JP2011026321A - Stop−1に関する組成物と方法 - Google Patents
Stop−1に関する組成物と方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011026321A JP2011026321A JP2010177021A JP2010177021A JP2011026321A JP 2011026321 A JP2011026321 A JP 2011026321A JP 2010177021 A JP2010177021 A JP 2010177021A JP 2010177021 A JP2010177021 A JP 2010177021A JP 2011026321 A JP2011026321 A JP 2011026321A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- stop
- polypeptide
- antibody
- amino acid
- acid sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 413
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 405
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 397
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 159
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 117
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 54
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 245
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 107
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 92
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 67
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 31
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 194
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 73
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 11
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 5
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 239
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 166
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 123
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 119
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 105
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 99
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 96
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 71
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 57
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 46
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 46
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 46
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 43
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 40
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 40
- -1 antibodies Proteins 0.000 description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 36
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 36
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 34
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 30
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 27
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 25
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 25
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 20
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 19
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 19
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 19
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 19
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 18
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 241000894007 species Species 0.000 description 18
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 17
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 17
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 15
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 15
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 15
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 15
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 13
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 13
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 13
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 12
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 12
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 12
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 11
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 11
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 11
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 11
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 10
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 10
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 9
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 8
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 6
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 241001302584 Escherichia coli str. K-12 substr. W3110 Species 0.000 description 5
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 5
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 101100390711 Escherichia coli (strain K12) fhuA gene Proteins 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 4
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 4
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 4
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 4
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 4
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 4
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 4
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 4
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 4
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 3
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100178822 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) htrA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 101100407828 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ptr-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 101100277437 Rhizobium meliloti (strain 1021) degP1 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 101150018266 degP gene Proteins 0.000 description 3
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 3
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 3
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical class N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000010396 two-hybrid screening Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003306 Galactosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000030902 Galactosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010070600 Glucose-6-phosphate isomerase Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 2
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 2
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 2
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 2
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100084022 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) lapA gene Proteins 0.000 description 2
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 101150093139 ompT gene Proteins 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 101150009573 phoA gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000003156 radioimmunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 2
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N (7R,7'R,8R,8'R)-form-Podophyllic acid Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C(CO)C2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- FXYZDFSNBBOHTA-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(morpholin-4-ium-4-ylidene)methyl]guanidine;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=N)N1CCOCC1 FXYZDFSNBBOHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGBDMFRWJRLGJ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,5-didiazoniopenta-1,4-diene-2,4-diolate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C(C(=O)C=[N+]=[N-])CC1=CC=CC=C1 BIGBDMFRWJRLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NLPWSMKACWGINL-UHFFFAOYSA-N 4-azido-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1O NLPWSMKACWGINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000589155 Agrobacterium tumefaciens Species 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 101710187573 Alcohol dehydrogenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710133776 Alcohol dehydrogenase class-3 Proteins 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 241000713842 Avian sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102100027321 Beta-1,4-galactosyltransferase 7 Human genes 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 108091062157 Cis-regulatory element Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000006912 Complement C4b-Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010047548 Complement C4b-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 101100153591 Cricetulus griseus TOP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012646 Diabetic blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000016974 Eales' disease Diseases 0.000 description 1
- 101710202200 Endolysin A Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N Endynamicin A Natural products C1#CC=CC#CC2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3C34OC32C(C)C(C(O)=O)=C(OC)C41 AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000044591 ErbB-4 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004204 Fascin Human genes 0.000 description 1
- 108090000786 Fascin Proteins 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- 102000005731 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- COBBNRKBTCBWQP-UHFFFAOYSA-N Graveoline Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=2N(C3=CC=CC=C3C(=O)C=2)C)=C1 COBBNRKBTCBWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 101100082540 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) pcp gene Proteins 0.000 description 1
- 241001149669 Hanseniaspora Species 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000836383 Homo sapiens Serpin H1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000701109 Human adenovirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108091029795 Intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000481961 Lachancea thermotolerans Species 0.000 description 1
- 241000235651 Lachancea waltii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003217 Nuclear RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000043141 Nuclear RNA Human genes 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Chemical group 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- JFANZQMRSJDQBK-UHFFFAOYSA-N OC1CCCCC1.OC1=CC=CC(O)=C1 Chemical compound OC1CCCCC1.OC1=CC=CC(O)=C1 JFANZQMRSJDQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000276569 Oryzias latipes Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004788 Pars Planitis Diseases 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010069341 Phosphofructokinases Proteins 0.000 description 1
- 102000001105 Phosphofructokinases Human genes 0.000 description 1
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 1
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108010011939 Pyruvate Decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 1
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223252 Rhodotorula Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 241000311088 Schwanniomyces Species 0.000 description 1
- 241001123650 Schwanniomyces occidentalis Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 102100027287 Serpin H1 Human genes 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 241001149964 Tolypocladium Species 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 description 1
- 208000013058 Weber syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 1
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 1
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063641 Xylosylprotein 4-beta-galactosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000235013 Yarrowia Species 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- KEFXZUBYCDCSNP-UHFFFAOYSA-N [Th].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O Chemical compound [Th].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KEFXZUBYCDCSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005312 bioglass Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 210000003443 bladder cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015624 blood vessel development Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000007293 brain stem infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-YCVQJEHTSA-N bryostatins Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)C([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-YCVQJEHTSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 201000006617 congenital myasthenic syndrome 21 Diseases 0.000 description 1
- 201000006625 congenital myasthenic syndrome 5 Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000007878 drug screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N dynemicin a Chemical compound C1#C\C=C/C#C[C@@H]2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3[C@@]34O[C@]32[C@@H](C)C(C(O)=O)=C(OC)[C@H]41 AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 208000018212 fibroblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150020087 ilvG gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010249 in-situ analysis Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000001573 invertase Substances 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 230000035984 keratolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150074251 lpp gene Proteins 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical class O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000023983 oral cavity neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010655 oral cavity squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001814 protein method Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- 102200116824 rs1554263326 Human genes 0.000 description 1
- 102200082922 rs33948615 Human genes 0.000 description 1
- 102220053011 rs727502896 Human genes 0.000 description 1
- 102220276956 rs941967928 Human genes 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 238000010323 transrectal needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000000360 urethra cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an allotypic or isotypic determinant on Ig
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
【解決手段】疾患の治療と予防、及び医療診断学と研究に有用なSTOP−1ポリペプチドに関する新規のポリペプチド、抗体、アンタゴニスト、アゴニスト、増強物質、核酸分子、組成物及び方法。STOP−1に特異的に結合する抗体のコンセンサス配列及び特異的配列。
【選択図】なし
Description
本発明は、哺乳動物の腫瘍の診断及び治療の方法を含む、STOP−1ポリペプチド、抗体、核酸分子、アンタゴニスト、アゴニスト、増強物質及びSTOP−1関連の組成物、及びそれらの作成方法及び使用方法に関する。更に本発明は、血管形成及び脈管形成(例えば心血管だけでなく腫瘍学的な疾患)の診断及び治療に関する。
制御されない細胞成長は、種々の細胞型の多くの疾患の原因である。例えば、増殖して腫瘍塊を形成する正常組織由来の異常又は腫瘍性細胞の数が増えると癌が発生する。腫瘍細胞は、しばしば隣接組織に侵入して、血液又はリンパ系を経て領域リンパ節に、転移と呼ばれる過程を経て遠隔部位に広がりうる。癌性成長では、細胞は正常な細胞が成長しない条件下で増殖する。癌は多種多様な形に現れ、侵入及び攻撃性の程度が異なることに特徴がある。悪性腫瘍(癌)は、米国において心臓疾患に続き第2の主要な死亡原因である(Boring等, CA Cancel J. Clin. 43:7(1993))。
癌などの細胞増殖性疾患の新たな治療の開発のために多くの研究が行われている。近年の進歩に反して、細胞増殖を調整するための新しい細胞性標的の役割を同定及び理解して、代替の又はより効果的な治療方法及び治療用薬剤及び診断用薬剤を開発することに大きな需要がある。また、代替治療法及び特定の細胞型の治療方法及び異常な細胞増殖(例えば癌)と関連している又はそれによって生じる疾患の治療方法の開発が必要である。例えば、線維形成は、線維芽細胞の過形成及び線維性の結合組織、特に上皮癌の間質の不均衡な形成である。線維形成は、腫瘍浸潤及び悪性腫瘍の特質である。線維腫瘍及び腹部類線維腫は、線維芽細胞の活性な増殖により生じる異常に堅い瘢痕様結合組織の小結節または相対的に大きな塊であり、子供を産んだ女性の腹筋に最も頻繁に起こる;線維芽細胞は周囲の筋肉及び筋膜に侵入する。
ここでSTOP−1又はUNQ762として表す他の細胞性タンパク質がある種の腫瘍で過剰発現していることが示された(例として、WO01/163318、WO01/68848、WO02/00690、WO02/08284、WO02/16602、WO02/42487)。STOP−1に対するポリクローナル抗体が報告された(例として、WO02/42487)。血管形成が関与する癌及び疾患の治療にSTOP−1を標的とすることに議論の余地があるが、(例として、WO01/163318、WO01/68848、WO02/00690、WO02/08284、WO02/16602、WO02/42487、WO00/71581、WO02/00690)、制御されていない細胞成長と、過剰及び不十分な血管形成が原因となる、関与する又はそれにより悪化した疾患の診断及び治療のための代替及びより効果的な治療的薬剤と方法を同定するために更にSTOP−1タンパク質の生物学的研究が必要である。
