましくは、フェニルＣ_１−４低級アルキル基、例えば、ベンジル、フェネチルなど）、及び上記アリールアルケニル基（特に好ましくは、２−フェニルビニル基）から選択される１−４個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（特に好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、アダマンチル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプチル）を意味する。その好適例として、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、１−イソペンチルシクロブチル、１−イソプロピルシクロペンチル、１−イソブチルシクロペンチル、１−イソペンチルシクロペンチル、１−シクロヘキシルメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、１−エチルシクロヘキシル、１−プロピルシクロヘキシル、１−イソプロピルシクロヘキシル、１−ブチルシクロヘキシル、１−イソブチルシクロヘキシル、１−ペンチルシクロヘキシル、１−イソペンチルシクロヘキシル、１−（２，２−ジメチルプロピル）シクロヘキシル、１−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル、１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−イソペンチルシクロヘキシル、１−シクロプロピルシクロヘキシル、１−ビシクロヘキシル、１−フェニルシクロヘキシル、１−シクロプロピルメチルシクロヘキシル、１−シクロヘキシルメチルシクロヘキシル、１−（２−シクロプロピルエチル）シクロヘキシル、１−（２−シクロペンチルエチル）シクロヘキシル、１−（２−シクロヘキシルエチル）シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−プロピルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、４−ペンチルシクロヘキシル、４−ビシクロヘキシル、１−イソペンチルシクロヘプチル、３ａ−オクタヒドロインデニル、４ａ−デカヒドロナフチル、１−アダマンチル、及び７，７−ジメチル−１−（２−オキソ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。置換位置は特に限定されないが、１位が特に好ましい。上記の任意の置換基を使用することができるが、直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基が特に好ましい。

置換されたＣ_３−１０シクロアルキル基の特に好適な例は、１−置換−Ｃ_３−１０シクロアルキル基である。「１−置換−Ｃ_３−１０シクロアルキル基」は、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基（特に好ましくは、Ｃ_１−８アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、２，２−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、又は２−エチルブチル）、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_２−１０アルケニル基（特に好ましくは、Ｃ_２−８アルケニル基、例えば、１−メチルビニル、２−メチルビニル、又は３−メチル−３−プロペニル）、上記Ｃ_３−１０シクロアルキル（特に好ましくは、Ｃ_３−７シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）、上記Ｃ_５−８シクロアルケニル基（特に好ましくは、Ｃ_５−６シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル又はシクロヘキセニル）、上記Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基（特に好ましくは、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４低級アルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、又は２−シクロヘキシルエチル）、上記アリール基（特に好ましくは、フェニル基）、上記アラルキル基（特に好ましくは、フェニルＣ_１−４低級アルキル基、例えば、ベンジル及びフェネチル）、及びアリールアルケニル基（特に好ましくは、２−フェニルビニル）から選択される置換基で１位が置換されているシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、好ましくは、Ｃ_５−７シクロアルキル基、特に好ましくは、シクロヘキシル基）を意味する。１−置換−Ｃ_３−１０シクロアルキル基の好適例として、１−イソペンチルシクロブチル、１−イソプロピルシクロペンチル、１−イソブチルシクロペンチル、１−イソペンチルシクロペンチル、１−シクロヘキシルメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−エチルシクロヘキシル、１−プロピルシクロヘキシル、１−イソプロピルシクロヘキシル、１−ブチルシクロヘキシル、１−イソブチルシクロヘキシル、１−ペンチルシクロヘキシル、１−イソペンチルシクロヘキシル、１−（２，２−ジメチルプロピル）シクロヘキシル、１−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル、１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル、１−シクロプロピルシクロヘキシル、１−ビシクロヘキシル、１−フェニルシクロヘキシル、１−シクロプロピルメチルシクロヘキシル、１−シクロヘキシルメチルシクロヘキシル、１−（２−シクロプロピルエチル）シクロヘキシル、１−（２−シクロペンチルエチル）シクロヘキシル、１−（２−シクロヘキシルエチル）シクロヘキシル、及び１−イソペンチルシクロヘプチルが挙げられる。直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基が、１位の置換基として特に好ましい。

Ｒについて「置換されているかまたは置換されていないＣ_５−８シクロアルケニル基」の置換基は、上記「置換されているかまたは置換されていないＣ_３−１０シクロアルキル基」についてのものと同じである。具体的には、それは、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基（特に好ましくは、Ｃ_１−８アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、２，２−ジメチルプロピル、４−メチルペンチルなど）、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_２−１０アルケニル基（特に好ましくは、Ｃ_２−８アルケニル基、例えば、１−メチルビニル、２−メチルビニル、３−メチル−３−プロペニルなど）、上記Ｃ_３−１０シクロアルキル基（特に好ましくは、Ｃ_３−７シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、上記Ｃ_５−８シクロアルケニル基（特に好ましくは、Ｃ_５−６シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなど）、上記Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基（特に好ましくは、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４低級アルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチルなど）、上記アリール基（特に好ましくは、フェニル基）、オキソ基、上記アラルキル基（特に好ましくは、フェニルＣ_１−４低級アルキル基、例えば、ベンジル、フェネチルなど）、及びアリールアルケニル基（特に好ましくは、２−フェニルビニル）から選択される１−４個の置換基を有してもよいシクロアルケニル基（特に、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル）を意味する。シクロアルケニル基の好適例として、１−イソプロピル−２−シクロペンテニル、１−イソプロピル−３−シクロペンテニル、１−イソブチル−２−シクロペンテニル、１−イソブチル−３−シクロペンテニル、１−イソペンチル−２−シクロペンテニル、１−イソペンチル−３−シクロペンテニル、１−シクロヘキシルメチル−２−シクロペンテニル、１−シクロヘキシルメチル−３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−メチル−２−シクロヘキセニル、１−メチル−３−シクロヘキセニル、１−エチル−２−シクロヘキセニル、１−エチル−３−シクロヘキセニル、１−プロピル−２−シクロヘキセニル、１−プロピル−３−シクロヘキセニル、１−イソプロピル−２−シクロヘキセニル、１−イソプロピル−３−シクロヘキセニル、１−ブチル−２−シクロヘキセニル、１−ブチル−３−シクロヘキセニル、１−イソブチル−２−シクロヘキセニル、１−イソブチル−３−シクロヘキセニル、１−ペンチル−２−シクロヘキセニル、１−ペンチル−３−シクロヘキセニル、１−イソペンチル−２−シクロヘキセニル、１−イソペンチル−３−シクロヘキセニル、１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−シクロヘキセニル、１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−シクロヘキセニル、１−（４−メチルペンチル）−２−シクロヘキセニル、１−（４−メチルペンチル）−３−シクロヘキセニル、１−シクロプロピル−２−シクロヘキセニル、１−シクロプロピル−３−シクロヘキセニル、１−シクロヘキシル−２−シクロヘキセニル、１−シクロヘキシル−３−シクロヘキセニル、１−フェニル−２−シクロヘキセニル、１−フェニル−３−シクロヘキセニル、１−シクロプロピルメチル−２−シクロヘキセニル、１−シクロプロピルメチル−３−シクロヘキセニル、１−シクロヘキシルメチル−２−シクロヘキセニル、１−シクロヘキシルメチル−３−シクロヘキセニル、１−（２−シクロプロピルエチル）−２−シクロヘキセニル、１−（２−シクロプロピルエチル）−３−シクロヘキセニル、１−（２−シクロペンチルエチル）−２−シクロヘキセニル、１−（２−シクロペンチルエチル）−３−シクロヘキセニル、１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−シクロヘキセニル、及び１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−シクロヘキセニルが挙げられる。置換位置に特別の制限は無いが、特に好適な位置は１位である。上記置換基のいずれも使用することができるが、直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基又はＣ_３−１０シクロアルキルＣ_１−４アルキル基が特に好適である。

置換されたＣ_５−８シクロアルケニル基の特に好適な例は、１−置換−Ｃ_５−８シクロアルケニル基である。「１−置換−Ｃ_５−８シクロアルケニル基」は、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基（特に好ましくは、Ｃ_１−８アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、２，２−ジメチルプロピル、４−メチルペンチルなど）、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_２−１０アルケニル基（特に好ましくは、Ｃ_２−８アルケニル基、例えば、１−メチルビニル、２−メチルビニル、又は３−メチル−３−プロペニルなど）、上記Ｃ_３−１０シクロアルキル基（特に好ましくは、Ｃ_３−７シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなど）、上記Ｃ_５−８シクロアルケニル基（特に好ましくは、Ｃ_５−６シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルなど）、上記Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基（特に好ましくは、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４低級アルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、又は２−シクロヘキシルエチルなど）、上記アリール基（特に好ましくは、フェニル基）、上記アラルキル基（特に好ましくは、フェニルＣ_１−４低級アルキル基、例えば、ベンジル又はフェネチルなど）、及び上記アリールアルケニル基（特に好ましくは、２−フェニルビニル基）から選択される置換基で１位が置換されているシクロアルケニル基（特に好ましくは、Ｃ_５−６シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル又はシクロヘキセニル）を意味する。１−置換−Ｃ_５−８シクロアルケニル基の好適例として、１−イソプロピル−２−シクロペンテニル、１−イソプロピル−３−シクロペンテニル、１−イソブチル−２−シクロペンテニル、１−イソブチル−３−シクロペンテニル、１−イソペンチル−２−シクロペンテニル、１−イソペンチル−３−シクロペンテニル、１−シクロヘキシルメチル−２−シクロペンテニル、１−シクロヘキシルメチル−３−シクロペンテニル、１−メチル−２−シクロヘキセニル、１−メチル−３−シクロヘキセニル、１−エチル−２−シクロヘキセニル、１−エチル−３−シクロヘキセニル、１−プロピル−２−シクロヘキセニル、１−プロピル−３−シクロヘキセニル、１−イソプロピル−２−シクロヘキセニル、１−イソプロピル−３−シクロヘキセニル、１−ブチル−２−シクロヘキセニル、１−ブチル−３−シクロヘキセニル、１−イソブチル−２−シクロヘキセニル、１−イソブチル−３−シクロヘキセニル、１−ペンチル−２−シクロヘキセニル、１−ペンチル−３−シクロヘキセニル、１−イソペンチル−２−シクロヘキセニル、１−イソペンチル−３−シクロヘキセニル、１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−シクロヘキセニル、１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−シクロヘキセニル、１−（４−メチルペンチル）−２−シクロヘキセニル、１−（４−メチルペンチル）−３−シクロヘキセニル、１−シクロプロピル−２−シクロヘキセニル、１−シクロプロピル−３−シクロヘキセニル、１−シクロヘキシル−２−シクロヘキセニル、１−シクロヘキシル−３−シクロヘキセニル、１−フェニル−２−シクロヘキセニル、１−フェニル−３−シクロヘキセニル、１−シクロプロピルメチル−２−シクロヘキセニル、１−シクロプロピルメチル−３−シクロヘキセニル、１−シクロヘキシルメチル−２−シクロヘキセニル、１−シクロヘキシルメチル−３−シクロヘキセニル、１−（２−シクロプロピルエチル）−２−シクロヘキセニル、１−（２−シクロプロピルエチル）−３−シクロヘキセニル、１−（２−シクロペンチルエチル）−２−シクロヘキセニル、１−（２−シクロペンチルエチル）−３−シクロヘキセニル、１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−シクロヘキセニル、及び１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−シクロヘキセニルが挙げられる。１位の置換基として、直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基が特に好ましい。

