JP2010535829A - デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療用の化合物の多形体 - Google Patents
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Abstract
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に有用な5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体を提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
（関連出願）
本出願は、2007年８月15日に出願された英国特許出願GB0715937.9号（発明の名称：“デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療”）の優先権を主張するものである。上述の出願は、その全体において本明細書中に引用により組み込まれる。
（分野）
デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy)の治療用の化合物の多形体(polymorphic form)を提供する。
本出願は、2007年８月15日に出願された英国特許出願GB0715937.9号（発明の名称：“デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療”）の優先権を主張するものである。上述の出願は、その全体において本明細書中に引用により組み込まれる。
（分野）
デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy)の治療用の化合物の多形体(polymorphic form)を提供する。
（背景）
デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、150年前にフランスの神経学者であるDuchenne de Boulogne（当該疾患は、この人物にちなんで命名される）によって初めて見出された、筋機能の進行性衰退に関連する一般的な遺伝性神経筋疾患である。DMDは、ジストロフィン遺伝子における突然変異によって生ずる3,500人の男性のうち１人に影響する、X連鎖性の劣性疾患であるとみなされてきた。当該遺伝子は、DNAの260万の塩基対を包含し、79のエキソンを含むヒトゲノムにおいて最大ある。ジストロフィン突然変異の約60％は、フレームシフトエラーの下流に至る大きな挿入又は欠損であるが、約40％は、点突然変異又は小さなフレームシフトの転位である。大多数のDMD患者は、ジストロフィンタンパク質を欠く。ベッカー型筋ジストロフィー(Becker muscular dystrophy)は、ジストロフィンタンパク質量の減少、又は、ジストロフィンタンパク質のサイズの変化によって生ずるDMDの多くの軽症型である。DMDの高い発生（10,000の精子又は卵のうち１）は、遺伝的スクリーニングが、当該疾病を排除することはないことを意味し、そのために、有効な治療が非常に望ましい。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、150年前にフランスの神経学者であるDuchenne de Boulogne（当該疾患は、この人物にちなんで命名される）によって初めて見出された、筋機能の進行性衰退に関連する一般的な遺伝性神経筋疾患である。DMDは、ジストロフィン遺伝子における突然変異によって生ずる3,500人の男性のうち１人に影響する、X連鎖性の劣性疾患であるとみなされてきた。当該遺伝子は、DNAの260万の塩基対を包含し、79のエキソンを含むヒトゲノムにおいて最大ある。ジストロフィン突然変異の約60％は、フレームシフトエラーの下流に至る大きな挿入又は欠損であるが、約40％は、点突然変異又は小さなフレームシフトの転位である。大多数のDMD患者は、ジストロフィンタンパク質を欠く。ベッカー型筋ジストロフィー(Becker muscular dystrophy)は、ジストロフィンタンパク質量の減少、又は、ジストロフィンタンパク質のサイズの変化によって生ずるDMDの多くの軽症型である。DMDの高い発生（10,000の精子又は卵のうち１）は、遺伝的スクリーニングが、当該疾病を排除することはないことを意味し、そのために、有効な治療が非常に望ましい。
DMDの野生型及び設計された動物モデルが存在し、前臨床研究の主力である［Allamand, V.とCampbell, K. P.の「筋ジストロフィーの動物モデル：治療の発展のための価値のあるツール(Animal models for muscular dystrophy: valuable tools for the development of therapies.)」(MoI. Genet. 9, 2459-2467 (2000))］。マウス、ネコ及びイヌのモデルは、すべてDMD遺伝子に突然変異を有し、ヒトでみられるものと同様の生化学的ジストロフィン異常症を示すが、表現型から驚くべき、かつ相当な変異を示す。ヒトのように、イヌ（ゴールデンレトリーバー筋ジストロフィー、及びジャーマンショートヘアードポインター）のモデルには、深刻な表現型があり、これらのイヌは、一般的に心不全で死ぬ。イヌは、ヒトの疾病に最良の表現型模写を提供し、前臨床研究のための高いベンチマークであると考えられる。不運なことに、これらの動物の繁殖は、費用が掛かり、困難であり、臨床的なタイムコースは、同腹の子間で変えられる可能性がある。
Mdxマウスは、入手のしやすさ、短い妊娠時間と成熟時間及び比較的低い価格のため、最も広く利用されている［Bulfield, G., Siller, W. G., Wight, P. A.及びMoore, K. J. Xの「マウスにおけるX染色体連鎖性筋ジストロフィー(mdx) (X chromosome-linked muscular dystrophy (mdx) in the mouse.)」(Proc. Natl Acad.ScL USA 81, 1189-1 192 (1984))］。
約20年前のDMD遺伝子の発見以来、DMD治療におけるさまざまな成功の度合いは、前臨床の動物実験で達成されてきており、それらのうちの幾つかで、ヒトで追跡調査されている。現在の治療方針は、広くの３つのグループに分けることができ、それは、第一に、遺伝子療法によるアプローチ、第二に、細胞療法、そして、薬理学的治療である。遺伝子及び細胞に基づく治療には、特に、疾病の初期になされれば、個別に二次的な異常／病状（例えば拘縮）を治療する必要性を回避するという基本的な利点がある。不運なことに、これらのアプローチは、多くの技術的な障害に直面する。毒性、安定した発現の欠損、及び送達の困難性に加え、ウイルスベクター、筋芽細胞及び新しく合成されたジストロフィンに対する免疫応答が報告されている。
筋ジストロフィー治療における薬理学的アプローチは、欠損している遺伝子及び／又はタンパク質を送達するようには設計されていない点で、遺伝子及び細胞に基づくアプローチとは異なる。一般に、薬理学的方針は、炎症の減少、カルシウムホメオスタシスの改善、及び、筋前駆細胞の増殖又は拘束の増加等による表現型を改善しようとして、薬剤／分子を利用する。これらの方針には、体系的に送達するのが容易で、ベクター及び細胞に基づく治療に関連する、多くの免疫学的及び／又は毒性問題を回避することができるという利点がある。炎症を緩和するコルチコステロイド及びクロモグリク酸ナトリウム、カルシウムホメオスタシスを維持するダントロレン、及び筋肉の強度を増加するクレンブテロールでの調査では、有望な結果が生まれたが、これらの可能性のある治療はいずれも、DMDの治療において有効であることを示すものではなかった。
代替的な薬理学的アプローチは、アップレギュレーション治療である。アップレギュレーション治療は、代替遺伝子の発現を増加して欠陥遺伝子を交換することに基づくものであり、以前欠損していたタンパク質に対して免疫反応がなされる場合には、特に有用である。ウトロフィンのアップレギュレーション、ジストロフィンの常染色体のパラログは、DMDの可能性のある治療として提案された［PerkinsとDavies, Neuromuscul Disord, Sl: S78-S89 (2002)、KhuranaとDavies, Nat Rev Drug Discov 2:379-390 (2003)］。ウトロフィンが遺伝子組換えmdxマウスで過剰発現される場合、ウトロフィンは、筋細胞の筋繊維鞘に集中し、ジストロフィン関連蛋白質複合体(DAPC)の成分を回復し、異栄養症の進行を妨げ、そして、骨格筋が機能的に改善される。イヌにおけるウトロフィンのアデノウイルスの送達が、病状を妨げることが明らかとなった。マウスモデルの誕生直後に増加するウトロフィン発現の開始は、有効であり、ウトロフィンが遍在して発現される場合には、毒性はみられず、ヒトへのこの治療の転換に有望である。病状を緩和する充分なレベルへの内因的なウトロフィンアップレギュレーションは、小さな拡散性の化合物の送達によって達成され得る。