一実施態様によると、本発明はヒトSTOP−1のオリゴマー型に特異的に結合するモノクローナル抗体を提供する。他の実施態様によると、本発明は、ヒトSTOP−1のアミノ酸33−53又は33−52に特異的に結合するモノクローナル抗体を提供する。更なる他の実施態様では、本発明はヒトSTOP−1のアミノ酸94−243に特異的に結合するモノクローナル抗体を含む。更なる実施態様によると、ヒトSTOP−1の残基94−243又はヒトSTOP−1の残基33−53ないし33−52に特異的に結合するモノクローナル抗体は三量体などのヒトSTOP−1のオリゴマー型も認識する。本発明の抗体は単離することができる。前述のヒトSTOP−1の残基33−52又は33−53内の残基に特異的に結合する前述の抗体はSTOP−1又はその非ヒトの等価物内の残基にも結合しうる。
(a)第一アミノ酸配列に以下を含む:
T−I−X1−X2−X3−X4
X1が、S、N又はTである;
X2がG、N、S又はAである;
X3がY、S又はTである;及び
X4がD又はWである。
(b)第二アミノ酸配列に以下を含む:
X1−X2−I−X3−P−X4−X5−G−X6−T−X7(配列番号:115)
X1がG又はA;
(1)X2がS、T、Aからなる群から選択されるアミノ酸であり、X3がR、W 及びYからなる群から選択されるアミノ酸である;又は
(2)X3がS、T、Aからなる群から選択されるアミノ酸であり、X2がR、W及びYからなる群から選択されるアミノ酸である;
X4がY又はFである;
X5がG、S、T 又はAである;
X6がN、Y又はA;
X7がN、Y又はD;及び
(c)第三アミノ酸配列が以下の配列を含む:
C−X1−X2−X3−G−G−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11(配列番号:116)
X1がA、S又はTである;
X2が塩基性アミノ酸である;
X3が任意のアミノ酸である;
X4が疎水性アミノ酸である;
X5−X8の何れか一が、任意のアミノ酸又は欠損したものであり、X5−X8の少なくとも一が芳香族のアミノ酸又は疎水性アミノ酸である;
X9が芳香族又は疎水性アミノ酸である;
X10がD又はAである;及び
X11がY又はVである
を含んでなるモノクローナル抗体。
本発明の一実施態様によると、第一アミノ酸配列のX1はSである。本発明の他の実施態様によると、第一アミノ酸配列のX2はGである。本発明のさらに他の実施態様によると、第一アミノ酸配列のX3はSである。一実施態様によると、第一アミノ酸配列はTISGSD、TITNSD及びTISGSWからなる群から選択される配列である。
本発明の更なる他の実施態様によると、配列番号:115のX3はS又はAである。本発明の更なる他の実施態様によると、配列番号:115のX4はYである。本発明の更なる他の実施態様によると、配列番号:115のX5はG又はAである。本発明の更なる他の実施態様によると、配列番号:115のX6はN又はAである。本発明の一実施態様によると、配列番号:115はGRISPYGNTN、ATIYPYGGYTY及びAWIAPYSGATDからなる群から選択される配列である。
本発明の一実施態様によると、配列番号:116のX1はAである。本発明の他の実施態様によると、配列番号:116のX2はRである。本発明の更なる他の実施態様によると、配列番号:116のX4はL又はMである。本発明の好ましい一実施態様によると、X5−X8にある芳香族アミノ酸はトリプトファン残基である。他の実施態様によると、X5−X8のうちの一アミノ酸は欠損している。本発明のさらに他の実施態様によると、配列番号:116のX9はFである。本発明の一実施態様によると、配列番号:116のX10はDである。本発明の一実施態様によると、配列番号:116のX11はYである。一実施態様によると、配列番号:116はCARVGGLKLLFDY、CARGGGMDGYVMDY及びCAREGGLYWVFDYからなる群から選択される配列である。
更なる実施態様では、上記の第一、第二及び第三アミノ酸配列はヒト重鎖に位置し、第一アミノ酸配列がカバットナンバリングシステムに従って、重鎖28−33残基内にあり、第二アミノ酸配列がカバットナンバリングシステムに従って重鎖49−58残基内にあり、第三アミノ酸配列がカバットナンバリングシステムに従って92−102残基内にあるものである。
更なる実施態様では、本発明の抗体はキメラ又はヒト化抗体である。他の実施態様では、本発明の抗体は抗体断片である。本発明の更なる他の実施態様では、抗体は、間質性標的作用剤、成長阻害剤、細胞障害性剤、検出用試薬、生物学的利用能を改善する作用物質及び抗体の半減期を改善する作用物質からなる群から選択した作用物質を抱合している。他の実施態様では、本発明の抗体はSTOP−1ポリペプチドへの結合特異性及び任意の他の抗原への一以上の結合特異性を有する多重特異性抗体である。一実施態様によると、他の抗原は細胞表面タンパク質又はレセプター又はレセプターサブユニットである。好ましい一実施態様によると、細胞表面タンパク質はナチュラルキラー(NK)細胞レセプターである。より好ましい実施態様によると、NKレセプターへの抗体の結合はナチュラルキラー細胞を活性化する。
本発明は、変異体及びSTOP−1ポリペプチド変異体の修飾を提供する。一実施態様では、STOP−1ポリペプチド変異型は細胞から分泌されない。他の実施態様では、当該変異体は残基186に変異を有するヒトSTOP−1ポリペプチドである。また、本発明は、他のSTOP−1とジスルフィド結合することができないSTOP−1を含むSTOP−1変異型ポリペプチドを提供する。一実施態様によると、変異型は残基55に変異を有するヒトSTOP−1ポリペプチドである。
本発明は、本発明の抗体、ポリペプチド又は核酸分子を含む組成物を包含する。一実施態様によると、組成物は更に薬学的受容可能な担体を含む。更なる実施態様では、組成物は間質性標的作用物質を含む。更なる実施態様では、間質性標的作用物質はモノクローナル抗体又はポリペプチドと共有結合している。更に他の実施態様では、間質性標的作用物質は腫瘍の間質性細胞を認識する。
本発明は、本発明による核酸分子を含んでなる細胞を培養することによって本発明のSTOP−1ポリペプチド又は抗STOP−1抗体を生成するための方法を提供する。一実施態様によると、STOP−1ポリペプチド生成方法は、STOP−1ポリペプチドをコードする核酸分子を含み、プロテオグリカン合成を欠失している哺乳動物細胞を培養する工程を含む。他の実施態様によると、プロテオグリカン合成を欠失している細胞株はガラクトシルトランスフェラーゼ(ガラクトシル基転移酵素)I活性を欠失している。一実施態様によると、細胞株はCHO−psbg細胞である。
本発明は、STOP−1ポリペプチドを含むことが予測される試料を抗STOP−1抗体に曝し、該試料中の成分への該抗体の結合を定量することを含んでなる試料中に存在するSTOP−1ポリペプチドの同定方法を提供する。
本発明は、患者の細胞増殖を抑制するのに有効な量の本発明の組成物を患者に投与する工程を含んでなる、患者の増殖性疾患の予防又は治療方法を提供する。一実施態様では、増殖性疾患は線維形成である。また、本発明は、患者の腫瘍の成長を阻害するのに有効な量のSTOP−1アンタゴニストを患者に投与することを含む、STOP−1を過剰発現している腫瘍の成長の予防方法又は阻害方法を提供する。更なる実施態様では、治療する腫瘍は間質性領域を有する。また更なる実施態様では、間質性領域を有する腫瘍は、線維腫瘍、膵癌、肉腫(例えば血管肉腫、横紋筋肉腫)及び腺癌(乳房腺癌、大腸腺癌、胃腸腺癌及び卵巣腺癌)、肝臓癌、乳癌、大腸癌、肺癌、卵巣がん、神経膠腫、子宮体癌及び脈管癌からなる群から選択される。更なる実施態様では、アンタゴニストは腫瘍の間質に又はその近くに投与する。他の実施態様では、腫瘍は、黒色腫又は円形細胞腫瘍(例えば悪性線維性組織球腫)である。
他の実施態様によれば、アンタゴニストによって阻害される生物学的活性は、STOP-1に特異的に結合する細胞とSTOP-1との相互作用である。一実施態様によれば、細胞は乳癌細胞である。他の実施態様によれば、細胞は内皮細胞である。さらに他の実施態様によって、アンタゴニストは、(1)6B12抗体が結合するヒトSTOP-1内のエピトープに結合することができる特性;(2)ヒトSTOP-1の少なくとも残基33-52内の残基に結合することができる特性;及び(3)6B12抗体にによるSTOP−1への結合を競合することができる(例えば、STOP-1、アンタゴニスト及び6B12抗体を用いた競合的ELISAアッセイで観察されるような)特性からなる群から選択した付加的特性を有する。
本発明は、(1)STOP−1コード化DNA分子の第55システイン残基を変異する;(2)第55システイン残基に変異があるSTOP−1タンパク質を天然に生じるSTOP−1タンパク質存在下にて発現させる;そして(3)第55システイン残基に変異があるSTOP−1タンパク質を天然に生じるSTOP−1タンパク質と共にインキュベートすることからなる群から選択した工程を含む、STOP−1分子間のジスルフィド結合を阻害する方法を提供する。
本発明は、細胞外基質分解酵素-7(MMP-7)及び細胞外基質分解酵素-9(MMP-9)からなる群から選択したプロテアーゼと共にSTOP−1をインキュベートする工程を含む、STOP−1断片化方法を提供する。
また、本発明は、哺乳動物の対象体の過剰な、不適当な又は制御不能な血管形成が関連する疾患又は症状の治療方法を提供する。一実施態様では、当該方法は、疾患を治療するのに有効な量のSTOP−1アンタゴニストを対象体に投与する工程を含み、該STOP−1アンタゴニストは(1)6B12抗体が結合するヒトSTOP−1内の残基に結合する;(2)ヒトSTOP−1の少なくとも残基33−52内の残基に結合する;及び(3)6B12抗体のSTOP−1への結合を阻害することができる特性からなる群から選択した何れかの特性を有するものである。
また、本発明は、3つ以上のSTOP−1ポリペプチドを含むSTOP−1ポリペプチドのオリゴマー型を含むアゴニストを提供する。一実施態様によると、アゴニストは6つのSTOP−1ポリペプチドを含む。他の実施態様によると、STOP−1ポリペプチドは該アゴニストを形成するのに用いられるイムノアドヘシンの一部である。
本発明は、アンタゴニスト、アゴニスト又は増強物質のある条件下及びない条件下での細胞へのSTOP−1の結合を定量又は観察する工程を含む、候補及び公知のSTOP−1アンタゴニスト、アゴニスト及び増強物質を同定及び評価する新しい方法を提供する。一実施態様によると、細胞は癌細胞である。更なる実施態様では、細胞は乳癌細胞である。他の実施態様によると、細胞は内皮細胞である。
本発明によるSTOP−1タンパク質をコードしている核酸配列は、例えば、配列番号:1及び図1に記載のポリペプチドをコードする核酸分子を含む。
配列番号:1
「天然配列」ポリペプチド又は「天然の」ポリペプチドとは、天然由来のポリペプチド(例えば抗体)と同じアミノ酸配列を有するものである。「天然配列」ポリペプチドとは、天然由来のポリペプチド(例えば抗体)と同じアミノ酸配列を有するものである。そのような天然配列ポリペプチドは自然から単離することもできるし、組換え又は合成法により生成することもできる。したがって、天然配列ポリペプチドは天然に生じるヒトポリペプチド、マウスポリペプチド、又は他の任意の哺乳動物種からのポリペプチドのアミノ酸配列を有する。「天然配列」STOP−1ポリペプチド又は「天然の」STOP−1ポリペプチドは、天然由来の対応するSTOP−1ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。例えば、好ましい一実施態様では、ヒトSTOP−1の天然配列をコードする核酸配列を配列番号:2及び図2に示す。
そのようなSTOP−1ポリペプチドは自然から単離することもできるし、組換え又は合成手段により生成することもできる。特に、「天然配列」又は「天然の」STOP−1ポリペプチド又はタンパク質は、STOP−1タンパク質の天然に生じる切断型又は分泌型、天然に生じる変異型(例えば、選択的スプライシング型)、及びポリペプチドの天然に生じる対立変異型を包含する。本発明のある実施態様では、ここに開示した天然配列STOP−1ポリペプチドは、添付の図に示す完全長アミノ酸配列を含む成熟又は完全長天然配列ポリペプチドである。
「STOP−1ポリペプチド変異体」とはSTOP−1ポリペプチド、好ましくは、ここに開示するような完全長天然配列STOP−1ポリペプチド配列、ここで開示するようなシグナルペプチド又は三重らせんドメインを欠くSTOP−1ポリペプチド配列、又はここに開示する完全長STOP−1ポリペプチド配列の任意の他の断片(例えば、完全長STOP−1ポリペプチドの完全なコード配列の一部のみを示す核酸によってコードされるもの)と少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性を有するここで定義するような活性なSTOP−1ポリペプチドを意味する。このようなSTOP−1ポリペプチド変異体には、例えば、完全長天然アミノ酸配列のN末端又はC末端において一又は複数のアミノ酸残基が付加、もしくは欠失されたSTOP−1ポリペプチドが含まれる。通常、STOP−1ポリペプチド変異体は、ここに開示する完全長天然配列STOP−1ポリペプチド配列、ここに開示するシグナルペプチドを欠くSTOP−1ポリペプチド配列、シグナルペプチドを有する又は有しないここに開示するSTOP−1ポリペプチドの三重らせんドメイン、又はここに開示する完全長STOP−1ポリペプチド配列の任意の具体的に定義した他の断片に対して、少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%のアミノ酸配列同一性を有している。通常、STOP−1変異体ポリペプチドは、少なくとも約10アミノ酸長、あるいは少なくとも約20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600アミノ酸長、又はそれ以上である。場合によっては、STOP−1変異体ポリペプチドは、天然STOP−1ポリペプチド配列に比較して一つ以下の保存的アミノ酸置換、あるいは天然STOP−1ポリペプチド配列に比較して2、3、4、5、6、7、8、9、又は10以下の同類アミノ酸置換を有するにすぎない。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2のA及びBのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なると認識されるであろう。%アミノ酸配列同一性の計算の例として、表2及び3は、「比較タンパク質」と称されるアミノ酸配列の「STOP−1」と称されるアミノ酸配列に対する%アミノ酸配列同一性の計算方法を示し、ここで「STOP−1」は対象の仮想STOP−1ポリペプチドのアミノ酸配列を表し、「比較タンパク質」は対象の「STOP−1」ポリペプチドと比較したポリペプチドのアミノ酸配列を表し、「X」、「Y」及び「Z」は、それぞれ異なる仮定アミノ酸残基を表す。特に断らない限りは、ここで使用される全ての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN-2コンピュータプログラムを用いて直ぐ上の段落に記載されるようにして得られる。
分率W/Zの100倍
ここで、Wは配列アラインメントプログラムALIGN-2のC及びDのアラインメントによって同一であると一致したスコアのヌクレオチドの数であり、ZはDの全ヌクレオチドである。核酸配列Cの長さが核酸配列Dの長さと異なる場合、CのDに対する%核酸配列同一性は、DのCに対する%核酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。%核酸配列同一性の計算の例として、「STOP−1-DNA」が対象となる仮説的STOP−1コード化核酸配列を表し、「比較DNA」が対象となる「STOP−1-DNA」核酸分子と比較している核酸分子のヌクレオチド配列を表し、そして「N」、「L」及び「V」の各々が異なった仮想ヌクレオチドを表していて、表4及び5が「比較DNA」と称される核酸配列の「STOP−1-DNA」と称される核酸配列に対する%核酸配列同一性の計算方法を示す。特に断らない限りは、ここでの全ての%核酸配列同一性値は、直ぐ上のパラグラフに示したようにALIGN-2コンピュータプログラムを用いて得られる。
STOP−1ポリペプチドをコードする核酸に関して使用される場合の「完全長コード領域」という用語は、(添付図において開始及び停止コドンの間でしばしば示される)本発明の完全長STOP−1ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を意味する。ATCC寄託核酸に関して使用される場合の「完全長コード領域」という用語は、(添付図において開始及び停止コドンの間でしばしば示される)ATCCに寄託されたベクター中に挿入されているcDNAのSTOP−1ポリペプチドコード部分を意味する。
「コントロール配列」という用語は、特定の宿主生物において作用可能に結合したコード配列を発現するために必要なDNA配列を指す。例えば原核生物に好適なコントロール配列は、プロモーター、場合によってはオペレータ配列と、リボソーム結合部位を含む。真核生物の細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル及びエンハンサーを利用することが知られている。
ハイブリダイゼーション反応の「ストリンジェンシー」は、当業者によって容易に決定され、一般的にプローブ長、洗浄温度、及び塩濃度に依存する経験的な計算である。一般に、プローブが長くなると適切なアニーリングに必要な温度が高くなり、プローブが短くなるとそれに必要な温度は低くなる。ハイブリダイゼーションは、一般的に、相補鎖がその融点より低い環境に存在する場合に、変性DNAの再アニールする能力に依存する。プローブとハイブリダイゼーション配列の間で所望される相同性の程度が高くなればなるほど、用いることができる相対温度が高くなる。その結果、より高い相対温度は、反応条件をよりストリンジェントにすることになり、低い温度はストリンジェントを低下させることになる。ハイブリダイゼーション反応のストリンジェンシーの更なる詳細及び説明については、Ausubel等, Current Protocols in Molecular Biology(Wiley Interscience Publishers, 1995)を参照のこと。
「中程度のストリンジェント条件」は、Sambrook等, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Press, 1989)に記載されているように同定され、上記のストリンジェントより低い洗浄溶液及びハイブリダイゼーション条件(例えば、温度、イオン強度及び%SDS)の使用を含む。中程度のストリンジェント条件は、20%ホルムアミド、5xSSC(150mMのNaCl、15mMのクエン酸三ナトリウム)、50mMリン酸ナトリウム(pH7.6)、5xデンハード液、10%硫酸デキストラン、及び20mg/mlの変性剪断サケ精子DNAを含む溶液中の37℃での終夜インキュベーション、次いで1xSSC中37−50℃でのフィルターの洗浄といった条件である。当業者であれば、プローブ長などの因子に適合させる必要に応じて、どのようにして温度、イオン強度等を調節するかを認識する。
STOP−1に関して「生物学的活性」及び「生物学活性」及び「生物学的特徴」とは、特記しない限り、(1)インビボ又はエクスビボで少なくとも一の哺乳動物細胞型(例えば、3T3)の細胞増殖を増加する能力をもつ;(2)STOP−1に特異的に結合する能力を持つ;及び/又は(3)STOP−1シグナル伝達又はSTOP−1活性を調節する他の能力を持つことを意味する。
本発明の抗STOP−1抗体に関して「生物学的活性」及び「生物学活性」及び「生物学的特徴」とは、特記しない限り、(1)天然のSTOP−1の生物学的活性を(拮抗的又は遮断的手段の何れかで)部分的に又は完全に遮断、阻害又は無活性化する能力をもつ;(2)STOP−1に特異的に結合する能力を持つ;及び/又は(3)STOP−1シグナル伝達又はSTOP−1活性を調節する他の能力を持つことを意味する。一実施態様では、本発明の抗体は、少なくとも1uM以下、100nm以下、50nm以下、10nm以下、5nm以下、1nm以下の親和性を持ってSTOP−1に結合する。ここで使われるように、「抗体可変ドメイン」は相補性決定領域(CDR;すなわち、CDR1、CDR2およびCDR3)ならびにフレームワーク領域(FR)のアミノ酸配列を含む、抗体分子の軽鎖および重鎖の部分を指す。VHは重鎖の可変ドメインを指す。VLは軽鎖の可変ドメインを指す。本発明で使用されている方法によると、CDRとFRに割り当てられるアミノ酸位置はカバットに従って規定される(Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institute of Health、Bethesda、Md.、1987年および1991年)。抗体または抗原結合断片のアミノ酸のナンバリングも、カバットのそれに準じる。
本明細書で使われるように、「非常に多様な位置」は、公知のかつ/または天然抗体または抗原結合断片のアミノ酸配列を比較した場合に、その位置で提示されるいくつかの異なるアミノ酸を持つ軽鎖および重鎖可変領域上のアミノ酸位置を指す。非常に多様な位置は一般的にCDR領域にある。一態様では、公知のかつ/または天然抗体の非常に多様な位置を決定する際には、Kabat、Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institute of Health、Bethesda、Md.、1987年および1991年)が提供しているデータが有効である。インターネット上のデータベース(http:/immuno.bme.nwu.edu)は収集された多数のヒト軽鎖および重鎖の配列とその配置を提供し、これらの配列の非常に多様な位置の決定に役立つ。本発明によると、アミノ酸がある位置で好ましくは約2から約11、好ましくは約4から約9、好ましくは約5から約7個の可能な異なるアミノ酸残基変異を有する場合は、その位置は非常に多様と言える。いくつかの実施形態では、あるアミノ酸位置は、好ましくは少なくとも約2、好ましくは少なくとも約4、好ましくは少なくとも約6、好ましくは少なくとも約8つの可能な異なるアミノ酸残基変異を有するならば非常に多様である。
「ファージディスプレイ」は、変異体ポリペプチドをファージ、例えば繊維状ファージの粒子表面でコートタンパク質と融合したタンパク質として提示する手法である。ファージディスプレイの有用さは、ランダム化タンパク質変異体の大きなライブラリーから対象抗原と高親和性で結合する配列を迅速に、効率的に選別できることにある。ファージ上のペプチドおよびタンパク質ライブラリーの提示は、何百万ものポリペプチドを特異的結合特性に関してスクリーニングするために利用されてきた。多価ファージディスプレイ方法は、繊維状ファージの遺伝子IIIまたは遺伝子VIIIとの融合を通して小さなランダムペプチドおよび小タンパク質を提示するために利用されてきた。WellsおよびLowman、Curr.Opin.Struct.Biol.、3:355〜362頁(1992)とその中の引用文献。一価のファージディスプレイでは、タンパク質またはペプチドのライブラリーが遺伝子IIIまたはその一部に融合され、ファージ粒子が融合タンパク質の1個または0個のコピーを提示するように野生型遺伝子IIIタンパク質の存在下で低レベルで発現される。アビディティー効果は多価のファージと比較して低下しているので、選別は内在性のリガンド親和性に基づいておりファージミドベクターが使われるが、このベクターはDNA操作を単純化する。LowmanおよびWells、Methods:A Companion to Methods in Enzymology、3:205〜216頁(1991)。
用語「ファージベクター」は、異種遺伝子を含んでいて複製ができるバクテリオファージの二本鎖複製型を意味する。ファージベクターは、ファージ複製およびファージ粒子形成を可能にするファージ複製起点を有する。ファージは好ましくは繊維状バクテリオファージ、例えばM13、f1、fd、Pf3ファージもしくはその誘導体、またはラムドイドファージ、例えばラムダ、21、phi80、phi81、82、424、434、その他もしくはその誘導体である。
「アンタゴニスト」なる用語は、天然のSTOP−1ポリペプチドの生物学的活性を部分的又は完全に遮断、阻害、又は無活性化するものであり、天然のSTOP−1ポリペプチドに特異的に結合する任意の分子であり、ここでアンタゴニストの結合は、(1)オリゴマー型の天然のSTOP−1ポリペプチドへのもの、(2)天然のヒトSTOP−1の残基94−243へのもの、及び/又は(3)本発明のモノクローナル抗体(例えば、本発明の委託された抗体など)により阻害されうる(例えば、STOP−1及び6B12を用いた競合的ELISAアッセイによって観察されるような)ものである。一実施態様によると、アンタゴニストはポリペプチドである。他の実施態様によると、6B12抗体はSTOP−1に対するアンタゴニストの結合を阻害することができる。他の実施態様によると、アンタゴニストはヒトSTOP−1の残基33−52又は33−53又は非ヒトSTOP−1等価物のそれら残基内の残基に結合する。
好ましい一実施態様によると、アンタゴニストは天然のSTOP−1を発現する細胞内で細胞増殖を遮断、阻害又は無活性化する。一実施態様では、アンタゴニスト又は小分子アンタゴニストはSTOP−1が結合する細胞の移動を阻止する。好ましい一実施態様では、アンタゴニスト又は小分子アンタゴニストはSTOP−1の三量体型に特異的に結合する。好適なアンタゴニストは本発明などの抗体、天然のSTOP−1ポリペプチドのアミノ酸配列変異型、ペプチドを含む。STOP−1ポリペプチドのアンタゴニストの同定方法は、STOP−1ポリペプチドを候補アンタゴニスト分子に作用させ、STOP−1ポリペプチドに関連する一以上の生物学的活性の検出可能な変化を測定することを含む。
本発明の方法に従ってアンタゴニストの治療量を投与された後に、患者が次の一又は複数のものについて観察可能な及び/又は測定可能な減少又は消失を示したならば、被検体又は哺乳動物は、STOP−1ポリペプチド発現癌に関して成功裏に「治療された」ことになる:癌細胞の数の減少、又は癌細胞の消失;腫瘍の大きさの減少;軟部組織及び骨への癌の広がりを含む、末梢器官への癌細胞の浸潤の阻害(すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止);腫瘍転移の阻害(すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止);腫瘍成長のある程度の阻害;及び/又は特定の癌に関連している一又は複数の症状のある程度の緩和;疾病率及び死亡率の減少、及び生命問題の質の改善。ある程度、抗STOP−1抗体又はSTOP−1結合オリゴペプチドは、生存癌細胞の成長を防ぐ及び/又は死滅させることができ、それは、細胞増殖抑制及び/又は細胞障害性であり得る。これらの兆候又は症状の低減は、また、患者が感じることができる。
疾患における成功裏の治療及び改善を評価することに関する上記のパラメーターは、医師にとってよく知られている手法によって容易に測定が可能である。癌治療では、有効性は、例えば、病気の進行までの時間(TTP)の算定及び/又は反応速度(RR)を確かめることによって測定できる。転移は、ステージング試験によって、骨のスキャン及び骨への広がりを確かめるためのカルシウムレベル及び他の酵素に関する試験によって確かめることができる。CTスキャンは、また、領域の骨盤及びリンパ節への広がりを探索することで行うことができる。胸のX線、及び既知の方法による肝臓の酵素レベルの測定を、それぞれ肺及び肝臓への転移を探索するために用いる。疾患をモニタリングする他の方法には、経直腸的超音波断層法(TRUS)及び経直腸的針生検(TRNB)が含まれる。
「慢性」投与とは、初期の治療効果(活性)を長期間にわたって維持するようにするために、急性態様とは異なり連続的な態様での薬剤の投与を意味する。「間欠」投与とは、中断無く連続的になされるのではなく、むしろ本質的に周期的になされる処理である。
癌の治療、症状の緩和又は診断のための「哺乳動物」とは、哺乳動物に分類される任意の動物を意味し(別名「患者」)、ヒト、家畜用及び農場用動物、動物園、スポーツ、又はペット動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを含む。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
一又は複数の更なる治療薬と「組み合わせた」投与とは、同時(同時期)及び任意の順序での連続した投与を含む。
ここで用いられているように、「イムノアドヘシン」という用語は、免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能を持つ異種タンパク質(「アドヘシン」)の結合特異性を付与した抗体様分子を指す。構造的には、イムノアドヘシンは抗体の抗原認識及び結合部位以外の所望の結合特異性を持つアミノ酸配列(即ち「異種」)と免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物である。イムノアドヘシン分子のアドへシン部分は、典型的には少なくともレセプター又はリガンドの結合部位−天然のSTOP−1タンパク質の一部などを含む近接アミノ酸配列を含む。イムノアドヘシンの免疫グロブリン定常ドメイン配列は、IgG-1、IgG-2、IgG-3、又はIgG-4サブタイプ、IgA(IgA-1及びIgA-2を含む)、IgE、IgD又はIgMなどの任意の免疫グロブリンから得ることができる。
ここで定義されている「小」分子又は「小」有機分子とは、約500ダルトン未満の分子量である。
ここに開示するポリペプチド、抗体、アンタゴニスト又は組成物の「有効量」とは、特に述べた目的を実施するために十分な量のことである。「有効量」は、述べられた目的に関連して、公知の方法で経験的に決定することができる。
本発明のポリペプチド、抗体、アンタゴニスト又は組成物の「成長阻害量」は、細胞、特に腫瘍、例えば癌細胞の成長をインビトロ又はインビボで阻害できる量である。腫瘍性細胞成長の阻害の目的のための本発明のポリペプチド、抗体、アンタゴニスト又は組成物の「成長阻害量」は、公知の方法により又はここで提供する実施例により経験的に決定することができる。
「抗体」という用語は最も広い意味において使用され、例えば、単一の抗STOP−1モノクローナル抗体(アゴニスト、アンタゴニスト、及び中和抗体を含む)、多エピトープ(polyepitopic)特異性を持つ抗STOP−1抗体組成物、ポリクローナル抗体、一本鎖抗STOP−1抗体、及び天然のSTOP−1ポリペプチドに特異的に結合し、及び/又はこの発明の生物学的又は免疫学的活性を示す限りは抗STOP−1抗体の断片(下記を参照)を包含する。一実施態様によると、抗体はSTOP−1のオリゴマー型、例えば三量体に結合する。更なる実施態様によると、抗体はヒトSTOP−1の残基94−243の間に特異的に結合する。他の実施態様によると、抗体はSTOP−1に特異的に結合し、その結合は本発明のモノクローナル抗体(例えば、本発明の委託された抗体など)により阻害されうるものである。抗体の「機能的断片又は類似体」なる句は、質的に抗体の意味するのと同じような生物学的活性を有する化合物である。例えば、抗STOP−1抗体の機能的断片又は類似体はSTOP−1分子に特異的に結合可能なものであり得る。一実施態様では、抗体は細胞増殖を引き起こすSTOP−1分子の能力を阻害又は実質的に減低させることができる。「免疫グロブリン」(Ig)という用語は、ここでの「抗体」と相互に置き換え可能に用いられる。一実施態様によると、本発明の抗体はアミノ酸配列GWNSVSRIIIEELPKを有するペプチドには結合しない。
「可変」という用語は、可変ドメインのある部分が抗体の間で配列が広範囲に異なることを意味する。Vドメインは抗原結合性を媒介し、その特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を定める。しかし、可変性は可変ドメインの110-アミノ酸スパンを通して均等には分布されていない。代わりに、V領域は、それぞれ9−12アミノ酸長である「高頻度可変領域」と称される極度の可変性を有するより短い領域によって分離された15−30アミノ酸のフレームワーク領域(FR)と呼ばれる比較的不変の伸展からなる。天然重鎖及び軽鎖の可変ドメイン各々は、大きなβ-シート配置をとり、3つの高頻度可変領域により接続された4つのFR領域を含み、それはループ状の接続を形成し、β-シート構造の一部を形成することもある。各鎖の高頻度可変領域はFRにより他の鎖からの高頻度可変領域とともに極近傍に保持され、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している(Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ED. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))。定常ドメインは抗体の抗原への結合に直接は関係ないが、種々のエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞障害(ADCC)における抗体の寄与を示す。
「無傷」の抗体は、抗原-結合部位、並びにCL及び少なくとも重鎖定常ドメイン、CH1、CH2及びCH3を含むものである。定常ドメインは天然配列定常ドメイン(例えば、ヒト天然配列定常ドメイン)又はそれらのアミノ酸配列変異体であってよい。好ましくは、無傷の抗体は一又は複数のエフェクター機能を有する。
一般的に「線状抗体」との表現は、Zapata等., Protein Eng., 8(10):1057-1062 (1995)に記載の抗体を意味する。簡単に言えば、抗体は、相補的な軽鎖ポリペプチドと共に直列のFdセグメント(VH−CH1−VH−CH1)を一対含み、一対の抗原結合領域を形成している。線状抗体は二重特異性又は単一特異性でありうる。