Ｒについて「置換されているかまたは置換されていないＣ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基」は、上記Ｃ_３−１０シクロアルキル基（特に好ましくは、Ｃ_３−７シクロアルキル基、例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシルなど）、上記Ｃ_５−８シクロアルケニル基（特に好ましくは、Ｃ_５−７シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルなど）、及び上記アリール基（特に好ましくは、フェニル基）から選択される１−４個の置換基を有していてもよい、そのＣ_１−１０アルキル基が直鎖又は分岐鎖である、Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基（特に好ましくは、シクロヘキシルメチル、１−シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキシル−１−メチルエチル、１−シクロヘキシル−２−メチルプロピル、１−シクロヘキシル−３−メチルブチル、１−シクロヘキシルヘキシル、１−シクロヘキシル−４−メチルペンチル、及び１−シクロヘキシルヘプチル）を意味する。置換位置に特別の制限は無い。上記置換基は、直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル部分に位置していてもよい。Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基の好適例として、シクロヘキシルメチル、１−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルシクロペンチルメチル、ジシクロヘキシルメチル、１−シクロヘキシル−１−メチルエチル、１−シクロヘキシル−２−メチルプロピル、１−シクロヘキシル−３−メチルブチル、１−シクロヘキシル−４−メチルペンチル、１−シクロヘキシルヘキシル、及び１−シクロヘキシルヘプチルが挙げられる。

Ｒについて「置換されているかまたは置換されていないアリール基」は、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−６アルキル基（特に好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基）、上記ハロゲン原子（特に好ましくは、フッ素及び塩素）、及びニトロ基から選択される１−４個の置換基を有していてもよいアリール基（特に好ましくは、フェニル基）を意味する。アリール基の好適例は、フェニル、２−クロロフェニル、４−ニトロフェニル、及び３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである。

Ｒについて「置換されているかまたは置換されていないアラルキル」は、上記ハロゲン原子（特に好ましくは、フッ素及び塩素）、ニトロ基及びヒドロキシ基から選択される置換基を有してもよいアラルキル基（特に好ましくは、ベンジル、ベンズヒドリル、及びトリチル）を意味し、ここで、Ｃ_１−４低級アルキル基は直鎖又は分岐鎖である。置換位置に特別の制限は無い。直鎖又は分岐鎖のＣ_１−４低級アルキル部分が置換されていてもよい。アラルキル基の好適例は、ベンジル及びトリチルである。

Ｒについて「１−３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有する、置換されているかまたは置換されていない５員又は６員の複素環基」は、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−６アルキル基（特に好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基）、上記ハロゲン原子（特に好ましくは、フッ素及び塩素）、及びニトロ基から選択される１−４個の置換基を有してもよい上記複素環基を意味する。複素環基は、好ましくは、芳香族複素環基、特に好ましくは、フリル、チエニル、及びピリジルである。

Ｒ_１について「置換されているかまたは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基」は、上記ハロゲン原子（特に好ましくは、フッ素及び塩素）、上記Ｃ_１−４低級アルコキシ基（特に好ましくは、メトキシ基）、上記Ｃ_１−４低級アルキル基（特に好ましくは、メチル基）、上記アシル基（特に好ましくは、アセチル基）又はヒドロキシル基で置換されていてもよいアミノ基、上記Ｃ_１−４低級アルキルチオ基（特に好ましくは、メチルチオ基）、カルバモイル基、ヒドロキシル基、上記アシル基を有するアシルオキシ基（特に好ましくは、アセチルオキシ基）、カルボキシル基、アシル基（特に好ましくは、メトキシカルボニル基）、及び上記置換されているかまたは置換されていないアリール基を有するアリールオキシ基（特に好ましくは、フェノキシ基及び４−クロロフェノキシ基）から選択される置換基を有してもよい直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基を意味する。アルキル基の好適例として、メチル、クロロメチル、エチル、イソプロピル、１−メチル−２−ペンチル、オクチル、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノメチル、１−アセチルアミノエチル、１−アセチルアミノ−２−メチルプロピル、１−アセチルアミノ−３−メチルブチル、１−アセチルアミノ−３−メチルチオプロピル、１−アセチルアミノ−３−カルバモイルプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−アセチルオキシ−１−メチルエチル、４−カルボキシブチル、２−メトキシカルボニルエチル、フェノキシメチル、及び４−クロロフェノキシメチルが挙げられる。

Ｒ_１について「Ｃ_１−４低級アルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ基およびｔｅｒｔ−ブトキシ基である。

Ｒ_１について「Ｃ_１−４低級アルキルチオ基」は、好ましくは、メチルチオ基である。

Ｒ_１について「置換されているかまたは置換されていないアミノ基」は、上記Ｃ_１−４低級アルキル基（特に好ましくは、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）、上記アシル基（特に好ましくは、アセチル及びベンゾイル）、及び上記Ｃ_１−４低級アルコキシ基で置換されていてもよい上記アリール基（特に好ましくは、フェニル及び４−メトキシフェニル）から選択される置換基を有してもよいアミノ基を意味する。アミノ基の好適例は、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、フェニルアミノ、及び４−メトキシフェニルアミノである。

Ｒ_１について「置換されているかまたは置換されていないウレイド基」は、上記Ｃ_１−４低級アルキル基（特に好ましくは、メチルおよびエチル）、上記アシル基（特に好ましくは、アセチルおよびベンゾイル）、及び上記Ｃ_１−４低級アルコキシ基で置換されていてもよい上記アリール基（特に好ましくは、フェニルおよび４−メトキシフェニル）から選択される置換基を有してもよいウレイド基を意味し、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルウレイド基が好ましい。

Ｒ_１について「置換されているかまたは置換されていないＣ_３−１０シクロアルキル基」は、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル基（特に好ましくは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソペンチル）、アミノ基、上記Ｃ_１−４低級アルキル又はアシル基で置換されていてもよいアミノ基（特に好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、アセチルアミノ、及びベンジルアミノ）から選択される置換基を有してもよいＣ_３−１０シクロアルキル基（特に好ましくは、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）を意味する。シクロアルキル基の好適例は、シクロプロピル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、１−イソペンチルシクロヘキシル、１−アミノシクロヘキシル、１−アセチルアミノシクロヘキシル、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルである。

Ｒ_１について「置換されているかまたは置換されていないＣ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基」は、上記Ｃ_３−１０シクロアルキル基（特に好ましくは、シクロペンチルおよびシクロヘキシル）、上記Ｃ_５−８シクロアルケニル基（特に好ましくは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル）、及び上記アリール基（特に好ましくは、フェニル基）から選択される置換基を有してもよいＣ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基（ここで、Ｃ_１−１０アルキル部分は直鎖又は分岐鎖である）を意味する。置換位置に特別の制限は無い。直鎖又は分岐鎖のＣ_１−１０アルキル部分が置換されていてもよい。Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基としてシクロヘキシルメチル基が好ましい。

Ｒ_１について「置換されているかまたは置換されていないアリール基」は、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−６アルキル基（特に好ましくは、メチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基）、上記ハロゲン原子（特に好ましくは、フッ素および塩素）、ニトロ基、ヒドロキシル基、上記Ｃ_１−４低級アルコキシ基（特に好ましくは、メトキシ基）、及び上記アシル基（特に好ましくは、２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニルチオカルボニル基）から選択される置換基を有してもよいアリール基（特に好ましくは、フェニルおよびナフチル）を意味する。アリール基の好適例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、及び４−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニルチオカルボニル］フェニルが挙げられる。

Ｒ_１について「置換されているかまたは置換されていないアラルキル基」は、上記ハロゲン原子（特に好ましくは、フッ素および塩素）、ニトロ基、上記Ｃ_１−４低級アルキル基又は上記アシル基で置換されていてもよいアミノ基（特に好ましくは、アミノ、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、１−メチルシクロヘキサンカルボニル−アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、及びベンゾイルアミノ）、及びヒドロキシル基から選択される置換基を有してもよいアラルキル基（特に好ましくは、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ナフチルメチル、及びビフェニルメチル）（ここで、Ｃ_１−４低級アルキル基は、直鎖又は分岐鎖である）を意味する。置換位置に特別の制限は無い。直鎖又は分岐鎖のＣ_１−４低級アルキル部分が置換されていてもよい。アラルキル基の好適例として、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−ナフチルメチル、４−ビフェニルメチル、ベンズヒドリル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２−ニトロフェニルメチル、４−ニトロフェニルメチル、２−ピバロイルアミノフェニルメチル、２−（１−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニルメチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノフェニルメチル、３−アセチルアミノフェニルメチル、３−（１−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニルメチル、α−アミノベンジル、α−アセチルアミノベンジル、α−（１−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）ベンジル、α−ベンゾイルアミノベンジル、α−アミノフェネチル、α−アセチルアミノフェネチル、及び１−アセチルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルが挙げられる。

Ｒ_１について「置換されているかまたは置換されていないアリールアルケニル基」は、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−６低級アルキル基（特に好ましくは、メチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、上記ハロゲン原子（特に好ましくは、フッ素および塩素）、ニトロ基及びヒドロキシル基から選択される置換基を有してもよいアリールアルケニル基（特に、フェニルビニル）を意味し、２−フェニルビニル基が好ましい。

Ｒ_１について「置換されているかまたは置換されていないアリールチオ基」は、上記ハロゲン原子（特に好ましくは、フッ素および塩素）、ニトロ基、及び上記Ｃ_１−４低級アルキル基又は上記アシル基で置換されていてもよいアミノ基（特に好ましくは、アミノ、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、１−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ、及びベンゾイルアミノ）、ヒドロキシル基、及び上記ハロ−Ｃ_１−４低級アルキル基（特に好ましくは、トリフルオロメチル基）から選択される置換基を有してもよいアリールチオ基（特に好ましくは、フェニルチオ基）を意味する。アリールチオ基の好適例として、フェニルチオ、２−ピバロイルアミノフェニルチオ、２−（１−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニルチオ、及び２−（１−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ−４−トリフルオロメチル）フェニルチオが挙げられる。

Ｒ_１について「１−３個の窒素、酸素、又は硫黄原子を有する、置換されているかまたは置換されていない５員又は６員の複素環基」は、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−６アルキル基（特に好ましくは、メチル基）、ハロゲン原子（特に好ましくは、フッ素および塩素）、上記アシル基（特に好ましくは、アセチルおよびベンゾイル）、及びオキソ基から選択される置換基を有してもよい複素環基（特に好ましくは、ピリジルなどの芳香族複素環基、又はピペリジルもしくはピロリジニルなどの非芳香族複素環基）を意味する。その好適例は、３−ピリジル、１−メチル−４−ピペリジル、１−アセチル−４−ピペリジル、５−オキソ−２−ピロリジニル、１−アセチル−２−ピロリジニル、及び１−ベンゾイル−２−ピロリジニルである。１−メチル−４−ピペリジル又は１−アセチル−４−ピペリジル基などの４−ピペリジル基が特に好ましい。

