JP2010536751A - EphB4に結合するヒト化抗体を利用する癌治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ある具体例において、この脱免疫化抗体又は抗体断片は、変化した定常領域を含み、その場合、該抗体又は抗原結合性断片は、天然のままの定常領域を有する抗EphB4抗体と比較して減少したエフェクター機能を示す。ある具体例において、減少したエフェクター機能は、次の群の一つ以上の特性を含む:天然定常領域を有する抗EphB4抗体と比較して、減少した抗体依存性T細胞媒介による細胞障害性(ADCC)、及び減少した補体依存性の細胞障害性(CDC)。
「患者」は、脊椎動物例えば哺乳動物、又はヒトを指す。本願の抗体及び抗原結合性断片は、主としてヒト患者の治療に関係するが、それらは又、他の哺乳動物患者例えばイヌ及びネコの治療のために、獣医学的目的のためにも用いることができる。
Ephファミリーレセプターは、Eph(赤血球タンパク質を産生するヒト肝細胞癌細胞株における発現につき命名されたレセプター)と関係するレセプタータンパク質−チロシンキナーゼのファミリーである。それらは、それらの細胞外ドメインの配列の関係及びそれらの、Ephrin−Aタンパク質又はEphrin−Bタンパク質に優先的に結合する能力に基いて、2つのサブグループに分割される。Ephrin−Aタンパク質と優先的に相互作用するレセプターは、EphAレセプターであり、Ephrin−Bタンパク質と優先的に相互作用するものがEphBレセプターである。
抗体は、脊椎動物において、B細胞として知られるリンパ球により、抗原による刺激に応答して生成されるタンパク質である。抗体(又は、免疫グロブリン(Ig))分子の基本構造単位は、集まって、大文字の「Y」の形状になる、4つのポリペプチド鎖よりなる。これらの4つの鎖の2つは、同じ軽(L)鎖であり、2つは、同じ重(H)鎖である。5つの異なる種類(イソ型)の重鎖があり、これらは、抗体を5つのクラス、即ち、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMに分割する。更に、カッパー及びラムダと指名される軽鎖の2つの異なるイソ型がある。重鎖の各クラスは、軽鎖の何れかと組み合わせることができる。これらの重鎖及び軽鎖は、各々、抗原結合に関与する可変領域(それぞれ、VH及びVL)及び定常(C)領域を含む。抗原結合部位は、6つの超可変領域(又は、相補性決定領域(CDR))よりなる。重鎖からの3つのCDRと軽鎖からの3つのCDRは、それぞれ、各鎖上で、フレームワーク領域(FR1、FR2、FR3及びFR4)と呼ばれる比較的保存された逆平行ベータシート間に位置している。慣習により、VH及びVL鎖のコンポーネント部分の位置を示すために番号付けシステムが利用されてきた。Kabatの定義は、配列変動性に基き、Chothiaの定義は、構造的ループ領域の位置に基いている。
「Fv」は、通常、完全な抗原認識部位と抗原結合部位を含む最小抗体断片を指す。この領域は、堅く非共有結合した一の重鎖可変領域と一の軽鎖可変領域の二量体よりなる。各可変領域の3つのCDRが相互作用してVH−VL二量体の表面上の抗原結合部位を規定するのは、この配置においてである。集合的に、これらのCDRは、抗原結合特異性を抗体に与える。しかしながら、たとえ単一可変領域(又は、抗原に特異的な3つのCDRを含むFvの半分)が抗原を認識して結合する能力を有しても、完全な結合部位よりも低い親和性であることはありそうなことである。
操作された若しくは変異した定常領域又はFc領域を有する抗体は、エフェクター機能例えば抗原依存性細胞障害性(ADCC)及び補体依存性細胞障害性(CDC)の変調において有用でありうる。かかる操作された若しくは変異した定常領域又はFc領域を有する抗体は、EphB4が正常組織で発現される場合に有用でありうる。例えば、これらの場合にエフェクター機能を有しない脱免疫化抗体及び抗原結合性断片は、所望の治療応答を誘出するが、正常組織にダメージを与えない。他の具体例において、抗体及び抗原結合性断片は、増大したエフェクター機能を伴って与えられ、それ故、直接的な殺細胞に有用でありうる。
このEphB4の細胞外ドメインに結合する脱免疫化抗体又は抗原結合性断片は、当業者に公知の多くの様々な方法により作成することができる。一具体例において、非ヒト抗EphB4抗体は、T又はB細胞エピトープの数を減じるように又は調節性T細胞エピトープを導入するように脱免疫化される。出発非ヒト又は親抗EphB4抗体を改変することができ;例えば、それは、キメラ抗体、ヒト化抗体又は霊長類化抗体の何れかの形態であってよい。一方、この出発非ヒト又は親抗EphB4抗体は、ヒト化工程又は霊長類化工程なしで脱免疫化される。
抗EphB4抗体は、当業者に公知であり、例えば、米国特許第5,635,177号及び米国特許出願公開2006/0134118及び2005/0249736に記載された抗体を包含する。
抗EphB4抗体又は抗原結合性断片を脱免疫化して、それに、所定の種に対する非免疫原性又は低免疫原性を与える。脱免疫化は、抗EphB4抗体に対する構造的変化により達成することができる。一具体例において、抗EphB4は、マウスモノクローナル抗体である。当業者に公知の任意の脱免疫化技術を利用することができる。例えば、抗体を脱免疫化するための一つの適当な技術は、WO00/34317(その開示をそっくりそのまま、本明細書中に援用する)に記載されている。要約すれば、その中に記載されている一般的方法における典型的プロトコールは、下記の工程を含む。
2.抗体のアミノ酸配列中の潜在的なT細胞エピトープを、MHC分子に対するペプチド結合性の測定、ペプチド:HLA複合体の、治療用タンパク質を受ける種からのT細胞レセプターに対する結合性の測定、治療用タンパク質を受ける種のHLA分子を有するトランスジェニック動物を利用する抗体又はその部分の試験、又は治療用タンパク質を受ける種に由来する免疫系細胞により再構成されたかかるトランスジェニック動物の試験を含む、任意の方法によって同定すること;
3.改変された抗体を生成するための遺伝子工学又は他の方法により、抗体を変化させて、少なくとも一の潜在的なT細胞エピトープを除去し、試験のためにかかる改変された抗体を生成すること。
一般に、ここに開示した抗体の構築は、遺伝子工学技術において利用される認められた操作を利用して達成される。例えば、DNAを単離する技術、DNAを発現させるためのベクターの作成及び選択、核酸の精製及び分析、組換えベクターDNAを作成する特殊な方法(例えば、PCR)、制限酵素によるDNAの開裂、DNAの連結、DNA(ベクターDNAを含む)の宿主細胞への、安定した又は一過性の手段による導入、DNAを発現する細胞を選択して維持するための宿主細胞の選択培地又は非選択培地での培養は、一般に、この分野で公知である。
