JP2011037738A - 難聴又は耳鳴りの予防・治療剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】エンドセリン受容体Bの発現を上昇させる物質を含む、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴り加の予防・治療剤が提供される。エンドセリン受容体Bの発現を上昇させる物質として好ましくはルテオリンを用いる。
【選択図】なし
Description
[1]エンドセリン受容体Bの発現を上昇させる物質を含む、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療剤。
[2]前記物質が、アボガドエキス、アマチャエキス、アルニカエキス、アセンヤクエキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オレンジエキス、海藻エキス、カッコンエキス、カミツレエキス、クララエキス、クロレラエキス、ゲンチアナエキス、コンフリーエキス、サクラエキス、サンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、ゼニアオイエキス、ダイズエキス、タイムエキス、ウーロン茶エキス、トウヒエキス、ニームエキス、オタネニンジンエキス、ヒオウギエキス、ビルベリーエキス、ビワエキス、ブドウエキス、ペパーミントエキス、ボタンピエキス、メリッサエキス、ヤグルマギクエキス、ユズエキス、ルイボスエキス、レモングラスエキス、レンゲソウエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ワイルドタイムエキス、サルビアエキス、バラエキス、ラベンダーエキス、キトサンエキス、絹エキス、牛乳エキス、グルタミン酸エキス、酵母エキス、豚血液エキス、豚胎盤エキス、豚皮膚エキス、ローヤルゼリーエキス、シソの実エキス、ツキミソウエキス、ハマナスエキス、オウバクエキス、バオバブエキス、オクラエキス、キャンドルツリーエキス、ホウセンカエキス、アーモンドエキス及びライチエキスからなる群より選択されるいずれかのエキス、又は図6〜30に示す265種の化合物からなる群より選択されるいずれかの化合物である、[1]に記載の予防・治療剤。
[3]前記物質がルテオリンである、[1]に記載の予防・治療剤。
[4][1]〜[3]のいずれか一項に記載の予防剤を含有する、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療用組成物。
[5]医薬又は食品である、[4]に記載の予防・治療用組成物。
[6][1]〜[3]のいずれか一項に記載の予防・治療剤又は請求項4若しくは5に記載の予防・治療用組成物を対象に投与することを特徴とする、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療法。
[7]マウスに対して70-100dB、5-60分間の騒音負荷を与えることを特徴とする、一過性騒音性難聴モデルマウスの作製法。
[8]以下のステップ(1)〜(4)を含む、騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療に有効な物質のスクリーニング法:
(1)複数匹のマウスを用意し、試験群と対照群に分けるステップ;
(2)試験群に被験物質を投与するステップ;
(3)ステップ(2)後の試験群について、80〜112dB、5〜60分間の騒音負荷前後に8 kHz〜20 kHzの聴力を測定し、騒音負荷による聴力低下レベルを決定するステップ;
(4)ステップ(3)で決定した聴力低下レベルと、被験物質を投与しないこと以外、試験群と同様の処置を施した対照群について決定した聴力低下レベルとを比較し、比較結果に基づき被験物質の有効性を判定するステップ。
[9]前記騒音負荷が82dB、10分間の騒音負荷である、[8]に記載のスクリーニング法。
[10]以下のステップ(1)〜(3)を含む、騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療に有効な物質のスクリーニング法:
(1)騒音負荷前後において被験者の1 kHz〜20 kHzの聴力を測定し、騒音負荷による聴力低下レベルを決定するステップ;
(2)被験者に被験物質を投与するステップ;
(3)ステップ(2)の後、ステップ(1)での騒音負荷と同一の騒音負荷の前後において前記被験者の1 kHz〜20 kHzの聴力を測定し、騒音負荷による聴力低下レベルを決定するステップ;
(4)ステップ(1)で決定した聴力低下レベルと、ステップ(3)で決定した聴力低下レベルとを比較し、比較結果に基づき被験物質の有効性を判定するステップ。
[11]前記騒音負荷が75〜95dB、10分間の騒音負荷の騒音負荷である、[10]に記載のスクリーニング法。