Ｒ_１について「置換されているかまたは置換されていない５員又は６員のヘテロアリールアルキル基」は、上記直鎖又は分岐鎖のＣ_１−６アルキル基（特に好ましくは、メチル基）及び上記ハロゲン原子（特に好ましくは、フッ素および塩素）で置換されていてもよい上記ヘテロアリールアルキル基（特に好ましくは、２−テニル基）を意味する。２−テニル基が好ましい。

Ｒ_２について「置換されているかまたは置換されていないＣ_１−４低級アルキル基」は、上記Ｃ_１−４低級アルコキシ基（特に好ましくは、メトキシ基）、上記Ｃ_１−４低級アルキル又はアシル基で置換されていてもよいアミノ基（特に好ましくは、ジメチルアミノ基）、上記Ｃ_１−４低級アルキルチオ基（特に好ましくは、メチルチオ基）、カルバモイル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、上記アシル基（特に好ましくは、メトキシカルボニル基）、及び上記複素環基（特に好ましくは、チエニルなどの芳香族複素環基、又はテトラヒドロフリルなどの非芳香族複素環基）から選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ_１−４低級アルキル基（特に好ましくは、メチル基）を意味する。テトラヒドロフリルメチル基が好ましい。

Ｒ_２について「置換されているかまたは置換されていないアリール基」は、Ｒ_１についてのものと同一である。その好適例は、フェニル基、ハロゲン化フェニル基、アシルアミノ−置換フェニル基などである。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びＸ_４について「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素などを含むハロゲン原子を意味し、フッ素および塩素が好ましい。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びＸ_４について「Ｃ_１−４低級アルキル基」は、好ましくは、メチル基である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びＸ_４について「ハロ−Ｃ_１−４低級アルキル基」は、上記ハロゲン原子（特に好ましくは、フッ素および塩素）で置換されたＣ_１−４低級アルキル基（特に好ましくは、メチル基）を意味する。トリフルオロメチル基が好ましい。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びＸ_４について「Ｃ_１−４低級アルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ基である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びＸ_４について「アシル基」は、好ましくは、ベンゾイル基である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、及びＸ_４について「アリール基」は、好ましくは、フェニル基である。

好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤は、Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−イソペンチルシクロヘキサンカルボキサミド；Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−イソペンチルシクロペンタンカルボキサミド；Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド；Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メルカプトフェニル）−１−イソペンチルシクロヘキサンカルボキサミド；Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メルカプトフェニル）−１−イソペンチルシクロペンタンカルボキサミド；Ｎ−（２−メルカプト−５−メチルフェニル）−１−イソペンチルシクロヘキサンカルボキサミド；Ｎ−（２−メルカプト−４−メチルフェニル）−１−イソペンチルシクロヘキサンカルボキサミド；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ チオアセテート；Ｓ−［２−（１−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２−アセチルアミノ−３−フェニルチオプロピオネート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ３−ピリジンチオカルボキシレート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ クロロチオアセテート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ メトキシチオアセテート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ チオプロピオネート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ フェノキシチオアセテート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２−メチルチオプロピオネート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ４−クロロフェノキシチオアセテート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ シクロプロパンチオカルボキシレート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２−アセチルアミノ−４−カルバモイルチオブチレート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２−ヒドロキシ−２−メチルチオプロピオネート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロペンタンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルプロピオネート；２−［２−（１−イソペンチルシクロペンタンカルボニルアミノ）フェニル］ チオアセテート；Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−イソペンチルシクロペンタンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−トリフルオロメチルフェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｏ−メチル Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ モノチオカーボネート；Ｓ−［２−（１−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ Ｓ−フェニル ジチオカーボネート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ Ｎ−フェニルチオカルバメート；Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−シクロプロピルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−ペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−シクロプロピルメチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−シクロヘキシルメチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−イソプロピルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−イソペンチルシクロヘプタンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−イソペンチルシクロブタンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−ニトロフェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［４−シアノ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［４−クロロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［５−クロロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［４−フルオロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［４，５−ジフルオロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［５−フルオロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−エチルシクロヘキサンカルボキサミド；Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−プロピルシクロヘキサンカルボキサミド；Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−ブチルシクロヘキサンカルボキサミド；Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−イソブチルシクロヘキサンカルボキサミド；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ シクロヘキサンチオカルボキシレート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］
チオベンゾエート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ５−カルボキシチオペンタノエート；Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル］ チオアセテート；Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボキサミド；Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエート；Ｓ−［２−（１−イソブチルシクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］ ２−メチルチオプロピオネート；Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］ １−アセチルピペリジン−４−チオカルボキシレート；Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］ チオアセテート；Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］ ２，２−ジメチルチオプロピオネート；Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］ メトキシチオアセテート；Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］ ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート；Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］ ４−クロロフェノキシチオアセテート；Ｓ−［２−（１−イソブチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ ４−クロロフェノキシチオアセテート；及びＳ−［２−（１−イソブチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］ １−アセチルピペリジン−４−チオカルボキシレートからなる群から選択される化合物、又はそのプロドラッグ化合物、医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。

最も好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤は、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエート（プロパンチオ酸、２−メチル−、Ｓ−［２−［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル；Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］ ２−メチルチオプロピオネート又はＪＴＴ−７０５としても知られる）（以後、化合物Ｉという）である。化合物Ｉは以下の構造式を有する。

Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートは、ヒトにおいて（ｄｅ Ｇｒｏｏｔｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０５、２１５９−２１６５（２００２））及びウサギにおいて（Ｓｈｉｎｋａｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３、３５６６−３５７２（２０００）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１６２、１３１−１３５（２００２）；及びＯｋａｍｏｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ、４０６（１３）、２０３−２０７（２０００））、ＣＥＴＰ活性の阻害剤であることが示された。Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートは、ヒトにおいて（ｄｅ Ｇｒｏｏｔｈら、上記）及びウサギにおいて（Ｓｈｉｎｋａｉら、上記；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、上記；Ｏｋａｍｏｔｏら、上記）、血漿ＨＤＬコレステロールを増加させることが示された。更に、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートは、ヒトにおいて（ｄｅ Ｇｒｏｏｔｈら、上記）及びウサギにおいて（Ｏｋａｍｏｔｏら、上記）、ＬＤＬコレステロールを減少させることが示された。更に、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートは、ウサギにおいて、アテローム性動脈硬化の進行を阻害する（Ｏｋａｍｏｔｏら、上記）。Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエート、並びに該化合物の製造方法および使用方法は、米国特許第６，４２６，３６５号に記載されている。

いかなる特定の理論にも束縛されることを望まないが、患者の体内において、化合物Ｉは、血漿、肝臓、及び／又は小腸で加水分解されて、Ｓ−［２（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ チオール（以後、化合物ＩＩという）を形成するという仮説が立てられる。低分子量チオール成分（即ち、Ｒ−ＳＨ）（システインやグルタチオンなど）及び高分子量チオール成分（即ち、Ｐｒｏｔ−ＳＨ）（ペプチドや蛋白質（例えば、酵素や細胞膜）など）が、分子間又は分子内で酸化されたジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ結合）を含む混合ジスルフィドとして体内に存在することが知られている（例えば、Ｓｈｉｍａｄｅら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ、６５９、２２７（１９９４）を参照）。従って、患者の体内において、化合物ＩＩは、低分子量又は高分子量チオールとコンジュゲートして、混合ジスルフィド又は化合物ＩＩのダイマーを生じるという仮説が立てられる。これらの形態は、化合物ＩＩを介して互いに酸化還元平衡にあるので、これらの形態の全て及び化合物ＩＩは、集合的であるが非排他的に、以後、化合物Ｉの活性型と見なされ、そのように呼ぶ。以下のスキームは、上記仮説を表す。

化合物Ｉの投与は本発明の特に好適な実施態様であるが、本発明はまた、化合物Ｉの活性型を生じるであろう他の化合物、即ち、化合物Ｉの活性型のプロドラッグの投与も意図する。例えば、このようなプロドラッグは、異なるメルカプト保護基を有するが、なお患者の体内で（即ち、インビボで）化合物Ｉの活性型（例えば、化合物ＩＩ）を結果として形成する化合物でありうる。用語「メルカプト保護基」は、通常使用されるメルカプト保護基（例えば、Ｗｏｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｏｌ
Ｇｒｏｕｐ、Ｄ．Ｐａｔａｉ編、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７４に記載のようなもの）を指す。特に制限されることなく、インビボで解離することができる任意の有機残基を使用することができる。特に適したメルカプト保護基の例は、米国特許第６，４２６，３６５号に記載されている。本発明は更に、化合物Ｉの活性型を生じるような化合物Ｉ’（式中、Ｒ’は、イソプロピル基以外の有機残基を意味する）の投与を意図する。

更に、化合物ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶ（ここで、Ｒは有機残基を意味し、Ｐｒｏｔはペプチド又は蛋白質を意味する）は、インビボで化合物ＩＩと平衡にあると考えられ、同様に患者に直接投与することができる。

ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）は、任意の適切な形態（例えば、固体又は液体として、結晶又は非晶質の形態で、又はそれらの任意の組み合せ）でありうる。好適な実施態様では、ＣＥＴＰ阻害剤は、結晶又は非晶質の形態の固体である。用語「非晶質」は、非結晶状態を意味する。ＣＥＴＰ阻害剤の非晶質又は結晶状態に適用される用語「それらの組み合せ」は、ＣＥＴＰ阻害剤の非晶質の形態と結晶の形態との混合物を指す。ＣＥＴＰ阻害剤の主要部分は、非晶質又は結晶の形態でありうる。本明細書で使用される、ＣＥＴＰ阻害剤の用語「主要部分」は、組成物中でＣＥＴＰ阻害剤の５０％を超えることを意味する。例えば、組成物中のＣＥＴＰ阻害剤の主要部分は結晶の形態でありうる。あるいは、組成物中のＣＥＴＰ阻害剤は、「実質的に非晶質」（即ち、結晶形態のＣＥＴＰ阻害剤の量は、約１０％を超えない）又は「実質的に結晶性」（即ち、非晶質形態のＣＥＴＰ阻害剤の量は、約１０％を超えない）でありうる。好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤は、少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は実質的に約１００％）が結晶である。結晶性ＣＥＴＰ阻害剤の量は、粉末Ｘ線回折、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）解析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、又は任意の他の標準的定量的測定によって測定することができる。

相当数のＣＥＴＰ阻害剤は、低い水溶解度、低い生物学的利用能、及び／又は低い吸収速度を有するので、水性の使用環境においてその濃度を増大させることが望ましい。本明細書で使用される用語「生物学的利用能」は、一般的に、活性成分又はその活性型が薬物製品から吸収されて作用部位で有効となるような速度および程度を意味する。米国連邦規制基準、表題２１、第３２０．１部（２００１年編）を参照。経口投与形態では、生物学的利用能は、活性成分が経口投与形態、例えば、錠剤から放出され、活性型に変換され（もし、活性成分が既に活性型でなければ）、作用部位に移動する（例えば、全身循環に吸収される）過程に関する。