これらの抗体及び抗原結合性断片は、研究、診断及び治療応用を含む様々な応用において有用である。例えば、それらは、レセプター又はその部分を単離し及び/又は精製するために、及びレセプターの構造(例えば、コンホメーション)及び機能を研究するために利用することができる。
ある具体例において、本願は、血管形成を阻害する方法及び血管形成関連疾患を治療する方法を提供する。幾つかの具体例において、この出願は、アポトーシスを促進する方法を提供する。他の具体例においては、本願は、腫瘍の成長を阻害し又は低減させる方法及び癌を患っている個体を治療する方法を提供する。これらの方法は、個体に、治療上有効な量の上記の脱免疫化抗体又は抗原結合性断片を投与することを含む。これらの方法は、特に、動物の、一層特にはヒトの治療及び予防処置を意図している。一具体例において、これらの方法で用いられる抗体又は抗原結合性断片は、ヒト患者に投与した場合に、マウスモノクローナル抗体#47よりも一層低免疫原性である。他の具体例においては、これらの方法で用いられる抗体又は抗原結合性断片は、ヒト患者に投与した場合に、マウスモノクローナル抗体#131よりも一層低免疫原性である。
ある具体例において、このEphB4脱免疫化抗体又は抗原結合性断片は、製薬上許容しうるキャリアと配合される。かかる抗体又は抗原結合性断片は、単独で投与することもできるし、医薬配合物(組成物)の成分として投与することもできる。この抗体又は抗原結合性断片は、ヒト用医薬又は獣医学用医薬における使用に便利な任意の方法で投与するために配合することができる。湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、防腐剤及び抗酸化剤も又は、これらの組成物中に存在してよい。
マウスモノクローナル抗体#47及び#131を、米国特許出願2005/0249736に記載されたように製造した。簡単には、抗EphB4モノクローナル抗体を、マウスにおいて、EphB4の細胞外ドメイン(ECD)に対して生成した。このEphB4のECDを、pGEX−4T−1中にクローン化して、GST融合したECD(GST−ECD)を生成した。GSTドメイン融合タンパク質として大腸菌BL21中で発現されたEphB4ECDを、アフィニティークロマトグラフィーにより精製して、GSTドメインをトロンビンにより開裂させた。モノクローナル抗体を、標準的プロトコールにより生成させて、ハイブリドーマ上清からプロテインAクロマトグラフィーにより精製した。この抗体の感度及び特異性を、EphB4で安定にトランスフェクトした293細胞の全細胞溶解物を用いるウエスタンブロットにより再確認した。これらの#47及び#131の配列は、配列表に与えてある。
幾つかの脱免疫化抗体の結合親和性を、標準的なサンドイッチELISA結合アッセイを用いて測定した。簡単には、プレートを NeutrAvidin (2μg/ml)で被覆し、次いで、1μg/mlのビオチン標識した可溶性EphB4−HSA融合タンパク質を添加した。その後、連続希釈(1:3)した脱免疫化#131又は#47変異体を加えた(出発濃度1μg/ml)。検出を、ヤギ抗ヒトFc−HRP抗体を用いて行なった。これらのデータは、二重に行なったものを平均化した。図3及び4は、開示した脱免疫化抗体のサブセットについての見かけの結合親和性のグラフを示している。4つの脱免疫化#47変異体のうち、すべては、キメラ#47に対して類似の結合親和性を示しているが、一つの脱免疫化抗体(SEQ ID NO:3/SEQ ID NO:8)は、結合親和性における改善を示している。脱免疫化#131変異体も又、キメラ#131と比較した場合、類似の結合親和性を示している。
HT29細胞を、10mg/mlの示したモノクローナル抗体(Mu−マウス;Ch−キメラ及びDeI−脱免疫化)で6時間処理した後、冷PBSで洗い、SDS−緩衝液中での直接的溶解を行なった。これらの細胞溶解物を、SDSゲル上で泳動させて、抗EphB4一次抗体を用いるウエスタンブロットを行なった(図5)。
これらの脱免疫化抗体のイン・ビボでの効果を特性決定するために、イン・ビボの腫瘍異種移植片アッセイを行なった。簡単には、細胞を増殖させ、トリプシン消化により集めて、無血清培地に再懸濁させた。扁平上皮細胞癌モデルに対してはSCC15細胞、大腸癌モデルに対してはH29細胞である、約2×106細胞を、10〜12週齢の雌のBalb/C胸腺欠損マウスの脇腹に注射した。腫瘍の成長を、週に3回測定して、体積を、0.52×a×b2(式中、a及びbは、触診できる腫瘍の最大長及び最小長である)として評価した。細胞移植後4日目に、腫瘍の体積を計算してサイズの一様性を確実にし、動物をランダムに3つのグループに分けた(グループ当たりのマウス数n=6)。各グループに、週3回、腹腔内注射により、10mg/kgの試験抗体又はビヒクル(無菌の正常塩溶液、pH7.4)を投与した。4週間後に、動物を犠牲にして、腫瘍及び正常器官を採取した。これらの腫瘍の一部を、パラフィン包埋及び組織学的分析のためにホルマリンで固定した。各グループの残りの腫瘍組織及び器官は、プールしてタンパク質抽出した。すべての手順は、我々の Animal Care and Use Committee により承認され、Animal Welfare Act の規定に従って行なわれた。
SEQ ID NO:1〜5は、マウスモノクローナル抗体#47に由来する脱免疫化変異体の重鎖可変領域のアミノ酸配列に対応している。
SEQ ID NO:6〜9は、マウスモノクローナル抗体#47に由来する脱免疫化変異体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列に対応している。
SEQ ID NO:10〜14は、マウスモノクローナル抗体#131に由来する脱免疫化変異体の重鎖可変領域のアミノ酸配列に対応している。
SEQ ID NO:15〜18は、マウスモノクローナル抗体#131に由来する脱免疫化変異体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列に対応している。
SEQ ID NO:19〜21は、マウスモノクローナル抗体#47に由来する重鎖可変領域の脱免疫化CDRのアミノ酸配列に対応している。
SEQ ID NO:22〜24は、マウスモノクローナル抗体#47に由来する軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列に対応している。
SEQ ID NO:25〜27は、マウスモノクローナル抗体#131に由来する重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列に対応している。
SEQ ID NO:28〜30は、マウスモノクローナル抗体#131に由来する軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列に対応している。
SEQ ID NO:31〜35は、マウスモノクローナル抗体#47に由来する脱免疫化変異体の重鎖可変領域の核酸配列に対応している。