[12]8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生可能な音発生装置と、音域制御装置と、音量制御装置と、外部出力装置とを含む、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの検知又は予知用システム。
[13]更に、検出用電極と、検出用電極からの信号を増幅する増幅装置と、増幅された信号を解析する解析装置とを含む、[12]に記載の検知又は予知システム。
[14]8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生可能な音発生装置と、音域制御装置と、音量制御装置と、外部出力装置とを含む、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの検知又は予知用システムの作動方法であって、
音域制御装置と音量制御装置による制御を受けて音発生装置が8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生する工程と、発生した音を外部出力装置が出力する工程とを含む作動方法。
[15]8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生可能な音発生装置と、音域制御装置と、音量制御装置と、外部出力装置と、検出用電極と、検出用電極からの信号を増幅する増幅装置と、増幅された信号を解析する解析装置とを含む、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの検知又は予知用システムの作動方法であって、
音域制御装置と音量制御装置による制御を受けて音発生装置が8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生する工程と、発生した音を外部出力装置が出力する工程と、検出用電極が検出した脳波信号を増幅装置が増幅する工程と、増幅された脳波信号を解析装置が解析する工程とを含む作動方法。
[16]被検者の8 kHz〜20 kHzの聴力を測定することを特徴とする、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの検知又は予知法。
聴力に重要な役割を果たす内耳色素細胞にエンドセリン受容体Bを強制発現させたトランスジェニックマウスが騒音性難聴に対して抵抗性を示した事実、エンドセリン受容体Bの発現を促進するルテオリンを投与したマウスが騒音耐性を示した事実、さらには加齢性難聴、騒音性難聴といった感音性難聴が耳鳴の主たる原因になっているという事実に基づき、本発明の第1の局面は、エンドセリン受容体Bの発現を上昇させる物質(以下、「Ednrb発現上昇物質」ともいう)を含む、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療剤を提供する。
アボガドエキス・・ブチレングリコール
アマチャエキス・・ブチレングリコール
アルニカエキス・・ブチレングリコール
アセンヤクエキス・・ブチレングリコール
エンメイソウエキス・・エタノール
オウゴンエキス・・ブチレングリコール
オレンジエキス・・プロピレングリコール
海藻エキス・・プロピレングリコール又はブチレングリコール
カッコンエキス・・ブチレングリコール又はエタノール
カミツレエキス・・エタノール又はミリスチン酸オクチルドデシル
クララエキス・・ブチレングリコール/エタノール混合溶液又はブチレングリコール
クロレラエキス・・ブチレングリコール
ゲンチアナエキス・・ブチレングリコール
コンフリーエキス・・ブチレングリコール
サクラエキス・・ブチレングリコール
サンザシエキス・・ブチレングリコール
セイヨウニワトコエキス・・ブチレングリコール
セイヨウノコギリソウエキス・・ブチレングリコール
ゼニアオイエキス・・ブチレングリコール
ダイズエキス・・ブチレングリコール又はエタノール
タイムエキス・・ブチレングリコール
ウーロン茶エキス・・エタノール
トウヒ(ダイダイ)エキス・・ブチレングリコール
ニーム(インドセンダン)エキス・・ブチレングリコール
オタネニンジンエキス・・ブチレングリコール
ヒオウギ(ヤカン)エキス・・ブチレングリコール/エタノール混合溶液
ビルベリーエキス・・ブチレングリコール
ビワエキス・・エタノール
ブドウエキス・・ブチレングリコール
ペパーミントエキス・・ブチレングリコール/ポリソルベート80/オレス-8リン酸Na混合溶液
ボタンピ(ボタン)エキス・・ブチレングリコール又はエタノール
メリッサエキス・・ブチレングリコール
ヤグルマギクエキス・・ブチレングリコール
ユズエキス・・エタノール
ルイボスエキス・・ブチレングリコール
レモングラスエキス・・ブチレングリコール
レンゲソウエキス・・ブチレングリコール/エタノール混合溶液
ローズマリーエキス・・ブチレングリコール
ローマカミツレエキス・・ブチレングリコール
ワイルドタイムエキス・・ブチレングリコール
サルビアエキス・・エタノール
バラエキス・・水
ラベンダーエキス・・エタノール又はブチレングリコール
キトサンエキス・・エタノール