ＣＥＴＰ阻害剤の水溶解度が非常に低い（即ち、ＣＥＴＰ阻害剤は実質的に水不溶性である）ので、多くのＣＥＴＰ阻害剤の経口送達はしばしば困難である。用語「非常に低い水溶解度」及び「実質的に水不溶性」は、ＣＥＴＰ阻害剤が、任意の生理学上適切なｐＨ（例えばｐＨ１−８）および約２２℃にて約１０μｇ／ｍＬ未満（例えば、約５μｇ／ｍＬ未満、約２μｇ／ｍＬ未満、約１μｇ／ｍＬ未満、約０．５μｇ／ｍＬ未満、約０．１μｇ／ｍＬ未満、約５０ｎｇ／ｍＬ未満、約２０ｎｇ／ｍＬ未満、又は約１０ｎｇ／ｍＬ未満）の最大水溶解度を有することを意味する。例えば、水中での化合物Ｉの溶解度は、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ未満である。このような低い溶解度は、ＣＥＴＰに結合し、それによってＣＥＴＰ阻害剤として作用する種の特定の構造的特徴の直接的な結果である。この低い溶解度は、主としてＣＥＴＰ阻害剤の疎水性の性質によるものである。

従って、ＣＥＴＰ阻害剤の疎水性及び不溶性の性質は、経口送達について特別の挑戦を与える。実用的な量の薬剤の経口投与によって血中の治療薬剤レベルを達成することは、一般的に、胃腸流体中の薬剤濃度の大きな増大とその結果としての生物学的利用能の大きな増大とを必要とする。更に、ＣＥＴＰ阻害剤は、非常に高い投与量：溶解度比を有し得る。薬剤が通常の方法で経口投与される場合、非常に低い溶解度により、しばしば、胃腸管の流体からの薬剤の乏しい又は遅い吸収が生じる。非常に低い溶解度の薬剤にとって、投与量（経口投与する薬剤量）が増加するにつれて、乏しい吸収は一般的に次第により困難となる。

ＣＥＴＰ阻害剤は、低い融点によって特徴付けられる。ＣＥＴＰ阻害剤は、好ましくは、約１５０℃以下（例えば、約１４０℃以下、約１３０℃以下、約１２０℃以下、約１１０℃以下、約１００℃以下、約９０℃以下、約８０℃以下、又は約７０℃以下）の融点を有する。例えば、化合物Ｉは約６３−６５℃の融点を有する。

１つ以上のこれらの特性の結果として、ＣＥＴＰ阻害剤は、典型的には非常に低い絶対的生物学的利用能を有する。具体的には、非分散状態で経口投与された場合、ＣＥＴＰ阻害剤の絶対的生物学的利用能は、約１０％未満（例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、又は約６％未満）であり、しばしば約５％未満（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満）である。

ＣＥＴＰ阻害剤に関連した非常に低い絶対的生物学的利用能を克服するために、本発明は、ＣＥＴＰ阻害剤と１つ以上の水不溶性の濃度増大添加剤とを含有する医薬組成物を提供する。有利には、水不溶性の濃度増大添加剤の含有は、ＣＥＴＰ阻害剤の生物学的利用能を劇的に改善することが見出された。

水不溶性の濃度増大添加剤は、ＣＥＴＰ阻害剤の生物学的利用能を、添加剤の非存在下でのＣＥＴＰ阻害剤の投与に対して増大させる任意の適切な添加剤であり得る。濃度増大添加剤は、好ましくはポリマーである。「水不溶性」添加剤とは、添加剤が任意の生理学的に適切なｐＨ（例えば、ｐＨ１−８）および約２２℃にて約１０μｇ／ｍＬ未満の最大水溶解度を有することを意味する。「濃度増大添加剤」とは、添加剤（例えば、ポリマー）が、ＣＥＴＰ阻害剤の生物学的利用能を、濃度増大添加剤の非存在下でのＣＥＴＰ阻害剤の投与に対して増大させることを意味する。例えば、医薬組成物中の添加剤の存在は、好ましくは、水性の使用環境（例えば、血漿、特にヒトの血漿）において、ＣＥＴＰ阻害剤（又はその活性型）の濃度を、添加剤の非存在下でのＣＥＴＰ阻害剤の投与と比較して増大させる。従って、添加剤は、「濃度増大添加剤」、又はこのような添加剤がポリマーであるとき、「濃度増大ポリマー」と見なすことができる。

医薬組成物の使用方法の説明で更に考察するように、ＣＥＴＰ阻害剤と水不溶性の濃度増大添加剤とを含有する医薬組成物は、使用環境（典型的には、血漿、特にヒトの血漿）において、ＣＥＴＰ阻害剤の活性型（例えば、化合物Ｉの活性型）の、特定の最大濃度と、時間０〜最後の定量可能な濃度（０−ｔ_ｚ）及び／又は時間０〜無限（０−∞）の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）とを達成することができる。

医薬組成物中に存在するＣＥＴＰ阻害剤の量に対する水不溶性の濃度増大添加剤の量は、ＣＥＴＰ阻害剤と濃度増大添加剤とに依存する。添加剤に対するＣＥＴＰ阻害剤の重量比は、約１：１００〜約１０：１（例えば、約１：５０、約１：２５、約１：１０、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、又はその範囲）でありうる。好ましくは、添加剤に対するＣＥＴＰ阻害剤の重量比は、約２：１〜約９：１、より好ましくは約２：１〜約４：１である。最適結果を生じる添加剤に対するＣＥＴＰ阻害剤の比は、ＣＥＴＰ阻害剤ごとに異なり、インビトロ溶解試験及び／又はインビボ生物学的利用能試験において最適に決定される。

特に好適な水不溶性の濃度増大添加剤は、クロスポビドン（即ち、架橋性Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの合成ホモポリマー）である。クロスポビドンは、任意の適切な量で、望ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）の約３０重量％〜約１００重量％（例えば、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、又はその範囲）の範囲内で、医薬組成物中に存在しうる。本発明の好適な実施態様では、クロスポビドンに対するＣＥＴＰ阻害剤の重量比は、約１：１〜約３．３：１、より好ましくは約２：１〜約３：１でありうる。医薬組成物中のクロスポビドンの量は、投与形態（例えば、錠剤）の崩壊および溶解にとって重要である。例えば、医薬組成物が約３０重量％未満（例えば、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、又は約５重量％未満）のＣＥＴＰ阻害剤を含有する場合、錠剤の崩壊時間は遅れ、結果として生じるＣＥＴＰ阻害剤の溶解量は減少する。崩壊時間および結果として生じる溶解量は、胃腸管におけるＣＥＴＰ阻害剤の吸収可能な量に密接に関連し、このことは、医薬組成物の効能レベルに影響を与える。

ＣＥＴＰ阻害剤と水不溶性の濃度増大添加剤（例えば、クロスポビドン）とを含有する医薬組成物はまた、１つ以上の医薬上許容される添加剤（例えば、医薬上許容される担体もしくは賦形剤）及び必要に応じて他の治療剤（例えば、ヒドロキシ−メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ阻害剤）及び／又は成分を含みうる。例えば、ＣＥＴＰ阻害剤は、公知の医薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、増粘剤、香味改善剤、可溶化剤、および他の添加剤と共に使用することができる。これらの添加剤は、他の成分と適合性であるという意味で許容可能である必要があり、その受容者に対して有害であってはならない。経口投与用添加剤の例として、コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微結晶性セルロース、ステアリン酸、ポビドン、２塩基性リン酸カルシウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

医薬組成物は、望ましくは混合物、好ましくは固体混合物の形態であり、それは、ＣＥＴＰ阻害剤と水不溶性の濃度増大添加剤と更なる医薬上許容される添加剤とを機械的に混合することによって製造される。ＣＥＴＰ阻害剤が組成物中にできる限り均一に分散されるように、組成物は好ましくは実質的に均一である。本明細書で使用される「実質的に均一」は、組成物中に比較的純粋なドメインで存在するＣＥＴＰ阻害剤の分画が比較的小さいこと、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤の全量の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、又は約５％未満であることを意味する。

好適な固体組成物は、１つ又は多数のガラス転移温度（Ｔ_ｇｓ）を有し得る。１実施態様では、固体組成物は、単一のガラス転移温度を有し、これは、該組成物が実質的に均一であることを示す。本明細書で使用するＴ_ｇは、ガラス状物質が、徐々の加熱によって、ガラス状態からゴム状態への比較的急速な（例えば、約１０〜約１００秒）物理変化を受ける特徴的な温度である。物質のＴ_ｇは、動的機械分析器（ＤＭＡ）、膨張計、誘電率分析器、及び示差走査熱量計を含む幾つかの技術によって測定することができる。各技術によって測定される正確な値は、幾らか異なり得るが、通常、互いの１０℃〜３０℃内である。使用する技術にかかわらず、組成物が単一のＴ_ｇを示す場合、これは、組成物が実質的に均一であることを示す。

医薬組成物は、任意の適切な方法、例えば、医薬業界で周知の方法、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１９９０）、特に第８部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅに記載の方法などの方法によって製造することができる。このような方法は、ＣＥＴＰ阻害剤を医薬組成物の他の成分と混合する工程を含む。

ＣＥＴＰ阻害剤と水不溶性の濃度増大添加剤とを含有する医薬組成物は、任意の適切な方法に従って製造することができる。好ましくは、製造方法は、製粉や押出しなどの機械的方法を含む。あるいは、医薬組成物は、溶融方法（例えば、高温融解、溶媒改変融解、及び融解−凝固方法など）；又は溶媒方法（例えば、非溶媒沈殿、噴霧被覆、及び噴霧乾燥など）によって製造することができる。

医薬組成物は、所定の時間にわたって、ＣＥＴＰ阻害剤の制御された徐放、又は持続放出を提供することができる。治療化合物の制御された徐放、又は持続放出は、患者の血流中で長時間維持されるＣＥＴＰ阻害剤又はその活性型の濃度を提供する。このような医薬組成物として、被覆錠剤、ペレット、およびカプセルが挙げられる。あるいは、医薬組成物は、生理液に不溶である媒質中での治療化合物の分散物の形態であり得、すなわち、ここでは、治療化合物の放出は、機械的、化学的、又は酵素活性による医薬組成物の崩壊の後である。

医薬組成物は、例えば、ピル、カプセル、又は錠剤の形態であり得、各々は、所定量の粉末又は顆粒の形態のＣＥＴＰ阻害剤を含み、好ましくは、飲み込みの容易さのために被覆されている。好ましくは、医薬組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤と本明細書の実施例で使用し記載した錠剤成分とを含有する錠剤の形態である。経口投与に関して、微粉末又は顆粒は、希釈剤、分散剤、及び／又は界面活性剤を含み得、例えば、カプセルもしくは乾燥状態のサッシェ、又は結合剤や潤滑剤が含まれうる錠剤中に存在しうる。甘味剤、香剤、保存剤（例えば、抗微生物保存剤）、懸濁剤、増粘剤、及び／又は乳化剤などの成分も医薬組成物中に存在しうる。製剤の成分は、２つ以上の機能を果たし得る。

経口送達方法は、しばしば、胃腸管での異なるｐＨ、酵素への曝露、胃腸膜の不透過性などの、身体による化学的及び物理的障壁によって制限される。医薬組成物の経口投与はまた、アジュバントの共投与を含みうる。例えば、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテルやｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテル）は、医薬組成物と共に投与され得、又は医薬組成物中に含有され得、腸壁の透過性を人工的に増大させうる。酵素阻害剤もまた、医薬組成物と共に投与され得、又は医薬組成物中に含有され得る。