SEQ ID NO:36〜39は、マウスモノクローナル抗体#47に由来する脱免疫化変異体の軽鎖可変領域の核酸配列に対応している。
SEQ ID NO:40〜44は、マウスモノクローナル抗体#131に由来する脱免疫化変異体の重鎖可変領域の核酸配列に対応している。
SEQ ID NO:45〜48は、マウスモノクローナル抗体#131に由来する脱免疫化変異体の軽鎖可変領域の核酸配列に対応している。
SEQ ID NO:49〜52は、マウスモノクローナル抗体#47の重鎖及び軽鎖可変領域並びにマウスモノクローナル抗体#131の重鎖及び軽鎖可変領域にそれぞれ対応している。
SEQ ID NO:53は、ヒトのEphB4前駆体タンパク質に対応している。
本明細書中で言及したすべての刊行物及び特許を、個々の刊行物又は特許が特別に個別に資料として援用されるように指示されたように、資料として、そっくりそのまま、本明細書中に援用する。
Claims (127)
- EphB4の細胞外ドメインに結合する、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、各可変領域が、フレームワーク領域内に、2〜20アミノ酸置換を有することを特徴とする当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- フレームワーク領域内の2〜20の置換が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較してのものである、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- マウスモノクローナル抗体#131、ATCC#PTA−6214と類似の又はそれ以上の結合親和性を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 前記の置換の少なくとも一つにより、脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片中のT細胞エピトープの数が非ヒト又は親抗体と比較して減少する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 前記の置換の少なくとも一つにより、脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片中のB細胞エピトープの数が非ヒト又は親抗体と比較して減少する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 前記の置換の少なくとも一つにより、調節性T細胞エピトープが、非ヒト又は親抗体と比較して、脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片中に導入される、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- これらの置換の少なくとも一つにより、この抗体又は抗原結合性断片のフレームワーク領域と、該フレームワーク領域に相同であるヒト生殖系列遺伝子配列との間の配列同一性が増大する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 1〜5アミノ酸置換が、相補性決定領域(CDR)内に存在する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較して、最大で18アミノ酸置換を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較して、最大で17アミノ酸置換を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較して、少なくとも5アミノ酸置換を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較して、少なくとも7アミノ酸置換を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較して、少なくとも9アミノ酸置換を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 軽鎖可変領域が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較して、最大で18アミノ酸置換を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 軽鎖可変領域が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較して、最大で16アミノ酸置換を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 軽鎖可変領域が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較して、最大で14アミノ酸置換を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 軽鎖可変領域が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較して、少なくとも3アミノ酸置換を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 軽鎖可変領域が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較して、少なくとも5アミノ酸置換を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 軽鎖可変領域が、EphB4の細胞外ドメインに結合する非ヒト又は親抗体と比較して、少なくとも7アミノ酸置換を有する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 培養内皮細胞による管形成を阻害する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- イン・ビボでの組織の血管新生を阻害する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- ヒト腫瘍異種移植片のマウスにおける成長を低減させる、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- Fc領域を含む重鎖定常領域を含む、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- Fc領域が、変化したエフェクター機能を有する、請求項23に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- エフェクター機能が増大した、請求項24に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- エフェクター機能が低減した、請求項24に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- Fc領域におけるN−グリコシル化が除かれた、請求項25に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 