抗体のパパイン消化は、「Fab」断片と呼ばれる2つの同一の抗体結合断片と、容易に結晶化する能力を反映して命名された残留「Fc」断片を産生する。Fab断片は全長L鎖とH鎖の可変領域ドメイン(VH)、及び一つの重鎖の第一定常ドメイン(CH1)からなる。各Fab断片は抗原結合性に関して一価である、すなわち単一の抗原-結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きなF(ab')2断片が生じ、これは2価の抗原結合部位を持つ2つのジスルフィド結合されたFab断片にほぼ対応し、抗原を交差結合させることができるものである。Fab'断片は、抗体ヒンジ領域からの一又は複数のシステインを含むCH1ドメインのカルボキシ末端に幾つかの残基が付加されていることによりFab断片と相違する。Fab'-SHは、ここでは定常ドメインのシステイン残基(類)が遊離のチオール基を持つFab'を表す。F(ab')2抗体断片は、通常はFab'断片の対として生成され、それらの間にヒンジシステインを有する。抗体断片の他の化学的結合も知られている。
「Fv」は、完全な抗原-認識及び-結合部位を含む最小の抗体断片である。この断片は、密接に非共有結合した1本の重鎖と1本の軽鎖の可変領域の二量体からなる。これら2つのドメインの折り畳みから、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与し、抗体に対する抗原結合特異性を付与する6つの高頻度可変ループ(H及びL鎖から、それぞれ3つのループ)が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン(又は抗原に特異的な3つのCDRのみを含んでなるFvの半分)でさえ、結合部位全体よりは低い親和性であるが、抗原を認識し結合する能力を持つ。
「ダイアボディ(diabodies)」という用語は、鎖間ではなく鎖内でVドメインを対形成させ、結果として二価の断片、すなわち2つの抗原-結合部位を有する断片が得られるように、VHとVLドメインとの間に、短いリンカー(約5-10残基)を持つsFv断片(前の段落を参照)を構築することにより調製される小型の抗体断片を意味する。二重特異性ダイアボディは2つの「交差」sFv断片のヘテロダイマーであり、そこでは2つの抗体のVH及びVLドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する。ダイアボディは、例えば、欧州特許第404097号;国際公開93/11161号;及びHollinger等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444-6448 (1993)により十分に記載されている。
「抗体依存性細胞媒介性細胞障害」又は「ADCC」とは、ある種の細胞障害細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球及びマクロファージ)上に存在するFcレセプター(FcRs)と結合した分泌Igにより、これらの細胞障害エフェクター細胞が抗原-担持標的細胞に特異的に結合し、続いて細胞毒により標的細胞を死滅させることを可能にする細胞障害性の形態を意味する。抗体は細胞障害細胞を「備えて」おり、これはこのような死滅には絶対に必要なものである。ADCCを媒介する主要な細胞NK細胞はFcγRIIIのみを発現するのに対し、単球はFcγRI、FcγRII及びFcγRIIIを発現する。造血細胞でのFcRの発現は、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991) の464頁の表3に要約されている。対象の分子のADCC活性をアッセイするために、米国特許第5500362号又は同第5821337号に記載されているようなインビトロADCCアッセイを実施することができる。このようなアッセイにおいて有用なエフェクター細胞には、末梢血液単核細胞(PBMC)及びナチュラルキラー細胞(NK細胞)が含まれる。代わりとして、もしくは付加的に、対象の分子のADCC活性は、例えば、Clynes等, (USA) 95:652-656 (1998)において開示されているような動物モデルにおいて、インビボで評価することが可能である。
「補体依存性細胞障害」もしくは「CDC」は、補体の存在下で標的を溶解することを意味する。典型的な補体経路の活性化は補体系(Clq)の第1補体が、同族抗原と結合した(適切なサブクラスの)抗体に結合することにより開始される。補体の活性化を評価するために、CDCアッセイを、例えばGazzano-Santoro等, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)に記載されているように実施することができる。
「細胞増殖性疾患」及び「増殖性疾患」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖を伴う疾患を意味する。一実施態様では、細胞増殖性疾患は癌である。一実施態様では、細胞増殖性疾患は線維形成である。
ここで用いられる「腫瘍」は、悪性又は良性に関わらず、全ての腫瘍形成細胞成長及び増殖、及び全ての前癌性及び癌性細胞及び組織を意味する。
本発明の組成物によって治療されうる他の血管形成依存性疾患には、血管線維腫(出血傾向がある異常な血管)、新生血管の緑内障(目の血管の異常な成長)、動静脈形成異常(動脈および静脈間の異常な連通)、不均一骨折(治癒しない骨折)、アテローム動脈硬化性斑(動脈硬化)、化膿性肉芽腫(血管から成る一般的な皮膚病変)、硬皮症(結合組織疾患の型)、血管腫(血管から成る腫瘍)、トラコーマ(第三世界の盲目を引き起こす原因)、血友病関節、脈管粘着力および肥大した瘢痕(異常な瘢痕形成)を含む。
血管は骨代謝や骨成長の調節に重要な役割があるので、本発明の増強物質及びアゴニストは、炎症過程に媒介される炎症化又は組織破壊の過程を遮断する(コラゲナーゼ活性、破骨細胞活性など)ことによって疾患又は外傷からの骨及び/又は軟骨修復を刺激する又は亢進しうる。本発明のSTOP−1増強物質又はアゴニストで治療される骨損傷又は疾患には、歯周病、他の歯修復過程、骨粗鬆症及び骨折が含まれる。
「細胞死を誘導する」本発明のポリペプチド、抗体、アンタゴニスト又は組成物は、生細胞を生育不能にするものである。細胞は、STOP−1ポリペプチドを発現するもの、好ましくは、同じ組織型の正常細胞と比較してSTOP−1ポリペプチドを過剰発現する細胞である。好ましくは、その細胞は癌細胞、例えば、乳房、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、甲状腺、膵臓又は膀胱細胞である。インビトロ細胞死は、抗体依存性細胞媒介細胞障害(ADCC)又は補体依存性障害(CDC)によって誘導される細胞死を識別するために、補体及び免疫エフェクター細胞の無い状態で確かめてもよい。従って、細胞死に関するアッセイは、熱不活性化血清(すなわち、補体の無い)を用いて、免疫エフェクター細胞が無い状態で行ってもよい。本発明のポリペプチド、抗体、アンタゴニスト又は組成物が細胞死を誘導するか否かを確かめるために、ヨウ化プロピジウム(PI)、トリパンブルー(Moore等 Cytotechnology 17: 1-11(1995))又は7AADの取り込みによって評価した膜整合性の損失を、未処理細胞と関連して評価することができる。好ましい細胞死を誘導するポリペプチド、抗体、アンタゴニスト又は組成物は、BT474細胞でのPI取り込みアッセイで、PI取り込みを誘導するものである。
ここで用いられる「細胞障害性剤」という用語は、細胞の機能を阻害又は阻止し及び/又は細胞破壊を生ずる物質を指す。この用語は、放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32及びLuの放射性同位体)、化学治療薬、例えばメトトレキセート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド類(ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド)、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤、酵素及びその断片、例えば核溶解性酵素、抗生物質、及び毒素、例えばその断片及び/又は変異体を含む小分子毒素又は細菌、糸状菌、植物又は動物起源の酵素的に活性な毒素、そして下記に開示する種々の抗腫瘍又は抗癌剤を含むように意図されている。他の細胞障害性薬が下記に記載されている。殺腫瘍性剤は、腫瘍細胞の破壊を引き起こす。
「ドキソルビシン」はアントラサイクリン抗生物質である。ドキソルビシンの完全な化学名は、(8S-シス)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキサピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-8-(ヒドロキシアセチル)-1-メトキシ-5,12-ナフタセンジオンである。
STOP−1ポリペプチド変異体
ここに記載した完全長天然配列STOP−1ポリペプチドに加えて、STOP−1ポリペプチド変異体も調製できると考えられる。STOP−1ポリペプチド変異体は、コード化DNAに適当なヌクレオチド変化を導入することによって、及び/又は所望の抗体又はポリペプチドを合成することによって調製できる。当業者は、アミノ酸変化がグリコシル化部位の数又は位置の変化あるいは膜固着特性の変化などの抗TAT抗体の翻訳後プロセス又はTATポリペプチドの翻訳後プロセスを変え得るのを理解するであろう。
特定の実施態様では、対象とする保存的置換を、好ましい置換の項目で表6に示す。このような置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表6に例示的置換と名前を付けた又は以下にアミノ酸分類でさらに記載するように、より実質的な変化が導入され生成物がスクリーニングされる。
(1)疎水性:ノルロイシン, met, ala, val, leu, ile;
(2)中性の親水性:cys, ser, thr;
(3)酸性:asp, glu;
(4)塩基性:asn, gln, his, lys, arg;
(5)鎖配向に影響する残基:gly, pro; 及び
(6)芳香族:trp, tyr, phe。
非保存的置換は、これらの分類の1つのメンバーを他の分類に交換することを必要とするであろう。また、そのように置換された残基は、保存的置換部位、又はより好ましくは、残された(非保存)部位に導入されうる。
変異は、オリゴヌクレオチド媒介(部位特異的)突然変異誘発、アラニンスキャンニング、及びPCR突然変異誘発等のこの分野で知られた方法を用いてなすことができる。部位特異的突然変異誘発[Carter等, Nucl. Acids Res., 13: 4331 (1986); Zoller等, Nucl. Acids Res., 10: 6487 (1987)]、カセット突然変異誘発[Wells等, Gene, 34: 315 (1985)]、制限的選択突然変異誘発[Wells等, Philos. Trans. R. Soc. London SerA, 317: 415 (1986)]又は他の知られた技術をクローニングしたDNAに実施して、STOP−1変異体DNAを作成することもできる。
STOP−1ポリペプチドの共有結合的修飾は本発明の範囲内に含まれる。共有結合的修飾の一型には、STOP−1ポリペプチドの標的とするアミノ酸残基を、STOP−1ポリペプチドの選択された側鎖又はN又はC末端残基と反応できる有機誘導体化試薬と反応させることが含まれる。二官能性試薬による誘導体化は、例えばSTOP−1ポリペプチドを、抗STOP−1抗体の精製方法で用いる水不溶性支持体マトリクス又は表面と架橋させるために有用であり、その逆も同じである。通常用いられる架橋剤には、例えば、1,1-ビス(ジアゾアセチル)-2-フェニルエタン、グルタルアルデヒド、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えば4-アジドサリチル酸を有するエステル、3,3'-ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)等のジスクシンイミジルエステルを含むホモ二官能性イミドエステル、ビス-N-マレイミド-1,8-オクタン等の二官能性マレイミド、及びメチル-3-[(p-アジドフェニル)-ジチオ]プロピオイミダート等の試薬が含まれる。
他の修飾には、グルタミニル及びアスパラギニル残基の各々対応するグルタミル及びアスパルチル残基への脱アミノ化、プロリン及びリシンのヒドロキシル化、セリル又はトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα-アミノ基のメチル化[T.E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, pp.79-86 (1983)]、N末端アミンのアセチル化、及び任意のC末端カルボキシル基のアミド化を含む。
STOP−1ポリペプチドへのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を改変することによって完遂できる。この改変は、また、天然配列STOP−1ポリペプチドへ一つ又は複数のセリン又はスレオニン残基を付加、又は置換することによって生成される(O-結合グリコシル化部位について)。STOP−1アミノ酸配列は、DNAレベルでの変化を通して、特に、コドンが所望するアミノ酸へ翻訳される、あらかじめ選択した塩基でのSTOP−1ポリペプチドをコードするDNAを変異させることによって、場合によっては改変され得る。
STOP−1ポリペプチド上に存在する炭水化物部分の除去は、化学的又は酵素的に、あるいはグルコシル化の標的として提示されたアミノ酸残基をコードするコドンの変異的置換によってなすことができる。化学的脱グリコシル化技術は、この分野で知られており、例えば、Hakimuddin等, Arch. Biochem. Biophys., 259:52 (1987)によって、そしてEdge等, Anal. Biochem., 118: 131 (1981)によって記載されている。ポリペプチド上の炭水化物部分の酵素的切断は、Thotakura等, Meth. Enzymol. 138:350 (1987)に記載されているように、種々のエンド及びエキソグリコシダーゼを用いることにより達成される。
また、本発明のSTOP−1ポリペプチドは、その他の異種ポリペプチド又はアミノ酸配列と融合したSTOP−1ポリペプチドを含むキメラ分子が形成される方法で修飾されてもよい。
一実施態様では、そのようなキメラ分子はSTOP−1ポリペプチドと、タンパク質伝達ドメインとの融合を含むものであり、このタンパク質伝達ドメインは種種の組織へ及び特に血液脳関門を越えて運搬するためにSTOP−1ポリペプチドを標的とするものであり、例えば、ヒト免疫不全ウイルスTATタンパク質のタンパク質伝達ドメインである(Schwarze等., 1999, Science 285: 1569-72)。
以下の説明は、主として、STOP−1ポリペプチドコード化核酸を含むベクターで形質転換又は形質移入された細胞を培養することによりSTOP−1ポリペプチドを産生させる方法に関する。勿論、当該分野においてよく知られている他の方法を用いてSTOP−1ポリペプチドを調製することができると考えられている。例えば、STOP−1ポリペプチド配列、又はその一部分を、固相技術を用いた直接ペプチド合成によって生成してもよい[例えば、Stewart等, Solid-Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co., サン フランシスコ, カリフォルニア(1969);Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85:2149-2154 (1963)参照]。手動技術又は自動を使用することによってインビトロタンパク質合成を行ってもよい。自動合成は、例えば、アプライド・バイオシステムズ・ペプチド合成機(フォスター シティー, カリフォルニア)を用いて、製造者の指示によって実施してもよい。STOP−1ポリペプチドの種々の部分を別々に化学的に合成し、化学的又は酵素的方法を用いて結合させて完全長STOP−1ポリペプチドを生成させてもよい。
宿主細胞を、ここに記載したSTOP−1ポリペプチド生成のための発現又はクローニングベクターで形質移入又は形質転換し、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために適当に変性された常套的栄養培地で培養する。培養条件、例えば培地、温度、pH等々は、過度の実験をすることなく当業者が選ぶことができる。一般に、細胞培養の生産性を最大にするための原理、プロトコール、及び実用技術は、Mammalian Cell Biotechnology: a Practical Approach, M.Butler編 (IRL Press, 1991)及び上掲のSambrook等に見出すことができる。
細胞形質転換の方法、例えば、CaPO4処理及びエレクトロポレーションは当業者に知られている。用いられる宿主細胞に応じて、その細胞に対して適した標準的な方法を用いて形質転換はなされる。前掲のSambrook等に記載された塩化カルシウムを用いるカルシウム処理又はエレクトロポレーションが、一般的に原核生物又は実質的な細胞壁障害を有する他の細胞に対して用いられる。アグロバクテリウム・トゥメファシエンスによる感染が、Shaw等, Gene, 23:315(1983)及び1989年6月29日公開の国際公開89/05859に記載されているように、或る種の植物細胞の形質転換に用いられる。このような細胞壁のない哺乳動物の細胞に対しては、Graham及びvan der Eb, Virology, 52:456-457 (1978)のリン酸カルシウム沈降法が用いられる。哺乳動物細胞の宿主系形質転換の一般的な態様は米国特許第4,399,216号に記載されている。酵母菌中への形質転換は、典型的には、Van Solingen等, J. Bact., 130:946 (1977)及びHsiao等, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 76:3829 (1979)の方法に従って実施される。しかしながら、DNAを細胞中に導入する他の方法、例えば、核マイクロインジェクション、エレクトロポレーション、無傷の細胞、又はポリカチオン、例えばポリブレン又はポリオルニチン等を用いる細菌プロトプラスト融合もまた用いることもできる。哺乳動物細胞を形質転換するための種々の技術については、Keown等, Methods in Enzymology, 185:527-537 (1990)及び Mansour等, Nature, 336:348-352 (1988)を参照のこと。
本発明のポリペプチド又は抗体をコードする核酸(例えば、cDNA又はゲノムDNA)は、クローニング(DNAの増幅)又は発現のために複製可能なベクター内に挿入される。様々なベクターが公的に入手可能である。ベクターは、例えば、プラスミド、コスミド、ウイルス粒子、又はファージの形態とすることができる。適切な核酸配列が、種々の手法によってベクターに挿入される。一般に、DNAはこの分野で周知の技術を用いて適当な制限エンドヌクレアーゼ部位に挿入される。ベクター成分としては、一般に、これらに制限されるものではないが、一又は複数のシグナル配列(分泌される配列の場合)、複製開始点、一又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列を含む。これらの成分の一又は複数を含む適当なベクターの作成には、当業者に知られた標準的なライゲーション技術を用いる。
本発明のポリペプチド又は抗体は直接的に組換え手法によって生成されるだけではなく、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいはポリペプチドのN-末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとしても生成される。一般に、シグナル配列はベクターの成分であるか、ベクターに挿入されるポリペプチド又は抗体のコード化DNAの一部である。シグナル配列は、例えばアルカリフォスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppあるいは熱安定性エンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列であってよい。酵母の分泌に関しては、シグナル配列は、酵母インベルターゼリーダー、アルファ因子リーダー(酵母菌属(Saccharomyces)及びクリュイベロミセス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含み、後者は米国特許第5,010,182号に記載されている)、又は酸ホスフォターゼリーダー、カンジダ・アルビカンス(C.albicans)グルコアミラーゼリーダー(1990年4月4日発行の欧州特許第362179号)、又は1990年11月15日に公開された国際公開90/13646に記載されているシグナルであり得る。哺乳動物細胞の発現においては、哺乳動物シグナル配列は、同一あるいは関連種の分泌ポリペプチド由来のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダーのようなタンパク質の直接分泌に使用してもよい。
発現及びクローニングベクターは、典型的には、選べるマーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)栄養要求性欠陥を補い、又は(c)複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードしており、例えばバシリのD-アラニンラセマーゼをコードする遺伝子がある。
発現及びクローニングベクターは、通常、本発明のポリペプチド又は抗体のコード化核酸配列に作用可能に結合し、mRNA合成を方向付けるプロモーターを含む。種々の有能な宿主細胞により認識されるプロモーターが知られている。原核生物宿主との使用に適したプロモーターはβ-ラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系[Chang等, Nature, 275:615 (1978); Goeddel等, Nature, 281:544 (1979)]、アルカリフォスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系[Goeddel, Nucleic Acids Res., 8:4057 (1980); 欧州特許第36,776号]、及びハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーター[deBoer等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80:21-25 (1983)]を含む。細菌系で使用するプロモーターもまた本発明のポリペプチド又は抗体をコードするDNAと作用可能に結合したシャイン・ダルガーノ(S.D.)配列を有する。
他の酵母プロモーターとしては、成長条件によって転写が制御される付加的効果を有する誘発的プロモーターであり、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソチトクロムC、酸フォスファターゼ、窒素代謝と関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用を支配する酵素のプロモーター領域がある。酵母菌での発現に好適に用いられるベクターとプロモーターは欧州特許第73657号に更に記載されている。
より高等の真核生物による本発明のポリペプチド又は抗体をコードするDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによって増強され得る。エンハンサーは、通常は約10から300塩基対で、プロモーターに作用してその転写を増強するDNAのシス作動要素である。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウィルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製開始点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウィルス初期プロモーターエンハンサー、複製開始点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウィルスエンハンサーが含まれる。エンハンサーは、本発明のポリペプチド又は抗体のコード化配列の5’又は3’位でベクター中にスプライシングされ得るが、好ましくはプロモーターから5’位に位置している。
組換え脊椎動物細胞培養での本発明のポリペプチド又は抗体の合成に適応化するのに適切な他の方法、ベクター及び宿主細胞は、Gething等, Nature, 293:620-625 (1981); Mantei等, Nature, 281:40-46 (1979); 欧州特許第117060号;及び欧州特許第117058号に記載されている。
遺伝子の増幅及び/又は発現は、ここで提供された配列に基づき、適切に標識されたプローブを用い、例えば、従来よりのサザンブロット法、mRNAの転写を定量化するノーザンブロット法[Thomas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,77:5201-5205 (1980)]、ドットブロット法(DNA分析)、又はインサイツハイブリダイゼーションによって、直接的に試料中で測定することができる。あるいは、DNA二本鎖、RNA二本鎖、及びDNA−RNAハイブリッド二本鎖又はDNA-タンパク二本鎖を含む、特異的二本鎖を認識することができる抗体を用いることもできる。ついで、抗体を標識し、アッセイを実施することができ、ここで二本鎖は表面に結合しており、その結果、表面での二本鎖の形成の時点でその二本鎖に結合した抗体の存在を検出することができる。
あるいは、遺伝子の発現は、遺伝子産物の発現を直接的に定量化する免疫学的な方法、例えば細胞又は組織切片の免疫組織化学的染色及び細胞培養又は体液のアッセイによって、測定することもできる。試料液の免疫組織化学的染色及び/又はアッセイに有用な抗体は、モノクローナルでもポリクローナルでもよく、任意の哺乳動物で調製する又は合成する(例えば、本発明のモノクローナル抗体)ことができる。簡便には、抗体は、天然配列STOP−1ポリペプチドに対して、又はここで提供されるDNA配列をベースとした合成ペプチドに対して、又はSTOP−1ポリペプチドコード化DNA及び特異的抗体エピトープをコードするDNAに融合した外因性配列に対して調製され得る。
STOP−1ポリペプチドの形態は、培地又は宿主細胞の溶菌液から回収することができる。膜結合性であるならば、適切な洗浄液(例えばトリトン-X100)を用いて又は酵素的切断により膜から引き離すことができる。STOP−1ポリペプチドコード化核酸の発現に用いられる細胞は、凍結融解サイクル、超音波処理、機械的破壊、又は細胞溶解剤などの種々の化学的又は物理的手段によって破壊することができる。一実施態様によると、STOP−1ポリペプチドは、組換え細胞タンパク又はポリペプチドから精製することが望ましい。適切な精製手順の例である次の手順により精製される:すなわち、イオン交換カラムでの分画;エタノール沈殿;逆相HPLC;シリカ又はカチオン交換樹脂、例えばDEAEによるクロマトグラフィー;クロマトフォーカシング;SDS-PAGE;硫酸アンモニウム沈殿;例えばセファデックスG-75を用いるゲル濾過;IgGのような汚染物を除くプロテインAセファロースカラム;及びSTOP−1ポリペプチドのエピトープタグ形態を結合させる金属キレート化カラムである。この分野で知られ、例えば、Deutscher, Methods in Enzymology, 182 (1990);Scopes, Protein Purification: Principles and Practice, Springer-Verlag, New York (1982)に記載された多くのタンパク質精製方法を用いることができる。選ばれる精製過程は、例えば、用いられる生成方法及び特に生成される特定のSTOP−1ポリペプチドの性質に依存する。一実施態様によると、STOP−1ポリペプチドは本発明の抗体を用いて親和性クロマトグラフィにより精製される。
本発明のアンタゴニストの阻害活性は以下の実施例13−14及び当分野で公知の他のアッセイ法を用いて測定できる。
腫瘍及び癌(例えば、乳癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌など)の動物モデルには、非組み換え動物及び組み換え(トランスジェニック)動物の両方を含む。非組み換え動物モデルには、例えばマウスなどの齧歯類のモデルを含む。このようなモデルは、腫瘍細胞を標準の技術、例えば皮下注入、尾部静脈注入、脾臓移植、腹膜内移植、腎臓莢膜下への移植)又はオルソピン(orthopin)移植、例えば結腸組織へ移植した大腸癌細胞を用いて同系のマウスに導入することによって作製することができる。例として、1997年9月18日公開のPCT公開公報WO 97/33551を参照。おそらく、腫瘍学的な研究において最も頻繁に用いられた動物種は、免疫不全マウスおよび、特に、ヌードマウスである。胸腺低/形成不全をもつヌードマウスがヒト腫瘍異種移植片のための宿主としてうまく作用することができたという所見により、この目的のために広範囲に使用するに至った。常染色体劣性のnu遺伝子をヌードマウスのとても多くの数の異なるコンジェニック系統(例えば、ASW、A/He、AKR、BALB/c、B10.LP、C17、C3H、C57BL、C57、CBA、DBA、DDD、I/st、NC、NFR、NFS、NFS/N、NZB、NZC、NZW、P、RIII及びSJLを含む)に導入した。さらに、遺伝的な免疫不全を持つヌードマウス以外の広範な他の動物が生育され、腫瘍異種移植のレシピエントとして用いられた。さらなる詳細については、The Nude Mouse in Oncology Research, E. Boven 及び B. Winograd 編, CRC Press, Inc., 1991を参照。
腫瘍細胞は様々な方法によりヌードマウスなどの動物に導入することができる。マウスの皮下(s.c.)スペースは腫瘍の移植に非常に適している。腫瘍は、固形ブロック、トロッカール(trochar)を用いた針生検、又は細胞浮遊として皮下移植可能である。固形ブロックまたはトロッカール移植の場合、適切な大きさの腫瘍組織断片を皮下スペースに導入する。細胞浮遊は、原発腫瘍又は適切な腫瘍細胞系から新鮮なものを準備し、皮下注射する。腫瘍細胞はまた皮下植え込みとして注入することもできる。この位置における注入では、接種材料を皮下結合組織の下部と皮下組織の間に配置する。
乳癌の動物モデルは、基本的にDrebin等 Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 83:9129-9133(1986)に記載されているように、例えば、(始めにneuオンコジーンを単離した)ラットの神経芽腫細胞、又はneu形質変換NIH−3T3細胞をヌードマウスに移植することにより生産することができる。
動物に発生する腫瘍は、インビトロで除去及び培養できる。ついでインビトロ培地から回収した細胞を動物に継代することができる。このような腫瘍は更なる実験又は薬物スクリーニングの標的となり得る。あるいは、継代の結果得られた腫瘍を単離し、継代前の細胞由来のRNAと、1回以上の継代を行った後で単離した細胞由来のRNAとを、対象とする遺伝子の差別的な発現について分析することができる。このような継代技術を任意の既知の腫瘍又は癌細胞系に実行することができる。
加えて、最も深く研究されている実験腫瘍の1つであるマウスのルイス肺(3LL)癌を調査用腫瘍モデルとして使用することができる。この腫瘍モデルの有効性は、肺の小細胞癌(SCCL)と診断されたヒト患者の治療における薬効と相関する。この腫瘍は、感染したマウス由来の腫瘍断片、又は培養で維持した細胞を注射することにより正常マウスに導入することができる。Zupi等, Br. J. Cancer, 41: suppl. 4, 30 (1980)。単一の細胞を注入しただけでも腫瘍が起こり得ること、及び感染した腫瘍細胞は非常に高い割合で生存することが証明されている。この腫瘍モデルに関する更なる情報は、Zacharski, Haemostasis, 16:300-320 (1986)を参照のこと。
さらに、組換え(トランスジェニック)動物モデルは、トランスジェニック動物を生産するための標準的な技術を用いて、本発明で同定されるSTOP−1遺伝子のコード化部分を対象とする動物のゲノムへと導入することにより設計することができる。トランスジェニック操作の標的として機能し得る動物には、限定しないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ヒツジ、ヤギ、ブタ、及び非ヒト霊長類、例えばヒヒ、チンパンジー及びサルが含まれる。導入遺伝子をこのような動物に導入するための従来技術に既知の技術には、前核マイクロインジェクション(米国特許第4,873,191号);生殖系へのレトロウイルス媒介遺伝子転移(例えば、Van der Putten等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:6148-615 (1985));胚幹細胞における遺伝子ターゲティング(Thompson等, Cell, 56:313-321 (1989));胚のエレクトロポレーション(Lo, Mol. Cell. Biol., 3:1803-1814 (1983));及び精子媒介遺伝子転移が含まれる。Lavitrano等, Cell, 57:717-73 (1989)。概略については例えば米国特許第4,736,866号を参照されたい。
加えて、イヌ、ネコおよびヒヒの他の自然動物の腫瘍、例えば線維肉腫、腺癌、リンパ腫、軟骨腫又は平滑筋肉腫も試験されうる。これらのうちで、その外観および行動がヒトのそれと非常に類似しているので、イヌおよびネコの乳房腺癌は好適なモデルである。しかしながら、このモデルの使用は、動物のこの種の腫瘍がまれであるため制限される。
本発明のアゴニスト、プロジェニター、アンタゴニストの血管形成促進、抗血管形成、血管促進性又は血管阻害性の活性を測定するのに有用なアッセイ法は、実施例14及び26のアッセイ及び以下に示すような当分野に公知の他の好適なアッセイを含む。