絹(セリシン)エキス・・ブチレングリコール又はフェノキシエタノール/エタノール混合溶液
牛乳エキス・・エタノール
グルタミン酸エキス・・エタノール又はブチレングリコール
酵母エキス・・エタノール、ブチレングリコール又は水
豚血液エキス・・フェノキシエタノール
豚胎盤エキス・・ブチレングリコール
豚皮膚エキス・・ブチレングリコール
シソの実エキス・・ブチレングリコール
ツキミソウエキス・・ブチレングリコール
オウバクエキス・・ブチレングリコール
バオバブエキス・・フェノキシエタノール
オクラエキス・・水
キャンドルツリーエキス・・水/ブチレングリコール混合溶液
アーモンドエキス・・水
ライチエキス・・ブチレングリコール
本発明の第2の局面は本発明の予防・治療剤を含有する、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療用組成物を提供する。本発明の組成物の形態は特に限定されないが、好ましくは医薬又は食品である。尚、2種類以上の予防・治療剤を併用することにしてもよい。
本発明の第4の局面は一過性騒音性難聴モデルマウスの作製法を提供する。本発明の作製法では、マウスに対して70〜100dB、5〜60分間の騒音負荷を与え、一過性騒音性難聴を誘導する。このようにして作製したマウスの場合、難聴からの回復までに要する時間が既報の動物モデルに比較して長い(1日〜2日)。このような特徴を示すことから、例えば難聴に有効な物質のスクリーニングに利用する実験動物としての利用価値が高い。
本発明の第5の局面は動物モデルを用いて騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療に有効な物質をスクリーニングする方法(in vivoスクリーニング法)を提供する。当該スクリーニング法では上記の動物モデル(第4の局面)を利用する。具体的には以下のステップ(1)〜(4)を実施する。尚、特に言及しない事項(被験物質、騒音負荷、マウスの種類など)については、対応する既述の説明を援用する。
(1)複数匹のマウスを用意し、試験群と対照群に分けるステップ、
(2)試験群に被験物質を投与するステップ、
(3)ステップ(2)後の試験群について、80〜112dB、5〜60分間の騒音負荷前後に8 kHz〜20 kHzの聴力を測定し、騒音負荷による聴力低下レベルを決定するステップ、
(4)ステップ(3)で決定した聴力低下レベルと、被験物質を投与しないこと以外、試験群と同様の処置を施した対照群について決定した聴力低下レベルとを比較し、比較結果に基づき被験物質の有効性を判定するステップ
本発明の第6の局面は被験者を用いて騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療に有効な物質をスクリーニングする方法(in vivoスクリーニング法)を提供する。この局面のスクリーニング法では以下のステップ(1)〜(4)を実施する。尚、特に言及しない事項については、上記第5の局面における対応する説明が援用される。
(1)騒音負荷前後に被験者の1 kHz〜20 kHzの聴力を測定し、騒音負荷による聴力低下レベルを決定するステップ
(2)被験者に被験物質を投与するステップ
(3)ステップ(2)の後、ステップ(1)での騒音負荷と同一の騒音負荷前後に前記被験者の1 kHz〜20 kHzの聴力を測定し、騒音負荷による聴力低下レベルを決定するステップ
(4)ステップ(1)で決定した聴力低下レベルと、ステップ(3)で決定した聴力低下レベルとを比較し、比較結果に基づき被験物質の有効性を判定するステップ
本発明の更なる局面は加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りを高感度で検知又は予知できる方法に関する。本発明者らの検討の結果、通常の聴力検査では測定されない8 kHz〜20 kHz(特に12 kHz)の聴力レベルを調べれば一過性の騒音性難聴を高感度で検知することができるとの知見が得られた。また、当該周波数域を測定すれば、加齢性難聴が進行し始めている兆候を高感度に検知することができることも判明した。これらの知見に基づき、本発明の検知/予知法は、対象の8 kHz〜20 kHz(好ましくは12 kHz)の聴力レベルを測定することを特徴とする。対象は好ましくはヒト(被検者)であるが、ヒト以外の哺乳動物(例えば、ペット動物や家畜)に適用することも可能である。ヒト以外の哺乳動物の例としてマウス、ラット、モルモット、ハムスター、サル、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコを挙げることができる。尚、通常の純音聴力検査で測定可能な音域は125 Hz〜8 kHzであるので、これをそのまま利用して本発明を実施することはできない。別の言い方をすれば、本発明では通常の純音聴力検査とは明確に異なる測定が行われる。