非ヒト又は親抗体に由来する少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)を含む、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 抗体又は抗原結合性断片が、ヒト患者において、非ヒト又は親抗体より一層低免疫原性である、請求項28に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の二量体化又は多量体化を阻害する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphrinB2刺激されたEphB4の自己リン酸化を阻害する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4キナーゼ活性を刺激する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の第一のフィブロネクチン様ドメインに結合する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の第二のフィブロネクチン様ドメインに結合する、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 細胞障害性薬剤と結合された(conjugated to)、請求項1に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 細胞障害性薬剤が、放射性薬剤;植物、真菌又は細菌起源の分子;生物学的タンパク質;ビンブラスチン;4−デスアセチルビンブラスチン;ビンクリスチン;レウロシジン;及びビンデシンよりなる群から選択される、請求項35に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 非ヒト又は親抗体が、マウスモノクローナル#47又はマウスモノクローナル#131である、請求項28に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域における前記の置換の少なくとも一つが、Kabatの番号付けシステムによる5位、12位、40位、66位、75位、及び83位よりなる群から選択されるアミノ酸位置で起きる、請求項37に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 前記の重鎖可変領域における置換の少なくとも一つが、5位のバリン、12位のリジン、40位のアラニン、66位のアルギニン、75位のスレオニン、及び83位のアルギニンよりなる群から選択される、請求項38に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 軽鎖可変領域における前記の置換の少なくとも一つが、Kabatの番号付けシステムによる45位、74位及び100位よりなる群から選択されるアミノ酸位置で起きる、請求項37に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 前記の軽鎖可変領域における置換の少なくとも一つが、45位のリジン、74位のスレオニン、及び100位のグルタミンよりなる群から選択される、請求項40に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、及びSEQ ID NO:13のアミノ酸1〜30よりなる群から選択されるFR1、b)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:10及びSEQ ID NO:13のアミノ酸36〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12及びSEQ ID NO:14のアミノ酸67〜98よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:1及びSEQ ID NO:10のアミノ酸113〜123よりなる群から選択されるFR4を含む、請求項37に記載の抗体。
- 軽鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:16のアミノ酸1〜23よりなる群から選択されるFR1、b)SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:18のアミノ酸35〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:17のアミノ酸57〜88よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:6及びSEQ ID NO:15のアミノ酸98〜107よりなる群から選択されるFR4を含む、請求項37に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO:19を含むCDR1、SEQ ID NO:20を含むCDR2、及びSEQ ID NO:21を含むCDR3を含み、軽鎖は、SEQ ID NO:22を含むCDR1、SEQ ID NO:23を含むCDR2、及びSEQ ID NO:24を含むCDR3を含む、請求項37に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- ヒト患者において、マウスモノクローナル抗体#47よりも低免疫原性である、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の細胞外ドメインに、EphB4の細胞外ドメインに結合するマウスモノクローナル抗体#47の結合親和性の少なくとも80%の結合親和性で結合する、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の細胞外ドメインに、EphB4の細胞外ドメインに結合するマウスモノクローナル抗体#47の結合親和性の少なくとも90%の結合親和性で結合する、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の細胞外ドメインに、EphB4の細胞外ドメインに結合するマウスモノクローナル抗体#47の結合親和性の少なくとも100%の結合親和性で結合する、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の、EphrinB2の細胞外部分への結合を阻害する、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の二量体化又は多量体化を阻害する、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphrinB2刺激されたEphB4の自己リン酸化を阻害する、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4キナーゼ活性を刺激する、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の第一のフィブロネクチン様ドメインに結合する、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の第二のフィブロネクチン様ドメインに結合する、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 