（詳細）
式Ｉの化合物［5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール］は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に優れた特性を有することが見出された（例えば、国際公開公報WO2007/091106号参照）。
式Ｉの化合物［5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール］は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に優れた特性を有することが見出された（例えば、国際公開公報WO2007/091106号参照）。
式Ｉの化合物（R=5−エチルスルホニル；R=2−ナフタレン−2−イル）は、国際公開公報WO2007/091106号（第51頁）に開示される次の手順に従って合成することができる。
方法１Ｂは、2−ベンジル−5−ニトロベンゾ[d]オキサゾールに関して第67〜68頁に次のとおりに詳述されている：
「方法１Ｂ（化合物Ｉ）
2−ベンジル−5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール
ジオキサン(2.5mL)中2−アミノ−4−ニトロフェノール(300mg、1.95mmol)に、室温で、2−フェニルアセチルクロリド(290μL、2.15mmol)を添加した。反応槽は、15分間、210℃で、電子レンジで加熱された。冷却後、混合物を、１M水酸化ナトリウム水溶液(5OmL)へゆっくりと注入し、生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄した。生じた固形物を、勾配（酢酸エチル／ヘキサン１：７v/vから酢酸エチル／ヘキサン１：５v/vまで）を用いたカラムクロマトグラフィ溶出により精製して、165mg(33%)の表題化合物（LCMS RT=6.47分、MH+255.2）を得た。
「方法１Ｂ（化合物Ｉ）
2−ベンジル−5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール
ジオキサン(2.5mL)中2−アミノ−4−ニトロフェノール(300mg、1.95mmol)に、室温で、2−フェニルアセチルクロリド(290μL、2.15mmol)を添加した。反応槽は、15分間、210℃で、電子レンジで加熱された。冷却後、混合物を、１M水酸化ナトリウム水溶液(5OmL)へゆっくりと注入し、生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄した。生じた固形物を、勾配（酢酸エチル／ヘキサン１：７v/vから酢酸エチル／ヘキサン１：５v/vまで）を用いたカラムクロマトグラフィ溶出により精製して、165mg(33%)の表題化合物（LCMS RT=6.47分、MH+255.2）を得た。
上述の5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール（化合物１）の合成方法で用いる等価試薬は、（2−アミノ−4−ニトロフェノールよりもむしろ）2−アミノ−4−エチルスルホニルフェノール、及び（2−フェニルアセチルクロリドよりもむしろ）2−ナフトイルクロリドである。
この合成は、当業者に生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１：７v/vから酢酸エチル／ヘキサン１：５v/v）によって精製することを教示するものである。このような精製は、主として結晶形IIから成る結晶の不純な状態での式Ｉの化合物を提供する（この結晶形の定義に関しては、下を参照）。
医薬品規制当局は、ますます薬剤候補の多形体に関し、多くの情報を要求している。したがって、薬剤候補が単一の多形体として調製されるプロセス、及び、有利な特性がある薬剤の新規の多形体のための技術が要求されている。
したがって、有利な特性がある式Ｉの化合物の多形体、及び、多形体を調製するプロセスを提供する。
以下の説明においては、X線粉体回折パターンのピークは、°2θとし、また、ラマンスペクトルピークは、cm-1とする。
以下の説明においては、X線粉体回折パターンのピークは、°2θとし、また、ラマンスペクトルピークは、cm-1とする。
第一の実施態様においては、14.5±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、化合物5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）が提供される。
また、第一の実施態様においては、16.7±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）が提供される。
また、第一の実施態様においては、19.1±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）が提供される。
また、第一の実施態様においては、24.0±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）が提供される。
また、第一の実施態様においては、16.7±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）が提供される。
また、第一の実施態様においては、19.1±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）が提供される。
また、第一の実施態様においては、24.0±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）が提供される。
第一の実施態様のある局面においては、14.5±0.2、16.7±0.2、19.1±0.2及び24.0±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）が提供される。
第二の実施態様においては、15.9±0.2、18.5±0.2及び23.3±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体２）が提供される。
第三の実施態様においては、12.1±0.2、17.4±0.2、22.7±0.2、25.0±0.2及び26.5±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体３）が提供される。
第四の実施態様においては、14.6±0.2、16.1±0.2、17.0±0.2、19.3±0.2及び29.2±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体４）が提供される。
本明細書は、添付の図面に関連して説明される。
本明細書は、添付の図面に関連して説明される。