医薬組成物は、任意の適切な方法で投与することができる。好ましくは、組成物は食物と共に投与される。用語「食物と共に」は、一般的に、ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物の投与前約１時間〜該組成物の投与後約２時間の期間の間、食物を摂取した状態を意味するように定義される。好ましくは、食物は、十分な量および脂肪含量を有する固体食物であり、胃で急速に溶解されずかつ吸収されない。より好ましくは、食物は、朝食、昼食、又は夕食などの食事である。

有利には、医薬組成物は、一日の任意の時刻に食物と共に投与される。食物は、医薬組成物の投与前約１時間〜該組成物の投与後約２時間の期間の間の任意の時刻に摂取することができる。例えば、食物は、組成物の投与前約１時間、約４５分、約３０分、約１５分、約１０分、又は約５分の期間内で摂取することができる。同様に、食物は、組成物の投与後約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．２５時間、約１．５時間、約１．７５時間、又は約２時間の期間内で摂取することができる。より好ましくは、組成物の患者への投与は、食物摂取の直後（例えば、食物摂取後約１分内）から食物摂取後約１時間までである。理想的には、ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、食物の摂取とほぼ同時に投与される。食物と共に医薬組成物を投与することによって、水性の使用環境において、ＣＥＴＰ阻害剤の生物学的利用能を増加させることができる。

用語「食物無し」又は「絶食」は、組成物の投与前約１時間〜組成物の投与後約２時間の期間内に食物を摂取しなかった状態を意味するように定義される。

医薬組成物は、哺乳動物、特にヒト（即ち、男性又は女性）における心臓血管障害（アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異常脂質血症（例えば、高脂質血症）、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、虚血、心臓虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、冠状動脈疾患、高脂質蛋白血症、糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症を含むが、それらに限定されない）を治療又は予防するために使用することができる。

従って、本発明は、哺乳動物における心臓血管障害の治療又は予防のための方法を提供し、当該方法は、哺乳動物（好ましくは、その必要のある哺乳動物）に、治療有効量の当該医薬組成物を投与することを含む。哺乳動物は、好ましくはヒト（即ち、男性又は女性）である。ヒトは、任意の人種（例えば、コーカソイド人又は東洋人）でありうる。心臓血管障害は、好ましくは、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異常脂質血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、虚血、心臓虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、並びに、糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症からなる群から選択される。より好ましくは、心臓血管障害は、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、冠状動脈疾患、低アルファリポ蛋白血症、高ベータリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化、高血圧、高トリグリセリド血症、高脂質蛋白血症、末梢血管疾患、アンギナ、虚血、及び心筋梗塞からなる群から選択される。

ＣＥＴＰ阻害剤は、（例えば、治療有効量を達成するための）任意の適切な投与量で哺乳動物に投与することができる。例えば、患者への投与のための化合物Ｉの治療有効量の適切な投与量は、１日につき約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇの間であろう。望ましい投与量は、好ましくは１日につき約３００ｍｇ〜約９００ｍｇである。好適な投与量は、１日につき約６００ｍｇである。薬物動態学的パラメーター（例えば、濃度−時間曲線下面積、最大濃度など）は、勿論、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与した投与量に基づいて変わるであろう。薬物動態学的パラメーターは、更なる因子、例えば、哺乳動物の重さや遺伝子成分など、によっても影響されうる。例えば、実施例１−４で示すように、化合物Ｉの生物学的利用能（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔｚ、及びＡＵＣ_０−∞によって示される）は、コーカソイド人と比較して東洋人（特に日本人）への投与後がより大きい。

所望ならば、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）の有効１日投与量は、必要に応じて、単位投与形態で、１日を通して適当な間隔で分離して投与される２回、３回、４回、５回、６回以上のサブ投与として投与されうる。各々のこのようなサブ投与は、治療有効量のＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を含む。

医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトに投与される場合、望ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤の活性型（例えば、化合物Ｉの活性型）の観察される最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉの活性型）の時間０〜最終定量可能濃度（０−ｔ_ｚ）の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び／又はＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉの活性型）の時間０〜無限（０−∞）の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び／又はＣＥＴＰ活性の減少（医薬組成物の投与前のＣＥＴＰ活性と比較して）によって評価されるある種の薬物動態学的効果を達成する。

医薬組成物は、３００ｍｇ、６００ｍｇ、又は９００ｍｇのＣＥＴＰ阻害剤（特に化合物Ｉ）の１日投与量にて食物と共に投与され、好ましくは、下記のように、使用環境（例えば、血漿、特にヒト血漿）において、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔｚ、ＡＵＣ_０−∞、及び／又はＣＥＴＰ活性の減少を達成する。

Ｃ_ｍａｘ（３００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも約０．１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．４μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．６μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．７μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．８μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．２μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．４μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．６μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７μｇ／ｍＬ、又は少なくとも約１．８μｇ／ｍＬ）。

Ｃ_ｍａｘ（６００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約０．３５μｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも約０．４μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．６μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．７μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．８μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．２μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．４μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．６μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．８μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．９μｇ／ｍＬ、又は少なくとも約２μｇ／ｍＬ）。

Ｃ_ｍａｘ（９００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約０．８μｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも約０．９μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．２μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．４μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．６μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．８μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．９μｇ／ｍＬ、少なくとも約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約２．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約２．２μｇ／ｍＬ、少なくとも約２．３μｇ／ｍＬ、少なくとも約２．４μｇ／ｍＬ、又は少なくとも約２．５μｇ／ｍＬ）。

ＡＵＣ_０−ｔｚ（３００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約０．５μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約１μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約１０μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＡＵＣ_０−ｔｚ（６００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約３．５μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約１５μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＡＵＣ（_０−ｔｚ）（９００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、又は、少なくとも約２０μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＡＵＣ_０−∞（３００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約０．５μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約１μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約１０μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＡＵＣ_０−∞（６００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約３．５μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約１５μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＡＵＣ（_０−∞）（９００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約少なくとも約１５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約２０μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＣＥＴＰ活性の減少（３００ｍｇの１日投与量）：医薬組成物の投与前のＣＥＴＰ活性と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約７５％以上）。

ＣＥＴＰ活性の減少（６００ｍｇの１日投与量）：医薬組成物の投与前のＣＥＴＰ活性と比較して、少なくとも約２５％（例えば、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％以上）。

ＣＥＴＰ活性の減少（９００ｍｇの１日投与量）：医薬組成物の投与前のＣＥＴＰ活性と比較して、少なくとも約３５％（例えば、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％以上）。

医薬組成物は、３００ｍｇ、６００ｍｇ、又は９００ｍｇのＣＥＴＰ阻害剤（特に化合物Ｉ）の１日投与量にて食物無しで投与され、好ましくは、下記のように、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔｚ、ＡＵＣ_０−∞、及び／又はＣＥＴＰ活性の減少を達成する。

Ｃ_ｍａｘ（３００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約０．０５μｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．４μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．６μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．７μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．８μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．２μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．４μｇ／ｍＬ、又は少なくとも約１．５μｇ／ｍＬ）。

Ｃ_ｍａｘ（６００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約０．１５μｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも約０．２μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．４μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．６μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．７μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．８μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．２μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．４μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．６μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．８μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．９μｇ／ｍＬ、又は少なくとも約２μｇ／ｍＬ）。

Ｃ_ｍａｘ（９００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約０．３５μｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも約０．４μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．６μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．７μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．８μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．２μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．４μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．６μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．８μｇ／ｍＬ、少なくとも約１．９μｇ／ｍＬ、又は少なくとも約２μｇ／ｍＬ）。

ＡＵＣ_０−ｔｚ（３００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約０．１μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約０．２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７μｇ・ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＡＵＣ_０−ｔｚ（６００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約１．５μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約１０μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＡＵＣ（_０−ｔｚ）（９００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約５．５μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約少なくとも約１５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１７μｇ・ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約１７．５μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＡＵＣ_０−∞（３００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約０．１μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約０．２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約０．９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７μｇ・ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＡＵＣ_０−∞（６００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約１．５μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、少なくとも約２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約１０μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＡＵＣ（_０−∞）（９００ｍｇの１日投与量）：少なくとも約５．５μｇ・ｈ／ｍＬ （例えば、少なくとも約６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約８．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約９．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１０．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１１．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１２．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１４．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１５．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１６μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも約１７μｇ・ｈ／ｍＬ、又は少なくとも約１７．５μｇ・ｈ／ｍＬ）。

ＣＥＴＰ活性の減少（３００ｍｇの１日投与量）：医薬組成物の投与前のＣＥＴＰ活性と比較して、少なくとも約２．５％（例えば、少なくとも約５％、少なくとも約７．５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％以上）。

ＣＥＴＰ活性の減少（６００ｍｇの１日投与量）：医薬組成物の投与前のＣＥＴＰ活性と比較して、少なくとも約５％（例えば、少なくとも約７．５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、又は少なくとも約６０％以上）。

ＣＥＴＰ活性の減少（９００ｍｇの１日投与量）：医薬組成物の投与前のＣＥＴＰ活性と比較して、少なくとも約１２．５％（例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約７５％以上）。

更に、本発明の医薬組成物は、患者に投与される場合、望ましくは、患者に以下の状態の１つ以上（例えば、２又は３）を生じさせる：（ａ）（上記のように）治療前のＣＥＴＰ活性に対して、患者におけるコレステリルエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）活性の阻害、（ｂ）治療前のＨＤＬ−Ｃレベルに対して、患者における高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルの増加、及び（ｃ）治療前のＴＣ／ＨＤＬ−Ｃに対して、患者における全コレステロール対ＨＤＬ−Ｃレベルの比（ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ）の減少。用語「治療前」は、患者への本発明の組成物の活性化合物の投与前（望ましくは直前）の時間を指す。治療前に対する、患者における上述の状態の各々の変化の所望の程度を下に列挙する。

ＨＤＬ−Ｃレベルは、当該分野で公知の標準的技術を用いて測定される。好ましくは、３００ｍｇのＣＥＴＰ阻害剤（特に化合物Ｉ）の投与後（例えば、治療４週後）のＨＤＬ−Ｃレベルは、治療前のＨＤＬ−Ｃレベルに対して、約１０％以上（例えば、約１２．５％以上、約１５％以上、約１７．５％以上、約２０％以上、約２２．５％以上、約２５％以上、約２７．５％以上、約３０％以上、約３２．５％以上、約３５％以上、約３７．５％以上、約４０％以上、約４２．５％以上、約４５％以上、約４７．５％以上、又は約５０％以上）増加する。

６００ｍｇのＣＥＴＰ阻害剤（特に化合物Ｉ）の投与後（例えば、治療４週後）のＨＤＬ−Ｃレベルは、治療前のＨＤＬ−Ｃレベルに対して、約１５％以上（例えば、約１７．５％以上、約２０％以上、約２２．５％以上、約２５％以上、約２７．５％以上、約３０％以上、約３２．５％以上、約３５％以上、約３７．５％以上、約４０％以上、約４２．５％以上、約４５％以上、約４７．５％以上、約５０％以上、約５２．５％以上、又は約５５％以上）増加する。