細胞障害性薬剤と結合されている、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 細胞障害性薬剤が、放射性薬剤;植物、真菌又は細菌起源の分子;生物学的タンパク質;ビンブラスチン;4−デスアセチルビンブラスチン;ビンクリスチン;レウロシジン;及びビンデシンよりなる群から選択される、請求項55に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 培養内皮細胞による管形成を阻害する、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- イン・ビボでの組織の血管新生を阻害する、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- ヒト腫瘍異種移植片のマウスにおける成長を低減させる、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- Fc領域を含む重鎖定常領域を含む、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- Fc領域が、変化したエフェクター機能を有する、請求項60に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- エフェクター機能が増大した、請求項61に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- エフェクター機能が低減した、請求項61に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- Fc領域のN−グリコシル化が除かれた、請求項63に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3及びSEQ ID NO:4のアミノ酸1〜30よりなる群から選択されるFR1、b)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3及びSEQ ID NO:5のアミノ酸36〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4及びSEQ ID NO:5のアミノ酸67〜98よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:1のアミノ酸113〜123よりなるFR4を含み;軽鎖可変領域は、a)SEQ ID NO:6のアミノ酸1〜23よりなるFR1、b)SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及びSEQ ID NO:9のアミノ酸35〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及びSEQ ID NO:8のアミノ酸57〜88よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:6のアミノ酸98〜107よりなるFR4を含む、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:1;b)SEQ ID NO:2;c)SEQ ID NO:3、d)SEQ ID NO:4、及びe)SEQ ID NO:5よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 軽鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:6;b)SEQ ID NO:7;c)SEQ ID NO:8、及びd)SEQ ID NO:9よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項44に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 軽鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:6;b)SEQ ID NO:7;c)SEQ ID NO:8、及びd)SEQ ID NO:9よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項66に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、a)SEQ ID NO:7及びb)SEQ ID NO:8よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項68に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、a)SEQ ID NO:7及びb)SEQ ID NO:8よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項68に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む、請求項69に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO:25を含むCDR1、SEQ ID NO:26を含むCDR2、及びSEQ ID NO:27を含むCDR3を含み、軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:28を含むCDR1、SEQ ID NO:29を含むCDR2及びSEQ ID