ある実施態様においては、実質的に図１に記載されたX線粉体回折パターンを有する多形体１が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図２に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する多形体１が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図３に記載された熱重量分析のトレースを有する多形体１が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図４に記載されたラマンスペクトルを有する多形体１が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図２に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する多形体１が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図３に記載された熱重量分析のトレースを有する多形体１が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図４に記載されたラマンスペクトルを有する多形体１が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図６に記載されたX線粉体回折パターンを有する多形体２が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図７に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する多形体２が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図８に記載された熱重量分析のトレースを有する多形体２が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図９に記載されたラマンスペクトルを有する多形体２が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図７に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する多形体２が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図８に記載された熱重量分析のトレースを有する多形体２が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図９に記載されたラマンスペクトルを有する多形体２が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１１に記載されたX線粉体回折パターンを有する多形体３が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１２に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する多形体３が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１３に記載された熱重量分析のトレースを有する多形体３が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１４に記載されたラマンスペクトルを有する多形体３が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１２に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する多形体３が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１３に記載された熱重量分析のトレースを有する多形体３が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１４に記載されたラマンスペクトルを有する多形体３が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１６に記載されたX線粉体回折パターンを有する多形体４が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１７に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する多形体４が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１８に記載された熱重量分析のトレースを有する多形体４が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１９に記載されたラマンスペクトルを有する多形体４が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１７に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する多形体４が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１８に記載された熱重量分析のトレースを有する多形体４が提供される。
他の実施態様においては、実質的に図１９に記載されたラマンスペクトルを有する多形体４が提供される。
ある実施態様においては、60％より多い多形体１、他の実施態様においては、80％より多い多形体１、及び、他の実施態様においては、95％より多い多形体１を含む構造を有する式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が提供される。
ある実施態様においては、唯一の多形体として多形体１を含む構造を有する式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が提供される。
ある実施態様においては、60％より多い多形体２、他の実施態様においては、80％より多い多形体２、及び、他の実施態様においては、95％より多い多形体２を含む構造を有する式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が提供される。
ある実施態様においては、唯一の多形体として多形体２を含む構造を有する式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が提供される。
ある実施態様においては、60％より多い多形体３、他の実施態様においては、80％より多い多形体３、及び、他の実施態様においては、95％より多い多形体３を含む構造を有する式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が提供される。
ある実施態様においては、唯一の多形体として多形体３を含む構造を有する式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が提供される。
ある実施態様においては、60％より多い多形体４、他の実施態様においては、80％より多い多形体４、及び、他の実施態様においては、95％より多い多形体４を含む構造を有する式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が提供される。
ある実施態様においては、唯一の多形体として多形体４を含む構造を有する式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が提供される。
また、多形体１、２、３及び４それぞれの製造方法が提供される。
ある実施態様において、次のステップを含む多形体１の合成方法が提供される：(i)アセトンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、アセトンとイソプロピルアルコールの比が20：80であるステップ；又は、酢酸エチルに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、酢酸エチルとイソプロピルアルコールの比が40：60であるステップ；又は、ジメチルホルムアミドに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、ジメチルホルムアミドとイソプロピルアルコールの比が40：60であるステップ；又は、アセトンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでエタノールを添加するステップであって、アセトンとエタノールの比が40：60であるステップ；又は、還流でアセトンに5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解した後に、固形物を形成するまで、溶液を−10℃から−15℃に冷却させるステップ；及び、次いで、(ii)該固形物を分離するステップ。
ある実施態様において、次のステップを含む多形体１の合成方法が提供される：(i)アセトンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、アセトンとイソプロピルアルコールの比が20：80であるステップ；又は、酢酸エチルに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、酢酸エチルとイソプロピルアルコールの比が40：60であるステップ；又は、ジメチルホルムアミドに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、ジメチルホルムアミドとイソプロピルアルコールの比が40：60であるステップ；又は、アセトンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでエタノールを添加するステップであって、アセトンとエタノールの比が40：60であるステップ；又は、還流でアセトンに5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解した後に、固形物を形成するまで、溶液を−10℃から−15℃に冷却させるステップ；及び、次いで、(ii)該固形物を分離するステップ。