創傷治癒活性のアッセイには、例として、論文Eaglstein及びMertz, J. Invest. Dermatol., 71: 382-384 (1978)に変更されたWinter, Epidermal Wound Healing, Maibach, HI and Rovee, DT, eds. (Year Book Medical Publishers, Inc., Chicago), pp. 71-112に記載のものを含む。
内皮細胞増殖のアッセイには、例として、WO 02/00690又はUnited States Patent Publication No. 20010036955A1に記載のものを含む。
血管形成の阻害を評価するためのアッセイには、例として、United States Patent Publication No. 20010036955A1に記載のアッセイを含む。
内皮管形成の阻害を測定するためのアッセイには、例として、United States Patent Publication No. 20010036955A1に記載のアッセイを含む。
抗体結合の研究は、競合的結合アッセイ、直接及び間接サンドウィッチアッセイ、及び免疫沈降アッセイなどの既知のアッセイ法で実施してよい。Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp.147-158 (CRC Press, Inc., 1987)。
競合的結合アッセイは、標識標準物の、限られた量の抗体との結合について試験分析物と競合する能力による。試験試料中の(腫瘍細胞で増幅された遺伝子にコードされる)標的タンパク質の量は、抗体に結合し始める標準物の量に逆比例する。結合し始める標準物の量の測定を促進するために、抗体は好ましくは競合の前又は後に固定化し、抗体に結合した標準品及び分析物が未結合で残っている標準物及び分析物から容易に分離できるようにする。
サンドウィッチアッセイは二つの抗体の使用を含み、各々が検出すべきタンパク質の異なる免疫原部分、又はエピトープに結合できる。サンドウィッチアッセイにおいて試験試料分析物は固体支持体上に固定化された第一の抗体に結合し、その後第二の抗体が分析物に結合し、よって不溶性の3成分複合体が形成される。例えば米国特許第4,376,110号参照。第二の抗体は検出可能部分で標識され(直接サンドウィッチアッセイ)、或いは検出可能部分で標識された抗免疫グロブリン抗体を用いて測定してもよい(間接サンドウィッチアッセイ)。例えば、サンドウィッチアッセイの一形態はELISAアッセイであり、この場合の検出可能部分は酵素である。
一実施例では、実施例(例えば、実施例22)に記載の方法に従って競合的ELISAアッセイを行う。完全長又は単型の天然STOP−1タンパク質(PBS中2μg/ml)をマイクロタイタープレート上で4℃で一昼夜、又は室温で2時間にてコートする。ウェルに65ul 1% BSAを加えて30分間の後、40ul 1% Tween20を加えてさらに30分間により反応を遮断する。続いて、ウェルをPBS - 0.05% Tween20にて5回洗浄する。異なる濃度のS7、S16、S4、F15又はS9抗体を(ELISA緩衝液中)ウェル中で30分間、室温にてインキュベートする。そうして、試験するべきポリペプチド又は抗体を、S7、S16、S4、F15又はS9抗体の無い条件下で通常90%結合能を有する濃度で異なるウェルに10分間加える。次に、ウェルをPBS - 0.05% Tween20にて5回洗浄する。結合を当分野で公知の方法により定量する。
免疫組織学のためには、腫瘍試料は新鮮でも凍結したものでもよく、パラフィンに包埋して、例えばホルマリン等の保存剤で固定してもよい。
細胞ベースのアッセイ及び腫瘍などの増殖性疾患の動物モデルを用いて本発明のアンタゴニストの阻害的活性を確認する。有用な細胞ベースアッセイ、動物モデル及び方法には、例として以下の実施例に挙げるものを含む。
例えば、増殖性疾患に伴うことが公知の細胞型の細胞にここで言うSTOP−1cDNAを形質移入して、アンタゴニストのある条件下又はない条件下で、cDNAが持つ過剰な成長を引き起こす又は成長を阻害する能力を分析する。増殖性疾患が癌の場合、好適な腫瘍細胞には、例としてB104−1−1細胞株(neuプロトオンコジーンを形質移入した安定なNIH−3T3細胞株)、及びras形質移入NIH−3T3細胞などの安定な腫瘍細胞株が含まれ、STOP−1配列を形質移入して腫瘍化成長をモニターする。そして、そのような形質移入細胞株を用いて、形質移入細胞の成長に細胞分裂防止又は細胞傷害性活性を及ぼすことにより、又は抗体依存性細胞性細胞障害性を媒介することにより腫瘍化細胞の成長を阻害するポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体又は抗体構成成分の能力を試験する。
更には、安定な株化細胞が好ましいが、トランスジェニック動物から誘導された一次培地を(下記のような)、ここでの細胞ベースアッセイに使用することができる。トランスジェニック動物から連続株化細胞を誘導する技術は、この分野で良く知られている(Small等, Mol. Cell. Biol. 5, 642-648 [1985]参照)。
疾患症状が寛解する方法及び組成物を以下に記載する。ここに記載のSTOP−1ポリペプチド(STOP−1ポリペプチド変異体を含む)、本発明のアンタゴニスト及び抗体をそれぞれインビボでの発現により本発明に従って用いてもよく、しばしば遺伝子治療と呼ばれる。例えば、これらの方法を用いてSTOP−1ポリペプチド変異体を細胞内で発現させることができる。一実施態様によると、STOP−1ポリペプチド(変異体を含む)発現に用いる方法又はベクターには、UNQポリペプチド又は抗体を内包する媒体を所望の間質性領域に方向付けるために間質性標的作用剤の使用を含む。
核酸(場合によってはベクター内に含まれたもの)を患者の細胞に入れるために:インビボ及びエキソビボという2つの主要な方法がある。インビボ送達では、核酸は、通常はSTOP−1ポリペプチドが必要とされている部位、すなわちSTOP−1ポリペプチドの合成部位、もし知られているならばSTOP−1ポリペプチドの生物学的活性が必要とされる部位(例えば傷)に、患者に直接注入される。エキソビボ処理では、患者の細胞を取り出し、核酸をこれらの単離された細胞に導入し、修飾された細胞を患者に、直接、又は例えば患者に埋め込まれる多孔性膜にカプセル化して投与する(米国特許第4,892,538号及び第5,283,187号参照)。核酸を生細胞に導入するために利用可能な種々の技術がある。これらの技術は、核酸が培養された細胞にインビトロで移入されるか、又は対象とする宿主にインビボで移入されるかに依る。哺乳動物細胞にインビトロで核酸を移入するのに適した技術は、リポソーム、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、形質導入、細胞融合、DEAE-デキストラン、リン酸カルシウム沈降法などを含む。形質導入は、複製欠陥、組換えウイルス(好ましくはレトロウイルス)粒子の細胞レセプターとの結合、次いで粒子に含まれる核酸の細胞への導入を含む。遺伝子のエキソビボ送達に通常用いられるベクターはレトロウイルスである。
好適な遺伝子治療及びレトロウイルス粒子及び構造タンパク質の作成方法は、米国特許第5,681,746号に見出される。
また本発明は、診断法としてのSTOP−1ポリペプチドをコードする遺伝子の用途に関する。変異した形態のSTOP−1ポリペプチドの検出は、増殖性疾患の発生の傾向を示唆する。ある哺乳動物の組織中のSTOP−1ポリペプチドのレベルが正常哺乳動物の同じ組織中のレベルを上回って検出されても、増殖性疾患の発生の傾向を示唆する(以下)。
ヒトSTOP−1ポリペプチドをコードする遺伝子に変異体を担持する個人は、種々の技術でDNAレベルが検出される。診断用の核酸は患者の細胞、例えば血液、尿、唾液、組織バイオプシー、及び検屍物質から得ることができる。ゲノムDNAは、分析の前にPCRを使用して酵素的に増幅させる(Saiki等, Nature, 324:163-166(1986))か、又は直接検出に使用することができる。RNA又はcDNAは同じ目的のために使用することができる。例として、STOP−1ポリペプチドをコードする核酸に相補的なPCRプライマーを、STOP−1ポリペプチド変異体の同定及び分析に使用することができる。例えば、欠失及び挿入は正常な遺伝子型と比較した増幅産物の大きさの変化により検出することができる。点変異(point mutations)は、STOP−1ポリペプチドをコードする放射能標識されたRNA、又はSTOP−1ポリペプチドをコードする放射能標識されたアンチセンスDNA配列に対し、増幅DNAをハイブリダイゼーションさせることにより同定することができる。好ましい適合配列はRNアーゼA消化又は溶解温度の相違により非適合二重鎖と区別することができる。
また特定の位置における配列変化はヌクレアーゼ保護アッセイ、例えばRNアーゼ及びSI保護、又は化学的切断方法、例えばCotton等, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 85:4397-4401(1985)により明らかになる。
よって、特定のDNA配列の欠失はハイブリダイゼーション、RNアーゼ保護、化学的切断、直接DNA配列化、又は制限酵素、例えば制限断片長のポリモルフィズム(RFLP)の使用、及びゲノムDNAのサザンブロット等の方法により達成することができる。
また、より一般的なゲル電気泳動法及びDNAシーケンスに加えて、STOP−1ポリペプチド中の変異はインサイツ分析により検出することができる。
例えば、ここに記載の試薬を、インサイツハイブリダイゼーション、RT−PCR、ノーザンブロット法等の当分野で公知の方法により、又はここに提供する実施例及び試薬を用いることによってSTOP−1ポリペプチド又は核酸分子のレベルを検出することができる。
STOP−1ポリペプチドに特異的な抗体を固体支持体に固定し、標識したSTOP−1ポリペプチド及び宿主由来の試料を固体支持体に通過させ、固体支持体に接着した検出標識の量が試料中のSTOP−1ポリペプチドの量と相関しているという、競合的アッセイを行う。
一実施態様では、ここに記載のSTOP−1に特異的に結合する抗体を用いてSTOP−1タンパク質レベルをモニターする。
本発明は、STOP−1ポリペプチドを模倣する(アゴニスト)又はSTOP−1ポリペプチドの効果を阻害する(アンタゴニスト)ものを同定するための化合物のスクリーニング方法も包含する。一般に、STOP−1ポリペプチドを様々な条件下にてインキュベーション又は接触させることによって薬剤候補に曝す。アンタゴニスト候補薬のスクリーニングアッセイは、天然のSTOP−1ポリペプチドに特異的に結合する又は複合体を形成する化合物を同定するように設計される。このようなスクリーニングアッセイは、それを特に小分子候補薬の同定に適したものにする、化学的ライブラリのハイスループットスクリーニングに適用可能なアッセイを含む。
このアッセイは、STOP−1ポリペプチド、それらの断片、又はSTOP−1ポリペプチド又はそれらの断片を発現する細胞と組み合わせて、タンパク質−タンパク質結合アッセイ、生化学的スクリーニングアッセイ、イムノアッセイ、及び細胞ベースのアッセイを含む方式で行われうる。
アンタゴニストについての全てのアッセイは、それらが候補薬をここで同定された核酸にコードされるSTOP−1ポリペプチドと、これら2つの成分が相互作用するのに十分な条件下及び時間で接触させることを必要とすることにおいて共通する。
増殖アッセイにおいて、STOP−1ポリペプチドが同時有糸分裂促進物質ConAの存在下で内皮細胞の増殖を刺激する能力を有している。特に、ヒト臍帯静脈内皮細胞を得、96-ウェル平底培養皿(Costar, Cambridge, MA)で培養し、細胞の増殖を容易にするのに適切な反応混合物を補い、該混合物はCon-A(Calbiochem, La Jolla, CA)を含有している。Con-A及びスクリーニングされる化合物を添加し、37℃でインキュベートした後、培養物を3−Hチミジンで標識し、ガラス繊維フィルター上に収集する(phD;Cambridge Technology, Watertown, MA)。3媒体の平均3−Hチミジン取り込み(cpm)を、液体シンチレーション計測器を使用して測定する(Beckman Instruments. Irvine. CA)。有意な3−(H)チミジン混入率が内皮細胞の刺激において示された。
薬剤候補には、制限するものではないが、ヒト抗体ないし抗体断片だけでなくポリ−及びモノクローナル抗体及び抗体断片、一本鎖抗体、抗イディオタイプの抗体、及びそのような抗体又は断片のキメラ又はヒト化型を含む抗STOP−1抗体を含む。あるいは、薬剤候補は、非常に関連したタンパク質、例えばSTOP−1ポリペプチドの作用を競合的に阻害するSTOP−1ポリペプチドの変異型でありうる。
ここに記載された分子及びそれらのアンタゴニストは、上述した種々の疾患及び病気の予防及び治療薬として製薬的に有用である。
本発明のポリペプチド、抗体又はアンタゴニストの治療用組成物は、適当な純度を持つ所望の分子を任意の製薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A.編, (1980))と、凍結乾燥した製剤又は水溶液の形態で混合することにより調製することができる。許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤は、好ましくは用いられる投与量及び濃度で受容者に非毒性であり、リン酸塩、クエン酸炎、及び他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンザルコニウムクロライド;ベンゼトニウムクロライド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストランを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);及び/又はTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
インビボ投与に用いられるSTOP−1ポリペプチド又はアゴニスト又はアンタゴニストは無菌でなければならない。これは、凍結乾燥及び再形成の前又は後の滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。STOP−1ポリペプチドは通常は凍結乾燥形態又は全身投与される場合には溶液中に貯蔵される。凍結乾燥形態にある場合、STOP−1ポリペプチド又はそれらのアゴニスト又はアンタゴニストは典型的には使用時の適当な希釈剤を含む他の成分と組み合わせて処方される。STOP−1ポリペプチド又はアゴニスト又はアンタゴニストの液体製剤の例は、無菌の、透明な、無色の生鮮溶液で、皮下注射用の1回投与バイアルに充填されている。繰り返し使用に適切な防腐製薬組成物は、例えばポリペプチドの種類及び指示に主として依存し、
a)STOP−1ポリペプチド又はそれらのアゴニスト又はアンタゴニスト;
b)溶液中のポリペプチド又は他の分子の安定性を最大にする範囲内のpH、好ましくは約4-8のpHを維持可能なバッファー;
c)主として、撹拌誘発性集合体に対しポリペプチド又は分子を安定化させる洗浄剤/界面活性剤;
d)等張剤;
e)フェノール、ベンジルアルコール及びベンゼトニウムハロゲン化物、例えば塩化物の群から選択される防腐剤;及び
f)水;
を含有し得る。
等張剤は、STOP−1ポリペプチド又はそのアゴニスト又はアンタゴニストの液体組成物を確実に等浸透圧とするために存在し、多価糖アルコール、好ましくは3価又は高級糖アルコール、例えばグリセリン、エリトリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトールが含まれる。これらの糖アルコールは、単独で、又は組合せて使用することもできる。また、塩化ナトリウム又は他の適切な無機塩を、溶液を等にするために使用してもよい。
バッファーは、所望するpHに応じて、アセタート、クエン酸、スクシナート又はホスファートバッファーであってよい。本発明の液状調製物の一種類のpHは、約4から8、好ましくはほぼ生理学的pHの範囲に緩衝される。
防腐剤、フェノール、ベンジルアルコール及びベンゼトニウムハロゲン化物、例えば塩化物は、使用可能な周知の抗菌薬である。
また、STOP−1ポリペプチド又は抗体は持続放出製剤の形態で投与することもできる。持続放出製剤の好適な例は、タンパク質を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、当該マトリクスは成形物、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、Langer等, J. Biomed. Mater. Res., 15: 167-277 (1981)及びLanger, Chem. Tech., 12: 98-105 (1982)に記載されたようなポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリアクチド(米国特許第3,773,919号、EP 58,481)、L-グルタミン酸及びガンマエチル-L-グルタメートのコポリマー(Sidman等, Biopolymers, 22: 547-556 (1983))、非分解性エチレン−酢酸ビニル(Langer等, 上掲)、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばLupron DepotTM(乳酸−グリコール酸コポリマ及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能な微小球)、及びポリ-D-(−)-3-ヒドロキシブチル酸(EP 133,988)を含む。
STOP−1ポリペプチド及び抗体の持続放出組成物は、リポソーム的に包括されたSTOP−1ポリペプチドを含む。STOP−1ポリペプチドを含有するリポソームは、それ自体周知である方法、例えば、DE 3,218,121、Epstein等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688-3692 (1985);Hwang等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4030-4034 (1980);EP 52,322;EP 36,676;EP 88,046;EP 143,949;EP 142,641;特願昭83-118008;米国特許第4,485,045号及び第4,544,545号;及びEP 102,324等による方法によって調製する。通常、リポソームは、脂質含有量が約30モル%以上コレステロールであり、選択される割合が最適な治療法に対して調整された微小(約200-800オングストローム)な単ラメラ状のものである。
上記の指針では、有効投与量は、一般的に約0.001から約1.0mg/kg、好ましくは約0.01−1.0mg/kg、最も好ましくは約0.01−0.1mg/kgの範囲内である。
組織再生に使用されるSTOP−1ポリペプチドを含有する製薬組成物の用量計画は、ポリペプチドの作用を変える種々の要因、例えば、形成が望まれる組織の重量、障害の部位、障害を受けた組織の状態、傷の大きさ、障害を受けた組織のタイプ(例えば骨)、患者の年齢、性別、食餌、感染症の重傷度、投与時間、及び他の臨床的要因を考慮して、担当する医師により決定されるであろう。用量は、再構成に使用されるマトリクスの種類、製薬組成物の他のタンパク質含有物により変わり得る。例えば、他の周知の成長因子、例えばIGF−Iを最終組成物に添加すると、さらに用量に影響を与える。進行状況は組織/骨の成長及び/又は修復を、例えばX線、組織形態測定(histomorphometric determinations)及びテトラサイクリン標識化により、定期的に評価することにより監視可能である。
ペプチド又は小分子がアンタゴニスト又はアゴニストとして使用される場合、好ましくは、液体又は固体の形態で経口的又は非経口的に哺乳動物に投与される。
塩を形成し下記において有用な分子の薬理学的に許容可能な塩類の例には、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩、マグネシウム塩)、アンモニウム塩、有機塩基塩(例えばピリジン塩、トリエチルアミン塩)、無機酸塩(例えば塩酸、硫酸塩、硝酸塩)及び有機酸塩(例えば酢酸塩、シュウ酸塩、p-トルエンスルホン酸塩)が含まれる。
ここで記載され、骨、軟骨、腱、又は靱帯再生に有用な組成物における治療方法には、移植又は装置としての、局所的(topically)、全身的又は局部的(locally)な組成物の投与が含まれる。投与した場合、有用な治療用組成物は、発熱物質を含有しない生理学的に許容可能形態である。さらに組成物は、骨、軟骨又は組織のダメージ部位に送達される粘性のある形態で注射されるかカプセル化されることが望ましい。局所的投与は傷の治癒及び組織の修復に適している。好ましくは、骨及び/又は軟骨の形成のためには、組成物は、骨及び/又は軟骨のダメージ部位にタンパク質含有組成物を送達せしめ、好ましくは体内に再吸収可能な骨及び軟骨を発育する構造体を提供することのできるマトリクスを含む。このようなマトリクスは他の移植医療用途に使用される材料で作成される。
特定の一実施態様では、乳酸とグリコール酸が50:50(モル重量)のコポリマーであり、150から800ミクロンの範囲の直径を有する多孔質粒子の形態である。いくつかの用途において、金属イオン封鎖剤、例えばカルボキシメチルセルロース、又は自己移植血塊を利用し、マトリクスからの分離からポリペプチド組成物を保護するのに有用である。
当問題となる疾患の防止又は治療におけるSTOP−1ポリペプチド、そのアゴニスト又はアンタゴニストの効力は、同じ組成物又は別個の組成物において、これらの目的のために有効な他の薬剤と組合せるか、又は活性剤を連続して投与することにより改善される。
例えば、細胞増殖性疾患の治療にはSTOP−1ポリペプチドアンタゴニスト療法を細胞障害性剤などの細胞増殖の他のインヒビターの投与と組み合わせる。
加えて、癌の治療に用いるSTOP−1ポリペプチドアンタゴニストは、上記に同定したような細胞障害性剤、化学療法剤又は成長阻害性剤と組み合わせる。また、癌治療のために、STOP−1ポリペプチドアンタゴニストは好適に連続して、又は照射ないし放射性物質の投与何れかの放射線療法と組み合わせて投与する。
また、抗体を癌の治療に使用する場合、他の腫瘍関連抗原に対する抗体、例えば一又は複数のErbB2、EGFR、ErbB3、ErbB4、又はVEGFレセプターに結合する抗体を投与することも好ましい。あるいは、又はそれに加えて、ここで開示されており、同じか、又は二又はそれ以上の異なる抗原に対して結合する二又はそれ以上の抗体を、患者に同時投与してもよい。ときどきは、患者に一又は複数のサイトカインを投与することも有利である。好ましい一実施態様では、ここのアンタゴニスト抗体は、成長阻害剤と同時投与される。例えば、まず成長阻害剤を投与し、続いて本発明のアンタゴニスト抗体を投与する。しかしながら、同時投与、又は本発明のアンタゴニスト抗体を最初に投与することも考えられる。成長阻害剤についての適切な用量は現在用いられている量であるが、成長阻害剤とこの抗体との組み合わせ(相乗)効果により減少させ得る。
STOP−1ポリペプチド又はそのアンタゴニストと組合せて投与される治療薬の有効量は、医師又は獣医の裁量による。投与量とその調節は治療される病状に最大の治療効果が達成されるようになされる。用量は、治療される特定の患者及び使用される治療薬の種類等の因子に依存する。典型的には、使用される量は、治療薬をSTOP−1ポリペプチドと共に投与しない場合と同じ用量である。
上述した疾患の診断又は治療に有用なSTOP−1ポリペプチド又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを含むキットのような製造品は、少なくとも1つの容器及びラベルを具備する。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ及び試験管が含まれる。容器はガラス又はプラスチックのような種々の物質から形成できる。容器は、症状の診断又は治療に有効な組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で穿孔可能なストッパーを具備する静脈内バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の活性剤はSTOP−1ポリペプチド又はそのアゴニスト又はアンタゴニストである。容器上又は添付されるラベルには、組成物が選択した症状の診断又は治療に使用されることが示されている。この製造品は、製薬的に許容可能なバッファー、例えばリン酸緩衝塩水、リンガー液、及びデキストロース溶液を収容した第2の容器をさらに具備してもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書を備えた包装挿入物を含む、商業的及び使用者の立場から望ましい他の材料を具備してもよい。また、この製造品は、上述の他の活性剤を収容した第2又は第3の容器を具備してもよい。
ポリクローナル抗体の調製方法は当業者に知られている。哺乳動物においてポリクローナル抗体は、例えば免疫剤、及び所望するのであればアジュバントを、一又は複数回注射することで発生させることができる。典型的には、免疫剤及び/又はアジュバントを複数回皮下又は腹腔内注射により、哺乳動物に注射する。免疫剤は、STOP−1ポリペプチド又はその融合タンパク質を含みうる。免疫剤を免疫化された哺乳動物において免疫原性が知られているタンパク質に抱合させるのが有用である。このような免疫原タンパク質の例は、これらに限られないが、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン及び大豆トリプシンインヒビターが含まれる。使用され得るアジュバントの例には、フロイント完全アジュバント及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコラート)が含まれる。免疫化プロトコールは、過度の実験なく当業者により選択されるであろう。
抗STOP−1抗体はモノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体は、Kohler及びMilstein, Nature, 256:495 (1975)に記載されているようなハイブリドーマ法を用いるなどして調製する、又は組み換えDNA法(米国特許第4,816,567号)により作製する、又は実施例の項目に記載の方法によって生成することができる。ハイブリドーマ法では、マウス、ハムスター又は他の適切な宿主動物を典型的には免疫剤により免疫化することで、免疫剤に特異的に結合する抗体を生成するか或いは生成可能なリンパ球を誘発する。或いは、リンパ球をインビトロで免疫化することもできる。
免疫剤は、典型的には対象とするSTOP−1ポリペプチド又はその融合タンパク質を含む。一般にヒト由来の細胞が望まれる場合には末梢血リンパ球(「PBL」)が使用され、或いは非ヒト哺乳動物源が望まれている場合は、脾臓細胞又はリンパ節細胞が使用される。次いで、ポリエチレングリコール等の適当な融合剤を用いてリンパ球を不死化株化細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する[Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, New York, Academic Press, (1986) pp. 59-103]。不死化株化細胞は、通常は、形質転換した哺乳動物細胞、特に齧歯動物、ウシ、及びヒト由来の骨髄腫細胞である。通常、ラット又はマウスの骨髄腫株化細胞が使用される。ハイブリドーマ細胞は、好ましくは、未融合の不死化細胞の生存又は成長を阻害する一又は複数の物質を含有する適切な培地で培養される。例えば、親細胞が、酵素のヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT又はHPRT)を欠いていると、ハイブリドーマの培地は、典型的には、ヒポキサチン、アミノプチリン及びチミジンを含み(「HAT培地」)、この物質がHGPRT欠乏性細胞の増殖を阻止する。
次いでハイブリドーマ細胞が培養される培養培地を、STOP−1ポリペプチドに対するモノクローナル抗体の存在について検定する。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって生成されたモノクローナル抗体の結合特異性は免疫沈降又はラジオイムノアッセイ(RIA)や酵素結合免疫測定法(ELISA)等のインビトロ結合検定法によって測定する。このような技術及びアッセイは、当該分野において公知である。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばMunson及びPollard, Anal. Biochem., 107:220 (1980)によるスキャッチャード解析法によって測定することができる。
サブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインA−セファロース法、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー法、ゲル電気泳動法、透析法又はアフィニティークロマトグラフィー等の従来の免疫グロブリン精製方法によって培養培地又は腹水液から単離又は精製される。
抗体は一価抗体であってもよい。一価抗体の調製方法は当該分野においてよく知られている。例えば、一つの方法は免疫グロブリン軽鎖と修飾重鎖の組換え発現を含む。重鎖は一般的に、重鎖の架橋を防止するようにFc領域の任意の点で切断される。或いは、関連するシステイン残基を他のアミノ酸残基で置換するか欠失させて架橋を防止する。
一価抗体の調製には、同じくインビトロ法が適している。抗体の消化による、その断片、特にFab断片の生成は、当該分野において知られている慣用的技術を使用して達成が可能である。
抗STOP−1抗体は、更にヒト化抗体又はヒト抗体を含む。非ヒト(例えばマウス)抗体のヒト化形とは、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖或いはその断片(例えばFv、Fab、Fab’、F(ab’)2或いは抗体の他の抗原結合サブ配列)であって、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むものである。ヒト化抗体はレシピエントの相補性決定領域(CDR)の残基が、マウス、ラット又はウサギのような所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)のCDRの残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。幾つかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。また、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDRもしくはフレームワーク配列にも見出されない残基を含んでいてもよい。一般に、ヒト化抗体は、全て或いはほとんど全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全て或いはほとんど全てのFR領域がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである、少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含む。好ましくは、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒトの免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含んでなる[Jones等, Nature, 321:522-525 (1986);Riechmann等, Nature, 332:323-329 (1988);及びPresta, Curr. Op Struct. Biol., 2:593-596 (1992)]。
また、ヒト抗体は、ファージ表示ライブラリを含むこの分野で知られた種々の方法を用いて作製することもできる。Hoogenboom及びWinter, J. Mol. Biol., 227:381(1991);Marks等, J. Mol. Biol., 222:381 (1991)。また、Cole等及びBoerner等の方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用することができる。Cole等, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss. p.77 (1985)及びBoerner等, J. Immunol., 147(1):86-95 (1991) 。
二重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体、好ましくはヒトもしくはヒト化抗体である。本発明の場合においては、結合特異性の一方はSTOP−1ポリペプチドに対してであり、他方は任意の他の抗原、好ましくは細胞表面タンパク質又はレセプター又はレセプターサブユニットに対してである。例えば、細胞表面タンパク質はナチュラルキラー(NK)細胞レセプターでありうる。そして、一実施態様によると、本発明の二重特異性抗体はSTOP−1に結合する、及びNK細胞、場合によっては活性なNK細胞に結合することができる。他の実施態様によると、本発明の二重特異性抗体はSTOP−1に結合する、及び他の組織と比較して間質性組織に結合することができる(例えば、間質性標的作用剤)。
二重特異性抗体を作製する方法は当該技術分野において周知である。伝統的には、二重特異性抗体の組換え生産は、二つの重鎖が異なる特異性を持つ二つの免疫グロブリン重鎖/軽鎖対の同時発現に基づく[Milstein及びCuello, Nature, 305:537-539 (1983)]。免疫グロブリンの重鎖と軽鎖を無作為に取り揃えるため、これらハイブリドーマ(クアドローマ)は10種の異なる抗体分子の潜在的混合物を生成し、その内の一種のみが正しい二重特異性構造を有する。正しい分子の精製は、アフィニティークロマトグラフィー工程によって通常達成される。同様の手順が1993年5月13日公開のWO93/08829、及びTraunecker等, EMBO J.,10:3655-3656 (1991)に開示されている。
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tutt等, J.Immunol. 147:60 (1991)。