NO:30を含むCDR3を含む、請求項37に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- マウスモノクローナル抗体#131よりも低免疫原性である、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の細胞外ドメインに、マウスモノクローナル抗体#131のEphB4の細胞外ドメインへの結合の結合親和性の少なくとも80%の結合親和性で結合する、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の細胞外ドメインに、マウスモノクローナル抗体#131のEphB4の細胞外ドメインへの結合の結合親和性の少なくとも90%の結合親和性で結合する、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の細胞外ドメインに、マウスモノクローナル抗体#131のEphB4の細胞外ドメインへの結合の結合親和性の少なくとも100%の結合親和性で結合する、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の、EphrinB2の細胞外部分への結合を阻害する、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の二量体化又は多量体化を阻害する、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の、EphrinB2刺激された自己リン酸化を阻害する、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4キナーゼ活性を刺激する、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の第一のフィブロネクチン様ドメインに結合する、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の第二のフィブロネクチン様ドメインに結合する、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 細胞障害性薬剤と結合される、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 細胞障害性薬剤が、放射性薬剤;植物、真菌又は細菌起源の分子;生物学的タンパク質;ビンブラスチン;4−デスアセチルビンブラスチン;ビンクリスチン;レウロシジン;及びビンデシンよりなる群から選択される、請求項83に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 培養内皮細胞による管形成を阻害する、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- イン・ビボでの組織の血管新生を阻害する、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- ヒト腫瘍異種移植片のマウスにおける成長を低減させる、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- Fc領域を含む重鎖定常領域を含む、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- Fc領域が、変化したエフェクター機能を有する、請求項88に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- エフェクター機能が増大した、請求項89に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- エフェクター機能が低減した、請求項89に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- Fc領域におけるN−グリコシル化が除かれている、請求項91に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及びSEQ ID NO:13のアミノ酸1〜30よりなる群から選択されるFR1、b)SEQ ID NO:10及びSEQ ID NO:13のアミノ酸36〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12及びSEQ ID NO:14のアミノ酸67〜98よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:10のアミノ酸113〜123よりなるFR4を含み、軽鎖可変領域は、a)SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:16のアミノ酸1〜23よりなる群から選択されるFR1、b)SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:18のアミノ酸35〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:17のアミノ酸57〜88よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:15のアミノ酸98〜107よりなるFR4を含む、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:10;b)SEQ ID NO:11;c)SEQ ID NO:12、d)SEQ ID NO:13、及びe)SEQ ID NO:14よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 軽鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:15;b)SEQ ID NO:16;c)SEQ ID NO:17、及びd)SEQ ID NO:18よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項72に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、a)SEQ ID NO:17及びb)SEQ ID NO:18よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項94に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、a)SEQ ID NO:17及びb)SEQ ID NO:18よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項94に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含む、請求項97に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の細胞外ドメインに結合する、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、該抗体又は抗原結合性断片が、親又は非ヒト抗体以上の親和性で結合し、該抗体又はその抗原結合性断片は、次の特性の少なくとも一つを有する当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片:a)各可変領域は、完全に、一つ以上のヒト抗体に由来する;b)各可変領域は、親又は非ヒト抗体と比べて減少した数のT細胞エピトープを有する;そしてc)各可変領域は、親又は非ヒト抗体と比べて減少した数のB細胞エピトープを有する。