ある実施態様において、次のステップを含む多形体２の合成方法が提供される：(i)キシレンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、キシレンとイソプロピルアルコールの比が20：80又は80：20であるステップ；及び、次いで、(ii)該固形物を分離するステップ。
ある実施態様において、次のステップを含む多形体３の合成方法が提供される：(i)キシレンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、キシレンとイソプロピルアルコールの比が60：40であるステップ；及び、次いで、(ii)該固形物を分離するステップ。
ある実施態様において、次のステップを含む多形体４の合成方法が提供される：(i)ジメチルホルムアミドに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解するステップ；及び、次いで、(ii)蒸発によりジメチルホルムアミドを除去して固形物を形成するステップ。
5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールのさまざまな固形物の安定性を、制限された期間におけるメタノールでの固形物それぞれ及びその混合物の試料の撹拌により調査した。
多形体１は、既知の5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの形体よりも高い安定性を示すことが分かった。薬剤製品が既知の形体で供給されることが重要であるので、この多形体１の特性は、適切である。したがって、医薬品が最も安定した多形体で供給される場合、患者に供給される、及び消費されるこの形体において維持し得る。
この点に関して、25℃で４日間、メタノールでスラリーにする前と後で、多形体１がその構造を維持することが見出された。
この点に関して、25℃で４日間、メタノールでスラリーにする前と後で、多形体１がその構造を維持することが見出された。
これに対して、同様の方法で、メタノールでスラリーにした後、多形体２は、多形体１に変換された。また、多形体１、２及び３の混合物も多形体１に変換された。
DMDの治療に利用される式Ｉの化合物の多形体は、一般に医薬組成物の形体で投与される。
したがって、更なる局面によれば、医薬として許容し得る希釈剤又はキャリアとの混和剤において、80％w/w未満、他の実施態様においては50％w/w未満、例えば0.1〜20％の式Ｉの化合物の多形体を含む医薬組成物が提供される。
DMDの治療に利用される式Ｉの化合物の多形体は、一般に医薬組成物の形体で投与される。
したがって、更なる局面によれば、医薬として許容し得る希釈剤又はキャリアとの混和剤において、80％w/w未満、他の実施態様においては50％w/w未満、例えば0.1〜20％の式Ｉの化合物の多形体を含む医薬組成物が提供される。
また、成分が混合して成るそのような医薬組成物の製造方法が提供される。使用され得る医薬製剤の例、及び、適切な希釈剤又はキャリアは、吸入組成物−粗いラクトース；タブレット、カプセル剤及び糖衣菓−微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、珪藻土、ラクトース、デキストロース又はマンニトール等の糖、タルク、ステアリン酸、デンプン、重炭酸ナトリウム及び／又はゼラチン；坐薬−天然油若しくは硬化油、又はワックスである。
ある実施態様において、式Ｉの化合物の多形体は、0.01〜10μmの質量中央径である形体である。また、当該組成物は、適切な保存剤、安定化剤、湿潤剤、溶解剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性のセルロースポリマー、又は、プロピレングリコール等の水溶性グリコール）、甘味剤、着色剤、及び着香料を含んでいてもよい。適切には、組成物は、徐放形態で処方されてもよい。
医薬組成物における式Ｉの化合物の多形体の含量は、一般に、全配合物に対して、約0.01〜約99.9重量％、ある実施態様においては約0.1〜約50重量％である。
式Ｉの化合物の多形体の用量は、年齢、体重、健康状態、食事、投与時間、投与方法、クリアランス量、薬剤の組み合わせ、患者がそのとき治療中である疾病のレベル、及び、他の要因を考慮して決定される。
式Ｉの化合物の多形体の用量は、年齢、体重、健康状態、食事、投与時間、投与方法、クリアランス量、薬剤の組み合わせ、患者がそのとき治療中である疾病のレベル、及び、他の要因を考慮して決定される。
当該用量は、標的の疾病、病状、投与の対象、投与方法等に依存して変化するが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに罹患している患者において、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療の治療薬の経口投与は、0.01mg〜10g、ある実施態様においては0.1〜100mg、特定の実施態様においては、一日当たり単一の用量、又は、２若しくは３の期間で投与される。
DMDの治療に利用される式Ｉの化合物の潜在活性は、次の予測的な分析及びスクリーニングで実証され得る。
［１．ルシフェラーゼレポーター分析（マウスH2K細胞）］
スクリーニングで用いた細胞系は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合した第一の非翻訳エキソンを含んだウトロフィンAプロモーターの5kbまでのフラグメントを含むプラスミドで安定してトランスフェクトされる、不死化mdxマウスH2K細胞系であった（図２６参照）。
スクリーニングで用いた細胞系は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合した第一の非翻訳エキソンを含んだウトロフィンAプロモーターの5kbまでのフラグメントを含むプラスミドで安定してトランスフェクトされる、不死化mdxマウスH2K細胞系であった（図２６参照）。
低温及び培地を含むインターフェロン条件下で、細胞は、筋芽細胞として維持された。これらは、96穴プレートに導入され、３日間化合物の存在下で培養された。その後、細胞融解、及び、プレートのルミノメータを利用して、発現したルシフェラーゼ遺伝子から光線出力を読み取ることでルシフェラーゼ量を測定した。
当該分析における化合物の薬理学的用量依存性の例を図２７に示す。
当該分析における化合物の薬理学的用量依存性の例を図２７に示す。
［２．mdxマウス］
ADMETデータから得られたデータが優先され、in vitroにおける最良のルシフェラーゼ活性を有する化合物、及び適切なADMETデータは、いずれの化合物が、ビヒクルを投与した対照動物と比較する場合に、ジストロフィン欠損筋肉におけるウトロフィンタンパク質量の増加能を有しているか否かを確認するものである、概念研究のmdxによる論証での試験に優先された。
ADMETデータから得られたデータが優先され、in vitroにおける最良のルシフェラーゼ活性を有する化合物、及び適切なADMETデータは、いずれの化合物が、ビヒクルを投与した対照動物と比較する場合に、ジストロフィン欠損筋肉におけるウトロフィンタンパク質量の増加能を有しているか否かを確認するものである、概念研究のmdxによる論証での試験に優先された。
年齢対応対照に加え、２匹の動物に10mg/kgの化合物を28日間毎日、腹腔内に投与した。筋肉試料を得て、処理し、区分化（ウトロフィンの筋繊維鞘染色における増加で確認）、及び、ウェスタンブロッティング（ウトロフィン量の全体的な増加の確認）を行った。
図２８は、マウスウトロフィンに特異的な抗体で染色されたTA筋肉切片を示す。ビヒクルのみを注入されたmdx筋肉と比較して、筋繊維鞘に結合されたウトロフィン量は、増加することが示された。
図２８は、マウスウトロフィンに特異的な抗体で染色されたTA筋肉切片を示す。ビヒクルのみを注入されたmdx筋肉と比較して、筋繊維鞘に結合されたウトロフィン量は、増加することが示された。