本発明は更に、上記検知/予知法の実施に利用可能なシステム、即ち加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの検知/予知システムを提供する。本発明のシステムは8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生可能な音発生装置と、音域制御装置と、音量制御装置と、外部出力装置とを含む(図31を参照)。音発生装置は8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生できればよく、他の音域の音を発生できるものであってもよい。発生する音は典型的には純音であるが、語音或いは純音と語音の両方を発生可能に構成してもよい。音域制御装置は音発生装置が発生する音の音域(周波数)を制御する。同様に音量制御装置は音発生装置が発生する音の大きさを制御する。音域制御装置と音量制御装置を一つの装置として構成してもよい。外部出力装置は外部とのインターフェースであり、音発生装置が発生する音を外部に出力する。通常、ヘッドホン(例えば高音域対応高密閉型ヘッドホン)を外部出力装置として採用する。
(1)方法
ドーパミンβヒドロキシラーゼプロモーター下でEdnrbを発現させたDbh/Ednrb-Tgマウスを既報の方法(Gariepy CE, Ohuchi T, Williams SC, Richardson JA, Yanagisawa M. J Clin Invest. 2000 Apr;105(7):925-33.JCI, 2000 Apr;105(7):925-33)に準じて作製した。簡単に説明すると、mouse Ednrbのコード領域をDbh-cDNA発現ベクターに組み込み、定法に沿ってトランスジェニックマウスを作製した。このようにして作製した7ヶ月齢のDbh/Ednrb-Tgマウスと野生型マウスの内耳におけるEdnrbの発現状態を、Ednrb抗体を用いた免疫組織染色により調べた。ブアン液を用いて還流固定を行い、内耳を摘出した。パラフィン切片を作製し、抗Ednrb抗体(ケミコン、1:2000)、Vectastain ABC Kit(ベクター)、Envision kit/HRP(DAB、ダコ)を用いて検出し、核をヘマトキシリンで染色した。
Dbh/Ednrb-Tgの内耳について、Ednrb抗体を用いた免疫組織染色を行ったところ、Dbh/Ednrb-Tgの内耳コルチ器の蓋膜(図1d、矢印)においてEdnrbの発現が見られたが、野生型では見られなかった(図1a−d)。
(1)方法
マウスは麻酔をかけ、4kHz〜40kHzの聴力についてABRにより測定した。その後、82dBの騒音を10分間暴露し、直ちに4kHz〜40kHzの聴力をABRにより測定した。
ヒト(成人)の可聴域は20 Hz-20 kHzと言われているが、マウスの可聴域は2 kHz-50 kHzであり、聴性脳幹反応(ABR)を用いた脳波測定により、ヒト及びマウスの聴力は他覚的に測定できる(山内昭雄・鮎川武二共著:感覚の地図帳 p37、講談社)。Dbh/Ednrb-Tgマウスの聴力を測定したところ、7ヶ月齢のEdnrb-Tgマウスは野生型とほぼ同程度の聴力であったが(図1e)、82dBの騒音を10分間与えて一過性の騒音性難聴を誘導したところ、野生型と比較してEdnrb-Tgマウスの聴力は騒音抵抗性を示した(図1f)。この結果は、内耳のうち、蓋膜等のEdnrb発現を亢進させることにより、騒音性難聴に抵抗性を誘導できる可能性を示している。
(1)方法
プロモーターアッセイはDual-Luciferase Reporter Assay System(プロメガ)を使用した。
(i)Ednrbプロモーターを組み込んだホタルルシフェラーゼレポーターベクター、(ii)EF1α(内部標準として使用)のプロモーターを組み込んだウミシイタケルシフェラーゼレポーターベクターをLipofectamin LTXを用いて細胞にトランスフェクトした。翌日、トランスフェクトした細胞を96ウェルプレートに1x104細胞/穴で播きなおした。翌日、0.5% FBS含有培地に化合物を希釈し、細胞に添加した。24時間後、細胞をPBSで洗浄後、Pussive Lysate Bufferで細胞を溶解し、ルミノメーターでルシフェラーゼ活性を測定し、EF1α(内部標準)で標準化を行った。
難聴抵抗性薬剤の開発を目的とし、培養細胞を用いてEdnrbの発現を上昇させる化合物のスクリーニングを行った。ヒト細胞SK-Melを用いてEdnrbのプロモーター活性について、ヒトおよびマウスEdnrbの翻訳開始点上流1 kbのプロモーターを用いてその下流にルシフェラーゼの遺伝子を発現するベクターを構築し、ルシフェラーゼアッセイによるスクリーニング方法とした。スクリーニングの結果、以下に列挙する62種類のエキスと、265種類の化合物(図6〜30に各化合物の構造を示す)が選出された。
(スクリーニングで選出されたエキス一覧)