ヘテロコンジュゲート抗体は、二つの共有結合した抗体からなる。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせるため[米国特許第4,676,980号]及びHIV感染の治療のために[WO91/00360;WO92/200373;EP03089]提案されている。この抗体は、架橋剤に関連したものを含む合成タンパク化学における既知の方法を使用して、インビトロで調製することができると考えられる。例えば、ジスルフィド交換反応を使用するか又はチオエーテル結合を形成することにより、免疫毒素を作製することができる。この目的に対して好適な試薬の例には、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチリミデート、及び例えば米国特許第4,676,980号に開示されたものが含まれる。
本発明の抗体をエフェクター機能について改変し、例えば癌治療における抗体の有効性を向上させることが望ましい。例えば、システイン残基をFc領域に導入し、それにより、この領域に鎖間ジスルフィド結合を形成するようにしてもよい。そのようにして生成された同種二量体抗体は、向上した内部移行能力及び/又は増加した補体媒介細胞殺傷及び抗体−依存性細胞性細胞障害性(ADCC)を有する可能性がある。Caron等, J. Exp. Med. 176: 1191-1195 (1992)及びShopes, J. Immunol. 148: 2918-2922 (1992)参照。また、向上した抗腫瘍活性を持つ同種二量体抗体は、Wolff等, Cancer research 53: 2560-2565 (1993)に記載されている異種二官能性架橋を用いて調製することができる。或いは、抗体は、二つのFc領域を有するように加工して、それにより補体溶解及びADCC能力を向上させることもできる。Stevenson等, Anti-Cancer Drug Design 3: 219-230 (1989)参照。
また、本発明は、化学治療薬、毒素(例えば、細菌、真菌、植物又は動物由来の酵素活性毒素、又はその断片)などの細胞障害性薬、或いは放射性同位体(即ち、放射性コンジュゲート)と抱合している抗体を含む免疫複合体に関する。
このような免疫複合体の生成に有用な化学治療薬を上に記載した。用いることのできる酵素活性毒素及びその断片には、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、(緑膿菌からの)外毒素A鎖、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデクシン(modeccin)A鎖、アルファ-サルシン、アレウリテス・フォーディ(Aleurites fordii)タンパク質、ジアンチン(dianthin)タンパク質、フィトラカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)タンパク質(PAPI、PAPII、及びPAP-S)、モモルディカ・チャランチア(momordica charantia)インヒビター、クルシン(curcin)、クロチン(crotin)、サパオナリア・オフィシナリス(sapaonaria oficinalis)インヒビター、ゲロニン(gelonin)、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン(phenomycin)、エノマイシン(enomycin)及びトリコテセン(tricothecene)が含まれる。放射性コンジュゲート抗体の生成には、様々な放射性ヌクレオチドが利用可能である。例としては、212Bi、131I、131In、90Y、及び186Reが含まれる。
他の実施態様では、腫瘍の予備標的化で使用するために、抗体は「レセプター」(ストレプトアビジン等)に抱合されてもよく、抗体-レセプター複合体は患者に投与され、次いで清澄化剤を用いて未結合複合体を循環から除去し、次に細胞障害性薬(例えば、放射性ヌクレオチド等)に抱合された「リガンド」(アビジン等)を投与する。
また、ここに開示する抗体は、免疫リポソームとして調製してもよい。抗体を含むリポソームは、Epsteinら, Proc. Natl. acad. Sci. USA, 82:3688 (1985);Hwang等, Proc. natl. Acad. Sci. USA, 77:4030 (1980);及び米国特許第4,485,045号及び第4,544,545号に記載されたような、この分野で知られた方法で調製される。向上した循環時間を持つリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示されている。
特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール及びPEG-誘導ホスファチジルエタノールアミン(PEG-PE)を含む脂質組成物での逆相蒸発法によって生成される。リポソームは、所定サイズのフィルターを通して押し出され、所望の径を有するリポソームが生成される。本発明の抗体のFab’断片は、Martin等, J. Biol. Chem. 257:286-288 (1982)に記載されているように、ジスルフィド交換反応を介してリポソームに抱合され得る。化学治療薬(ドキソルビシン等)は、場合によってはリポソーム内に包含される。Gabizon等, J. National Cancer Inst. 81(19) 1484 (1989)参照。
ここに記載のSTOP−1ポリペプチドに特異的に結合する抗体、並びに上記に開示したスクリーニングアッセイで同定された他の分子は、上記及び下記に記載のような様々な疾患の治療のために、製薬組成物の形態で投与することができる。
また、リポフェクション又はリポソームを、本発明のポリペプチド、核酸分子、抗体、アンタゴニスト又は組成物を細胞に導入するために利用することができる。抗体断片が用いられる場合には、標的タンパク質の結合ドメインに特異的に結合する最小阻害断片が好ましい。例えば、抗体の可変領域配列に基づいて、標的タンパク質配列に結合する能力を保持するペプチド分子を設計することができる。このようなペプチドは、化学的に合成でき及び/又は組換えDNA技術によって生成できる。例えば、Marasco等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 7889-7893 (1993)参照。
ここでの製剤は、治療すべき特定の徴候に必要な場合に一つ以上の活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を持つものも含んでよい。或いは、又はそれに加えて、組成物は、例えば細胞障害性剤、化学療法剤又は成長阻害剤などのその機能を亢進する薬剤を含んでもよい。これらの分子は、適切には、意図する目的に有効な量の組み合わせで存在する。
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通した濾過により容易に達成される。
STOP−1ポリペプチドに対する抗体を上述したような血管形成を悪化させる又は血管形成に関連した様々な増殖性の疾病又は疾患の治療に用いることができる。
抗体は、哺乳動物、好ましくはヒトに、周知の方法、例えば、ボーラスとして又は所定時間に渡る連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹膜内、脳脊髄内、皮下、関節間、滑膜内、鞘内、経口、局所、又は吸入経路などにより投与される。抗体の静脈内投与が好ましい。
他の治療的処方計画を上述の本発明の抗体の投与と組み合わせてもよい。例えば、抗体で癌の治療をする場合は、このような抗体で治療される患者は放射線治療を受けてもよい。あるいは、又はそれに加えて、患者に化学治療剤を投与してもよい。このような化学治療剤の調製法及び用量スケジュールは、製造者の指示に従って使用されるか、熟練した実務者により経験的に決定される。そのような化学治療に対する調製法及び用量スケジュールはまたChemotherapy Service M.C. Perry編, (Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 1992)にも記載されている。化学治療剤は、抗体の投与に先立って、又は続いて投与してもよく、あるいはそれらと同時に投与してもよい。抗体は、タモキシフェン又はEVISTTM等の抗エストロゲン化合物又はオナプリストンなどの抗プロゲステロン(EP 616812参照)の、それらの分子について知られた用量で組み合わせてもよい。
補助剤はその有効性に応じて変わり、便宜的な方式でスクリーニングされるマトリクスにより、腫瘍における影響力と比較することが望ましい。抗-STOP−1ポリペプチド抗体及びTNFの投与は、所望する臨床効果が達成されるまで繰り返される。また、抗-STOP−1ポリペプチド抗体は、TNF、場合によっては補助剤と共に投与される。固形腫瘍が、四肢又は一般的な循環器からの単離が可能な他の位置で見出される例では、ここに記載される治療薬は単離された腫瘍又は器官に投与される。他の実施態様において、FGF又はPDGFアンタゴニスト、例えば抗-FGF又は抗-PDGF中和剤は、抗-STOP−1ポリペプチド抗体と共に患者に投与される。抗-STOP−1ポリペプチド抗体を用いた治療は、好ましくは傷の治癒又は所望する新血管新生の期間中は中止する。
例えば、疾患の型及び重篤さに応じて、約1μg/kgから50mg/kg(例えば、0.1−20mg/kg)の抗体が、例えば、1又はそれ以上の別々の投与あるいは連続注入のいずれにしても、患者に投与するための最初の候補用量である。典型的な1日の用量は、上記の要因に応じて、約1μg/kgから100mg/kg又はそれ以上であろう。数日以上に渡る繰り返し投与のためには、状態に応じて、疾患の徴候に所望の抑制が現れるまで治療が繰り替えされる又は維持される。しかしながら、他の用量計画が有用であることもある。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイ、例えばX線腫瘍イメージングによって容易に監視される。
また、抗体を収容する容器とラベルをも具備する製造品も提供される。このような製造品は上述しており、ここで活性剤は抗-STOP−1抗体である。
抗体を用いた腫瘍の診断及び予知
抗体が使用される徴候が癌である場合、或る種の腫瘍で過剰発現される成長レセプター等の細胞表面タンパク質は候補薬剤又は腫瘍(例えば、癌)治療の優れた標的であるが、STOP−1ポリペプチドと同じタンパク質は腫瘍の診断及び予知におけるさらなる用途が見出されている。例えば、STOP−1ポリペプチドに対して向けられる抗体は腫瘍の診断及び予知に使用することができる。
例えば、抗体断片を含む抗体は、STOP−1ポリペプチドをコードする遺伝子を含む遺伝子の発現の定性的又は定量的検出に用いることができる。抗体は、好ましくは検出可能な、例えば蛍光標識を備え、結合は光学顕微鏡、フローサイトメトリー、フルオロメトリー、又はこの分野で知られた他の技術によって監視できる。このような結合アッセイは、実質的に上述のように実施される。
マーカー遺伝子産物に結合する抗体のインサイツ検出は、例えば、免疫蛍光又は免疫電子顕微鏡によって実施できる。この目的のために、組織学的試料を患者から取り出し、好ましくは生物学的試料に抗体を被せることにより、標識抗体をそれに適用する。この手法はまた、試験される組織におけるマーカー遺伝子産物の分布も決定できるようにする。当業者には、インサイツ検出のために広範な組織学的方法が容易に利用できることは明らかであろう。
ここでの寄託は、特許手続き上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約及びその規則(ブダペスト条約)の規定に従って行われた。これは、寄託の日付から30年間、寄託の生存可能な培養が維持されることを保証するものである。寄託物はブダペスト条約の条項に従い、またジェネンテク社とATCCとの間の合意に従い、ATCCから入手することができ、これは、どれが最初であろうとも、関連した米国特許の発行時又は任意の米国又は外国特許出願の公開時に、寄託培養物の後代を永久かつ非制限的に入手可能とすることを保証し、米国特許法第122条及びそれに従う特許庁長官規則(特に参照番号886OG638の37CFR第1.14条を含む)に従って権利を有すると米国特許庁長官が決定した者に子孫を入手可能とすることを保証するものである。
本出願の譲受人は、寄託した培養物が、適切な条件下で培養されていた場合に死亡もしくは損失又は破壊されたならば、材料は通知時に同一の他のものと即座に取り替えることに同意する。寄託物質の入手可能性は、特許法に従いあらゆる政府の権限下で認められた権利に違反して、本発明を実施するライセンスであるとみなされるものではない。
本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、「含む」なる語彙、又は「含む」ないし「含んでいる」の変形型は、定めた完全体又は完全体の群を包含するもので、任意の他の完全体又は完全体の群を除外するものではない。
前記の明細書は、当業者に本発明を実施できるようにするために十分であると考えられる。以下の実施例は例示的目的のためのみに示すのであり、本発明の範囲が多少なりとも限定されるものではない。実際、ここに示し記載したものに加えて、本発明を様々に改変することは、前記の記載から当業者にとっては明らかなものであり、添付の特許請求の範囲内に入るものである。
実施例1 STOP−1は進化の過程で保存される。
ヒト、マウス及びゼブラフィッシュのSTOP−1を含む核酸分子をPCRにより得た。ヒト、マウス及びゼブラフィッシュのSTOP−1に相同な配列はGenebank データベース マウスEST:AK003674;ニワトリESTs:Al585129、AL585130;メダカESTs:BJ490431、BJ498080、BJ510203、BJ504730;及びゼブラフィッシュESTs:AL727874、AW595388;及びHGT AL844521で見つけることができる。ヒト、マウス、メダカ、ゼブラフィッシュ及びニワトリのSTOP−1核酸分子の核酸配列はそれぞれ配列番号:1、3、5、7及び9に記載する。それらのアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:2、4、6、8及び10と図1に示す。ヒトSTOP−1のcDNAは以下に示すように、ブダペスト条約の規約のもとにアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC), 10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209, USAに委託した。
種 材料 委託番号 委託日
ヒト 76393−1664 203323 1998年10月6日
ヒト h762HIP PTA−5019 2003年2月21日
多種の高等脊椎動物種(ヒト、マウス、ニワトリ、ゼブラフィッシュ及びメダカ)の間でのアミノ酸配列は、特に三重らせんドメインを含むC末端ドメインに高く保存される部位を示す(図1)。コンセンサス配列中のアステリスクがすべての種で保存されている残基を示す。黒丸はほとんどの種で保存されている残基を示す。
図2はヒトSTOP−1タンパク質を示す。囲みの配列はシグナル切断部位を示す。三重らせん体領域を下線で示す。
マイクロアレイ(GeneExpress , GeneLogic Inc., Gaithersburg, MD)から得た遺伝子発現情報を含む適切なデータベースを、多種の腫瘍でのSTOP−1mRNAの発現について解析した(BLIST分析、GeneExpressと共に使用するためにGenentech, Inc.で開発して登録商標権を得たソフトウェア)。分析した組織のタイプには、脂肪、副腎、血管は、胸部、頸部、CNS、結腸直腸子宮内膜、食道、胆嚢、頭部及び首、心臓、造血、腎臓、肝臓、肺、リンパ系、筋肉、子宮筋層、内分泌系(euroendocrine)、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、小腸、軟部組織、胃、精巣、胸腺、甲状腺、及び泌尿器と、正常組織(胸部、大腸、肺、卵巣及び腎臓)が含まれる。STOP−1mRNAレベルは、骨、胸部、頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、神経膠腫、頭部及び首、腎臓、肺、内分泌系(euroendocrine)、卵巣、膵臓、皮膚、軟部組織、胃、甲状腺、及び、泌尿器の腫瘍で特に高く観察された。
また、多種の腫瘍及び正常組織(胸部、大腸、肺、卵巣及び腎臓)から得た全RNAにおいて逆転写(RT)及びポリメラーゼ連鎖反応(PCR)による特定の標的であるSTOP−1(配列番号:1)を増幅させることによってRNA発現を確認した。組織はGenentech病理部門から入手し、RNAは塩化セシウム遠心分離法にて調製した。
タックマン分析によりこれら腫瘍、特に膵臓、腎臓、胸部、肺、卵巣、結腸直腸腫瘍、軟部組織、胃甲状腺および泌尿器腫瘍においてSTOP−1mRNAの過剰発現が確認された。胸部腫瘍及び大腸腫瘍試料の18のうち14に正常試料と比較して5〜27倍の過剰発現がみられた。また、他の腫瘍タイプは程度は小さいが増加がみられた。この腫瘍タイプには、副腎、骨、頸部、子宮内膜、食道、頭部及び頸部、腎臓、肝臓、及び内分泌(euroendocrine)が含まれた。
(a)プローブ合成
12.0μl(125mCi)の[α−33P]UTP(NEN/Perkin-Elmer NEG307H)をシリコン処理した1.5μlマイクロチューブ (Eppendorf)中で急速吸引乾燥した。乾燥した33P−UTPを含む各チューブに、以下の試薬を加え、37℃のウォーターバス中で1時間インキュベートした:
2.0μl 転写最適化5×バッファー(Promega, P1181)
2.0μl SQ H2O
1.0μl DTT,100mM (Promega, P1171)
2.0μl rNTP混合液,2.5mM[10mM rATP (Promega, P113B)、rCTP (Promega, P114B)及びGTP(Promega, P115B)をそれぞれ10μl+ 10μl ヌクレアーゼ−Free H2O(Promega, P1193)]
1.0μl RNasin リボヌクレアーゼインヒビター(Promega, N2511)
1.0μl 鋳型DNA(センス鎖コントロールプローブ転写上流にあるバクテリオファージT7、及びアンチセンス鎖プローブ転写下流にあるバクテリオファージT3のRNAポリメラーゼプロモータに隣接しているヒトSTOP−1コード化配列の一部をコードしている線状PCR増幅DNA鋳型1μg)
転写反応液中のセンス及びアンチセンスプローブの配列:
1.0μl RNAポリメラーゼT3(Promega, P2083) 、アンチセンスプローブ用
1.0μl RNAポリメラーゼT7(Promega, P2075) 、センスプローブ用
DE81イオン交換紙(Whatman, 3658 325)の異なる円上に1μlのプレフィルタープローブと1μlの濾過を行うプローブをピペッティングすることによってプローブの回収率を決定した。試料をシンチレーションガラス瓶(Wheaton Scientific, 986701)中の6mlのBiofluor (Packard, 6NEF-961)に浸し、Beckman LS 6500で数を数えた。
次に、転写産物の特有の長さを確認するために、プローブを6%ポリアクリルアミドTBE/尿素ゲル(Novex EC6865, Invitrogen, Carlsbad, CA)でプローブを分析した。1×106cpmのプローブ又は2μlの Novagen Perfect RNAマーカー0.1−1kb(Novagen 69924-1)を3μl TBE/尿素試料バッファー(Novex, LC6876)に添加した。RNAを95℃3分間で熱変性させ、すぐに氷上で冷ました。試料に180−250ボルトの電極を45分間与えた。ゲルを増感遮蔽板と共にBiomax MSフィルム(Kodax, 829 4985)に−70℃の冷凍室で1時間露光させた。
初めに、正常及び腫瘍組織の切片についてインサイツハイブリダイゼーションを行った。以下に記載の技術を用いて、ヒトSTOP−1センス及び抗センスRNAプローブをスライドにハイブリダイゼーションさせた。更に、多くの正常及び腫瘍組織標本を含む組織マイクロアレイ(TMA)の切片について分析を行った。TMA切片をアンチセンスRNAプローブ単独でハイブリダイゼーションを行った。
37℃で一昼夜の後65℃で30分間スライドをオーブンで焼き、組織をガラスに接着させた。切片をキシレン(Richard Allen, Kalamazoo, MI)に5分ずつ3回インキュベートした後等級エタノールから蒸留水で再水和することによってLeica Autostainer XL(Leica, Deerfield, IL)で脱パラフィンした。そして、スライドを2×SSC(0.3M NaCl,0.030M クエン酸ナトリウム,pH7.0)にて5分間ずつ2回洗浄した。スライドを20μg/ml プロテナーゼK(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を含む10mM トリスpH8.0/0.5M NaCl溶液にて37℃で15分間処理し、0.5×SSC(0.075M NaCl,0.007M クエン酸ナトリウム,pH7.0)にて10分間洗浄した。スライドをエタノール勾配法(70%− 95%− 100%)にて再水和し、乾燥させた。スライドを100μlのハイブリダイゼーションバッファー(50%ホルムアミド、10%デキストラン硫酸、及び2×SSC)で覆い、42℃で1−4時間プレハイブリを行った。2×106cpmの濃度の上記した[33P]−標識一本鎖STOP−1プローブ(アンチセンス起源)を1mg/ml tRNAを含む100μlのハイブリダイゼーションバッファーに溶解し、一スライド上にプレハイブリダイゼーションバッファーを添加し、よく混ぜて、カバーグラスで覆い、密閉した加湿容器中にて55℃で一晩ハイブリダイゼーションを行った。
ハイブリダイゼーション後、スライドを1mM EDTAを含む2×SSCにて室温で10分間2回洗浄し、20μg/mL RNアーゼAを含む10mM トリスpH8、0.5M NaClにて37℃で30分間インキュベートした。スライドを1mM EDTAを含む2×SSCにて室温で10分間洗浄した後、1mM EDTAを含む0.1×SSCにて55℃で30分間4回洗浄し、さらに0.5×SSCにて室温で10分間洗浄した。0.3M 酢酸アンモニウムを含む90%、70%及び50%エタノールでそれぞれ2分間ずつ再水和し、乾燥させた。
実験の成功を前評価するためにスライドをX線フィルム(Biomax MR Film, Kodax, 870 1302)に16時間露光させた。ついでスライドをNTB2エマルジョン (Kodax, 165 4433) [1:1に水で希釈]に浸し、暗室で一晩乾燥させ、乾燥剤と共に光密着ボックス(light tight box)内に移し、4週間露光させた。4週間後、D−19展開液[1:1に水で希釈]にて15℃で3分間展開し、すすいで、GBX固定液にて15℃で6分間固定した。病理学者による評価に先立って、スライドをヘマトキシリン及びエオジンで対比染色した。
表7にインサイツハイブリダイゼーション実験の結果を示す。
インサイツハイブリダイゼーションでは、試験した正常試料のほとんどはSTOP−1mRNAについてネガティブであることを示した。一方、驚くほど多い数の肺腫瘍、大腸腫瘍、膵臓腫瘍、肝臓癌、黒色腫、卵巣がん、子宮体癌及び膀胱移行上皮癌は、有意なSTOP−1mRNA発現を示した。さらに、STOP−1mRNAは、主に間質(例えば肺扁平上皮癌、腺癌、乳癌)で発現され、腫瘍性細胞でSTOP−1mRNAを発現する黒色腫を除き大部分の腫瘍の上皮領域には発現されなかった。上皮細胞にSTOP−1mRNA発現がある甲状腺組織を除き、STOP−1mRNAポジティブを試験した少しの正常組織は、間質性組織に発現を示した。「−」は、組織が調べられなかったことを示す。
ヒト及びマウスSTOP−1cDNAプローブ(完全長コード化配列)をランダムプライムキット(Perkin-Elmer)により放射性標識し、製造者の指示に従ってヒト多組織及びマウス胚のブロット(Clontech)解析に用いた。結果を図3A及びBに示す。
正常な成人組織のうち、胎盤、心臓及び骨格筋で最もSTOP−1mRNAの発現が高かった(図3A)。図3Bに示すノーザンブロットでは発生中のマウス7、11、15及び17日胚でSTOP−1mRNAの強い発現が示される。
(a)哺乳動物発現
すべての野生型及び変異型ヒト、マウス及びゼブラフィッシュSTOP−1cDNA配列はPCRにより作製し、哺乳動物細胞での発現のための合成8×HISタグコード配列(HIP)を有するpIRESpuro2ベクター(BD Biosiences)又はpIRESpuro2で発現させた。ヒトFAPcDNAはN末端pFLAG−CMVベクター(Sigma)にて発現させた。
バキュロウイルスでの発現のために、以下のようなヒトSTOP−1コンストラクトを作製した:
ヒトSTOP−1のS31−K243をコードするS31ヒトSTOP−1−pAcGP67B、L94−K243をコードするL94ヒトSTOP−1−pAcGP67B、及び、E89−K243をコードするE89ヒトSTOP−1−pAcGP67B。 S31ヒトSTOP−1−pAcGP67Bは二工程PCR法で生成した。5’断片は、プライマー#161344(GGATCGTCGGTTTTGTACAATATGT) (配列番号:71)及び#161347(GGGGATCTCAGACGCAAAGGCAGAATGCGC) (配列番号:72)を用いて、pAcGP67Bから生成した。3’断片は、プライマー#161348(TCTGCCTTTGCGTCTGAGATCCCCAAGGGG) (配列番号:73)及び#161732(CCGTTCTGCAGTTAATGATGATGATGATGATGATGATGG) (配列番号:74)を用いてDNA#84694から生成した。完全長の挿入断片は(ついでpAcGP67B内にサブクローニングするもの)、#161344及び#161732を用いてPCR反応5’及び3’断片相当部位から生成した。
L94ヒトSTOP−1−pAcGP67Bは二工程PCR法により生成した。5’断片は、プライマー#161344及び#161349(GCTTTCCCTCAGCGCAAAGGCAGAATGCGC) (配列番号:75)を用いてpAcGP67Bから生成した。3’断片は、プライマー#161350(TCTGCCTTTGCGCTGAGGGAAAGCTTTGAGG) (配列番号:76)及び#161346 (CCGGGATCCTTAATGATGATGATGATGATGAT) (配列番号:77)を用いてDNA#84694から生成した。完全長の挿入断片は(ついでpAcGP67B内にサブクローニングするもの)、#161344及び#161346を用いてPCR反応5’及び3’断片相当部位から生成した。
E89ヒトSTOP−1−pAcGP67Bを二工程PCR法にて生成した。5’断片は、プライマー#161344(GGATCGTCGGTTTTGTACAATATGT) (配列番号:71)及び#161351(ATTCCCCCTTTTCCGCAAAGGCAGAATGCGC) (配列番号:78)を用いて、pAcGP67Bから生成した。3’断片は、プライマー#161352(TCTGCCTTTGCGGAAAAGGGGGAATGTCTGAG) (配列番号:79)及び#161346(CCGGGATCCTTAATGATGATGATGATGATGAT) (配列番号:77)を用いて、DNA#84694から生成した。完全長の挿入断片は(ついでpAcGP67B内にサブクローニングするもの)、#161344及び#161346を用いてPCR反応5’及び3’断片相当部位から生成した。
DNAコード化STOP−1DNAコンストラクトを、製造者(Roche)の指示に従ってリン酸カルシウム又はfugene6形質移入試薬を用いてCHO−DP12細胞、CHO−psgb細胞(ハムスターガラクトシルトランスフェラーゼI欠損上皮pgsB−618CHO細胞)(ATCC#CRL−2241)又は293細胞(Roche)内に形質移入した。成長培地には、1mM NiCl、5mM CaCl2及び50mM トリスpH7.6−8.0を添加した。形質移入後16時間に、培地を含む血清を無血清培地に置き換え、4−6日間タンパク質を集積した。分泌されたタンパク質はNi−NTAアガロースビーズを用いて精製した。
細胞溶解物からのタンパク質は、50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、1%トリトンX−100、5mM EDTA、1×プロテアーゼインヒビターの混合液(ROCHE, [溶解バッファー])を含むバッファー中で、形質移入後4日の細胞を溶解することによって調製した。25μlの固定したタンパク質A/Gアガロースビーズ(Pierce)で細胞溶解物を前除去(4℃で2時間)した後、抗HISエピトープ抗体(Qiagen)及びタンパク質A/Gアガロースビーズと共に等量(0.5ml)の溶解物(等量当たり4×105細胞)をインキュベーション(4℃で4時間)することによって免疫沈降を行った。免疫沈降物を溶解バッファーにて3回、リン酸緩衝生理水にて1回洗浄し、10%SDS PAGEにより分画して、ニトロセルロースメンブラン(Invitrogen)に転写する。マウス抗HIS及びECLキット(Amersham)を用いてウェスタンブロット解析を行った。
図4aに、組み換えタンパク質の発現に通常用いられるCHO−DP12細胞が分泌型のSTOP−1をほとんど産生していないことが示される。対照的に、プロテオグリカン合成を欠損しているCHO変異型細胞であるCHO−Psgbがより多くの分泌型STOP−1を生成し、可溶型の分泌タンパク質の回収率がよい(図4b)。pRK5はネガティブ対照として形質移入した。図5a及びbでは、Hisタグタンパク質がCHO−psgB形質移入細胞の細胞溶解物中及び上清中のそれぞれで抗His抗体により検出されたことを示す。
バキュロウイルスからのタンパク質産生のために、増幅したバキュロウイルスをHi5細胞に感染させた。27℃で3日培養後、遠心分離によって培養液を回収した。上清に50mM トリス8.0、1mM NiCl2、5mM CaCl2を添加し、pHを7.6に調製した。培養液を濾過して、Ni−NTAアガロースカラム(Qiagen)に流した。カラムは50mM トリス8.0、300mM NaCl、2mM ベンズアニリド、0.5mM PMSF、及び5mM イミダゾールにて洗浄した。300mMイミダゾールを含む同様なバッファーで溶出を行った。STOP−1を含む分画を溜めて濃縮した。Superdex-75カラムに50mM トリス8.0、100mM NaCl、0.5mM PMSF、及び2mM ベンズアニリドを流してタンパク質を精製した。STOP−1含有分画を溜めて、濃縮し、結晶学的試験及び多の研究に用いた。
上記のように、完全長のSTOP−1−HISタンパク質又はその様々な切断型をSF9バキュロウイルス感染細胞又はCHO細胞で発現させた。上記のように、Ni−NTAアガロースビーズを用いて培養液からタンパク質を精製した。バキュロウイルスの発現タンパク質であるS31−K243−His、E89−K243−His、又はL94−K243−Hisを8mm×300mm Shodex KW802.5サイズ排除カラムに流し、流速1ml/mlの100mM NH4HCO3、200mM NH4Cl pH7.8で溶出させた。CHO−psgb発現完全長タンパク質を8mm×300mm Shodex KW804サイズ排除カラムに流し、流速1ml/mlの25mM リン酸ナトリウム、500mM NaClで溶出させた。CHO−psgb発現タンパク質であるL94−K243−His融合M1−M54を8mm×300mm Shodex KW802.5サイズ排除カラムに流し、流速1ml/mlの25mM リン酸ナトリウム、500mM NaClで溶出させた。
溶出したタンパク質は、Wyatt MiniDAWN レーザー光散乱(LS)装置及びWyatt Optilab差次的屈折計(RI)に接続したAgilent多波長検出器(UV)を有するAgilent Model 1100 HPLCシステムにより分析した。各ピークでのタンパク質平均分子量及びその集積物を、ピークを選択して、Astraソフトウェアパッケージ(Wyatt, USA)有するZimmフィッティング法(Phillip J. Wyatt , (1993) Analytica Chimica Acta 272:1-40)を使用することによって測定した。集積物の割合は、214nmでのUVシグナルの明らかなピーク領域から算出した。結果として図6及び図7を参照。
また、CHO−psgbで発現されるタンパク質は複合体を形成する(図7A−C)。光分散分析は、完全長発現タンパク質(M1K243−His)がおよそ58%の六量体と42%の三量体である複合体を形成することを示した(図7A)。デルタ−THD発現によって形成される複合体(M1−M54及びL94−L243−His)は、おそらくCHO細胞のタンパク質が様々にグリコシル化されているために、一部三量体であり(61%のピーク領域を表す見かけのMW66kD)、質量において一部不均一であった(平均MW627kD)(図7B)。
SDSゲル上で、精製されたCHO−psgB細胞で発現された完全長STOP−1は、還元条件下では単量体として、非還元条件下(DTTなし)では二量体として移動する。図7Cを参照。結果として、ジスルフィド結合が2つの単量体の間で起こりうることを示す。
完全長STOP−1(WT)−His、デルタ−THD−His、デルタ−デルタ−THD−His、デルタ−N末端及びいくつかの点突発変異変異体は、上記のようにCHO−psgb細胞において発現された。全細胞抽出物が調製された。全細胞抽出物又は培養液からの分量を還元条件又は非還元条件下にてSDSゲル上で流し、抗His抗体でウェスタンブロッドを行った(ECL検出用キット, Amersham)。
図8A及びBは、ジスルフィド結合が上清及び溶解物それぞれの抽出物のTHD領域での2つの単量体の間で形成されたことを示す。THDを欠損しているそれぞれの欠損変異体は、非還元条件下で二量体を形成できないシステイン55を含む。ホモ二量体は、還元条件下でなく、非還元条件下で完全長タンパク質を発現する細胞の上清及び溶解物中にみられた。以下の表9に結果を要約する:
「+」は、分泌又は二量化のレベルが野生型STOP−1と同じであることを示す。「−」は、二量化が本アッセイにおいて検出可能でなかったことを示す。
ヒトSTOP−1の点突然変異体を、分泌して二量化する能力について試験した。図9A及びBは、野生型STOP−1のタンパク質及びG53A変異型が分泌されたこと、ホモ二量体が上清及び溶解物中で、観察されたことを示す。しかしながら、186での変異体(「A」に突然変異した「N」)、潜在的なグリコシル化部位は、培養物(culture media)中にみられ、二量体化されていなかった。多くの他の変異体もまた試験された。以下のように表10に結果を要約する:
「+」は、分泌又は二量化のレベルが野生型STOP−1と同じかより良好だった(「++」)ことを示す。「−」は、分泌又は二量化が本アッセイにおいて検出可能でなかったことを示す。N186A以外のこれら全ての変異体は、分泌されて、SDSゲル上でWTと同じように流れた。
図10A及びBは、システイン残基55、93及び109で点突発変異を有するヒトSTOP−1タンパク質の状態を示す。また、点突発変異はタンパク質全体にわたる他のシステインにおいても起こった。以下のように表11に結果を要約する:
「+」は、分泌又は二量化のレベルが野生型STOP−1と同じであることを示す。「−」は、二量化が本アッセイにおいて視覚的に検出可能でないことを示す。「−/+」は、分泌又は二量化が本アッセイにおいてわずかに検出可能であることを示す。
すべての変異体が発現されたが、2つ(C55A及びC93A)だけは分泌された。C93Aは分泌されて、C55Aとは対照的に二量体を形成した。その分泌されたが二量体を形成しなかったことは、C55が内部サブユニットジスルフィド結合に必要であることが示唆された。
STOP−1遺伝子は、ヒト染色体8の8q22と8q23の間に位置する。遺伝子は、FZD6遺伝子(縮んだ(frizzled)相同物8(ショウジョウバエ))、WISP−1遺伝子(WNT1誘導分泌タンパク質1)のような、Wntシグナル伝達経路で重要なタンパク質をコードしている遺伝子の近くに位置する。少なくとも3の調節遺伝子が、原発性のヒト癌及び他の種の実験的腫瘍で変異するWnt経路にある。
MMTV−Wnt−1トランスジェニックマウスはGenentech, Inc.によって調製された。これらのマウスは、MMTVプロモータ制御下でWnt−1タンパク質を過剰発現させる。C57Mg細胞はWnt−1を過剰発現しない。これらのマウスの胸部腫瘍を採取した。mRNAは、胸部腫瘍から、又は、C57Mg乳房上皮細胞から抽出された。製造業者の指示(Promega)に従ってオリゴ(dT)プライマー、トリ骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素(Promega)及び抽出されたmRNAを用いて逆転写反応を行った。mRLP19プライマー及びマウスSTOP−1のプライマーを用いてEx−taqポリメラーゼ(Takara)により逆転写産物を元にPCRを行った:
mRPL19:
5'-ATCGCCAATGCCAACTCCCGTCA-3' (配列番号:80)と
5'-GCTTGCGTGCTTCCTTGGTCTTA-3' (配列番号:81)。
mRLP19は、マウスのミトコンドリアリボソームタンパク質L19(MRPL19)であるハウスキーピングタンパク質である。mRLP19に対するプライマーを用いたPCRは、mRNAの抽出及びPCRのための対照として用いた。
mSTOP−1:
5-TGCTGCTGCAGCTGCCCGCGCCGTCGAG-3 (配列番号:82)と
5-TCCAGTAGAAGCATCTCCTTTTGGGTAA-3 (配列番号:83)
結果は、mSTOP−1 mRNAはMMTV−Wnt−1トランスジェニックマウスの胸部腫瘍において発現されるが(図11、レーンT1−T7)、C57Mg正常なマウスの乳房上皮細胞では発現しない(「N」)ことを示す。したがって、Wntシグナル伝達経路とSTOP−1発現との関係が考えられる。
遺伝子発現情報を含む登録商標のデータベース(GeneExpress , GeneLogic Inc., Gaithersburg, MD)を、STOP−1と同じ組織で発現している遺伝子について分析した(BLIST分析、GeneExpressデータベース用としてGenentech, Inc.で開発され商標権を得たソフトウェア)。この方法により、胸部及び大腸腫瘍に発現の有意な相互関係を有するいくつかの遺伝子が同定された。胸部及び大腸腫瘍で同時に発現された遺伝子には、Wisp−1(WNT標的遺伝子)、SFRP2(可溶性のWNTレセプター)、線維芽細胞作動性タンパク質(FAP)、イオン癌(ion cancer)に関係した細胞表面セリンプロテアーゼ)、コラーゲンI型アルファ2鎖、コラーゲンV型アルファ2鎖、トロンボスポンジン2(THBS2)(ECM)、ADAM12(MMP酵素)、OB−カドヘリン、及び、OSF−2(TCIタンパク質)が含まれた。後者の遺伝子は、細胞外マトリックスの形成及び/又は修飾へのSTOP−1の関与が示唆される。
材料:ヒトhis−タグ付加STOP−1のタンパク質はバキュロウイルス発現系を用いて生成した。マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)−1、−2、−3、−7及び−9はEnzyme Systems Productsから購入した。トリプシンはSigmaから入手した。
STOP−1のタンパク質分解消化:STOP−1との反応の前に、MMPを、摂氏37度で1時間、1mMのp−アミノ水銀アセテートによって活性化した。STOP−1(3mg)を、最終量20mlに調製したプロテアーゼ(50又は250nM)によって摂氏37度で4時間で消化した。バッファーA(50mMトリス、pH8 7.5、10mM CaCl2、10mM ZnCl2及び100mM NaCl)は、MMP切断反応のために用いた。ZnCl2を欠いているバッファーAは、トリプシン切断反応のために用いた。MMP反応はEDTA(15mM)の添加によって終了させた。トリプシン反応はPMSF(1mM)の添加によって終了させた。それから試料をSDS−PAGEおよびクーマシー染色によって分析した。
図23は、インビトロでの様々なプロテアーゼによるバキュロウイルスの発現ヒトSTOP−1タンパク質の切断を示す。また、MMP−7もインビトロでヒトSTOP−1を切断するのに対して、MMP−1、−2及び3はほとんど又は全く生成物を切断しない(データを示さない)。MMP−7は、約23及び21kDaのSTOP−1切断生成物を産生した。対照的に、MMP−9は、約22及び18kDaのSTOP-1切断生成物を産生した。トリプシンは、20及び22kDaの断片を産生した(データを示さない)。これらのデータは、STOP−1活性がタンパク質分解によって調整されうることを示唆する。これは、特に腫瘍間質性関連プロテアーゼ、例えばMMP−7及びMMP−9に関連する。
(a)細胞培養及び3T3 STOP−1安定な細胞株の生成
3T3細胞は、10%のFCSを添加したDMEMで維持した。製造者の指示に従って、FuGENE6形質移入試薬(Roche)を用いてm762pIRESpuro2およびh762pIRESpuro2ベクターを3T3細胞に形質移入して、マウス及びヒトのSTOP−1発現細胞株を確立した。STOP−1クローンは、ピューロマイシン(4g/ml)を用いて形質移入した細胞を選択することによって確認した。
(b)生体外増殖アッセイ
上記の通り3T3細胞に、マウスSTOP−1、ヒトSTOP−1又はベクター単独を形質移入して、10%のFCSを有するDMEM中1.5×103細胞を、96ウェルプレートに置いた。12時間後に、培養液を、1.5%のFCS及び10uCi/mlの[3H]−チミジンを含むDMEMに交換した。12時間、48時間及び96時間後に、細胞を、パッカードの96−ウェル Filtermate 196を用いてGF/Cフィルタ上にて回収し、洗浄して、マイクロプレートシンチレーションカウンタ(Packard)の頂点の数値を計数した。結果は、ベクター単独形質移入クローン(puro2及びph1)と比較して、STOP−1を発現するクローンは増殖が増加したことを示す。図12A及びBを参照。
(c)3T3細胞株でのレトロウイルス発現
ヒトの完全長STOP−1cDNAを、pMSCV1(puro)ベクター(Clontech)内にH762pirespuro2からクローニングして、Maecker 等., (Maeker H.L., 等., Cancer Cell 2, 139-148, 2002)に記載されている方法を用いてレトロウイルスの感染によって、3T3線維芽細胞および293細胞に導入した。簡潔にいうと、5000細胞/ウェルを96ウェルプレートにおき、次日、低血清培養液(0.25%のウシ胎仔血清)へ切り替えた。レトロウイルスに感染した細胞をピューロマイシン(3ug/ml)にて選択した。24時間後に、Cell Titerキット(プロメガ)を用いて細胞増殖を測定した。図13Cは、STOP−1レトロウイルスでの感染は、対照として感染させた3T3又は293細胞と比較して、3T3及び293細胞それぞれの増殖を促進することを示す。
STOP−1タンパク質の検出のために、細胞ペレットの全細胞溶解物(〜2×106細胞)を調製して、後述の抗体S7−IgG(1μg)と共にインキュベートして、その後プロテインA/Gにて免疫沈降した。ついで、免疫沈降物を変性させ、ニトロセルロース膜に転写した。
ついで、ウサギポリクローナル抗STOP−1抗体を用いてSTOP−1を検出した。図13A及びBは、ベクター対照(Babe)と比較して、STOP−1レトロウイルスを感染させた3T3及び293の細胞の全細胞溶解物中での発現を示す。
胸腺欠損nu/nu雌マウス(Charles River Laboratory、[グループにつき5個体])に、マウス又はヒトのSTOP−1、RAScDNA (Hudziak RM, Lewis GD, Shalaby MR, Eessalu TE, Aggarwal BB, Ullrich A, Shepard HM. (1988) Proc Natl Acad Sci. 85(14), pp.: 5102-6)又は空のpuro2ベクター(p2)を安定的に形質移入した1×106の3T3細胞を皮下接種した。腫瘍成長を1週に1回測定した。また、安定している3T3細胞株を、ペレット上の細胞及び全細胞溶解液を調製して、溶解物又は細胞培養液の分量でSDS−PAGEを行い、ウサギ抗STOP−1抗体によってそれらをプローブし、STOP−1発現のために評価した。RAScDNAを形質移入した細胞は、ポジティブ対照とした図14A−Cを参照。
結果は、マウスSTOP−1はNIH 3T3クローンの全ての溶解物に存在したが、3つのNIH 3T3クローンのうちの2つの細胞培養液にしか存在しなかった(それぞれ図14B及びC)図14A−Cを参照。言い換えれば、クローン18は細胞内にタンパク質を発現するが、マウスSTOP−1タンパク質を分泌することは不完全だった。図14Bを参照。
更に、STOP−1を分泌した2つのクローンはヌードマウスの腫瘍を引き起こす一方で、分泌に欠陥のあったクローンは引き起こさなかった(図14A)。これらの結果は、分泌したマウスSTOP−1自体は腫瘍形成性である一方、細胞内に発現されるSTOP−1はそうでないことが示唆される。
また、結果は、ヒトSTOP−1がマウスの腫瘍形成を左右することを示す。図15を参照。腫瘍は、ヒトSTOP−1タンパク質を発現する様々なマウス及びRAS対照マウスで成長するが、ベクター単独を形質移入した細胞で処理したマウスでは成長しなかった。マウスSTOP−1のように、これらの結果は、分泌したヒトSTOP−1自体が腫瘍形成性でありうることを示唆する。
悪性黒色腫SK−MEL−31細胞を10%FCSを含むDMEMにて維持した。SK−Mel−31細胞を、準集密になるまで6ウェルディッシュ(Corning)で培養し、ついで2%熱不活性型FCS含むDMEM中で8時間飢餓状態にした。ついで細胞を10μg/mlマイトマイシンC(Sigma)を含むFCS-free DMEM中で2時間処理して、以下のインビトロ創傷閉鎖(closure)アッセイの対象とした。
SK−MEL−31細胞単層を黄色のピペット先端部でかき集めることによって無細胞域を導入した。細胞を30ng/ml EGF(Roche)、1g/mlの完全長バキュロウイルス発現ヒトSTOP−1タンパク質の両方又はいずれも含むないしは含まない条件下で2%熱不活性化FCSを添加したDMEMで維持しながら、かき集めた後48時間無細胞域への細胞移動を評価した。図16A−Eは、かき集めの後48時間のかき集めた領域の位相-対照写真である。
結果は、EGF又はSTOP−1、特にCHO−psgB細胞から発現されたSTOP−1で処理した場合、かき集めた領域に細胞が移動したことを示す。結果はSTOP−1が細胞移動を促進することを示す。周囲組織に侵入するにつれて、腫瘍成長で細胞移動が生じる。更に、データはSTOP−1の腫瘍亢進特性を示唆する。
10匹のBALB/cマウス(Charles River Laboratories, Wilmington, DE)を、Ribi補助剤(Ribi Immunochem Research, Inc., Hamilton, MO)に含まれる、PSGB チャイニーズハムスター卵巣細胞(Genentech, Inc., South San Francisco, CA)において一過性に発現される組換えポリヒスチジンタグ付加(HIS8)ヒトSTOP−1(a.k.aDNA 145960)にて過剰免疫化した。抗STOP−1抗体力価を示す5匹のマウス由来のB細胞を、以前記載された方法(Kohler, G. 及び Milstein, C. (1975) Nature 256: 495-497; Hongo, J.S., 等., (1995) Hybridoma 14:253-260)に類似した変更したプロトコルを用いて、マウス骨髄腫細胞(X63.Ag8.653;アメリカ培養細胞系統保存機関, Rockville, MD)に融合させた。
10−14日後に、上清を回収して、直接酵素結合抗体免疫吸着アッセイ法(ELISA)によって、抗体産生について試験した。律速希釈による2段階サブクローニングの後に最も高い免疫結合を示す一ポジティブクローン(6B12.1.7)を、MAbのインビボ産生のためにPristane初回刺激マウス(Freund YR 及び Blair PB (1982) J Immunol 129:2826-2830)に注入した。
6B12抗体を産生しているハイブリドーマクローンは、ブダペスト条約の規約のもと、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)、10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209, USA on March 28, 2003に「6B12.1.7」として委託した。
6B12抗体への結合部位は、ヒトSTOP−1のN末端領域にマップされた。ヒト完全長タンパク質、デルタ−THDタンパク質、デルタ−デルタ−THDタンパク質、デルタ−N末端タンパク質及びゼブラフィッシュ完全長タンパク質をコードするHisタグ付加コンストラクトをCHO−psgB細胞内で発現させた。形質移入した細胞抽出物の分量をSDS−PAGEに流し、抗His抗体又は6B12抗体いずれかを用いてプローブし、ウェスタンブロットを行った。
6B12モノクローナル抗体はウェスタン法でうまく働いた。図17Cを参照。デルタ−N末端タンパク質を除いて、上記の発現されたヒトタンパク質の全てに結合した。したがって、6B12抗体の結合エピトープは、ヒトSTOP−1のN−末端アミノ酸#33−52に位置する。6B12抗体は、ウェスタンブロットでゼブラフィッシュSTOP−1タンパク質を認識しなかった。
概要:STOP−1に対するファージ由来抗体を、2002年6月3日に出願された米国仮出願番号第60/385,338号(「338出願」)に記載されている材料及び方法を一部用いて作った。この研究において、ファジミドを更に修飾して、結果として生じる抗体をオリゴマー形成されたSTOP−1への結合に基づいてスクリーニングした。
抗−Her2 Fab及びF(ab)’2ファジミドの構築:ファジミドベクターpS0643(phGHam-g3としても知られる、例えば米国特許5,688,666、実施例8)には、pBR322及び、複製のf1起源、アンピシリン耐性遺伝子、大腸菌アルカリホスファターゼ(phoA)プロモーター (Bass 等., (1990) Proteins 8:309-314)、及びヒト成長ホルモン(hGH)の残基1-191に融合したstII分泌シグナル配列をコードしている配列及びM13ファージ(以下、cP3)のタンパク質IIIのC末端残基267−421をコードしている配列が含まれる。pS0643ファジミドも、XbaI部位及びhGHの残基191に続くアンバー停止コドンを含む。stII分泌シグナル配列は、細菌細胞の周辺質にタンパク質を移送することができる(例えば抗体の軽鎖領域(LC))。この研究において、ヒト成長ホルモン(hGH)をコードする配列はpS0643ベクターから取り除き、stII分泌シグナルを含むフレーム内に結合したヒト化抗Her2 Fab断片(「h4D5」配列)をコードしているNsiI/XbaI核酸断片と置き換えた(humAb4D5-8、配列について、米国特許第5,821,337号、又はCarter 等., (1992) PNAS 89:4285-4289,表1及び図1を参照)。
ヒト化4D5(8型)を含むpS0643プラスミドは、また更に修飾した。例えば、単純ヘルペスウイルス1型グリコプロテインDエピトープタグ(gDタグ)を、部位特異的突然変異を用いてLCのC末端のフレーム内に付加した。LCの停止コドン下流に続き、リボソーム結合部位及びstIIシグナル配列をコードする核酸分子をHC配列のN末端に結合した。したがって、HC配列は、M13ファージのマイナーコートタンパク質、p3(cP3)のC末端ドメインを有するフレーム内にある。ゆえに、ファージ上に表出(ディスプレイ)するFabは一コンストラクトから産生される。当該Fabファジミドベクターは、pV0350−2b(図25A−H)と称して、図24Aに構成図を示す。
ファージ上に表出するF(ab)’2を生成するために、PV0350−4ベクターを、カセット突然変異生成法により、HC及びcP3配列間に二量体化可能なロイシンジッパーGCN4配列(GRMKQLEDKVEELLSKNYHLENEVARLKKLVGERG) (配列番号:84)を挿入することによって、更に修飾した。GCN4ロイシンジッパーは、大腸菌周辺質で2セットのLC/HC−cP3融合ポリペプチドをまとめて、ファージ表面上で二量体を示す。当該F(ab)’2ファジミドベクターは、pV0350−4(図27A−H)と称して、図24Bに構成図を示す。
STOP−1に対して非常に特性又は親和性を有する他の抗体は、例えばLC CDR領域のFab及びF(ab)’2配列に更に突然変異を起こし(例として、キュンケル突然変異生成法((Kunkel 等., (1987) Methods Enzymol. 154:367-382))、STOP-1への結合によってそれらをスクリーニングすることによって得る。
ファージの発現:大腸菌株SS320は、電気穿孔法によって上記の突然変異を起こしたDNAを形質移入した。ライブラリーのサイズはおよそ109であった。
他の細菌細胞に更に感染できる表出(ディスプレイ)ファージを生成するために、ヘルパーファージKO7の存在下にて一晩、形質移入細菌細胞を成育した。次に、大腸菌株XL-1Blue (Strategene, San Diego, CA)にF(ab)又はF(ab)’2ファージを感染させ、ついでK07ヘルパーファージ(Strategene, San Diego, CA)を2YT培養液にて37℃で20時間成育し、記載されているように(Sidhu 等., Methods Enzymol. (2000), 328:333-363)ファージを回収した。簡単に言うと、ファージは、ポリエチレングリコールを用いて終夜培養液からまず沈殿させることによって精製し、PBSに再懸濁した。ファージは、268nm(1OD=1.13 ×1013/ml)での分光光度計によって定量化した。
ファージを繁殖させるために、およそ400μlの溶出ファージを用いて、4ml未満の対数期XL−1soup(OD 600nm〜0.1−0.3)を37℃で30−45分間感染させた。ヘルパーファージKO7及びカルベニシリンを、最終濃度1×1010のpfu/ml KO7及び50μg/ml カルベニシリンとなるように、37℃で更に1時間感染溶液に加えた。培養物を、最終量20−25mlになるように、カルベニシリン50μg/ml及びカナマイシン50μg/mlを含む50:502YT/CRAP培養液中にて37℃で一晩(又は少なくとも17時間)成育させた。ファージ回収率を増やすために、翌日、培養をさらに30℃で2時間成育させた。
ファージは、12000rpmで15分間遠心沈殿させてペレットにした。上清を回収して、再び5000rpmで5分間遠心した。ペレットを、1mlのPBSに再懸濁して、透明になるように12000rpmで15分間遠心沈殿した。PEG/NaCl添加から始めた工程を、再懸濁したペレットで繰り返した。再懸濁ファージペレットのODを270nmで読んだ。ファージ選別の第2、第3及び第4のラウンドは、上記のファージ選別を繰り返して完了した。短型への結合に基づいて選択されたファージ抗体は、「S#」(例えばS4、S9、S7及びS16)と命名した。完全長型への結合に基づいて選択されたファージ抗体は、「F#」(例えばF5、F6、F13及びF47)と命名した。
ELISAスクリーニングアッセイ:選別2〜4で得たクローンは、ELISAアッセイによって特性及び親和性についてスクリーニングした。
ポジティブクローン(結合体(binders))は、他の無関係なタンパク質、例えばウシ血清アルブミン及びインスリン様増殖因子−1(IGF−1)には結合せず、標的抗原に対してバックグラウンド以上に結合するクローンである。
他の96ウェルプレートに、選別2~4で得たクローンを50ug/mlカルベニシリン及びヘルパーファージK07を含む50:50 2YT/CRAP培養液150μlにて37℃で一晩成育した。プレートを2500rpmで20分間遠心沈殿した。50μlの上清を120μlのELISAバッファー(PBS−0.5%BSA及び0.05%Tween20)と混ぜた。30μlの混合液を4分の1の384ウェルコーティングプレートに加え、室温で1時間インキュベートした。結合は、0.5%BSA及び0.05%Tween20を含むPBS中の西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合抗M13抗体 75μl/ウェルを加えて室温で30分間置いて定量した(Sidhu等、上掲)。PBS―0.05%Tween20にて少なくとも5回ウェルを洗浄した。次に、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)ペルオキシダーゼ基質及びペルオキシダーゼ溶液B(H2O2)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を1:1の比率で含む溶液100μl/ウェルをウェルに加えて、室温にて5分間インキュベートした。反応は、各ウェルに100μlの1Mリン酸(H3PO4)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を加えることによって止めた。各ウェルの黄色の450nmのODを、標準のELISAプレート読み込み器を用いて定量した。コートプレートに対して約90%の最大結合を生じるF(ab)又はF(ab)’2ファージ濃度を、溶液結合競合的ELISA法に用いた。BSA、IGF−1、Her2及び抗gDより3−4倍大きな結合を有するF(ab)およびF(ab)’2ファージを、より良好な特性を有すると判断した。それらの結合体をシークエンスした。
図18は、より高い親和性及び特性を示す様々な結合体(例えばS7、S16、F5、S9、F13、F47及びS9)の部分的なアミノ酸配列を示す。3つのクローン−F13、F47及びS4は同一のCDR配列を有する。S7及びS16もいくらか配列相同性を示した。F13、F47、S4、S7、S9及びS16のVH−CDR1、VH−CDR2及びVH−CDR3領域間の配列相同性に基づいて、共通に認識されるエピトープのコンセンサス配列を引き出した。ファージディスプレイS4−Fab、ファージディスプレイS9−Fab、ファージディスプレイS7−F(ab)’2、ファージディスプレイS16−F(ab)’2、ファージディスプレイF5−F(ab)’2のアミノ酸及び核酸配列を、それぞれ図27A−C、図28A−C、図29A−C、図30A−C及び図31A−Cに示す。
材料 委託番号 委託日
V0350−4−S7 PTA−5090 2003年3月25日
V0350−4−S16 PTA−5089 2003年3月25日
V0350−2b−S4 PTA−5086 2003年3月25日
V0350−2b−S9 PTA−5087 2003年3月25日
V0350−4−F5 PTA−5088 2003年3月25日
選択されたF(ab)及びF(ab)’2ファージの結合親和性を測定するために、競合的ELISA法を行った。
最初に、ファージを繁殖させ、精製した。37℃で30分間にて1つのクローンに感染させた10μlのXL−1バクテリアをカルベニシリンプレートに播いた。コロニーをピックアップし、37℃で3−4時間、2ml(2YT及び50μg/mlカルベニシリン)中で成育させた。
ヘルパーファージKO7を最終濃度1010pfu/mlで培養物に加えて37℃でさらに1時間置いた。20mlの培養液(50μg/mlカルベニシリンを含む2YT/CRAP50:50)を培地に加えて、37℃で一晩成育させた。ファージは上記の通りに精製した。
第二に、以下の競合的ELISAアッセイの使用に最適となる精製したファージの濃度を決定した(すなわち、コートしたプレート上でのおよそ90%の最大結合能)。96ウェルNunc Maxisorpプレートを完全長又は短型のヒトSTOP−1(2μg/ml PBS)にて、4℃で一晩又は室温で2時間コートした。ウェルを、65μlの1%BSAを加えて30分間、その後40μlの1%Tween20を加えて更に30分間によって遮断した。次に、PBS―0.05%Tween20にてウェルを5回洗浄した。0.1O.D./mlまでELISAバッファー(PBS−0.1%BSA及び0.05%Tween20)で様々に希釈したF(ab)又はF(ab)’2ファージをウェルに加えて室温にて15分間置いた。ついで、ウェルをPBS―0.05%Tween20にて少なくとも3回洗浄した。1ウェルあたり75μlのHRP結合抗M13抗体(Amersham、ELISAバッファにて1/5000希釈)を加えて、室温にて30分間インキュベートした。再び、ウェルをPBS―0.05%Tween20にて少なくとも5回洗浄した。3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)ペルオキシダーゼ基質及びペルオキシダーゼ溶液B(H2O2)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を1:1の比率で含む溶液100μl/ウェルをウェルに加えて、室温にて5分間インキュベートした。反応は、各ウェルに100ulの1Mリン酸(H3PO4)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を加えることによって止めた。各ウェルの450nmの最適密度ODを、標準のELISAプレート読み込み器を用いて定量した。ファージの希釈をO.D.値に対してプロットした。
表12
また、これらの抗体は免疫沈降においてヒトSTOP−1を認識した。
また、特定のF(ab)’2−ファージの結合位置を探索した。モノクローナル抗−ヒトSTOP−1抗体6B12はヒトSTOP−1タンパク質のN末端領域に結合することが知られている。故に、6B12がSTOP−1への特定のF(ab)’2−ファージの結合を遮断することができるかどうかを試験した。
6B12遮断アッセイは以下の通りに行われた:96ウェルNunc Maxisorpプレートを完全長又は短型のヒトSTOP−1(2μg/ml PBS)にて、4℃で一晩又は室温で2時間コートした。ウェルを、65μlの1%BSAを加えて30分間、その後40μlの1%Tween20を加えて更に30分間によって遮断した。次に、PBS―0.05%Tween20にてウェルを5回洗浄した。様々な濃度の6B12抗体(ELISAバッファーにて)をウェル中で室温で30分間インキュベートした。そして、S7−F(ab)’2−ファージ、S16−F(ab)’2−ファージ又はF5−F(ab)’2−ファージを、通常6B12抗体がない条件下で90%の結合能がある濃度で各ウェルに加えて10分間置いた。PBS―0.05%Tween20にてウェルを5回洗浄した。
結合は、0.5%BSA及び0.05%Tween20を含むPBS中の西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合抗M13抗体 75μl/ウェルを加えて室温で30分間置いて定量した(Sidhu等、上掲)。PBS―0.05%Tween20にて少なくとも5回ウェルを洗浄した。
次に、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)ペルオキシダーゼ基質及びペルオキシダーゼ溶液B(H2O2)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を1:1の比率で含む溶液100μl/ウェルをウェルに加えた。反応は、各ウェルに100μlの1Mリン酸(H3PO4)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を加えることによって止め、室温で5分間インキュベートした。各ウェルの黄色の450nmのODを、標準のELISAプレート読み込み器を用いて定量した。
表13は、6B12抗体はF(ab)’2−F5ファージを遮断したが、F(ab)’2−S7ファージ又はF(ab)’2−S16ファージは遮断しなかったことを示す。
したがって、F5は6B12と同じN末端領域のヒトSTOP−1に結合する一方で、S7及びS16は結合しない。
細菌細胞の発現のためのF(ab)コンストラクト:V0350−2b−S4及びV0350−2b−S7ファージミドは、ウィルスcP3配列を取り除いて、それらを5'-GCTCGGTTGCCGCCGGGCGTTTTTTATG-3' (配列番号:85)を含む終末配列と置き換えて、ロイシンジッパー及びgDタグをコードしている配列を取り除くことによって変更された(以下、それぞれpv0120−S4及びpV0120−S7)。図24Cは当該ベクターの概略図である。pv0120ベクターを大腸菌34B8細胞に形質移入した。単一コロニーをピックアップし、30℃で少なくとも22時間、25μg/mlカルベニシリンを含む完全なCRAP培地にて成育させた。発現タンパク質は、プロテインGハイトラップカラム(Amersham Pharmacia)にて精製した。
S4−Fabのアミノ酸及びコード化核酸配列を、図32A−Gに示す。
哺乳動物細胞での発現のためのIgGコンストラクト:一般に、IgG1コンストラクトは、LPG3ベクターにコードされる軽鎖をS4又はS7の軽鎖に交換することによって、及び、LPG4ベクターにコード化されるVHおよびCH1領域をS4又はS7のVHおよびCH1領域に交換することによって作製した。図24Dは、IgGタンパク質の軽鎖及び重鎖をそれぞれコードしているLPG3およびLPG4ベクターの概略図である。LPG3ベクターはヒト化MaE11 E27軽鎖をコードする。LPG4ベクターはヒト化MaE11 E27重鎖をコードする。ともに、それらは、ヒト化MaE11 E27(抗IgE抗体)の完全長ヒトIgG1型をコードする。ヒト化MaE11 E27についての詳細は、米国特許6,172,213(Lowman)を参照。LPG3およびLPG4ベクターは、とりわけ、ヒト化MaE11 E27の完全長軽鎖および重鎖それぞれを挿入することによって変更したpRKベクター(Gorman, CM 等., (1990) DNA Protein Eng. Tech. 2:3)であった。LPG3およびLPG4ベクターは、Genentech, Inc., South San Francisco, CA.のYan Wuから入手した。
LPG3-humankappaG6、LPG4-humanHC-S4およびLPG4-humanHC-S7 dsDNAを、形質移入のために調製した。DP12 DHFR+CHO細胞(ATCC)は、1×トリスEDTA(TE)、2mgの/Lのインスリン、1%のdFBS、0.15g/Lゲンタマイシン硫酸塩を含む組織培養液中に1.5の×106細胞個/mlの濃度で播いた。細胞を、形質移入前の1−2時間、37℃でインキュベートした。次に、3.5Lの暖めた組織培養液を、20mgのDNA、20mlのDMRIE−C試薬(1,2-ジミリスチルオキシプロピル(dimyristyloxypropyl)-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム臭化物、Genentech, Inc.)を含む培地に加え、37℃で少なくとも20分以上インキュベートした。培養物をバイオリアクタに加え、250ml/Lの暖めた組織培養液を加えた。細胞培養温度は33℃に変更した。7−12日後に、細胞を1000rpmで5分間遠心分離し、ついで、上清を0.2μmフィルタでろ過した。上清のタンパク質は、プロテインGハイトラップカラム(Amersham Pharmacia)で精製した。
S4 IgGタンパク質のアミノ酸およびコードしている核酸配列を、図33A−Fおよび図24A−Gに示す。