また、上述の処理されたマウスの筋肉は、ウェスタンブロッティングのために切除及び処理され、特異的な抗体で染色された（図29参照）。CPD−Aを投与された筋肉の再度の利用により、TA脚筋及び横隔膜の両方に存在するウトロフィン量のすべてが有意に増加することが明らかとなった。CPD−A（V2及びV3）に暴露したマウスは、対照と比較して、ウトロフィン発現量が増加することが明らかとなった。
最初の28日間の検討からのポジティブなアップレギュレーションデータは、更なる28日間の２匹のマウスによる検討で再現された。合計３つの異なる化合物は、28日間毎日腹腔内に送達される場合に、mdxマウスのウトロフィン発現量を再現して増加する能力を示した。このデータは、毎日腹腔内に送達される場合の化合物の能力が、mdx筋肉でウトロフィン量の有意な増加を生じることを実証するものであった。したがって、このアプローチは、公表されたデータのすべてが、３倍超のウトロフィン量の増加によって、ジストロフィン欠損筋肉に対する有意な機能的効果を奏することを実証するものであり、疾病を改善するという確信を与えるものであった。
［H2K／mdx／ウトロフィンAレポーター細胞系の維持］
H2K／mdx／ウトロフィンAレポーター細胞系を、30％以下の融合性まで１週間に２回継代した。当該細胞は、10％CO2の存在下33℃で培養した。
筋芽細胞を除去するために、単層が分離し始めるまで、細胞をトリプシン／EDTAで培養した。
培養培地
DMEM Gibco 41966
20％FCS
1％Pen/Strep
1％グルタミン
10mlニワトリ胚抽出物
インターフェロン（1276905 Roche社製） 新鮮な10μl/50ml培地に添加
H2K／mdx／ウトロフィンAレポーター細胞系を、30％以下の融合性まで１週間に２回継代した。当該細胞は、10％CO2の存在下33℃で培養した。
筋芽細胞を除去するために、単層が分離し始めるまで、細胞をトリプシン／EDTAで培養した。
培養培地
DMEM Gibco 41966
20％FCS
1％Pen/Strep
1％グルタミン
10mlニワトリ胚抽出物
インターフェロン（1276905 Roche社製） 新鮮な10μl/50ml培地に添加
［96穴プレートにおけるルシフェラーゼ分析］
H2K／mdx／ウトロフィンAレポーター細胞系を、190μlの一般的な培養培地中で約5000細胞／穴の密度で、96穴プレート（Falcon社製、353296、ホワイトオペーク）に導入した。次いで、当該プレートを10％CO2の存在下33℃で24時間培養した。
各々10μMの最終濃度となるように希釈された化合物10μlを添加することにより投与した。次いで、当該プレートを更に48時間培養した。
その後、製造業者のプロトコール［Promega Steady-GIo Luciferase Assay System (E2520)］に従い、細胞をin situで溶解し、次いで、プレートルミノメーター（Victor 1420）を用いて10秒間カウントした。
H2K／mdx／ウトロフィンAレポーター細胞系を、190μlの一般的な培養培地中で約5000細胞／穴の密度で、96穴プレート（Falcon社製、353296、ホワイトオペーク）に導入した。次いで、当該プレートを10％CO2の存在下33℃で24時間培養した。
各々10μMの最終濃度となるように希釈された化合物10μlを添加することにより投与した。次いで、当該プレートを更に48時間培養した。
その後、製造業者のプロトコール［Promega Steady-GIo Luciferase Assay System (E2520)］に従い、細胞をin situで溶解し、次いで、プレートルミノメーター（Victor 1420）を用いて10秒間カウントした。
［化合物の保存］
スクリーニング用の化合物は、必要となるまで、100％DMSO中で10mMストックとして−20℃で保存した。
［化合物のmdxマウスへの注入］
繁殖コロニーからのmdxを試験用に選択した。マウスに、腹腔内経路を用いて、ビヒクル又は50mg/kg以内の化合物を毎日注入した。マウスの重量を測定し、化合物を５％DMSO、PBS中0.1％tweenで希釈した。
マウスは、所定の時点での頸椎脱臼により屠殺された。また、筋肉は、分析のために切除された。
スクリーニング用の化合物は、必要となるまで、100％DMSO中で10mMストックとして−20℃で保存した。
［化合物のmdxマウスへの注入］
繁殖コロニーからのmdxを試験用に選択した。マウスに、腹腔内経路を用いて、ビヒクル又は50mg/kg以内の化合物を毎日注入した。マウスの重量を測定し、化合物を５％DMSO、PBS中0.1％tweenで希釈した。
マウスは、所定の時点での頸椎脱臼により屠殺された。また、筋肉は、分析のために切除された。
＜筋肉の分析＞
［免疫組織化学］
区別化のための組織を解剖し、OCT(Bright Cryo-M-Bed)に浸漬し、液体窒素で冷却したイソペンタンで凍結した。軟らかくなった８μMの凍結切片をクライオスタット(Bright)において切断し、−80℃で保存した。
染色の準備において、切片をPBS中５％ウシ胎児血清で30分間ブロッキングした。一次抗体をブロッキング試薬で希釈し、高湿度のチャンバーで1.5時間切片においてインキュベートし、その後、PBSで３回５分間洗浄した。また、二次抗体をブロッキング試薬で希釈し、高湿度のチャンバーの暗所で１時間インキュベートした。そして、切片をPBSで３回５分間洗浄し、カバーガラスを液体封入式マウントで載せた。ライカ蛍光顕微鏡を用いて、スライドを分析した。
［免疫組織化学］
区別化のための組織を解剖し、OCT(Bright Cryo-M-Bed)に浸漬し、液体窒素で冷却したイソペンタンで凍結した。軟らかくなった８μMの凍結切片をクライオスタット(Bright)において切断し、−80℃で保存した。
染色の準備において、切片をPBS中５％ウシ胎児血清で30分間ブロッキングした。一次抗体をブロッキング試薬で希釈し、高湿度のチャンバーで1.5時間切片においてインキュベートし、その後、PBSで３回５分間洗浄した。また、二次抗体をブロッキング試薬で希釈し、高湿度のチャンバーの暗所で１時間インキュベートした。そして、切片をPBSで３回５分間洗浄し、カバーガラスを液体封入式マウントで載せた。ライカ蛍光顕微鏡を用いて、スライドを分析した。
［結果］
マウスH2K細胞でのルシフェラーゼレポーター分析を用いて、生物活性を評価し、次のように分類した。
＋ 対照に対して200％以内
＋＋ 対照に対して201％〜300％
＋＋＋ 対照に対して301％〜400％
＋＋＋＋ 対照に対して401％超
マウスH2K細胞でのルシフェラーゼレポーター分析を用いて、生物活性を評価し、次のように分類した。
＋ 対照に対して200％以内
＋＋ 対照に対して201％〜300％
＋＋＋ 対照に対して301％〜400％
＋＋＋＋ 対照に対して401％超
＜実験＞
［5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成］
次の原料を用いた。
［5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成］
次の原料を用いた。
（手順）
容器に、後退式ブレード撹拌機(retreat blade stirrer)及び下方ポンプタービン(ownward pumping turbine)、５つのネックを有するフランジ蓋、シール及びクランプ、撹拌機グランド(stirrer gland)及びオーバーヘッドスターラー(overhead stirrer)、温度計ポケット、ディーン・スタークトラップ(Dean-Stark trap)、滴下漏斗、及び凝縮装置を取り付けた。その後、凝縮装置に水をセットした。
容器に、後退式ブレード撹拌機(retreat blade stirrer)及び下方ポンプタービン(ownward pumping turbine)、５つのネックを有するフランジ蓋、シール及びクランプ、撹拌機グランド(stirrer gland)及びオーバーヘッドスターラー(overhead stirrer)、温度計ポケット、ディーン・スタークトラップ(Dean-Stark trap)、滴下漏斗、及び凝縮装置を取り付けた。その後、凝縮装置に水をセットした。
次いで、水酸化ナトリウムと0.80Lの水を混合した［水酸化ナトリウムがすべて溶解するまで（発熱に注意）、氷浴で冷却する間に］。その後、生成した溶液を、容器に適切に取り付けられたスクラッバへ移した。
次いで、2−アミノ−4−(エチルスルホニル)フェノールと2.00Lのキシレン（混合物）を容器に移し、試薬及び溶媒を100rpmで攪拌した。