好ましくは、９００ｍｇのＣＥＴＰ阻害剤（特に化合物Ｉ）の投与後（例えば、治療４週後）のＨＤＬ−Ｃレベルは、治療前のＨＤＬ−Ｃレベルに対して、約２０％（例えば、約２２．５％以上、約２５％以上、約２７．５％以上、約３０％以上、約３２．５％以上、約３５％以上、約３７．５％以上、約４０％以上、約４２．５％以上、約４５％以上、約４７．５％以上、約５０％以上、約５２．５％以上、約５５％以上、約５７．５％以上、又は約６０％以上）増加する。

全コレステロール（ＴＣ）は、当該分野で公知の標準的技術を用いて測定される。好ましくは、３００ｍｇのＣＥＴＰ阻害剤（特に化合物Ｉ）の投与後（例えば、治療４週後）のＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比は、治療前のＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比に対して、約５％以上（例えば、約７．５％以上、約１０％以上、約１２．５％以上、約１５％以上、約１７．５％以上、約２０％以上、約２２．５％以上、約２５％以上、約２７．５％以上、約３０％以上、約３２．５％以上、又は約３５％以上）減少する。

６００ｍｇのＣＥＴＰ阻害剤（特に化合物Ｉ）の投与後（例えば、治療４週後）のＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比は、治療前のＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比に対して、約１０％以上（例えば、約１２．５％以上、約１５％以上、約１７．５％以上、約２０％以上、約２２．５％以上、約２５％以上、約２７．５％以上、約３０％以上、約３２．５％以上、約３５％以上、又は約３７．５％以上、又は約４０％以上）減少する。

９００ｍｇのＣＥＴＰ阻害剤（特に化合物Ｉ）の投与後（例えば、治療４週後）のＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比は、治療前のＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比に対して、約１５％以上（例えば、約１７．５％以上、約２０％以上、約２２．５％以上、約２５％以上、約２７．５％以上、約３０％以上、約３２．５％以上、約３５％以上、または約３７．５％以上、約４０％以上、約４２．４％以上、又は約４５％以上）減少する。

更に、本発明は、治療有効量のＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）と水不溶性の濃度増大添加剤とを含有する医薬組成物、指示情報、及び容器を含むキットを提供する。指示情報は、本発明の方法及び／又は本明細書で議論した他のものに従う指示情報でありうる。指示情報は、好ましくは、特にＣＥＴＰ阻害剤の生物学的利用能を改善するために、食物と共にＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）を投与することに関する、患者へのアドバイスを含む。

以下の実施例は、本発明を更に説明するが、勿論、その範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。

本実施例は、本発明による医薬組成物で投与した場合のＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）の吸収を示す。

この研究のために、コーカソイド人男性被験者に、標準的な朝食後、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は１８００ｍｇの化合物Ｉ又はプラセボを投与した。各投与量レベルで投与した錠剤を表１に列挙する。

標準的錠剤化技術を用いて、非被覆白色錠剤を製造した。１００ｍｇの錠剤は、１００ｍｇの化合物Ｉ、結合剤として６ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、希釈剤として１７５．１ｍｇの微結晶性セルロース及び１１６．８ｍｇのラクトース、潤滑剤として１８ｍｇのタルク及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、崩壊剤として３９．９ｍｇのクロスポビドン及び９０ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含んでいた。

３００ｍｇの錠剤は、３００ｍｇの化合物Ｉ、結合剤として１８ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、潤滑剤として１８ｍｇのタルク及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、崩壊剤として１１９．８ｍｇのクロスポビドン及び９０ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含んでいた。

プラセボ錠剤は、希釈剤として１７５．１ｍｇの微結晶性セルロース及び２６２．７ｍｇのラクトース、潤滑剤として１８ｍｇのタルク及び１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、崩壊剤として９０ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含んでいた。プラセボ錠剤は、化合物Ｉを含有する錠剤と同様の外観であった。

治療は、立ちながら、１５０ｍＬの水と共に経口投与した。研究の処置を除いて、投与後２時間、被験者はあおむけに横たわることを許されなかった。

投与量は、各治療期間で各被験者に同様の時間で投与した。投与は約０８：３０時に始まった。全ての被験者は、投与（１日目）の前日２２：００時から１日目の朝食まで、および、研究後の訪問前の午後から実験室の安全評価が翌日に行われるまで、食物と液体（水は例外）を絶食した。液体が許されていなかった際、水は、投与後２時間までの期間は例外として、研究の間いつでも摂取できた。

被験者は、投与約４５分前に標準的な朝食をとった。食事は、１５分かけて一定速度でとり、投与３０分前に終了した。標準的な朝食は以下からなった：
２００ｍｌ オレンジジュース
穀類 ２塊（約６０ｇ）
全麦トースト ２スライス
低脂肪スプレッド１０ｇ（１箱）
ジャム ２０ｇ（１箱）
全脂肪牛乳 ２４２ｍＬ（約２５０ｇ）

全エネルギー含量：７１１Ｋｃａｌ
全脂肪含量：１５．７２ｇ（全カロリーの１９．９％）
全蛋白質：２０．８２ｇ（全カロリーの１１．７％）

薬物動態学的解析のための血液サンプルは、投与直前、及び投与後次の時間：投与後１、２、４、６、７、１０、１２、２４、及び３６時間、に採取した。

以下の薬物動態学的パラメーターを、異なる投与プロフィールについて計算し、以下の様に定義する。
ｔ_ｍａｘ 化合物Ｉの活性型の観察された最大血漿濃度の時間；
Ｃ_ｍａｘ 化合物Ｉの活性型の観察された最大血漿濃度；
ｔ_１／２ 化合物Ｉの活性型の血漿濃度の半減期；
ＡＵＣ_０−ｔｚ 化合物Ｉの活性型の時間０〜最終定量可能濃度（０−ｔ_ｚ）の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）；
ＡＵＣ_０−∞ 時間０〜無限（０−∞）のＡＵＣ。

薬物動態学的パラメーターを、解析によって対数変換し、被験者、治療、および期間について三元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）合致効果由来のＳＡＳ（登録商標）最小二乗平均を用いて評価した。治療比較は、それぞれの治療についてのパラメーター間の、差異及びｌｏｇＳＡＳ（登録商標）最小二乗平均の差異の９５％信頼区間（ＣＩｓ）を計算することによって行なった。差異と差異のＣＩｓとは、報告目的のためにバック変換した。

化合物Ｉの活性型の血漿濃度は、以下のアッセイによって測定した。血漿サンプルは、化合物Ｉで処置した患者から単離した。血漿サンプルは、水酸化ナトリウム（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．）で処理し、化合物Ｉの活性型を血漿中でチオール型（即ち、化合物ＩＩ）に変換した。次いで、血漿サンプルを、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．）で処理し、チオール基の酸化を防止した（即ち、還元状態でチオール基を維持した）。Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．）を加え、ＮＥＭ付加物への誘導体化によって遊離スルフヒドリル基をブロックすること（と考えられている）によって、チオール型（即ち、化合物ＩＩ）を安定化した。次いで、サンプルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した。最後に、血漿サンプルのＨＰＬＣ分析の結果を、既知標準と比較し、化合物Ｉの活性型の血漿濃度を決定した。既知濃度の標準は、化合物Ｉで処置しなかったヒトからヒト血漿を単離したこと以外は、実質的に上記のように調製した。これらの「ブランク血漿」サンプルは、既知量の化合物Ｉと混合した。

化合物Ｉの活性型の血漿薬物動態学的パラメーターである、ＡＵＣ_０−∞（μｇ・ｈ／ｍＬ）、ＡＵＣ_０−ｔｚ（μｇ・ｈ／ｍＬ）、Ｃ_ｍａｘ（μｇ／ｍＬ）、ｔ_１／２（ｈ）、及びｔ_ｍａｘ（ｈ）の平均試験結果を表２に要約する。

＊＝幾何平均（分散％の幾何係数）
^†＝メジアン（最小−最大）
^‡＝調和平均（最小−最大）
ＮＡ＝適用できなかった
ＮＣ＝計算できなかった
ｎｏｒｍ＝投与量および体重（ｍｇ／ｋｇ）について正規化

表２のデータによって示されるように、ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、食物と共に投与した場合、３００ｍｇの投与量で、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬの、哺乳動物の血流中のＣＥＴＰ阻害剤又はその活性型の観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）を達成することができる。例えば、３００ｍｇの化合物Ｉの投与量で、Ｃ_ｍａｘは約０．１６μｇ／ｍＬであった。

表２のデータはまた以下のことを示す：ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、食物と共に投与された場合、６００ｍｇの投与量で、少なくとも約０．３５μｇ／ｍＬの、哺乳動物の血流中のＣＥＴＰ阻害剤又はその活性型の観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）及び少なくとも約３．５μｇ・ｈ／ｍＬの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−∞）を達成することができる。例えば、６００ｍｇの化合物Ｉの投与量で、Ｃ_ｍａｘは約０．５μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ_０−∞は約５μｇ・ｈ／ｍＬであった。

更にデータは以下のことを示す：ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、食物と共に投与された場合、９００ｍｇの投与量で、少なくとも約０．８μｇ／ｍＬの観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）及び少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−∞）を達成することができる。例えば、６００ｍｇの化合物Ｉの投与量で、Ｃ_ｍａｘは約０．９μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ_０−∞は約９μｇ・ｈ／ｍＬであった。

患者におけるＣＥＴＰ阻害剤の吸収に対する食物の効果を、食物と共におよび食物なしでコーカソイド人男性ボランティアに経口投与した９００ｍｇの化合物Ｉの生物学的利用能を比較するように設計された研究で同定した。

この研究のために、６人の被験者の各々は、２つの治療期間の各々において（１度は食物と共に（標準的朝食後）、１度は絶食状態で）９００ｍｇの投与量レベルで化合物Ｉをとった。各治療期間の間は最小７日であった。治療の間のこの７日の間隔は、被験者内繰り越し効果を除去するのに適当と考えられた。

被験者は、各３００ｍｇの３個の錠剤の投与によって９００ｍｇの化合物Ｉをとった。錠剤製造及び投与方法は、以下の例外はあるが、実施例１で記載したとおりであった。

投与量を、各被験者について各治療期間において同様の時間で投与した。投与は約０８：３０時に始まった。全ての被験者は、投与（１日目）の前日２２：００時から１日目の朝食まで（食事をとった状態で（即ち、食物と共に）化合物Ｉをとる患者について）、又は１日目の昼食時まで（絶食状態で化合物Ｉをとる被験者について）、および、研究後の訪問前の午後から実験室安全評価が翌日行われるまで、食物と液体（水は例外）を絶食した。液体が許されていなかった際、水は、投与後２時間までの期間は例外として、研究の間いつでも摂取できた。

被験者は、食事をとった状態で化合物Ｉを投与された場合、実施例１に記載のように投与前約４５分に標準的な朝食をとった。

化合物Ｉの活性型の血漿薬物動態学的パラメーターである、ＡＵＣ_０−∞（μｇ・ｈ／ｍＬ）、ＡＵＣ_０−ｔｚ（μｇ・ｈ／ｍＬ）、Ｃ_ｍａｘ（μｇ／ｍＬ）、ｔ_１／２（ｈ）、及びｔ_ｍａｘ（ｈ）の平均試験結果を表３に要約する。