ELISAアッセイは、S4およびS7 FabのヒトSTOP−1に対する親和性を測定するために行った。最初に、競合的ELISAアッセイの使用に最適な精製したFabおよびIgGの濃度を測定した(すなわちコートしたプレート上でおよそ90%の最大結合能)。96ウェルNunc Maxisorpプレートを完全長又は短型のヒトSTOP−1(2μg/ml PBS)にて、4℃で一晩又は室温で2時間コートした。ウェルを、65μlの1%BSAを加えて30分間、その後40μlの1%Tween20を加えて更に30分間によって遮断した。次に、PBS―0.05%Tween20にてウェルを5回洗浄した。0.1nM−100nMまでELISAバッファー(PBS−0.5%BSA及び0.05%Tween20)で様々に希釈したF(ab)又はIgGをウェルに加えて室温にて15分間置いた。ついで、ウェルをPBS―0.05%Tween20にて少なくとも3回洗浄した。1ウェルあたり75μlのHRP結合抗M13抗体(Amersham、ELISAバッファにて1/5000希釈)を加えて、室温にて30分間インキュベートした。再び、ウェルをPBS―0.05%Tween20にて少なくとも5回洗浄した。次に、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)ペルオキシダーゼ基質及びペルオキシダーゼ溶液B(H2O2)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を1:1の比率で含む溶液100μl/ウェルをウェルに加えた。反応は、各ウェルに100ulの1Mリン酸(H3PO4)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を加えることによって止め、室温にて5分間インキュベートした。各ウェルの450nmの最適密度ODを、標準のELISAプレート読み込み器を用いて定量した。Fab又はIgGの希釈をO.D.値に対してプロットした。
次に、上記のように決定した最適濃度のFab又はIgGを用いて競合的ELISA法を行った。96ウェルNunc Maxisorpプレートを完全長又は短型のヒトSTOP−1(2μg/ml PBS)にて、4℃で一晩又は室温で2時間コートした。ウェルを、65μlの1%BSAを加えて30分間、その後40μlの1%Tween20を加えて更に30分間によって遮断した。PBS―0.05%Tween20にてウェルを5回洗浄した。上記の結合実験に基づいて、1ウェルに、コートプレートに対して約90%の最大結合を生じるFab又はIgG希釈液50μlを、ELISAバッファー溶液で様々に希釈した50μlの完全長又は短型のヒトSTOP−1(0.1〜500nM)と共に室温で1時間インキュベートした。結合していないFab又はIgGは、75μlのウェル混合液を完全長又は短型のヒトSTOP−1でプレコートした2つ目の96ウェルプレートに移し、室温にて15分間インキュベートすることによってアッセイを行った。2つ目のプレートのウェルをPBS―0.5%Tween20にて少なくとも3回洗浄した。1ウェルあたり75μlのHRP結合抗M13抗体(ELISAバッファにて1/5000希釈)を加えて、室温にて30分間インキュベートした。再び、ウェルをPBS―0.05%Tween20にて少なくとも5回洗浄した。次に、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)ペルオキシダーゼ基質及びペルオキシダーゼ溶液B(H2O2)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を1:1の比率で含む溶液100μl/ウェルをウェルに加えた。反応は、各ウェルに100ulの1Mリン酸(H3PO4)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を加えることによって止め、室温にて5分間インキュベートした。各ウェルの450nmの最適密度ODを、標準のELISAプレート読み込み器を用いて定量した。加えた競合物質STOP−1の濃度をO.D.値に対してプロットした。IC50はFab又はIgGの結合を50%阻害するSTOP−1の濃度であること表す。図20A及びBを参照。結合親和性は括弧内に示す。
S4IgGを競合的ELISAアッセイに用いて、S4(Fab)−ファージ、S7(F(ab)’2)−ファージ、S9(Fab)−ファージ、S16(F(ab)’2)−ファージ又はF5(F(ab)’2)−ファージのヒトSTOP−1の短型又は完全長型への結合を遮断するか否かを確認した。
初めに、96ウェルNunc Maxisorpプレートを完全長のヒトSTOP−1(2μg/ml PBS)にて、4℃で一晩又は室温で2時間コートした。ウェルを、65μlの1%BSAを加えて30分間、その後40μlの1%Tween20を加えて更に30分間によって遮断した。次に、PBS―0.05%Tween20にてウェルを5回洗浄した。様々な濃度のS4IgG(ELISAバッファーにて)をウェル中で室温で30分間インキュベートした。そして、S4(Fab)−ファージ、S7(F(ab)’2)−ファージ、S9(Fab)−ファージ、S16(F(ab)’2)−ファージ又はF5(F(ab)’2)−ファージを、通常S4IgG抗体がない条件下で90%の結合能がある濃度で各ウェルに加えて10分間置いた。PBS―0.05%Tween20にてウェルを5回洗浄した。
結合は、0.5%BSA及び0.05%Tween20を含むPBS中の西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合抗M13抗体 75μl/ウェルを加えて室温で30分間置いて定量した(Sidhu等、上掲)。PBS―0.05%Tween20にて少なくとも5回ウェルを洗浄した。次に、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)ペルオキシダーゼ基質及びペルオキシダーゼ溶液B(H2O2)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を1:1の比率で含む溶液100μl/ウェルをウェルに加えた。反応は、各ウェルに100μlの1Mリン酸(H3PO4)((Kirkegaard Perry Laboratories (Gaithersburg, MD))を加えることによって止めた。各ウェルの黄色の450nmのODを、標準のELISAプレート読み込み器を用いて定量した。
図22は、F5を除くほとんどのファージ由来の抗体がS4ファージ由来抗体と同じSTOP−1上の領域に結合したことを示す。Y軸は、S4IgGのないウェルのOD450nm値でS4IgGを遮断したウェルのOD450nm値を割ることによって算出される非遮断の割合を示す。試験したファージは、S4(Fab)ファージ、S7(F(ab)’2)ファージ、S9(Fab)ファージ、S16(F(ab)’2)ファージ、及びF5(F(ab)’2)ファージである。低い%は、S4IgGによる遮断がより大きいことを意味する。
さらに、抗体の結合は、特に軽鎖の配列を変えることによって、最適化することができる。最適化は、ファージディスプレイ方法を含む当分野で公知の方法によって行うことができる。さらに、2002年6月3日に提出の米国特許仮出願第60/385,388号に記載のように、軽鎖可変領域において発生する多様性を除き、軽鎖CDRの配列は部位特異的突然変異によって変化させ、先の実施例16に記載の方法と類似のELISAアッセイによってスクリーニングすることができる。また、以下を参照。
一実施例によれば、抗体可変軽鎖ドメインのライブラリーを、抗体可変ドメインの構造的不安(perturbation)を最小化する一方、CDR領域の多様性を最大にするために最適化する。例えば、細菌細胞において産生させる場合、抗体可変ドメインの構造的不安は通常、低い回収率を生じる不適当に折りたたまれた抗体ドメインに関連している。低い回収率は、スクリーニングで検出される結合体の数を減少させる。CDR、L1、L2、L3の各CDR内で溶解力が利用可能な程度で非常に多様化している位置を同定し、少なくとも一CDR領域内にある溶解力が利用可能な程度で非常に多様化している少なくとも一つの位置に一致したアミノ酸位置に変異アミノ酸をコードする少なくとも一つのあつらえた(すなわちランダムでなく)コドンセットを含むオリゴヌクレオチドを設定することによって、軽鎖CDR領域の多様性を生じさせる。あつらえたコドンセットは、好ましくは公知の、天然の抗体の溶解力があり利用可能な残基に一致する位置で最も共通に生じるアミノ酸をコードする変性した核酸配列である。
CDRの溶解力があり利用可能な残基を、鋳型分子の結晶構造を分析することによって、抗体可変ドメイン鋳型分子内で同定することができる。ヒト化抗体4D5は効率的に生成され、細菌細胞培養を含む多種の宿主細胞で生成される際に適切に折りたたまれる。ヒト化抗体4D5可変領域の結晶構造は公知であり、公的にhttp://www.rcsb.org (登録コードIFVC)で利用できる。
CDR残基は、また、CDRのどの位置が非常に多様であるかについて決定するために分析した。重鎖および軽鎖のCDR領域の非常に多様な位置は、カバットデータベースで公知の、天然に生じる抗体の配列を調べることによって同定した(Kabat, E.A., 等, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication No. 91-3242)。また、カバットデータベースは、http://www.bioinf.org.uk/abs/を通して入手可能である。カバットデータベースでは、ヒト軽鎖の約1540の配列およびヒト重鎖の3600の配列があった。カバットによって解説されるように、CDRは整列配置して、番号をつけた(http://www.bioinf.org.uk/abs/duを参照)。非常に多様なアミノ酸位は、整列して、各CDRで最も使用頻度が高いものから低いものまでアミノ酸の使用を分類することによって同定した。例えば、L3−91(すなわち軽鎖CDR3の残基91)がカバットデータベースの1582のうち849の抗体配列においてY(チロシン)であるとわかり、それはこの位置で最も頻度が高いアミノ酸である。頻度リストにおいてセリン(196の配列に起こる)の次に、アルギニン(169の配列)、アラニン(118の配列)、グリシン(61の配列)、ヒスチジン(41の配列)が続き、残りの35の配列は残りのアミノ酸の何れかである。カバットデータベース(からのヒト抗体軽鎖配列のアミノ酸の頻度をアミノ酸の多様性リストに対応して図示する多様な部位を含む)、図35に示す。
公知の、天然の抗体配列の中で最も高い頻度で生じるアミノ酸をまとめて構成する特定の位置で見つかるアミノ酸残基を、ライブラリー設計の基礎として選択することができる。最も頻繁に生じるアミノ酸は、ほとんどが多様性アミノ酸リストの上90%にみられるようである(アミノ酸の群は、ここでは「アミノ酸の標的群」を意味する)。しかしながら、ここで記載するように、作製しようとする多様性ライブラリの状況および目的に従って、上記のアミノ酸の標的群についてパーセントカットオフ値を変化させる。
ヒト化抗体4D5の、溶解力があり利用可能な非常に多様化したものとして同定した位置は以下の通りである:
軽鎖
CDR1 28, 29, 30, 31, 32
CDR2 50, 53
CDR3 91, 92, 93, 94, 96
重鎖
CDR1 28, 30, 31, 32, 33
CDR2 50, 52, 53, 54, 56, 58
特定のアミノ酸群をコードしているコドンセット(多様性)は、公知の、天然の配列内に少なくともアミノ酸の特定の割合で含むように設計した(図36に「% covering」として示す)。コドンセットによってコードされるアミノ酸の中で、少なくとも約40%のアミノ酸は、特定の溶解力のある利用可能な非常に多様化された位置として同定されたアミノ酸を標的とする(図36に「%good」として示す;標的アミノ酸であるコドンセットによってコードされるアミノ酸は、図36の3つめに太字で示す)。しかしながら、ここで記載のように、% good値は状況および目的によって変化しうる。それらが好ましくは特定位置で頻度が最も高いアミノ酸をコードするように、コドンセットを選択した。特定位置のコドンセットによってコードされる非標的のアミノ酸の数は、最小化した。コドンセット選択/設計の有効性は、「% good」値に基づいて部分的に評価した。高い割合は、非常に低い非標的のアミノ酸を意味した;「% good」の高い値は、特定のコドンセットよってコードされるアミノ酸のうちより多くの標的アミノ酸を有することがより重要であると判断した。重複(Redundancy)は、「% good」値を算出する際に含めた。評価目的のために、「% covering」値を算出した。この値は、(特定のコドンセットによってコードされるアミノ酸の中で)「good」であるアミノ酸によってカバーされる天然の多様性の割合を表す。例えば、L3-91について、コドンセットKMTが用いられる場合、「good」なアミノ酸はYSAであり、コドンによってコードされるYSADアミノ酸の75%である。YSAは、このアミノ酸位で1580の公知の、天然の抗体配列のうち1190をカバーするアミノ酸である。1190/1580は75%に等しく、それは「% covering」値である。したがって、L3−91でKMTを用いたある設計では、ライブラリの75%は、位置91でCDRL3の天然の多様性の75%をカバーする。
ヒト化抗体4D5の各々の溶解力があり利用可能な非常に多様な残基を設計するコドンセットを、図36に示す。任意の特定の残基で、同定される標的アミノ酸に依存して一つ以上のコドンセットを用いる。例えば、2つのL1オリゴヌクレオチドは、例えば、L3−96でコドンYKGを含むものとTWTを含むもの、又は、H2−50でコドンDGGと含むものとDHTを含むものを併用する。
様々なコドンセットは、CDR L1、CDR L2、CDR L3を含む一つ以上のCDR領域に多様性を有する多様なライブラリを生成するために用いることができる。例えば、図37−40は、多様性を生じさせるために用いたコドンセットの設計のバージョンを示す。図36は、これら設計のアミノ酸範囲の概要を示す。一般に、必須ではないが、設計は、より多くの天然の多様性をカバーし、可能な限り「非標的」のアミノ酸を除外するように限定することが好ましい。いくつかの実施態様において、これらの基準に基づいて最もよいスコアを示さない設計を用いて、STOP−1に対する良好な結合体を得た。
HT1080細胞は、FACSバッファー(20mMのHEPES、pH7.5、140mMのNaCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、2%FBS)中で、100ug/mlのS7又は6b12モノクローナル抗体存在下にて、組み換え精製された完全長ヒトHisタグ付加STOP−1(10μg/ml、A;1試料につき500,000細胞個)と共に4℃で1時間インキュベートした。タンパク質結合は、抗Hisモノクローナル抗体(5mg/ml)又は抗Flag(5mg/ml、ネガティブな対照として)を用いたFACSにて細胞を処理し、その後FITC結合ヤギ抗マウス抗体にて処理することによって検出した。
図41は、STOP−1がヒトHeLa細胞、ヒトHT1080線維芽細胞細胞およびヒトの臍静脈内皮細胞(HUVEC)細胞の表面に特異的に結合し、ヒト胚腎臓293細胞には結合しないことを示す。STOP−1のレセプターがHeLa、HT1080およびHUVEC細胞に存在すると考えられる。
HT1080細胞は、FACSバッファー(20mMのHEPES、pH7.5、140mMのNaCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、2%FBS)中で、100ug/mlのS7又は6b12モノクローナル抗体存在下にて、組み換え精製された完全長ヒトHisタグ付加STOP−1(10μg/ml、A;1試料につき500,000細胞個)と共に4℃で1時間インキュベートした。タンパク質結合は、抗Hisモノクローナル抗体(5mg/ml)又は抗Flag(5mg/ml、対照として)を用いたFACS処理の後、FITC結合ヤギ抗マウス抗体にて処理することによって検出した。
図42はS7抗体がHT1080細胞の細胞表面へのSTOP−1結合を促進するのに対して、6B12促進しなかったことを示す。また、S4抗体を同じアッセイで試験したところ、HT1080細胞へのSTOP−1結合を促進することがわかった。S7抗体およびS4抗体が細胞に結合したSTOP−1に結合することができ、S7抗体又はS4抗体のSTOP−1への結合は、STOP−1へのSTOP−1レセプターの結合を阻害するようではない。したがって、S7抗体がSTOP−1に結合するエピトープは、そのレセプタへのSTOP−1結合のために必要ではないようである。
方向性細胞移動は、変更されたボイデン走化性チャンバ(modified Boyden chemotaxis chamber)(TranswellsTM, Corning, Inc.)を用いて測定された。8ミクロン孔を有するポリカーボネートフィルターを、Collaborative Sciencesより入手のコラーゲンIの0.1%溶液にて4℃で一晩インキュベートした。本過程で、フィルタの下面をコラーゲン(細胞接着に必要な細胞外マトリクスタンパク質)でコートした。翌日、フィルタをPBSですすいで、1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含む基本的内皮細胞培養液(Clonetics)から構成される遮断(ブロッキング)培養液(各々の下部チャンバ当たり200マイクロリットル)にて室温で1時間遮断したを有する室温で、1時間ブロックされた。
HUVEC細胞(Cloneticsより入手、完全培養液にて生育)を細胞解離溶液(0.25%EDTA)を用いて回収し、移動培地(0.1%BSAを含み、成長因子を含まない内皮細胞基本的培養液)に再懸濁した。再懸濁した細胞は、変更されたボイデンチャンバ(10,000 細胞個/ml、150マイクロリットル/ウェル)の上部チャンバに置いた。bFGF(1ng/ml又は10ng/ml(最終濃度))又はSTOP−1(1ug/ml又は10ug/ml(最終濃度))を含む移動培地を、変更されたボイデンチャンバ(300マイクロリットル/ウェル)の下部チャンバに加えた。移動培地単独(bFGF又はSTOP−1なしで)は、対照として下部チャンバに加えた。各々の条件は3通り行った。変更されたボイデン走化性チャンバを、37℃(5%CO2)で3時間、インキュベータに置いた。
図43は、STOP−1がHUVEC細胞への走化性がある(すなわち、方向移動を誘発する)ことを示す。本効果の大きさは、bFGF(HUVEC移動を誘発して、全体的にプロ血管形成性分子として作用することが既に示された成長因子)のものに相当する。bFGFおよびSTOP−1を用いた処置は付加効果を示さなかった。また、bFGF又はSTOP−1の何れを用いた処置でも互いの効果を促進しなかった。本予備データは、STOP−1がプロ血管形成性又はプロ脈管形成性分子として作用することを示唆する。更に本効果を確認するために、HUVEC細胞とSTOP−1との相互作用を遮断する抗体を用いて同じ又は類似の実験を繰り返し行う。
MDA−MB−435ヒト乳癌細胞を、10mM EDTAを含む培養フラスコから取り除き、2%胎仔ウシ血清を含む冷たいPBSに再懸濁した。細胞数は、1,000,000細胞個/mlに調製し、懸濁液0.5mlを、10mg/mlのflagタグ付加完全長ヒトSTOP−1及び100mg/mlの特定(6B12)又は対照(4B7)抗体を有するチューブに分配した。混合液を氷上にて1時間インキュベートして、冷えた懸濁液バッファーで洗浄した。ついで混合液を、抗flagM2−FITCと共に氷上にて1時間インキュベートした。細胞は懸濁液バッファで洗浄し、蛍光色素をフローサイトメトリーにて測定した。
図44は、フローサイトメトリー分析をグラフで表す。検出抗体単独(STOP−1なしの抗flag M2−FITC抗体)で処理した細胞によって生成されるシグナル強度の幾何級数的平均値はおよそ7.99であった。それぞれ、STOP−1単独、6B12とSTOP−1および4B7とSTOP−1によって処理した細胞によってできるシグナル強度の幾何級数的平均値は、およそ13.24、8.3および11.39であった。結果は、STOP−1がMDA−MB−435乳癌細胞に結合し、6B12(STOP−1特異的なモノクローナル抗体)がそれらの細胞へのSTOP−1結合を遮断することを示す。同基準標本対照(4B7抗体)は有意な活性を示さなかった。また、S4およびS7抗体も本アッセイに用いた。両方の抗体は、MDA−MB−435細胞へのSTOP−1の結合を遮断せず、アッセイで細胞へのSTOP−1結合が増加した。
以前の研究では、低い酸素(低酸素)又は細胞性ストレスの条件が腫瘍形成および血管形成を促進することが示されている。TNFαは、ストレス関連の細胞性反応を刺激するためにしばしば用いられ、血管形成および腫瘍形成を促進することが示唆されている。STOP−1発現が腫瘍形成性で血管形成誘因によって影響を受けるかどうかを試験するために、HUVEC細胞をTNFαおよび低酸素条件での処理に用いた。
HUVEC細胞を、低酸素条件(95%空気、5%CO2)又は正常酸素圧(およそ95%空気、5%CO2)下で、ヒト組み換えTNFα (Genentech, Inc.)100ng/mlと共に3、8又は24時間インキュベートした。処置した細胞からのmRNAを抽出し、プライマー及び実施例2に記載の条件を用いてTaqMan RT−PCR反応を行った。正常酸素圧条件(100ng/mlのTNFαなし)下で3時間インキュベートした後の発現レベルと比較することによって、各時間の終わりでのSTOP−1 mRNAの発現の倍数変化を計測した。
図45Bは、正常酸素圧条件下にてTNFαで処理するとSTOP−1 mRNA発現が有意に上方制御されることを示す。発現レベルは、3、8および34時間の時点で実質的に変化するように見えなかった。一方、図45Aは、TNFαが低酸素条件下でインキュベートした細胞でのSTOP−1 mRNAレベルにほとんど又は全く影響を及ぼさないことを示す。面白いことに、TNFαがない条件でのSTOP−1発現は、低酸素条件下処置の34時間後に有意に上方制御され、処理3時間後にはされない。これらの結果は、HUVEC細胞のSTOP−1発現がTNFαおよび低酸素条件での処理に応答するが、その応答は付加的又は相乗作用的ではなく、おそらく示している類似の作用経路であることを示唆する。
ここに挙げたすべての特許、出願及び文献は出典明記によりここに組み込まれる。
1. ヒトSTOP−1のオリゴマー型に特異的に結合するモノクローナル抗体。
2. ヒトSTOP−1のアミノ酸33−52又は33−53に特異的に結合するモノクローナル抗体。
3. ヒトSTOP−1のアミノ酸94−243に特異的に結合するモノクローナル抗体。
4. モノクローナル抗体がヒトSTOP−1のオリゴマー型に結合する、実施態様3に記載のモノクローナル抗体。
5.
(a) 第一アミノ酸配列に以下を含む:
T−I−X1−X2−X3−X4
X1が、S、N又はTである;
X2がG、N、S又はAである;
X3がY、S又はTである;及び
X4がD又はWである。
(b) 第二アミノ酸配列に以下を含む:
X1−X2−I−X3−P−X4−X5−G−X6−T−X7(配列番号:115)
X1がG又はA;
(1)X2がS、T、Aからなる群から選択されるアミノ酸であり、X3がR、W 及びYからなる群から選択されるアミノ酸である;又は
(2)X3がS、T、Aからなる群から選択されるアミノ酸であり、X2がR、W及びYからなる群から選択されるアミノ酸である;
X4がY又はFである;
X5がG、S、T 又はAである;
X6がN、Y又はA;
X7がN、Y又はD;及び
(c) 第三アミノ酸配列が以下の配列を含む:
C−X1−X2−X3−G−G−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11(配列番号:116)
X1がA、S又はTである;
X2が塩基性アミノ酸である;
X3が任意のアミノ酸である;
X4が疎水性アミノ酸である;
X5−X8の何れか一が、任意のアミノ酸又は欠損したものであり、X5−X8の少なくとも一が芳香族のアミノ酸又は疎水性アミノ酸である;
X9が芳香族又は疎水性アミノ酸である;
X10がD又はAである;及び
X11がY又はVである
を含んでなるモノクローナル抗体。
3. 第一アミノ酸がTISGSD、TITNSD及びTISGSWからなる群の何れか一から選択される、実施態様5に記載の抗体。
4. 第二アミノ酸がGRISPYGGNTN、ATIYPYGGYTY及びAWIAPYSGATDからなる群の何れか一から選択される、実施態様5に記載の抗体。
5. 第三アミノ酸がCARVGGLKLLFDY、CARGGGMDGYVMDY及びCAREGGLYWVFDYからなる群の何れか一から選択される、実施態様5に記載の抗体。
6. 抗体が、
(a)第一アミノ酸配列TISGSD;
(b)第二アミノ酸配列GRISPYGGNTN;及び
(c)第三アミノ酸配列CARVGGLKLLFDY;
又は該抗体の変異型を含んでなる、実施態様5に記載の抗体。
7. 抗体が、
(a)第一アミノ酸配列TITNSD;
(b)第二アミノ酸配列ATIYPYGGYTY;及び
(c)第三アミノ酸配列CARGGGMDGYVMDY;
又は該抗体の変異型を含んでなる、実施態様5に記載の抗体。
8. 抗体が、
(a)第一アミノ酸配列TISGSW;
(b)第二アミノ酸配列AWIAPYSGATD;及び
(c)第二アミノ酸配列CAREGGLYWVFDY;
又は該抗体の変異型を含んでなる、実施態様5に記載の抗体。
9. (a)第一アミノ酸配列TISNYG;(b)第二アミノ酸配列GRISPSNGSTY;及び(c)第三アミノ酸配列CAKCSVRFAY、又は該抗体の変異型を含んでなるモノクローナル抗体。
10. (a)第一アミノ酸配列TINNYD;(b)第二アミノ酸配列GYISPPSGATY;及び(c)第三アミノ酸配列CARMVGMRRGVMDY、又は該抗体の変異型を含んでなるモノクローナル抗体。
11. 第一アミノ酸配列がカバットナンバリングシステムに従って、重鎖28−33残基内にあり、第二アミノ酸配列がカバットナンバリングシステムに従って重鎖49−58残基内にあり、第三アミノ酸配列がカバットナンバリングシステムに従って92−102残基内にある、実施態様5ないし10の何れか一に記載のモノクローナル抗体。
12.
(a)図27の重鎖配列;
(b)図28の重鎖配列;
(c)図29の重鎖配列;
(d)図30の重鎖配列;
(e)図31の重鎖配列;又は
(f)図34の重鎖配列;
又はそれらの変異型のアミノ酸配列を含んでなるモノクローナル抗体。
13.
(a)図27の軽鎖配列;又は
(b)図34の軽鎖配列;
又はそれらの変異型のアミノ酸配列を含んでなる、実施態様12に記載のモノクローナル抗体。
14. アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)(10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209, USA)に、2003年3月25日にV0350−4−S7として委託された核酸分子によりコードされるS7、2003年3月25日に名称V0350−2b−S4、として委託された核酸分子によりコードされるS4、2003年3月25日に名称V0350−2b−S9、として委託された核酸分子によりコードされるS9、2003年3月25日に名称V0350−4−S16、として委託された核酸分子によりコードされるS16、2003年3月25日に名称V0350−5として委託された核酸分子によりコードされるF5、及び、名称6B12.1.7として2003年3月28日に寄託されたハイブリドーマ細胞系によって生成される6B12からなる群から選択される抗体の生物学的特徴を有するモノクローナル抗体。
15. STOP−1への抗体の結合が、名称V0350−4−S7としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS7、名称V0350−2b−S4、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS4、名称V0350−2b−S9、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS9、名称V0350−4−S16、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS16、名称V0350−5としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるF5、及び、名称6B12.1.7としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞系によって生成される6B12からなる群から選択される第二モノクローナル抗体によって阻害される、STOP−1に特異的に結合するモノクローナル抗体。
16. 抗体が名称V0350−4−S7としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS7、名称V0350−2b−S4、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS4、名称V0350−2b−S9、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS9、名称V0350−4−S16、としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるS16、名称V0350−5としてATCCに委託された核酸分子によってコードされるF5、及び、名称6B12.1.7としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞系によって生成される6B12、及びそれらの変異型からなる群から選択される抗体の軽鎖及び重鎖の配列を含んでなる、STOP−1に特異的に結合するモノクローナル抗体。
17. 抗体がキメラ抗体又はヒト化抗体である、実施態様1ないし16の何れか一に記載の抗体。
18. 抗体が抗体フラグメント又は二重特異性抗体である、実施態様1ないし16の何れか一に記載の抗体。
19. 抗体が、成長阻害剤、細胞障害性剤、検出試薬、生物学的利用能を改善する作用剤、及び抗体の半減期を改善する作用剤からなる群から選択される作用剤とコンジュゲートしている、実施態様17又は18に記載の抗体。
20. 前記細胞障害性剤が毒素、抗生物質および放射性同位元素からなる群から選択される、実施態様19に記載の抗体。
21. 前記抗体が細菌内で生成される、実施態様1ないし16の何れか一に記載の抗体。
22. 前記抗体がCHO細胞内で生成される、実施態様1ないし16の何れか一に記載の抗体。
23. 細胞から分泌されることができないSTOP−1ポリペプチドを含んでなるSTOP−1ポリペプチド変異体。
24. ポリペプチドが残基186で変異している、実施態様23に記載のポリペプチド変異体。
25. 他のSTOP−1にジスルフィド結合することができないSTOP−1ポリペプチドを含んでなるSTOP−1ポリペプチド変異体。
26. ポリペプチドが残基55で変異している、実施態様24に記載のポリペプチド変異体。
27. 実施態様1ないし18の何れか一に記載の抗体又は実施態様23ないし26の何れか一に記載のポリペプチドをコードする核酸分子。
28. 実施態様27に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
29. 実施態様27に記載の核酸分子を含んでなる宿主細胞。
30. STOP−1アンタゴニスト及び薬学的に受容可能な担体を含んでなる組成物であり、該アンタゴニストがSTOP−1に特異的に結合し、該結合がモノクローナル抗体6B12によって阻害される組成物。
31. アンタゴニストがヒトSTOP−1の残基33−52内の残基に特異的に結合する、実施態様30に記載の組成物。
33. STOP−1ポリペプチドのアンタゴニスト及び間質性標的作用剤を含んでなる組成物。
34.実施態様1ないし18の何れか一に記載のモノクローナル抗体を含んでなる組成物。
35. 実施態様23ないし26の何れか一に記載のポリペプチドを含んでなる組成物。
36. 更に、間質性標的作用剤を含む、実施態様34又は35に記載の組成物。
37. 間質性標的作用剤がアンタゴニストに共有結合している、実施態様34に記載の組成物。
38. 間質性標的作用剤がモノクローナル抗体に共有結合している、実施態様34に記載の組成物。
39. 間質性標的作用剤がポリペプチドに共有結合している、実施態様35に記載の組成物。
40. 間質性標的作用剤が腫瘍の間質細胞を認識する、実施態様33ないし36の何れか一に記載の組成物。
41. 実施態様27に記載の核酸分子を含んでなる組成物。
42. 実施態様27に記載の核酸分子を含む細胞を培養する工程を含んでなる、STOP−1ポリペプチド又は抗STOP−1抗体の生成方法。
43. 細胞が細菌細胞又は哺乳動物細胞である、実施態様42に記載の方法。
44. STOP−1ポリペプチドをコードする核酸分子を含み、プロテオグリカン合成を欠損している哺乳動物細胞を培養する工程を含んでなるSTOP−1ポリペプチドの生成方法。
45. プロテオグリカン合成が欠損している細胞系統がガラクトシルトランスフェラーゼI活性を欠損している、実施態様41に記載の方法。
46. 細胞系統がCHO−psbg細胞系統である、実施態様45に記載の方法。
47. 患者からの検査すべき組織におけるSTOP−1タンパク質の量と正常組織におけるSTOP−1タンパク質の量を比較する工程を含む、患者の腫瘍の診断方法又はモニタリング方法。
48. 正常組織と腫瘍組織のSTOP−1の量を間質性細胞での発現量に基づいて評価する、実施態様47に記載の方法。
49. 実施態様1ないし18の何れか一に記載のモノクローナル抗体を用いて、患者からの検査すべき組織におけるSTOP−1タンパク質の量と正常組織におけるSTOP−1タンパク質の量を比較する工程を含む、患者の腫瘍の診断方法又はモニタリング方法。
50. 正常組織と腫瘍組織のSTOP−1の量を間質性細胞での発現量に基づいて評価する、実施態様49に記載の方法。
51. 患者の腫瘍の成長を阻害するのに有効な量のSTOP−1アンタゴニストを患者に投与することを含む、STOP−1を過剰発現している腫瘍の成長の予防方法又は阻害方法。
52. 患者の腫瘍の成長を阻害するのに有効な量の実施態様30ないし38の何れか一に記載の組成物を患者に投与することを含む、STOP−1を過剰発現している腫瘍の成長の阻害方法。
53. 腫瘍が間質性領域を有する、実施態様52に記載の方法。
54. 腫瘍が、線維腫瘍、肉腫、腺癌、肝臓癌、円形細胞腫瘍、乳癌、大腸癌、肺癌、卵巣がん、黒色腫、子宮体癌、神経膠腫、膵癌及び脈管癌からなる群から選択したものである、実施態様52に記載の方法。
55. 細胞からのSTOP−1の分泌を抑制する工程を含む、STOP−1を過剰発現する細胞の成長の阻害方法。
56. 分泌が細胞から分泌されないSTOP−1タンパク質を細胞内で過剰に発現することによって阻害される、実施態様55に記載の方法。
57. 分泌されることができないSTOP−1タンパク質が残基186で変異している、実施態様56に記載の方法。
58.