アボガドエキス(ブチレングリコールで抽出)、アマチャエキス(ブチレングリコールで抽出)、アルニカエキス(ブチレングリコールで抽出)、アセンヤクエキス(ブチレングリコールで抽出)、エンメイソウエキス(エタノールで抽出)、オウゴンエキス(ブチレングリコールで抽出)、オレンジエキス(プロピレングリコールで抽出)、海藻エキス(でプロピレングリコール又はブチレングリコール抽出)、カッコンエキス(ブチレングリコール又はエタノールで抽出)、カミツレエキス(エタノール又はミリスチン酸オクチルドデシルで抽出)、クララエキス(ブチレングリコール/エタノール混合溶液又はブチレングリコールで抽出)、クロレラエキス(ブチレングリコールで抽出)、ゲンチアナエキス(ブチレングリコールで抽出)、コンフリーエキス(ブチレングリコールで抽出)、サクラエキス(ブチレングリコールで抽出)、サンザシエキス(ブチレングリコールで抽出)、セイヨウニワトコエキス(ブチレングリコールで抽出)、セイヨウノコギリソウエキス(ブチレングリコールで抽出)、ゼニアオイエキス(ブチレングリコールで抽出)、ダイズエキス(ブチレングリコール又はエタノールで抽出)、タイムエキス(ブチレングリコールで抽出)、ウーロン茶エキス(エタノールで抽出)、トウヒ(ブチレングリコールで抽出)エキス、ニームエキス(ブチレングリコールで抽出)、オタネニンジンエキス(ブチレングリコールで抽出)、ヒオウギエキス(ブチレングリコール/エタノール混合溶液で抽出)、ビルベリーエキス(ブチレングリコールで抽出)、ビワエキス(エタノールで抽出)、ブドウエキス(ブチレングリコールで抽出)、ペパーミントエキス(ブチレングリコール/ポリソルベート80/オレス-8リン酸Na混合溶液で抽出)、ボタンピエキス(ブチレングリコール又はエタノールで抽出)、メリッサエキス(ブチレングリコールで抽出)、ヤグルマギクエキス(ブチレングリコールで抽出)、ユズエキス(エタノールで抽出)、ルイボスエキス(ブチレングリコールで抽出)、レモングラスエキス(ブチレングリコールで抽出)、レンゲソウエキス(ブチレングリコール/エタノール混合溶液で抽出)、ローズマリーエキス(ブチレングリコールで抽出)、ローマカミツレエキス(ブチレングリコールで抽出)、ワイルドタイムエキス(ブチレングリコールで抽出)、サルビアエキス(エタノールで抽出)、バラエキス(水で抽出)、ラベンダーエキス(エタノール又はブチレングリコールで抽出)、キトサンエキス(エタノールで抽出)、絹エキス(ブチレングリコール又はフェノキシエタノール/エタノール混合溶液で抽出)、牛乳エキス(エタノールで抽出)、グルタミン酸エキス(エタノール又はブチレングリコールで抽出)、酵母エキス(エタノール、ブチレングリコール又は水で抽出)、豚血液エキス(フェノキシエタノールで抽出)、豚胎盤エキス(ブチレングリコールで抽出)、豚皮膚エキス(ブチレングリコールで抽出)、ローヤルゼリーエキス、シソの実エキス(ブチレングリコールで抽出)、ツキミソウエキス(ブチレングリコールで抽出)、ハマナスエキス、オウバクエキス(ブチレングリコールで抽出)、バオバブエキス(フェノキシエタノールで抽出)、オクラエキス(水で抽出)、キャンドルツリーエキス(水/ブチレングリコール混合溶液で抽出)、ホウセンカエキス、アーモンドエキス(水で抽出)、ライチエキス(ブチレングリコールで抽出)
マウスを用いた騒音性難聴の実験は永久的難聴を引き起こすものが多く、日常生活でさらされる騒音レベルで引き起こされる一過性難聴のモデルは非常に少ない。また、既報の一過性難聴モデルでは、回復までの時間が短すぎて(Hear Res, 194:87-96, 2004)測定のタイミングが難しい。そこで、一過性騒音性難聴のモデル動物の創出を目指し検討した。その結果、野生型マウスC57BL/6に対して70-100dB、5-60分間の騒音を与えると翌日に聴力が回復することを確認し、当該手法が一過性騒音性難聴の誘導に有効であることが判明した。
(1)方法
スクリーニングによって選抜された化合物ルテオリンの騒音性難聴に対する効果を調べた。ルテオリン水溶液を自由飲水により5ヶ月齢の野生型C57BL/6マウスに投与し(1ヶ月間)、内耳蓋膜のEdnrbの発現状態を調べた。一方、同様にルテオリンを投与したマウスに82dB、10分間騒音を暴露し、ノイズ暴露前後の12kHzにおけるABR閾値変化を測定した。
マウス・ヒト両方の細胞でEdnrbの発現を上昇させる化合物の一つであるルテオリンについて、ルテオリン水溶液を自由飲水により5ヶ月齢の野生型C57BL/6マウスに投与し、1ヶ月間摂取させたところ、Ednrb-Tgマウスと同様に内耳コルチ器蓋膜においてEdnrbの発現がみられた(図2d、矢印)。さらに、ルテオリン投与マウスに騒音を暴露させ、騒音前後の聴力レベルを比較したところ、ルテオリン投与群は、12kHzにおいて、騒音性難聴に対し、統計学的に有為なレベルで抵抗性を示した(図2e)。このように、Ednrbの発現を上昇する化合物として選抜されたルテオリンが騒音性難聴に有効であることが示された。
(1)方法
5ヶ月齢のC57BL/6マウスのABRを測定した後、ルテオリン溶液(2.5mg/ml)を2ヶ月間自由飲水させた。その後、再度ABRを測定した(図3a)。