＊＝幾何平均（分散％の幾何係数）
^＋＝メジアン（最小−最大）
ＮＡ＝適用できなかった
‡＝調和平均（最小−最大）

化合物Ｉの活性型の吸収は比較的遅く、観察された最大血漿濃度の時間は、化合物Ｉの投与後４〜５時間で起こる。表３から明白なように、観察された最大血漿濃度の時間は、食物と共のおよび食物なしでの化合物Ｉの投与後で同様であった。更に、化合物Ｉの活性型の半減期は、食物と共のおよび食物なしでの薬剤の投与後で同様であると決定した。

しかし、薬物動態学的パラメーターの幾つかは、食物と共の化合物Ｉの投与によって影響された。これらは、ＡＵＣ_０−ｔｚ、ＡＵＣ_０−∞、及びＣ_ｍａｘを含み、化合物Ｉを食物と共に投与した場合、絶食状態における化合物Ｉの投与と比較して、それぞれ、６５％、５７％、及び１２６％高かった。化合物Ｉの活性型の幾何平均血漿濃度を図１において線型でプロットし、図２において半対数型でプロットした場合、これらの増加は顕著に明白である。

化合物Ｉを食物と共に投与した場合に観察された薬物動態学的パラメーターの増加は、絶食条件下の薬剤の投与と比較した場合、薬剤の活性型の生物学的利用能の増大を示す。

従って、本実施例は、ＣＥＴＰ阻害剤が食物と共に投与される場合、ＣＥＴＰ阻害剤の生物学的利用能が食物無しでの投与に対して増大することを示す。

本実施例は、本発明による医薬組成物で投与した場合のＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）の吸収を更に示す。

日本人男性被験者に、標準的な朝食後、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は１８００ｍｇの化合物Ｉ又はプラセボを投与した。投与、投薬、及びサンプリングスケジュールは、実施例１に記載のものと同じであった。錠剤は、実施例１に記載のように製造した。

化合物Ｉの活性型の血漿薬物動態学的パラメーターである、ＡＵＣ_０−∞（μｇ・ｈ／ｍＬ）、Ｃ_ｍａｘ（μｇ／ｍＬ）、及びｔ_ｍａｘ（ｈ）、並びにｔ_１／２α（ｈ）及びｔ_１／２βの平均試験結果を表４に要約する。ｔ_１／２αは、化合物Ｉの活性型の血漿濃度のα相の半減期を意味し、及びｔ_１／２βは、化合物Ｉの活性型の血漿濃度のβ相の半減期を意味する。

表４のデータで示すように、ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、食物と共に投与された場合、３００ｍｇの投与量で、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬの、哺乳動物の血流中のＣＥＴＰ阻害剤又はその活性型の観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、及び少なくとも約０．５μｇ・ｈ／ｍＬの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−∞）を達成することができる。例えば、３００ｍｇの化合物Ｉの投与量で、Ｃ_ｍａｘは約０．１６μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ_０−∞は約２μｇ・ｈ／ｍＬであった。

表４のデータはまた以下のことを示す：ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、食物と共に投与された場合、６００ｍｇの投与量で、少なくとも約０．３５μｇ／ｍＬの、哺乳動物の血流中のＣＥＴＰ阻害剤又はその活性型の観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、及び少なくとも約３．５μｇ・ｈ／ｍＬの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−∞）を達成することができる。例えば、６００ｍｇの化合物Ｉの投与量で、Ｃ_ｍａｘは約１μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ_０−∞は約１０μｇ・ｈ／ｍＬであった。

更に、データは以下のことを示す：ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、食物と共に投与された場合、９００ｍｇの投与量で、少なくとも約０．８μｇ／ｍＬの観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、及び少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−∞）を達成することができる。例えば、９００ｍｇの化合物Ｉの投与量で、Ｃ_ｍａｘは約１．７μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ_０−∞は約１５μｇ・ｈ／ｍＬであった。

実施例２で記載したものと同様の研究において、患者における化合物Ｉの活性型の吸収に対する食物の効果を、食物と共におよび食物なしで日本人男性ボランティアに経口投与した６００ｍｇの化合物Ｉの生物学的利用能を比較するように設計された研究で同定した。

投与、投薬、およびサンプリングスケジュールは、実施例２で記載したものと同じであった。しかし、患者には、食物と共におよび食物なしで６００ｍｇ（９００ｍｇではなく）の化合物Ｉを投与した。患者には、各々３００ｍｇの２個の錠剤を投与した。錠剤は、実施例１に記載のように製造した。

化合物Ｉの活性型の血漿薬物動態学的パラメーターであるＡＵＣ_０−∞（μｇ・ｈ／ｍＬ）、Ｃ_ｍａｘ（μｇ／ｍＬ）、及びｔ_ｍａｘ（ｈ）、並びにｔ_１／２α（ｈ）及びｔ_１／２βの平均試験結果を表５に要約する。

観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）及び時間０〜無限の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−∞）などの薬物動態学的パラメーターは、食物と共の化合物Ｉの投与によって影響された。６００ｍｇの化合物Ｉの投与後のＣ_ｍａｘ値は、食物と共に投与した場合は１．０２９μｇ／ｍＬで、食物無しで投与した場合はわずか０．３１６μｇ／ｍＬであった。６００ｍｇの化合物Ｉの投与後のＡＵＣ_０−∞値は、食物と共に投与した場合は１０．４５８μｇ ｈ／ｍＬで、食物無しで投与した場合はわずか５．３９５μｇ ｈ／ｍＬであった。従って、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−∞は、ＣＥＴＰ阻害剤を食物と共に患者に投与した場合、食物無しと比較すると、それぞれ約３倍および約２倍高かった。

化合物Ｉが食物と共に投与される場合に観察される薬物動態学的パラメーターの増加は、以下のことを示す：薬剤の活性型は、食事後などのように、食物と共に投与される場合により容易に吸収される。従って、食物と共のＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）の投与によって、薬剤の活性型の生物学的利用能は、絶食条件下でのＣＥＴＰ阻害剤の投与に対して増大する。

本実施例は、本発明による医薬組成物で投与された場合のＣＥＴＰ活性に対するＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）の投与の効果を示す。

コーカソイド人男性患者に、朝食後、１００ｍｇ、２００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１８００ｍｇの化合物Ｉ又はプラセボを経口投与した。投与、投薬、およびサンプリングスケジュールは、実施例１に記載したものとほぼ同様であった。錠剤は、実施例１に記載したように製造した。

ＣＥＴＰ活性を決定する方法は、Ｔｏｌｌｅｆｓｏｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１２９、７９７−８１６（１９８６）、及びＫａｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６４、４０８２−４０８７（１９８９）に記載された方法とほぼ同様であった。

ＣＥＴＰ活性及びベースライン（投与前）からの変化を測定し、得られた結果を、ベースラインからの変化のパーセンテージとして表６に要約する。

表６のデータで示されるように、ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、３００ｍｇの投与量で、投与前のレベルに対して少なくとも約１０％のＣＥＴＰ活性の減少を達成することができる。例えば、３００ｍｇの化合物Ｉの投与６時間後、ＣＥＴＰ活性は１３％減少した。

表６のデータはまた以下のことを示す：ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、６００ｍｇの投与量で、投与前のレベルに対して少なくとも約２５％のＣＥＴＰ活性の減少を達成することができる。例えば、６００ｍｇの化合物Ｉの投与６時間後、ＣＥＴＰ活性は３６％減少した。

更に、データは以下のことを示す：ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、９００ｍｇの投与量で、プラセボに対して少なくとも約３５％のＣＥＴＰ活性の減少を達成することができる。例えば、９００ｍｇの化合物Ｉの投与６時間後、ＣＥＴＰ活性は５５％減少した。

コーカソイド人男性患者における化合物Ｉの活性型の吸収に対する食物の効果を、食物と共のおよび食物なしでの９００ｍｇの化合物Ｉの経口投与後のＣＥＴＰ活性を比較するように設計された研究で同定した。

投与、投薬、およびサンプリングスケジュールは、実施例１に記載されたものとほぼ同様であった。

ＣＥＴＰ活性を決定する方法は、実施例５に記載されている。

経時のＣＥＴＰ活性及びベースライン（投与前）からの変化を測定し、得られたデータを表７に要約する。経時のベースライン（投与前）からのＣＥＴＰ活性の平均変化を図３のプロットに示す。

食物と共におよび食物なしで化合物Ｉを投与した場合、ＣＥＴＰ活性の明確な差異が観察された。ＣＥＴＰ活性の阻害は、絶食処置プロトコルと比較して、食事有処置プロトコルにおいてずっと顕著であった。例えば、投与後４−２４時間で、絶食状態に対して食事有の状態においてＣＥＴＰ活性のかなりの減少があった。ＣＥＴＰ活性のこのような減少は、薬剤の活性型の生物学的利用能が、食物無しでの薬剤の投与と比較して、食物と共に投与した場合に増大したことを示す。

食事有の状態および絶食状態に関して、化合物Ｉの活性型の血漿濃度とＣＥＴＰ活性の阻害との関係は、それぞれ図４および５のプロットによって示される。化合物Ｉの活性型の血漿濃度が増加するにつれて、ＣＥＴＰに対する阻害効果が増加した（即ち、ＣＥＴＰ活性は減少した）。

本実施例は、本発明による医薬組成物で投与された場合のＣＥＴＰ活性に対するＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）の投与の効果を示す。

日本人男性患者に、朝食後、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は１８００ｍｇの化合物Ｉ又はプラセボを経口投与した。

投与、投薬、及びサンプリングスケジュールは、実施例１に記載のものと同じであった。錠剤は、実施例１に記載のように製造した。

相対的ＣＥＴＰ活性（ベースラインＣＥＴＰ活性のパーセンテージとして計算）及び標準偏差（ＳＤ）を測定し、得られたデータを表８に要約する。

表８のデータで示されるように、ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、３００ｍｇの投与量で、投与前のレベルに対して少なくとも約１０％のＣＥＴＰ活性の減少を達成することができる。例えば、３００ｍｇの化合物Ｉの投与後６時間で、ＣＥＴＰ活性は、投与前の値の約８０．５％である。従って、ＣＥＴＰ活性は、化合物Ｉの投与後、約１９．５％減少した。

表８のデータはまた以下のことを示す：ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、６００ｍｇの投与量で、投与前のレベルに対して少なくとも約２５％のＣＥＴＰ活性の減少を達成することができる。例えば、６００ｍｇの化合物Ｉの投与後６時間で、ＣＥＴＰ活性は、投与前の値のわずか約３８％である。従って、ＣＥＴＰ活性は、化合物Ｉの投与後、約６２％減少した。

更にデータは以下のことを示す：ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、９００ｍｇの投与量で、投与前のＣＥＴＰ活性に対して少なくとも約３５％のＣＥＴＰ活性の減少を達成することができる。例えば、９００ｍｇの化合物Ｉの投与後４時間で、ＣＥＴＰ活性は、投与前の値のわずか約２４％である。従って、ＣＥＴＰ活性は、約７６％減少した。

実施例６で記載したものと同様な研究において、日本人男性患者における化合物Ｉの活性型の吸収に対する食物の効果を、食物と共のおよび食物なしでの６００ｍｇの化合物Ｉの経口投与後の相対的ＣＥＴＰ活性を比較するように設計された研究で同定した。