- 請求項99に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、次の残基の一つ以上が重鎖可変領域内に存在する当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片:5位のバリン、12位のリジン、40位のアラニン、66位のアルギニン、75位のスレオニン、及び83位のアルギニン(該位置は、Kabatの番号付けシステムによる)。
- 請求項99に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、次の残基の一つ以上が軽鎖可変領域内に存在する当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片:45位のリジン、74位のスレオニン、及び100位のグルタミン(該位置は、Kabatの番号付けシステムによる)。
- 請求項99に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:25を含むCDR1、SEQ ID NO:26を含むCDR2、及びSEQ ID NO:27を含むCDR3を含み;軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:28を含むCDR1、SEQ ID NO:29を含むCDR2、及びSEQ ID NO:30を含むCDR3を含む当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 請求項102に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及びSEQ ID NO:13のアミノ酸1〜30よりなる群から選択されるFR1、b)SEQ ID NO:10、及びSEQ ID NO:13のアミノ酸36〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12及びSEQ ID NO:14のアミノ酸67〜98よりなる群から選択されるFR3、及びd)SEQ ID NO:10のアミノ酸113〜123よりなるFR4を含み;軽鎖可変領域は、a)SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:16のアミノ酸1〜23よりなる群から選択されるFR1、b)SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:18のアミノ酸35〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:17のアミノ酸57〜88よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:15のアミノ酸98〜107よりなるFR4を含む当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 請求項99に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:19を含むCDR1、SEQ ID NO:20を含むCDR2、及びSEQ ID NO:21を含むCDR3を含み;軽鎖は、SEQ ID NO:22を含むCDR1、SEQ ID NO:23を含むCDR2、及びSEQ ID NO:24を含むCDR3を含む当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 請求項104に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3及びSEQ ID NO:4のアミノ酸1〜30よりなる群から選択されるFR1、b)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3及びSEQ ID NO:5のアミノ酸36〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4及びSEQ ID NO:5のアミノ酸67〜98よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:1のアミノ酸113〜123よりなるFR4を含み;軽鎖可変領域は、a)SEQ ID NO:6のアミノ酸1〜23よりなるFR1、b)SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及びSEQ ID NO:9のアミノ酸35〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及びSEQ ID NO:8のアミノ酸57〜88よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:6のアミノ酸98〜107よりなるFR4を含む当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の細胞外ドメインに結合する脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、ATCC寄託番号PTA−614を有するハイブリドーマから得られた#131抗体よりも一層低免疫原性であって、ハイブリドーマから得られた抗体以上の親和性で結合する当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 請求項106に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:25を含むCDR1、SEQ ID NO:26を含むCDR2、及びSEQ ID NO:27を含むCDR3を含み;軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:28を含むCDR1、SEQ ID NO:29を含むCDR2、及びSEQ ID NO:30を含むCDR3を含む当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 請求項107に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及びSEQ ID NO:13のアミノ酸1〜30よりなる群から選択されるFR1、b)SEQ ID NO:10及びSEQ ID NO:13のアミノ酸36〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12及びSEQ ID