その後、2−ナフトイルクロライドを2.00Lのキシレンに溶解し（混合物）、容器に移した。攪拌速度を150rpmまで上昇させた。
次いで、2−アミノ−4−(エチルスルホニル)フェノールと2.00Lのキシレン（混合物）を容器に移し、試薬及び溶媒を100rpmで攪拌した。
その後、2−ナフトイルクロライドを2.00Lのキシレンに溶解し（混合物）、容器に移した。攪拌速度を150rpmまで上昇させた。
溶液の温度を、少なくとも30分にわたって100℃まで徐々に上昇させた後、10分間維持した（注意：このプロセス時に、ガススクラッバによってHClガスが放出される）。次いで、攪拌速度を315rpmまで上昇させ、90分間維持される還流（155℃）まで、温度を30分にわたって徐々に上昇させた（注意：このプロセス時に、ガススクラッバによってHClガスが放出される）。
その後、メタンスルホン酸を30分にわたって液滴に添加し、それ以上水がディーン・スターク装置に回収されない程度まで、還流を維持した（約15分）。
次いで、熱を除去し、ディーン・スターク装置からパイプアダプターをはずした。生成した溶液を90℃まで冷却した後、Whatman 1濾紙を用いてろ過した。
次いで、熱を除去し、ディーン・スターク装置からパイプアダプターをはずした。生成した溶液を90℃まで冷却した後、Whatman 1濾紙を用いてろ過した。
その後、生成した溶液を周囲温度で18時間放置し（生成物が結晶化する時間後）、生成物を、Whatman 1濾紙を用いてろ過することで分離した。次いで、生成物を1×1.0Lのtert−ブチルメチルエーテル(TBME)で洗浄した。
次いで、生成物を、恒量が達成される（少なくとも１時間間隔での質量の連続測定において、0.5g未満の差）まで、65℃、10mbarの圧力で、真空オーブンで乾燥した。
収量80％で、ベージュ色の砂粉末の生成物を得た。
次いで、生成物を、恒量が達成される（少なくとも１時間間隔での質量の連続測定において、0.5g未満の差）まで、65℃、10mbarの圧力で、真空オーブンで乾燥した。
収量80％で、ベージュ色の砂粉末の生成物を得た。
［特性］
5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール
5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール
［多形体の合成］
１.手順
100mgの式Ｉの化合物を良溶媒に最小量溶解した後、反溶媒を添加して、結晶化を生じさせた。その後、脱離液を除去し、生成した固形物を12時間真空乾燥した。
１.手順
100mgの式Ｉの化合物を良溶媒に最小量溶解した後、反溶媒を添加して、結晶化を生じさせた。その後、脱離液を除去し、生成した固形物を12時間真空乾燥した。
２.熱力学的安定性試験
スラリー試験（単一形式）
約10mgの２つの多形体を、４日間、室温又は60℃で、0.25mlのメタノールでスラリーにした。次いで、脱離液を除去し、生成した固形物を24時間真空乾燥した。
スラリー試験（混合形式）
約10mgの多形体の混合物を、１日間、室温又は60℃で、0.25mlのメタノールで一緒にスラリーにした。次いで、シリンジで脱離液を除去し、生成した固形物を24時間真空乾燥して、粉体X線回折で分析した。
スラリー試験（単一形式）
約10mgの２つの多形体を、４日間、室温又は60℃で、0.25mlのメタノールでスラリーにした。次いで、脱離液を除去し、生成した固形物を24時間真空乾燥した。
スラリー試験（混合形式）
約10mgの多形体の混合物を、１日間、室温又は60℃で、0.25mlのメタノールで一緒にスラリーにした。次いで、シリンジで脱離液を除去し、生成した固形物を24時間真空乾燥して、粉体X線回折で分析した。
３.分析方法
３.１ X線粉体回折(XRPD)
約２mgの試料を、XRPDゼロバックグランド単一傾斜カットシリカ試料ホルダーにおいて静かに圧縮した。次いで、試料をPhilips X-Pert MPD回折計に供し、次の試験条件を用いて分析した。
チューブ陽極：Cu
装置電圧：40kV
チューブ電流：40mA
波長α１：1.5406A
波長α１：1.5444A
開始角度[2θ]：５
終了角度[2θ]：35
ステップ当たりの時間：2.5秒
スキャンステップサイズ：0.06
３.１ X線粉体回折(XRPD)
約２mgの試料を、XRPDゼロバックグランド単一傾斜カットシリカ試料ホルダーにおいて静かに圧縮した。次いで、試料をPhilips X-Pert MPD回折計に供し、次の試験条件を用いて分析した。
チューブ陽極：Cu
装置電圧：40kV
チューブ電流：40mA
波長α１：1.5406A
波長α１：1.5444A
開始角度[2θ]：５
終了角度[2θ]：35
ステップ当たりの時間：2.5秒
スキャンステップサイズ：0.06
３.２ 示差走査熱量測定
約２mgの試料をアルミニウム製のDSC皿で秤量し、非気密蓋を用いて封止した。次いで、試料をPerkin-Elmer Diamond DSC（液体窒素冷却ユニットを装備）に供し、０℃に冷却し保持した。安定した熱流応答が見られた時点で、試料を200℃／分の走査速度で０℃から200℃まで加熱し、発生した熱流応答を観察した。20ml／分のヘリウムパージを用いて、加熱時の試料の熱誘導酸化を防ぎ、また、試料の計器感度の増加により熱伝達遅れ(thermal lag)を減少させた。分析前に、計器は、インジウム標準品を用いて、温度及び熱流を較正した。
約２mgの試料をアルミニウム製のDSC皿で秤量し、非気密蓋を用いて封止した。次いで、試料をPerkin-Elmer Diamond DSC（液体窒素冷却ユニットを装備）に供し、０℃に冷却し保持した。安定した熱流応答が見られた時点で、試料を200℃／分の走査速度で０℃から200℃まで加熱し、発生した熱流応答を観察した。20ml／分のヘリウムパージを用いて、加熱時の試料の熱誘導酸化を防ぎ、また、試料の計器感度の増加により熱伝達遅れ(thermal lag)を減少させた。分析前に、計器は、インジウム標準品を用いて、温度及び熱流を較正した。
３.３ 重量測定による蒸気収着
約15mgの試料をワイヤメッシュ蒸気収着バランス皿に載せ、'IgaSorp'蒸気収着バランス（Hiden Analytical Instruments社製）に供した。次いで、試料を、それ以上重量変化を記録しない程度まで、０％の湿度環境に維持することにより乾燥した。続いて、試料を、10％RH増加での０〜90％RHの傾斜プロファイル(ramping profile)に供し、平衡に到達する（99.5％のステップ完了）まで、試料をそれぞれのステップで維持した。平衡時において、装置内の％RHが次のステップに傾斜づけられ、平衡の操作を繰り返した。収着サイクルの完了後、試料を同様の操作で乾燥した。その後、収着／脱着サイクル時の重量変化を測定し、試料の吸湿性を測定した。
約15mgの試料をワイヤメッシュ蒸気収着バランス皿に載せ、'IgaSorp'蒸気収着バランス（Hiden Analytical Instruments社製）に供した。次いで、試料を、それ以上重量変化を記録しない程度まで、０％の湿度環境に維持することにより乾燥した。続いて、試料を、10％RH増加での０〜90％RHの傾斜プロファイル(ramping profile)に供し、平衡に到達する（99.5％のステップ完了）まで、試料をそれぞれのステップで維持した。平衡時において、装置内の％RHが次のステップに傾斜づけられ、平衡の操作を繰り返した。収着サイクルの完了後、試料を同様の操作で乾燥した。その後、収着／脱着サイクル時の重量変化を測定し、試料の吸湿性を測定した。
３.４ 熱重量分析
約５mgの試料をプラチナ製のTGA皿で正確に秤量し、室温で保持されたTGA7熱重量分析装置に供した。次いで、試料を、重量変化が観察される間、10℃／分の速度で20℃から250℃に加熱した。用いたパージガスは、流速20ml／分の窒素であった。分析前に、アルメル標準品を用いて較正された100mgの参考重量及び温度を用いて、計器を重量較正した。
＜結果＞
［多形体１］
多形体１を、上述した条件下で、次の溶媒の組み合わせを用いて調製した。
約５mgの試料をプラチナ製のTGA皿で正確に秤量し、室温で保持されたTGA7熱重量分析装置に供した。次いで、試料を、重量変化が観察される間、10℃／分の速度で20℃から250℃に加熱した。用いたパージガスは、流速20ml／分の窒素であった。分析前に、アルメル標準品を用いて較正された100mgの参考重量及び温度を用いて、計器を重量較正した。
＜結果＞
［多形体１］
多形体１を、上述した条件下で、次の溶媒の組み合わせを用いて調製した。