投与、投薬、およびサンプリングスケジュールは、実施例１および６で記載したものと同じであった。しかし、患者には、食物と共におよび食物なしで６００ｍｇ（実施例６における９００ｍｇではない）の化合物Ｉを投与した。患者には、各々３００ｍｇの２個の錠剤を投与した。錠剤は、実施例１に記載のように製造した。

相対的ＣＥＴＰ活性（ベースラインＣＥＴＰ活性のパーセンテージとして計算）及び標準偏差（ＳＤ）を測定し、得られたデータを表９に要約する。

実施例２で考察した結果と一致して、食物と共におよび食物なしで化合物Ｉが投与された場合、ＣＥＴＰ相対活性の明確な差異が観察された。ＣＥＴＰ活性の阻害は、絶食処置プロトコルと比較して、食事有処置プロトコルにおいてずっと顕著であった。例えば、投与後４−２４時間で、絶食状態に対して食事有の状態においてＣＥＴＰ活性のかなりの減少があった。具体的には、食物と共の化合物Ｉの投与後のＣＥＴＰ活性の阻害は、投与後６時間でピークに達し、ベースラインに対して３７．６％のＣＥＴＰ活性であった。対照的に、食物無しの化合物Ｉの投与後のＣＥＴＰ活性の阻害は、投与後８時間でピークに達し、ベースラインに対して８７．８％のＣＥＴＰ活性であった。食物と共の化合物Ｉの投与後の相対ＣＥＴＰ活性のこのような減少は、薬剤の活性型の生物学的利用能が、食物無しでの薬剤の投与と比較して、食物と共に投与した場合に増加したことを示す。

本実施例は、健康な個人におけるＣＥＴＰ活性と脂質レベルとに対する化合物Ｉの投与の効果を示す。

約２００人のボランティア（男性と女性）を無作為化して、プラセボを与えるか、又は４週間にわたって１日当り３００ｍｇ（低投与量）、６００ｍｇ（中投与量）、又は９００ｍｇ（高投与量）の化合物Ｉを与えた。各患者は、４週間にわたって毎日、朝食後、３個の錠剤をとった。患者は、３個のプラセボ錠剤（プラセボ）；１個の３００ｍｇの錠剤と２個のプラセボ錠剤（低投与量）；２個の３００ｍｇの錠剤と１個のプラセボ錠剤（中投与量）；又は３個の３００ｍｇの錠剤（高投与量）のいずれかをとった。錠剤製造は、実施例１に記載したとおりであった。

試験期間は、（ａ）４週間のならし期間、次いで（ｂ）４週間の処置、及び（ｃ）４週間の監視からなった。血液サンプルは、一晩絶食後に採取した。ＣＥＴＰ活性アッセイに関して、血液は、化合物Ｉの摂取前、処置中、および処置後に採取した。ＨＤＬ−Ｃは、ヘパリンＭｎＣｌ_２沈殿試薬を用いて決定し、ＬＤＬ−Ｃは、Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式（ｄｅ Ｇｒｏｏｔｈら、上記参照）によって計算した。ＣＥＴＰ活性は、実施例５に記載のように測定した。

表１０は、ベースライン（即ち、化合物Ｉの投与前）にてアッセイした特性（（平均）±標準偏差）の値を記載する。表１１は、処置４週後にアッセイした特性の絶対的変化を記載する。ベースライン（即ち、化合物Ｉの投与前）からのＣＥＴＰ活性、全コレステロール（ＴＣ）、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、および全コレステロール／ＨＤＬ−Ｃ（ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ）比の絶対的変化についてのデータ点を以下に提供する。解析は、ＡＮＯＶＡモデルを、４群（即ち、プラセボ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、又は９００ｍｇの化合物Ｉ）についての別個の処置効果と適合させることによって行なった。

表１０および１１のデータによって示されるように、ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、４週間にわたる毎日の処置後、３００ｍｇ、６００ｍｇ、及び９００ｍｇの化合物Ｉの投与量レベルで、それぞれ、約１０％、約１５％、及び約２０％のＨＤＬ−Ｃレベルの増加を達成することができる。例えば、ＨＤＬ−Ｃレベルは、３００ｍｇ、６００ｍｇ、及び９００ｍｇの処置群のベースラインレベルに対して、それぞれ約１５％、約２６％、及び約３４％増加した。

表１０および１１はまた以下のことを示す：ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比は、４週間にわたる毎日の処置後、３００ｍｇ、６００ｍｇ、及び９００ｍｇの化合物Ｉの投与量レベルで、それぞれ、約５％、約１０％、及び約１５％減少し得る。例えば、ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比は、３００ｍｇ、６００ｍｇ、及び９００ｍｇの処置群のベースラインレベルに対して、それぞれ約１３％、約１８％、及び約２３％減少した。

表１０および１１のデータはまた以下のことを示す：ＣＥＴＰ阻害剤を含有する医薬組成物は、４週間にわたる食物と共のＣＥＴＰ阻害剤の毎日の投与後、３００ｍｇ、６００ｍｇ、及び９００ｍｇのＣＥＴＰ阻害剤（例えば、化合物Ｉ）の投与量レベルで、投与前レベルに対して、それぞれ、少なくとも約１０％、約２５％、及び約３５％のＣＥＴＰ活性の減少を達成することができる。例えば、ＣＥＴＰ活性は、３００ｍｇ、６００ｍｇ、及び９００ｍｇの処置群のベースラインレベルに対して、それぞれ、約１７％、約３３％、及び約３９％減少した。

以下の実施例は、実施例１で記載した３００ｍｇの化合物Ｉを含有する製剤の製造方法を示す。

工程１において、化合物Ｉをジェットミルによって粉末状にした。粉末状にした化合物Ｉの約１０μｍ（例えば、約５μｍ）未満の粒径分布を、工程管理の使用によって試験した。

工程２において、粉末状にした化合物Ｉを、ドラムミキサーによってクロスポビドンと混合し、混合粉末を得た。

工程３において、工程２の混合粉末を、約３回、スクリーン＃１２に通した。

工程４において、篩い分けした工程３の混合粉末を、湿式造粒機によって予備混合した。

工程５において、プロペラーミキサーを用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を精製水に溶解した。

工程６において、工程４の混合粉末を、湿式造粒機中で、結合剤として工程５の溶液を用いて顆粒化した。本工程で顆粒化物質の４つのバッチを得た。

工程７において、工程６の顆粒化物質の４つのバッチのうちの２つのバッチを、流動床ドライヤーに移して乾燥した。本プロセスを、残りの２つのバッチに対して繰り返した。

工程８において、工程７の顆粒化物質を、スクリーン＃２２に通した。水分含量及び粒径分布を、工程管理によって試験した。

工程９において、工程８の乾燥した顆粒化物質の全てをドラムミキサーで混合した。

工程１０において、工程９の顆粒化物質を、ドラムミキサーによって低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと混合し、混合顆粒化物質を得た。

工程１１において、工程１０の混合顆粒化物質を、ドラムミキサーによって、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。含量の均一性、比体積、および安息角を工程管理によって試験した。

工程１２において、混合顆粒化物質を打錠機によって圧縮した。含量の均一性、錠剤硬度、厚さ、および破砕性をアッセイした。更に、溶解及び重量偏差試験を行った。

本実施例は、３００ｍｇの化合物Ｉ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する（実施例１で記載した）製剤を経口投与形態に製剤化することができることを示す。

本明細書で引用した刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参考として援用されるように個々に及び具体的に示され、かつ本明細書にその全体が記載されているかのような程度まで、本明細書において参考として援用される。

本発明の説明の文脈において（特に、以下のクレームの文脈において）、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び同様の指示語の使用は、本明細書で違うように記載されていなければ、又は、文脈によって明確に否定されなければ、単数と複数の両方を包含するように解釈されるべきである。用語「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、違うように記載されていなければ、オープンエンドの用語（即ち、「・・を含むが、・・に限定されない」ことを意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書で違うように記載されていなければ、その範囲内の各々の分離した値へ個々に言及することの略記方法として役立つことが単に意図され、各々の分離した値は、それが本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に含まれるものである。本明細書で記載される方法の全ては、本明細書で違うように記載されていなければ、又は、文脈によって明確に否定されなければ、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供される任意の、及び全ての例、又は例示的言葉（例えば、「などの」）の使用は、本発明をより良く明瞭にすることが単に意図され、違うようにクレームされていなければ、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書の如何なる言葉も、本発明の実施に必須なものとしてクレームされていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。

本発明を実施するのに本発明者らが知っている最良の形態を含む、本発明の好適な実施態様を本明細書で記載する。勿論、上記説明を読むと、それらの好適な実施態様のバリエーションが当業者に明白となるであろう。本発明者らは、当業者が適宜このようなバリエーションを用いることを期待し、本発明者らは、本発明が、本明細書に具体的に記載されたものとは異なるように実施されることを意図する。それ故、本発明は、適用法によって許されるように、本明細書に添付されたクレームに記載の主題の全ての改変及び均等物を含むものである。更に、本明細書で違うように記載されていないか、または文脈によって違うように明瞭に否定されていなければ、その全ての可能なバリエーション中の上記要素の任意の組み合わせも本発明に包含される。

Claims (14)

1. 結晶性のコレステリルエステル転送蛋白阻害剤及び水不溶性の濃度増大添加剤を含有する医薬組成物であって、該コレステリルエステル転送蛋白阻害剤が、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートであり、該水不溶性の濃度増大添加剤がクロスポビドンである、医薬組成物。
2. Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートとクロスポビドンとが、２：１〜９：１の重量比である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 粉末状のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートとクロスポビドンとを混合して混合粉末を得る工程を含んで製造される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 食物と共に投与されるための請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートが３００ｍｇ、６００ｍｇ又は９００ｍｇのいずれかの一日投与量で投与されるための請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. 哺乳動物における心臓血管障害の治療又は予防のための医薬であって、治療有効量の請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬組成物を含有する、医薬。
7. 心臓血管障害が、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異常脂質血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、虚血、心臓虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、並びに、糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬。
8. 心臓血管障害が、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、冠状動脈疾患、低アルファリポ蛋白血症、高ベータリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化、高血圧、高トリグリセリド血症、高脂質蛋白血症、末梢血管疾患、アンギナ、虚血、及び心筋梗塞からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬。
9. コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に６００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白阻害剤又はその活性型の最大濃度が、治療前に対して治療後で少なくとも０．３５μｇ／ｍＬとなるための、請求項６に記載の医薬。
10. コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に９００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白阻害剤又はその活性型の最大濃度が、治療前に対して治療後で少なくとも０．８μｇ／ｍＬとなるための、請求項６に記載の医薬。
11. コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に６００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白阻害剤又はその活性型の血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ_０−∞が、治療前に対して治療後で少なくとも３．５μｇ・ｈ／ｍＬとなるための、請求項６に記載の医薬。
12. コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に９００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白阻害剤又はその活性型の血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ_０−∞が、治療前に対して治療後で少なくとも７．５μｇ・ｈ／ｍＬとなるための、請求項６に記載の医薬。
13. コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に６００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白活性が、治療前のＣＥＴＰ活性に対して治療後で少なくとも２５％阻害されるための、請求項６に記載の医薬。
14. コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］ ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に９００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白活性が、治療前のＣＥＴＰ活性に対して治療後で少なくとも３５％阻害されるための、請求項６に記載の医薬。

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