現在のところ、騒音性難聴と加齢性難聴の発症機構や病態は基本的に極めて類似していると考えられている(久保武ら編集:耳鼻咽喉科学 p61、金芳堂))。5ヶ月齢から2ヶ月間ルテオリンを経口投与した野生型C57BL/6マウスについて聴力レベルを測定した。投与群では2-17 dB程度に有意に抑制されたが、非投与群では5-7ヶ月齢の2ヶ月間に4 kHz-32 kHzの音域において15-30dBの聴力低下が観察された(図3)。これは、ルテオリンの内服によって加齢性難聴の進行が予防できることを示している。このように、Ednrbの発現を上昇する化合物として選抜されたルテオリンが加齢性難聴にも有効であることが示された。
従来、4 kHzにおける聴力低下が最も高感度な騒音性難聴の指標として用いられてきた。しかし、実際に、4 kHzにおける難聴が発見される迄には、85 dBの騒音を20年間暴露された場合に5 dB程度、90 dBの騒音を20年間暴露された場合に10 dB程度の恒久的な騒音性難聴(PTS)が誘発されることが報告されている(岸玲子ら編集: NEW 予防医学・公衆衛生学 P287、南江堂)。本発明者らは、騒音性難聴を高感度で評価/予知できるシステムの創出を目指して検討した。その結果、一過性の騒音性難聴について、日常的レベルの音量(75-83 dB)の音楽を10分間被験者に暴露し、その前後での聴力の閾値変化について測定することにより、高感度に一過性騒音性難聴を検知できることが明らかとなった。測定の音域は通常のヒトの聴力検査で使用される1 kHz-8 kHzに加え、通常では測定されない8 kHz-20 kHzを測定した。音量による差異を受けるものの、特に12 kHzで好ましく、毎日1時間以上、ポータブルミュージックプレイヤーを使用している人に、一過性の騒音性難聴を検知した(図5)。一方、普段週3日以下しかMP3プレイヤーを使用していない人では、12kHzにおいて10dB程度の聴力低下が見られた(図5)。以上のように、臨床症状として、従来迄に検知することができなかったレベルの一過性の騒音性難聴を高感度に検知することが可能な方法を見出すことに成功した。例えば、ポータブルミュージックプレイヤー使用中、音楽の中断された時期に、8 kHz-20 kHz(好ましくは12 kHz)の音源を流すことにより、一過性の騒音性難聴を高感度に検知し、恒久的な騒音性難聴の発症を警告できる。このようなシステムは専用の装置によっても、或いは汎用的な装置(例えばポータブルミュージックプレイヤー)に所定のソフトウエアを組み込むことなどによっても実現可能である。
ヒトでは、加齢とともに、一般に、8 kHz→4 kHz→2kHzというように高音域より聴力が低下することが知られている(久保武ら編集:耳鼻咽喉科学 p61、金芳堂)。本発明者らは、加齢性難聴を高感度で評価/予知できるシステムの創出を目指して検討した。その結果、通常のヒトの聴力検査で使用される125 Hz-8 kHzに加え、通常では測定されない8 kHz-20 kHz(特に好ましくは12kHz)を測定することにより、加齢性難聴が進行し始めている徴候(サイン)を高感度に検知し、潜在的な加齢性難聴を評価するとともに、今後の加齢性難聴の進展を予知できることが明らかとなった(図4)。つまり、8 kHz-20 kHzにおける聴力低下の著しいほど加齢性難聴の強い徴候があることを示しているので、今後、健康診断(集団検診)等の聴力検査にて、「加齢性難聴の現状の評価と進行の予想」として応用することができる。
(1)方法
上記7.で示した知見を基に、騒音性難聴に対するルテオリンの効果を調べた。まず、騒音曝露(75-80dB、10分間の音楽)の前後で被験者(30代男性)の聴力(1,4,8,12,16kHz)を測定した。その後、ルテオリン(0.9 m/日)を4週間内服にて投与した。その後、騒音曝露(75-80dB、10分間の音楽)の前後で被験者(30代男性)の聴力(1,4,8,12,16kHz)を再度測定した。
ルテオリン投与前後の聴力低下レベルを比較した結果、一過性の騒音性難聴(騒音暴露後の12kHzにおける10dBの聴力低下)を引き起こしにくくなったことが示された。
内耳有毛細胞の細胞死誘導を原因とする感音性難聴は、先天的・後天的原因により新生児から老人まで幅広く発症する難聴であり、人においては現在内耳有毛細胞の再生を行う治療薬が存在しないため、有効な治療法が存在しない。ステロイド剤、血管拡張剤、血流改善剤、ビタミン(B1,B6,B12)剤、精神安定剤の投与のほか、抗酸化剤のN-アセチルシステインの腹腔投与での予防効果(参考文献1)、3つの抗酸化剤(βカロテン、ビタミンC、ビタミンE)とミネラル(マグネシウム)(腹腔投与・皮下投与・経口投与)の複合的予防効果(参考文献2)といった報告がある。さらに、内耳の血行改善と酸素分圧を高める目的で行う高圧酸素療法などがある(参考文献3)。しかしながら、これらの現存する治療手段はいずれも限界があり、臨床的に満足できる結果を達成できるものは未だなく、回復が見込めないとなると補聴器を使用することとなるが、一般に、補聴器は感音難聴には効果が乏しい。