多形体１は、次のピークを有する図１に記載されたX線粉体回折パターンを示した。
多形体１は、図２に記載された示差走査熱量測定のトレースを示した。
多形体１は、図３に記載された熱重量分析のトレースを示した。
多形体１は、次のピークを有する図４に記載されたラマンスペクトルを示した。
多形体１は、図３に記載された熱重量分析のトレースを示した。
多形体１は、次のピークを有する図４に記載されたラマンスペクトルを示した。
図５は、多形体１の光学顕微鏡像を示す。
［多形体２］
多形体２を、上述した条件下で、次の溶媒の組み合わせを用いて調製した。
［多形体２］
多形体２を、上述した条件下で、次の溶媒の組み合わせを用いて調製した。
多形体２は、図７に記載された示差走査熱量測定のトレースを示した。
多形体２は、図８に記載された熱重量分析のトレースを示した。
多形体２は、次のピークを有する図９に記載されたラマンスペクトルを示した。
多形体２は、図８に記載された熱重量分析のトレースを示した。
多形体２は、次のピークを有する図９に記載されたラマンスペクトルを示した。
図１０は、多形体２の光学顕微鏡像を示す。
［多形体３］
多形体３を、上述した条件下で、次の溶媒の組み合わせを用いて調製した。
［多形体３］
多形体３を、上述した条件下で、次の溶媒の組み合わせを用いて調製した。
多形体３は、図１２に記載された示差走査熱量測定のトレースを示した。
多形体３は、図１３に記載された熱重量分析のトレースを示した。
多形体３は、次のピークを有する図１４に記載されたラマンスペクトルを示した。
多形体３は、図１３に記載された熱重量分析のトレースを示した。
多形体３は、次のピークを有する図１４に記載されたラマンスペクトルを示した。
図１５は、多形体３の光学顕微鏡像を示す。
［多形体４］
多形体４を、ジメチルホルムアルデヒド中で100mgの式Ｉの化合物に溶解し、次いで、蒸発により溶媒を除去することで調製した。
［多形体４］
多形体４を、ジメチルホルムアルデヒド中で100mgの式Ｉの化合物に溶解し、次いで、蒸発により溶媒を除去することで調製した。
多形体４は、図１７に記載された示差走査熱量測定のトレースを示した。
多形体４は、図１８に記載された熱重量分析のトレースを示した。
多形体４は、次のピークを有する図１９に記載されたラマンスペクトルを示した。
多形体４は、図１８に記載された熱重量分析のトレースを示した。
多形体４は、次のピークを有する図１９に記載されたラマンスペクトルを示した。
［スラリー試験］
１．多形体１
多形体１をメタノールでスラリーにした後、上述のスラリー試験（単一形式）を用いて固形物を分離した。固形物のX線粉体回折パターンを得た。実験は２回行われ、生じた回折パターンは、図２３に図示した。スラリーにする前と後は、同じ回折パターンであり、多形体で変化がないことが示された。
１．多形体１
多形体１をメタノールでスラリーにした後、上述のスラリー試験（単一形式）を用いて固形物を分離した。固形物のX線粉体回折パターンを得た。実験は２回行われ、生じた回折パターンは、図２３に図示した。スラリーにする前と後は、同じ回折パターンであり、多形体で変化がないことが示された。
２．多形体２
多形体２をメタノールでスラリーにした後、上述のスラリー試験（単一形式）を用いて固形物を分離した。固形物のX線粉体回折パターンを得た。実験は２回行われ、生じた回折パターンは、多形体１の回折パターンと共に、図２４に図示した。スラリーにした後の生成物の回折パターンは、多形体１と同様であり、多形体１をスラリーにすると多形体２に変換することが示された。
多形体２をメタノールでスラリーにした後、上述のスラリー試験（単一形式）を用いて固形物を分離した。固形物のX線粉体回折パターンを得た。実験は２回行われ、生じた回折パターンは、多形体１の回折パターンと共に、図２４に図示した。スラリーにした後の生成物の回折パターンは、多形体１と同様であり、多形体１をスラリーにすると多形体２に変換することが示された。
３．多形体１、２及び３の混合物
上述したスラリー試験（混合形式）により、60℃及び25℃で、次の多形体の混合物をメタノール中でスラリーにした。
多形体１及び２
多形体１及び３
多形体２及び３
スラリーにした後の固形物のX線粉体回折パターンを得た。そのスペクトルを図２５に図示した。
上述したスラリー試験（混合形式）により、60℃及び25℃で、次の多形体の混合物をメタノール中でスラリーにした。
多形体１及び２
多形体１及び３
多形体２及び３
スラリーにした後の固形物のX線粉体回折パターンを得た。そのスペクトルを図２５に図示した。
25℃でみられるように、すべてのスラリーにした後の混合物は、多形体１に変換した。しかしながら、60℃でスラリーにした後では、スペクトルは、多形体１に部分的に変換するだけであることを示し、これは、多形体間における自由エネルギー差が、25℃よりも60℃で細かく平衡が保たれていることを示し得るものであった。
Claims (36)
14.5±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、化合物5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）。
16.7±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）。
19.1±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）。
24.0±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）。
14.5±0.2、16.7±0.2、19.1±0.2及び24.0±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体１）。
実質的に図１に記載されたX線粉体回折パターンを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の多形体。
実質的に図２に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多形体。
実質的に図３に記載された熱重量分析のトレースを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の多形体。
実質的に図４に記載されたラマンスペクトルを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の多形体。
式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物を含む医薬組成物であって、該式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が、請求項１〜９のいずれか一項に記載の多形体を60％より多く含む構造を有する、前記医薬組成物。
式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物を含む医薬組成物であって、該式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が、請求項１〜９のいずれか一項に記載の多形体を唯一の多形体として含む構造を有する、前記医薬組成物。
15.9±0.2、18.5±0.2及び23.3±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体２）。
実質的に図６に記載されたX線粉体回折パターンを有する、請求項１２記載の多形体。
実質的に図７に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する、請求項１２又は１３記載の多形体。
実質的に図８に記載された熱重量分析のトレースを有する、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の多形体。
実質的に図９に記載されたラマンスペクトルを有する、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の多形体。
式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物を含む医薬組成物であって、該式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の多形体を60％より多く含む構造を有する、前記医薬組成物。
式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物を含む医薬組成物であって、該式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の多形体を唯一の多形体として含む構造を有する、前記医薬組成物。