NO:14のアミノ酸67〜98よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:10のアミノ酸113〜123よりなるFR4を含み;軽鎖可変領域は、a)SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:16のアミノ酸1〜23よりなる群から選択されるFR1、b)SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:18のアミノ酸35〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:15及びSEQ ID NO:17のアミノ酸57〜88よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:15のアミノ酸98〜107よりなるFR4を含む当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の細胞外ドメインに結合する脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、ATCC寄託番号__________を有するハイブリドーマから得られた#47抗体よりも一層低免疫原性であって、ハイブリドーマから得られた抗体と同じかそれ以上の親和性で結合する脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 請求項109に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:19を含むCDR1、SEQ ID NO:20を含むCDR2、及びSEQ ID NO:21を含むCDR3を含み;軽鎖は、SEQ ID NO:22を含むCDR1、SEQ ID NO:23を含むCDR2、及びSEQ ID NO:24を含むCDR3を含む当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- 請求項110に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域が、a)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3及びSEQ ID NO:4のアミノ酸1〜30よりなる群から選択されるFR1、b)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3及びSEQ ID NO:5のアミノ酸36〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4及びSEQ ID NO:5のアミノ酸67〜98よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:1のアミノ酸113〜123よりなるFR4を含み;軽鎖可変領域は、a)SEQ ID NO:6のアミノ酸1〜23よりなるFR1、b)SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及びSEQ ID NO:9のアミノ酸35〜49よりなる群から選択されるFR2;c)SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及びSEQ ID NO:8のアミノ酸57〜88よりなる群から選択されるFR3;及びd)SEQ ID NO:6のアミノ酸98〜107よりなるFR4を含む当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
- EphB4の細胞外ドメインに結合する、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域が次の少なくとも一つを含む当該脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片:5位のバリン、12位のリジン、40位のアラニン、66位のアルギニン、75位のスレオニン、及び83位のアルギニン(該位置は、Kabatの番号付けシステムによる)。
- 請求項112に記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片であって、軽鎖可変領域が次の少なくとも一つを含む:45位のリジン、74位のスレオニン、及び100位のグルタミン(該位置は、Kabatの番号付けシステムによる)。
- 患者における腫瘍の成長速度を低減させる方法であって、患者に、治療上有効な量の、請求項1〜113の何れかに記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片を投与することを含む当該方法。
- 患者が、ヒト患者である、請求項114に記載の方法。
- 癌を患っている患者を治療する方法であって、患者に、治療上有効な量の、請求項1〜113の何れかに記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片を投与することを含む当該方法。
- 患者が、ヒト患者である、請求項116に記載の方法。
- 患者が、大腸癌、乳癌、中皮腫、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、卵巣癌、及び白血病よりなる群から選択される癌を有していると診断される、請求項116に記載の方法。
- 脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片を全身投与する、請求項116に記載の方法。
- 脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片を局所投与する、請求項116に記載の方法。
- 患者における血管形成を阻害する方法であって、該方法を必要とする患者に、請求項1〜113の何れかに記載の有効量の抗体を投与することを含む当該方法。
- 患者が、黄斑変性を有すると診断されている、請求項121に記載の方法。
- 患者が、ヒト患者である、請求項121に記載の方法。
- 請求項1〜113の何れかに記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片を含む医薬組成物。
- 請求項1〜113の何れかに記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片の、癌を治療するための医薬を製造するための利用。
- 癌が、大腸癌、乳癌、中皮腫、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、卵巣癌、及び白血病よりなる群から選択される、請求項125に記載の利用。
- 患者における血管形成を阻害するという利用のための、請求項1〜113の何れかに記載の脱免疫化抗体又はその抗原結合性断片。
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