研究レベルでは、ウイルスベクターを用いた有効遺伝子の導入(参考文献4)、BDNF・GDNFなどの神経栄養因子を内耳に直接導入すること(参考文献5、6)が動物レベルで試みられているが、いずれも内耳に直接導入する方法であり、臨床化に向けてのハードルは高い。よって、一度難聴になってしまうと治療は難しく、難聴にならないための予防策が必要とされている。しかしながら、現在臨床的に使用されている難聴予防薬は存在せず、耳栓などの物理的な遮蔽に頼っているのが現状である。本研究では、Ednrb-Tgマウスにおいて蝸牛蓋膜でのEdnrbの発現が上昇することに着目し、このマウスに難聴抵抗性があることを示した。本研究で用いたプロモーター(DbHプロモーター)は神経堤に由来する末梢神経および色素細胞において発現することから(参考文献7、8)、内耳において聴力の制御に大変重要である聴神経(末梢神経)および血管条中間細胞(色素細胞)の両方に働きかけることのできるDbHプロモーターは最適であると言える。実際、蝸牛においてDbHが蓋膜に発現していることが報告されており(参考文献9)今回のデータとも矛盾しない。さらに、Ednrbの発現を上昇させる化合物を水溶液として摂取させ、この化合物が同様に蝸牛蓋膜のEdnrbの発現上昇および騒音性難聴・加齢性難聴の抵抗性を示すことが分かった。この化合物は、フラボノイドの一種で抗炎症作用があり、飲み水としてマウスに摂取させると、小脳におけるLPSによるIL-6産生を抑制するという報告があり(参考文献10)、経口投与でも十分に生体に効果があると考えられた。Ednrbの発現を上昇させる化合物を含んだ飲み水を摂取することで、遺伝子を強制発現させた場合と同様な発現パターンを起こすことから、実際に内耳でEdnrbの発現が亢進して機能していることが示され、さらに難聴に対して抵抗性があることは画期的なことであり、従来、予防薬が存在しなかった難聴に対して、容易に内耳に作用させることができる方法として臨床的にも大変有用な方法であるといえる。
1.Bielefeld EC et al., Noise Health 7(29):24-30 (2005)
2.Le Prell CG et al., Free Radic Biol Med 42(9):1454-1463 (2007)
3.Conlin AE et al., Arch Otolaryngol Head Neck Surg 133(6):573-581 (2007)
4.Izumikawa M et al., Nat Med 11(3):271-276 (2005)
5.Altschuler RA et al., Ann N Y Acad Sci 884:305-311 (1999)
6.Maruyama J et al., Neurobiol Dis 29(1):14-21 (2008)
7.Kapur RP et al., Development 116(1):167-175 (1992)
8.Kapur RP et al., Neuron 7(5):717-727 (1991)
9.Trigueiros-Cunha N et al., Eur J Neurosci 18(9):2653-2662 (2003)
10.Jang S et al., Proc Natl Acad Sci U S A 105(21):7534-7539 (2008)
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
Claims (16)
- エンドセリン受容体Bの発現を上昇させる物質を含む、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療剤。
- 前記物質が、アボガドエキス、アマチャエキス、アルニカエキス、アセンヤクエキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オレンジエキス、海藻エキス、カッコンエキス、カミツレエキス、クララエキス、クロレラエキス、ゲンチアナエキス、コンフリーエキス、サクラエキス、サンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、ゼニアオイエキス、ダイズエキス、タイムエキス、ウーロン茶エキス、トウヒエキス、ニームエキス、オタネニンジンエキス、ヒオウギエキス、ビルベリーエキス、ビワエキス、ブドウエキス、ペパーミントエキス、ボタンピエキス、メリッサエキス、ヤグルマギクエキス、ユズエキス、ルイボスエキス、レモングラスエキス、レンゲソウエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ワイルドタイムエキス、サルビアエキス、バラエキス、ラベンダーエキス、キトサンエキス、絹エキス、牛乳エキス、グルタミン酸エキス、酵母エキス、豚血液エキス、豚胎盤エキス、豚皮膚エキス、ローヤルゼリーエキス、シソの実エキス、ツキミソウエキス、ハマナスエキス、オウバクエキス、バオバブエキス、オクラエキス、キャンドルツリーエキス、ホウセンカエキス、アーモンドエキス及びライチエキスからなる群より選択されるいずれかのエキス、又は以下に示す265種の化合物、即ち