12.1±0.2、17.4±0.2、22.7±0.2、25.0±0.2及び26.5±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体３）。
実質的に図１１に記載されたX線粉体回折パターンを有する、請求項１９記載の多形体。
実質的に図１２に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する、請求項１９又は２０記載の多形体。
実質的に図１３に記載された熱重量分析のトレースを有する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の多形体。
実質的に図１４に記載されたラマンスペクトルを有する、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の多形体。
式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物を含む医薬組成物であって、該式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の多形体を60％より多く含む構造を有する、前記医薬組成物。
式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物を含む医薬組成物であって、該式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の多形体を唯一の多形体として含む構造を有する、前記医薬組成物。
14.6±0.2、16.1±0.2、17.0±0.2、19.3±0.2及び29.2±0.2でのピークを含むX線粉体回折パターンを提供することを特徴とする、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体（多形体４）。
実質的に図１６に記載されたX線粉体回折パターンを有する、請求項２６記載の多形体。
実質的に図１７に記載された示差走査熱量測定のトレースを有する、請求項２６又は２７記載の多形体。
実質的に図１８に記載された熱重量分析のトレースを有する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の多形体。
実質的に図１９に記載されたラマンスペクトルを有する、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の多形体。
式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物を含む医薬組成物であって、該式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の多形体を60％より多く含む構造を有する、前記医薬組成物。
式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物を含む医薬組成物であって、該式5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの化合物が、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の多形体を唯一の多形体として含む構造を有する、前記医薬組成物。
次のステップを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体の合成方法：
(i)アセトンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、アセトンとイソプロピルアルコールの比が20：80であるステップ；又は、
酢酸エチルに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、酢酸エチルとイソプロピルアルコールの比が40：60であるステップ；又は、
ジメチルホルムアミドに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、ジメチルホルムアミドとイソプロピルアルコールの比が40：60であるステップ；又は、
アセトンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでエタノールを添加するステップであって、アセトンとエタノールの比が40：60であるステップ；又は、
還流でアセトンに5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつその後、固形物を形成するまで、溶液を−10℃から−15℃に冷却するステップ；及び、次いで、
(ii)該固形物を分離するステップ。
(i)アセトンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、アセトンとイソプロピルアルコールの比が20：80であるステップ；又は、
酢酸エチルに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、酢酸エチルとイソプロピルアルコールの比が40：60であるステップ；又は、
ジメチルホルムアミドに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、ジメチルホルムアミドとイソプロピルアルコールの比が40：60であるステップ；又は、
アセトンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでエタノールを添加するステップであって、アセトンとエタノールの比が40：60であるステップ；又は、
還流でアセトンに5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつその後、固形物を形成するまで、溶液を−10℃から−15℃に冷却するステップ；及び、次いで、
(ii)該固形物を分離するステップ。
次のステップを含む、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体の合成方法：
(i)キシレンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、キシレンとイソプロピルアルコールの比が20：80又は80：20であるステップ；及び、次いで、
(ii)該固形物を分離するステップ。
(i)キシレンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、キシレンとイソプロピルアルコールの比が20：80又は80：20であるステップ；及び、次いで、
(ii)該固形物を分離するステップ。
次のステップを含む、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体の合成方法：
(i)キシレンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、キシレンとイソプロピルアルコールの比が60：40であるステップ；及び、次いで、
(ii)該固形物を分離するステップ。
(i)キシレンに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解し、かつ固形物を形成するまでイソプロピルアルコールを添加するステップであって、キシレンとイソプロピルアルコールの比が60：40であるステップ；及び、次いで、
(ii)該固形物を分離するステップ。
次のステップを含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の化合物5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの多形体の合成方法：
(i)ジメチルホルムアミドに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解するステップ；及び、次いで、
(ii)蒸発によりジメチルホルムアミドを除去して固形物を形成するステップ。
(i)ジメチルホルムアミドに、5−(エチルスルホニル)−2−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾールを溶解するステップ；及び、次いで、
(ii)蒸発によりジメチルホルムアミドを除去して固形物を形成するステップ。
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