(1)STOP−1コード化DNA分子の第55システイン残基を変異する;
(2)第55システイン残基に変異があるSTOP−1タンパク質を天然に生じるSTOP−1タンパク質存在下にて発現させる;及び
(3)第55システイン残基に変異があるSTOP−1タンパク質を天然に生じるSTOP−1タンパク質と共にインキュベートする
ことからなる群から選択した工程を含む、STOP−1分子間のジスルフィド結合を阻害する方法。
59. 細胞外基質分解酵素-7(MMP-7)及び細胞外基質分解酵素-9(MMP-9)からなる群から選択したプロテアーゼと共にSTOP−1をインキュベートする工程を含む、STOP−1断片化方法。
60. 更に、生成したSTOP−1断片化生成物をモニタリングする工程を含む、実施態様59に記載の方法。
61. STOP−1ポリペプチドが含まれることが疑われる試料を抗STOP−1抗体に曝し、該試料の成分と該抗体との結合を検出することを含む、試料中に存在するSTOP−1ポリペプチドの検出方法。
62.
(a)修飾したSTOP−1ポリペプチド、STOP−1ポリペプチド変異体、又はSTOP−1アンタゴニストを含む組成物;
(b)該組成物を内包している容器;と
(c)該容器に貼付したラベル、または、該容器内に包含するパッケージ挿入物であって、増殖性疾患の治療での該ポリペプチド変異体、修飾ポリペプチド又はアンタゴニストの使用を示しているもの
とを含んでなる製造品。
63. STOP−1アンタゴニストが、(1)6B12抗体が結合するヒトSTOP−1内の残基に結合する;(2)ヒトSTOP−1の少なくとも残基33−52又は33−53内の残基に結合する;及び(3)6B12抗体のSTOP−1への結合に競合することができる、からなる群から選択される何れかの活性を有する、実施態様51に記載の方法。
64. 癌細胞又は内皮細胞に該細胞の移動を誘導させるのに有効な量のSTOP−1ポリペプチドを投与することを含む、インビトロでの細胞移動誘導方法。
65. 第一の内皮細胞又は癌細胞にSTOP−1を曝し、第二の内皮細胞又は癌細胞にSTOP−1と候補アンタゴニスト又はアゴニストを曝し、第一と第二の内皮細胞又は癌細胞の移動を比較する工程を含む、STOP−1の候補アンタゴニスト又はアゴニストの活性を試験する方法。
66. 細胞がHUVEC細胞である、実施態様64又は65に記載の方法。
67. 哺乳動物の対象体の過剰な、不適当な又は制御不能な血管形成が関連する疾患又は症状の治療方法であって、疾患を治療するのに有効な量のSTOP−1アンタゴニストを対象体に投与することを含み、該STOP−1アンタゴニストが(1)6B12抗体が結合するヒトSTOP−1内の残基に結合する;(2)ヒトSTOP−1の少なくとも残基33−52内の残基に結合する;及び(3)6B12抗体のSTOP−1への結合に競合することができることからなる群から選択した何れかの活性を有する、治療方法。
68. 薬学的に受容可能な担体と、STOP−1ポリペプチドを含むイムノアドヘシンと、抗体のFc部位を含んでなる組成物。
69. 組成物がSTOP−1ポリペプチドを3以上含むSTOP−1のオリゴマー型を含む、実施態様68に記載の組成物。
70. 薬学的に受容可能な担体と、STOP−1ポリペプチドの細胞表面への結合を増強する分子を含んでなる組成物。
71. 分子が細胞表面上でSTOP−1を凝集する、実施態様70に記載の組成物。
72. 増強する分子が抗STOP−1抗体である、実施態様70に記載の組成物。
73.
(a)STOP−1の細胞への結合を増強する分子を含む組成物又は実施態様68ないし72に記載の組成物;
(b)該組成物を内包する容器;と
(c)該容器に貼付したラベル、または、該容器内に包含するパッケージ挿入物であって、血管形成の増加により得をする疾病の治療又は寛解での該分子又はアゴニストの使用を示しているもの
とを含んでなる製造品。
74. 治療的有効量のSTOP−1増強物質又は実施態様68ないし72の何れか一に記載の組成物を投与することによって、血管形成の増加により得をする患者の血管形成誘導方法。
75. アゴニストが抗STOP−1抗体である、実施態様74に記載の方法。
76. STOP−1候補アンタゴニストがある条件下にて癌細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストがない条件下にて癌細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストのある条件下とない条件下での癌細胞とSTOP−1との結合を比較する工程を含む、STOP−1候補アンタゴニストの同定方法又は評価方法。
77. STOP−1アンタゴニストのある条件下にて癌細胞にSTOP−1を曝し、癌細胞とSTOP−1との結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1アンタゴニストの評価方法。
78. 癌細胞が乳癌細胞である、実施態様76又は実施態様77に記載の方法。
79. STOP−1候補アンタゴニストがある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストがない条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストのある条件下とない条件下での内皮細胞とSTOP−1との結合を比較する工程を含む、STOP−1候補アンタゴニストの同定方法又は評価方法。
80. STOP−1アンタゴニストのある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、癌細胞とSTOP−1との結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1アンタゴニストの評価方法。
81. STOP−1増強物質のある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、癌細胞とSTOP−1との結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1増強物質の評価方法。
82. STOP−1アゴニストのある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、癌細胞とSTOP−1との結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1アゴニストの評価方法。
Claims (14)
- STOP−1ポリペプチドと抗体のFc部分を含んでなるイムノアドヘシン。
- STOP−1ポリペプチドが、
(i) STOP−1のオリゴマー型、
(ii) ヒトSTOP−1のアミノ酸94−243、又は、
(iii) ヒトSTOP−1のアミノ酸33−52又は33−53
を含む、請求項1に記載のイムノアドヘシン。 - (i) STOP−1のオリゴマー型が3よりも大きなSTOP−1ポリペプチドを含む、
(ii) STOP−1ポリペプチドがヒトSTOP−1のアミノ酸94−243からなる、又は、
(iii) STOP−1ポリペプチドがヒトSTOP−1のアミノ酸33−52又は33−53からなる、
請求項2に記載のイムノアドヘシン。 - 薬学的に許容可能な担体と請求項1から3の何れか一に記載のイムノアドヘシンとを含んでなる組成物。
- (a)請求項4に記載の組成物を含む組成物と、
(b)該組成物を内包している容器と、
(c)血管形成の増加から利益を得る疾患の治療又は改善における該組成物の使用に関する、該容器に貼付したラベル、または、該容器内に内包されるパッケージ挿入物
とを具備する製造品。 - 請求項1から3の何れか一に記載のイムノアドヘシン又は請求項4に記載の組成物の治療上の有効量を投与することによる、血管形成の増加により利益を得る患者における血管形成の誘導方法。
- 患者が、冠状動脈疾患、脳卒中、創傷治癒の遅延、潰瘍、心臓発作又は骨損傷ないしは疾患を有しているか、発症するリスクにある、請求項6に記載の方法。
- STOP−1候補アンタゴニストがある条件下にて癌細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストがない条件下にて癌細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストのある条件下とない条件下での癌細胞へのSTOP−1の結合を比較する工程を含む、STOP−1候補アンタゴニストの同定方法又は評価方法。
- STOP−1アンタゴニストのある条件下にて癌細胞にSTOP−1を曝し、癌細胞へのSTOP−1の結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1アンタゴニストの評価方法。
- 癌細胞が乳癌細胞である、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- STOP−1候補アンタゴニストがある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストがない条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、STOP−1候補アンタゴニストのある条件下とない条件下での内皮細胞へのSTOP−1の結合を比較する工程を含む、STOP−1候補アンタゴニストの同定方法又は評価方法。
- STOP−1アンタゴニストのある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、内皮細胞へのSTOP−1の結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1アンタゴニストの評価方法。
- STOP−1増強物質のある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、内皮細胞へのSTOP−1の結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1増強物質の評価方法。
- STOP−1アゴニストのある条件下にて内皮細胞にSTOP−1を曝し、内皮細胞へのSTOP−1の結合を定量又は観察する工程を含む、STOP−1アゴニストの評価方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46365603P | 2003-04-16 | 2003-04-16 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006513069A Division JP5143420B2 (ja) | 2003-04-16 | 2004-04-16 | Stop−1に関する組成物と方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011026321A true JP2011026321A (ja) | 2011-02-10 |
JP2011026321A5 JP2011026321A5 (ja) | 2011-09-15 |
Family
ID=33310804
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006513069A Expired - Fee Related JP5143420B2 (ja) | 2003-04-16 | 2004-04-16 | Stop−1に関する組成物と方法 |
JP2010177021A Pending JP2011026321A (ja) | 2003-04-16 | 2010-08-06 | Stop−1に関する組成物と方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006513069A Expired - Fee Related JP5143420B2 (ja) | 2003-04-16 | 2004-04-16 | Stop−1に関する組成物と方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7799899B2 (ja) |
EP (3) | EP2305710A3 (ja) |
JP (2) | JP5143420B2 (ja) |
KR (1) | KR20060022646A (ja) |
CN (1) | CN1813000A (ja) |
AU (1) | AU2004232962B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0409736A (ja) |
CA (1) | CA2526914A1 (ja) |
ES (1) | ES2401431T3 (ja) |
MX (1) | MXPA05011085A (ja) |
NZ (1) | NZ564587A (ja) |
WO (1) | WO2004094476A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200508655B (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7414112B2 (en) | 1998-10-08 | 2008-08-19 | Genentech, Inc. | Antibodies to PRO1550 polypeptides |
KR101643416B1 (ko) | 2005-08-31 | 2016-07-27 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법 |
CA2620585C (en) | 2005-08-31 | 2015-04-28 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents |
EP2537943B1 (en) | 2006-04-24 | 2014-03-12 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for detecting autoimmune disorders |
CN114835812A (zh) * | 2008-12-09 | 2022-08-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
ES2594893T3 (es) | 2009-12-16 | 2016-12-23 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anticuerpos anti HER2 y sus usos |
ES2607086T3 (es) | 2010-11-10 | 2017-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Métodos y composiciones para la inmunoterapia de enfermedades neuronales |
JPWO2013180200A1 (ja) | 2012-05-30 | 2016-01-21 | 中外製薬株式会社 | 標的組織特異的抗原結合分子 |
CN104193828B (zh) * | 2013-09-12 | 2017-04-05 | 北京韩美药品有限公司 | 同时阻断her2和vegfr信号通路的重组融合蛋白 |
AU2014358191B2 (en) | 2013-12-04 | 2020-12-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecules, the antigen-binding activity of which varies according to the concentration of compounds, and libraries of said molecules |
EP3221364B1 (en) | 2014-11-19 | 2020-12-16 | Genentech, Inc. | Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
JP6993228B2 (ja) | 2014-11-19 | 2022-03-03 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体/抗bace1多重特異性抗体および使用方法 |
US10743996B2 (en) * | 2017-03-24 | 2020-08-18 | Robert L. Bundy | Amnion putty for cartilage repair |
EP4126965A2 (en) * | 2020-05-14 | 2023-02-08 | Elixiron Immunotherapeutics (Hong Kong) Limited | Anti-pd-l1 antibodies and anti-pd-l1/il10 fusion proteins |
US12060148B2 (en) | 2022-08-16 | 2024-08-13 | Honeywell International Inc. | Ground resonance detection and warning system and method |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002016602A2 (en) * | 2000-08-24 | 2002-02-28 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
Family Cites Families (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
FR2413974A1 (fr) | 1978-01-06 | 1979-08-03 | David Bernard | Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie |
US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
ZA811368B (en) | 1980-03-24 | 1982-04-28 | Genentech Inc | Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator |
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
DE3169595D1 (en) | 1980-11-10 | 1985-05-02 | Gersonde Klaus | Method of preparing lipid vesicles by ultrasonic treatment, the use of this method and apparatus for its application |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4873191A (en) | 1981-06-12 | 1989-10-10 | Ohio University | Genetic transformation of zygotes |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
NZ201705A (en) | 1981-08-31 | 1986-03-14 | Genentech Inc | Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
JPS58118008A (ja) | 1982-01-06 | 1983-07-13 | Nec Corp | デ−タ処理装置 |
EP0088046B1 (de) | 1982-02-17 | 1987-12-09 | Ciba-Geigy Ag | Lipide in wässriger Phase |
DE3218121A1 (de) | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München | Arzneimittel zur tumorbehandlung |
US4943529A (en) | 1982-05-19 | 1990-07-24 | Gist-Brocades Nv | Kluyveromyces as a host strain |
EP0102324A3 (de) | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
US4713339A (en) | 1983-01-19 | 1987-12-15 | Genentech, Inc. | Polycistronic expression vector construction |
AU2353384A (en) | 1983-01-19 | 1984-07-26 | Genentech Inc. | Amplification in eukaryotic host cells |
EP0138854B1 (en) | 1983-03-08 | 1992-11-04 | Chiron Mimotopes Pty. Ltd. | Antigenically active amino acid sequences |
NZ207394A (en) | 1983-03-08 | 1987-03-06 | Commw Serum Lab Commission | Detecting or determining sequence of amino acids |
WO1984003506A1 (en) | 1983-03-08 | 1984-09-13 | Commw Serum Lab Commission | Antigenically active amino acid sequences |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
DD266710A3 (de) | 1983-06-06 | 1989-04-12 | Ve Forschungszentrum Biotechnologie | Verfahren zur biotechnischen Herstellung van alkalischer Phosphatase |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
AU3145184A (en) | 1983-08-16 | 1985-02-21 | Zymogenetics Inc. | High expression of foreign genes in schizosaccharomyces pombe |
DE3483949D1 (de) | 1983-09-26 | 1991-02-21 | Udo Dr Med Ehrenfeld | Mittel und erzeugnis fuer die diagnose und therapie von tumoren sowie zur behandlung von schwaechen der zelligen und humoralen immunabwehr. |
EP0143949B1 (en) | 1983-11-01 | 1988-10-12 | TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION | Pharmaceutical composition containing urokinase |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
EP0491675A1 (en) | 1984-01-30 | 1992-06-24 | Imperial Cancer Research Technology Limited | Improvements relating to growth factors |
US4736866A (en) | 1984-06-22 | 1988-04-12 | President And Fellows Of Harvard College | Transgenic non-human mammals |
US4879231A (en) | 1984-10-30 | 1989-11-07 | Phillips Petroleum Company | Transformation of yeasts of the genus pichia |
NZ215865A (en) | 1985-04-22 | 1988-10-28 | Commw Serum Lab Commission | Method of determining the active site of a receptor-binding analogue |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
JPS63502716A (ja) | 1986-03-07 | 1988-10-13 | マサチューセッツ・インステチュート・オブ・テクノロジー | 糖タンパク安定性の強化方法 |
GB8610600D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Novo Industri As | Transformation of trichoderma |
US5401638A (en) | 1986-06-04 | 1995-03-28 | Oncogene Science, Inc. | Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
ATE76311T1 (de) | 1986-08-19 | 1992-06-15 | Genentech Inc | Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und zytokinen. |
EP0266032A1 (en) | 1986-08-29 | 1988-05-04 | Beecham Group Plc | Modified fibrinolytic enzyme |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US4946783A (en) | 1987-01-30 | 1990-08-07 | President And Fellows Of Harvard College | Periplasmic protease mutants of Escherichia coli |
US5010182A (en) | 1987-07-28 | 1991-04-23 | Chiron Corporation | DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides |
GB8724885D0 (en) | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Binns M M | Fowlpox virus promotors |
US5283187A (en) | 1987-11-17 | 1994-02-01 | Brown University Research Foundation | Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion |
US4892538A (en) | 1987-11-17 | 1990-01-09 | Brown University Research Foundation | In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells |
EP0397687B1 (en) | 1987-12-21 | 1994-05-11 | The University Of Toledo | Agrobacterium mediated transformation of germinating plant seeds |
US5571689A (en) | 1988-06-16 | 1996-11-05 | Washington University | Method of N-acylating peptide and proteins with diheteroatom substituted analogs of myristic acid |
AU4005289A (en) | 1988-08-25 | 1990-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant saccharomyces |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5663143A (en) | 1988-09-02 | 1997-09-02 | Dyax Corp. | Engineered human-derived kunitz domains that inhibit human neutrophil elastase |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5688666A (en) | 1988-10-28 | 1997-11-18 | Genentech, Inc. | Growth hormone variants with altered binding properties |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
US5147638A (en) | 1988-12-30 | 1992-09-15 | Oklahoma Medical Research Foundation | Inhibition of tumor growth by blockade of the protein C system |
US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
ES2038579T3 (es) | 1989-04-28 | 1997-02-16 | Rhein Biotech Proz & Prod Gmbh | Celulas de levadura del genero schwanniomyces. |
FR2646437B1 (fr) | 1989-04-28 | 1991-08-30 | Transgene Sa | Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant |
EP0402226A1 (en) | 1989-06-06 | 1990-12-12 | Institut National De La Recherche Agronomique | Transformation vectors for yeast yarrowia |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
WO1991000360A1 (en) | 1989-06-29 | 1991-01-10 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
FR2649120B1 (fr) | 1989-06-30 | 1994-01-28 | Cayla | Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede |
WO1991005264A1 (en) | 1989-09-29 | 1991-04-18 | Oncogenetics Partners | Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US5723286A (en) | 1990-06-20 | 1998-03-03 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening systems |
JPH06508511A (ja) | 1990-07-10 | 1994-09-29 | ケンブリッジ アンティボディー テクノロジー リミティド | 特異的な結合ペアーの構成員の製造方法 |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
EP0814159B1 (en) | 1990-08-29 | 2005-07-27 | GenPharm International, Inc. | Transgenic mice capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
DE69130831T2 (de) | 1990-11-21 | 1999-09-16 | Iterex Pharmaceuticals Ltd. Partnership, San Diego | Synthese äquimolarer mischungen vielzähliger oligomere, speziell oligopeptidmischungen |
DE69129154T2 (de) * | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US5206161A (en) | 1991-02-01 | 1993-04-27 | Genentech, Inc. | Human plasma carboxypeptidase B |
JP3672306B2 (ja) | 1991-04-10 | 2005-07-20 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | ファージミドを使用するヘテロ二量体受容体ライブラリー |
WO1992020373A1 (en) | 1991-05-14 | 1992-11-26 | Repligen Corporation | Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection |
AU675916B2 (en) | 1991-06-14 | 1997-02-27 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
DE69229477T2 (de) | 1991-09-23 | 1999-12-09 | Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn | Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US5270170A (en) | 1991-10-16 | 1993-12-14 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
EP1136556B1 (en) | 1991-11-25 | 2005-06-08 | Enzon, Inc. | Method of producing multivalent antigen-binding proteins |
ATE408012T1 (de) | 1991-12-02 | 2008-09-15 | Medical Res Council | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
DE69333823T2 (de) | 1992-03-24 | 2006-05-04 | Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn | Verfahren zur herstellung von gliedern von spezifischen bindungspaaren |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
AU4528493A (en) | 1992-06-04 | 1994-01-04 | Regents Of The University Of California, The | In vivo gene therapy with intron-free sequence of interest |
NZ258392A (en) | 1992-11-13 | 1997-09-22 | Idec Pharma Corp | Chimeric and radiolabelled antibodies to the b lymphocyte cellsurface antigen bp35 (cd-20) and their use in the treatment of b cell lymphona |
ATE199392T1 (de) | 1992-12-04 | 2001-03-15 | Medical Res Council | Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung |
PT616812E (pt) | 1993-03-24 | 2000-04-28 | Berlex Biosciences | Combinacao de compostos anti-hormonais e moleculas de ligacao no tratamento do cancro |
US5534615A (en) | 1994-04-25 | 1996-07-09 | Genentech, Inc. | Cardiac hypertrophy factor and uses therefor |
US5770567A (en) | 1994-11-14 | 1998-06-23 | Genentech, Inc. | Sensory and motor neuron derived factor (SMDF) |
US5681746A (en) | 1994-12-30 | 1997-10-28 | Chiron Viagene, Inc. | Retroviral delivery of full length factor VIII |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
DE19544393A1 (de) | 1995-11-15 | 1997-05-22 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Synergistische herbizide Mischungen |
AU2582897A (en) | 1996-03-15 | 1997-10-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of neoplastic cell growth and proliferation |
WO2001062891A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Human Genome Sciences, Inc. | 207 human secreted proteins |
US5994071A (en) | 1997-04-04 | 1999-11-30 | Albany Medical College | Assessment of prostate cancer |
EP1039801A4 (en) | 1997-06-06 | 2003-03-26 | Human Genome Sciences Inc | 207 HUMAN SECRETED PROTEINS |
US6172213B1 (en) | 1997-07-02 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and method of improving polypeptides |
WO2000006717A2 (en) | 1998-07-27 | 2000-02-10 | Genentech, Inc. | Improved transformation efficiency in phage display through modification of a coat protein |
EP1100869A4 (en) | 1998-07-30 | 2005-04-27 | Human Genome Sciences Inc | 98 HUMAN SECRETED PROTEINS |
US20030166132A1 (en) * | 1998-08-26 | 2003-09-04 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
NZ510464A (en) | 1998-09-01 | 2004-05-28 | Genentech Inc | Further pro polypeptides and sequences thereof |
US7414112B2 (en) * | 1998-10-08 | 2008-08-19 | Genentech, Inc. | Antibodies to PRO1550 polypeptides |
WO2000030628A2 (en) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Genentech, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis |
WO2001053455A2 (en) | 1999-12-23 | 2001-07-26 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
US6579973B1 (en) | 1998-12-28 | 2003-06-17 | Corixa Corporation | Compositions for the treatment and diagnosis of breast cancer and methods for their use |
US6680197B2 (en) | 1998-12-28 | 2004-01-20 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of breast cancer |
WO2000052151A2 (en) | 1999-03-05 | 2000-09-08 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human secretory proteins |
JP2001029090A (ja) * | 1999-05-20 | 2001-02-06 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規ポリペプチド |
EP1179540A4 (en) * | 1999-05-20 | 2002-10-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | NEW POLYPEPTIDES |
ATE401348T1 (de) | 1999-05-27 | 2008-08-15 | Us Gov Health & Human Serv | Immunokonjugate mit hoher bindungsaffinität |
AU5638400A (en) | 1999-06-23 | 2001-01-09 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of breast cancer |
AU2883700A (en) | 1999-06-23 | 2001-01-09 | Genentech Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
PT1212428E (pt) | 1999-08-31 | 2005-03-31 | Gen Hospital Corp | Redireccionamento da expressao do gene gama 34.5 de herpes atraves de um promotor especifico de celulas e/ou especifico de tumores |
AU7573000A (en) | 1999-09-01 | 2001-03-26 | Genentech Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
AU6802801A (en) | 2000-03-01 | 2001-09-24 | Genentech Inc | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
CA2412211A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Genetech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
AU2001271973A1 (en) | 2000-07-20 | 2002-02-05 | Kevin P. Baker | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
US6630325B1 (en) | 2000-10-19 | 2003-10-07 | Maine Medical Center Research Institute | Compositions, methods and kits relating to remodel |
US20050147602A1 (en) | 2000-10-19 | 2005-07-07 | Maine Medical Center Research Institute | Compositions, methods and kits relating to CTHRC1, a novel modulator of collagen matrix |
US20030087250A1 (en) | 2001-03-14 | 2003-05-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer |
-
2003
- 2003-06-03 EP EP10011041.0A patent/EP2305710A3/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-04-16 MX MXPA05011085A patent/MXPA05011085A/es active IP Right Grant
- 2004-04-16 US US10/553,491 patent/US7799899B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-16 JP JP2006513069A patent/JP5143420B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-16 WO PCT/US2004/011793 patent/WO2004094476A2/en active Application Filing
- 2004-04-16 AU AU2004232962A patent/AU2004232962B2/en not_active Ceased
- 2004-04-16 EP EP04759921A patent/EP1613660B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-16 KR KR1020057019809A patent/KR20060022646A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-16 ZA ZA200508655A patent/ZA200508655B/xx unknown
- 2004-04-16 EP EP09004416A patent/EP2083018A3/en not_active Withdrawn
- 2004-04-16 NZ NZ564587A patent/NZ564587A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-16 BR BRPI0409736-0A patent/BRPI0409736A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-16 ES ES04759921T patent/ES2401431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-16 CA CA002526914A patent/CA2526914A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-16 CN CNA2004800168717A patent/CN1813000A/zh active Pending
-
2010
- 2010-07-28 US US12/845,470 patent/US20110112279A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-06 JP JP2010177021A patent/JP2011026321A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002016602A2 (en) * | 2000-08-24 | 2002-02-28 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7799899B2 (en) | 2010-09-21 |
JP2007525173A (ja) | 2007-09-06 |
EP2305710A2 (en) | 2011-04-06 |
BRPI0409736A (pt) | 2006-05-02 |
EP2083018A2 (en) | 2009-07-29 |
EP2305710A3 (en) | 2013-05-29 |
KR20060022646A (ko) | 2006-03-10 |
US20080050377A1 (en) | 2008-02-28 |
ZA200508655B (en) | 2009-01-28 |
US20110112279A1 (en) | 2011-05-12 |
CA2526914A1 (en) | 2004-11-04 |
AU2004232962A1 (en) | 2004-11-04 |
CN1813000A (zh) | 2006-08-02 |
EP2083018A3 (en) | 2010-05-05 |
NZ564587A (en) | 2010-02-26 |
ES2401431T3 (es) | 2013-04-19 |
MXPA05011085A (es) | 2006-01-24 |
EP1613660B1 (en) | 2012-12-19 |
JP5143420B2 (ja) | 2013-02-13 |
WO2004094476A2 (en) | 2004-11-04 |
EP1613660A2 (en) | 2006-01-11 |
AU2004232962B2 (en) | 2012-02-02 |
WO2004094476A3 (en) | 2005-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2011026321A (ja) | Stop−1に関する組成物と方法 | |
RU2639506C2 (ru) | Антитела против фактора роста эндотелия сосудов (vegf) | |
JP5196654B2 (ja) | 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法 | |
JP5988436B2 (ja) | 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法 | |
US9994643B2 (en) | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor | |
JP2009539870A (ja) | 血管発生の調節ための組成物および方法 | |
JP2013511993A5 (ja) | ||
JP2015523852A (ja) | 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法 | |
JP2015142579A (ja) | 変異体Hhip1タンパク質およびその方法および使用 | |
JP2013533732A (ja) | 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法 | |
JP2009536526A (ja) | Zpaポリペプチドに関連する方法および組成物 | |
RU2415869C2 (ru) | Антитела против dll4 и способы их применения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110728 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120904 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121204 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121207 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130312 |