- 前記物質がルテオリンである、請求項1に記載の予防・治療剤。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の予防剤を含有する、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療用組成物。
- 医薬又は食品である、請求項4に記載の予防・治療用組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の予防・治療剤又は請求項4若しくは5に記載の予防・治療用組成物を対象に投与することを特徴とする、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療法。
- マウスに対して70〜100dB、5〜60分間の騒音負荷を与えることを特徴とする、一過性騒音性難聴モデルマウスの作製法。
- 以下のステップ(1)〜(4)を含む、騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療に有効な物質のスクリーニング法:
(1)複数匹のマウスを用意し、試験群と対照群に分けるステップ;
(2)試験群に被験物質を投与するステップ;
(3)ステップ(2)後の試験群について、80〜112dB、5〜60分間の騒音負荷前後に8 kHz〜20 kHzの聴力を測定し、騒音負荷による聴力低下レベルを決定するステップ;
(4)ステップ(3)で決定した聴力低下レベルと、被験物質を投与しないこと以外、試験群と同様の処置を施した対照群について決定した聴力低下レベルとを比較し、比較結果に基づき被験物質の有効性を判定するステップ。 - 前記騒音負荷が82dB、10分間の騒音負荷である、請求項8に記載のスクリーニング法。
- 以下のステップ(1)〜(3)を含む、騒音性難聴又は耳鳴りの予防・治療に有効な物質のスクリーニング法:
(1)騒音負荷前後において被験者の1 kHz〜20 kHzの聴力を測定し、騒音負荷による聴力低下レベルを決定するステップ;
(2)被験者に被験物質を投与するステップ;
(3)ステップ(2)の後、ステップ(1)での騒音負荷と同一の騒音負荷の前後において前記被験者の1 kHz〜20 kHzの聴力を測定し、騒音負荷による聴力低下レベルを決定するステップ;
(4)ステップ(1)で決定した聴力低下レベルと、ステップ(3)で決定した聴力低下レベルとを比較し、比較結果に基づき被験物質の有効性を判定するステップ。 - 前記騒音負荷が75〜95dB、10分間の騒音負荷の騒音負荷である、請求項10に記載のスクリーニング法。
- 8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生可能な音発生装置と、音域制御装置と、音量制御装置と、外部出力装置とを含む、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの検知又は予知用システム。
- 更に、検出用電極と、検出用電極からの信号を増幅する増幅装置と、増幅された信号を解析する解析装置とを含む、請求項12に記載の検知又は予知システム。
- 8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生可能な音発生装置と、音域制御装置と、音量制御装置と、外部出力装置とを含む、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの検知又は予知用システムの作動方法であって、
音域制御装置と音量制御装置による制御を受けて音発生装置が8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生する工程と、発生した音を外部出力装置が出力する工程とを含む作動方法。 - 8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生可能な音発生装置と、音域制御装置と、音量制御装置と、外部出力装置と、検出用電極と、検出用電極からの信号を増幅する増幅装置と、増幅された信号を解析する解析装置とを含む、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの検知又は予知用システムの作動方法であって、
音域制御装置と音量制御装置による制御を受けて音発生装置が8 kHz〜20 kHzの音域の音を発生する工程と、発生した音を外部出力装置が出力する工程と、検出用電極が検出した脳波信号を増幅装置が増幅する工程と、増幅された脳波信号を解析装置が解析する工程とを含む作動方法。 - 対象の8 kHz〜20 kHzの聴力を測定することを特徴とする、加齢性難聴若しくは騒音性難聴又は耳鳴りの検知又は予知法。
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