JP2010535786A - 脂肪肝疾患の治療におけるインターロイキン−22の使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
好適な哺乳動物細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)、COS細胞、特に、SV40形質転換CV1細胞株(COS−7、ATCC CRL 1651);ヒト胎児腎細胞のセルライン293(Graham et al., J.Gen Virol., 36:59(1997));CHO/−DHFR(Urlaub and Chasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216(1980));ネズミのセルトリ(Sertoli)細胞(TM4、Mather, Biol. Reprod., 23:243-251)(1980));ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75);ヒト肝細胞(Hep G2、HB 8065);ネズミ乳癌細胞(MMT 060562、ATCC CCL51)が挙げられる。好適な宿主細胞を選択する方法は、当業者にとって理解されることである。
1.IL−22が脂肪肝疾患を治療する効果を有する。
2.IL−22がトランスアミナーゼ(とりわけ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST又はSGOT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT又はSGPT)のレベルを減少させる効果を有する。
ヒトIL−22遺伝子のクローニング:
ヒト末梢血の単球(単核白血球)を抗ヒトCD3 mAbで刺激し、24時間培養した。全RNAを超遠心分離で抽出し、cDNAをdTプライマーを用いて合成した。センスプライマー(5’−GCA GAA TCT TCA GAA CAG GTT C−3’)及びアンチセンスプライマー(5’−GGC ATC TAA TTG TTA TTT CTA G−3’)を用いたPCRによって、ヒトIL−22遺伝子を増幅した。増幅したDNAを大腸菌発現ベクターにクローニングした。
C57BL/6雌性マウスに、LPSを注射した(5mg/kg、皮下)。20時間後に脾臓を得た。全RNAを抽出し、dTプライマーを用いてcDNAを合成した。センスプライマー(5’−CTC TCA CTT ATC AAC TGT TGA C−3’)及びアンチセンスプライマー(5’−GAT GAT GGA CGT TAG CTT CTC AC−3’)を用いたPCRによって、マウスIL−22遺伝子を増幅した。増幅したcDNAを、大腸菌発現ベクターpET21(+)にクローニングした。
E.coli株BL21(+)を用いて組換えタンパク質を発現させた。当該E.coli細胞を高圧下でホモジナイズした。IL−22含有物(封入体)を遠心分離によって取得し、バッファー(50mMのTris−HCl、100mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのDTT及び0.5%のデオキシコール酸ナトリウム)で完全に洗浄した。上記封入体を、8Mの尿素、50mMのMes、10mMのEDTA及び0.1mMのDTTを含みpH6.5の溶液に溶解させた。封入体は、100mMのTris−HCl、2mMのEDTA、0.5MのL−アルギニン、1mMの還元型グルタチオン及び0.1mMの酸化型グルタチオンを含みpH8の溶液中で、20時間で4回のリフォールディングさせた。次いで、混合物を濃縮し、Superdex75(Amersham社製品)カラムクロマトグラフィを用いて精製した。タンパク質を、20mMのTris−HCl、50mMのNaClを含みpH7の溶液で溶出した。図3及び図4に示すように、IL−22の純度をSDS−PAGEで求めた(>95%)。分注したIL−22タンパク質は−80℃で保存した。
実施例2で得られた上記組換えネズミIL−22を、300μg/kg/日の用量で14日間、肥満ob/obマウス(8週齢〜12週齢、35g〜50g)に注射した。また、対照群(何も注射していない群)に同一量のビヒクル溶液(0.1%BSA、PBS)のみをマウスに注射した。供試動物は15日目に屠殺し、血清を回収した。血清ALT及び血清ASTの値(レベル)を求めた。結果を図5に示す。
実施例2で得られた上記組換えネズミIL−22を、300μg/kg/日の用量で14日間、肥満ob/obマウス(8週齢〜12週齢、35g〜50g)に注射した。また、対照群(何も注射していない群)に同一量のビヒクル溶液(0.1%BSA、PBS)のみをマウスに注射した。供試動物は15日目に屠殺した。肝臓を採取し、10%ホルマリン中で固定した。組織切片をヘマトキシリン−エオシンで染色した。結果を図6に示した。図6は、担体及びIL−22で処置したob/obマウス群のうち代表的な動物個体について示す。担体で処置したマウスの肝臓切片が、典型的な肝脂肪変性(脂肪症)を示し、多数の大空胞変性および微少空胞変性を有するのに対し、IL−22で処置したob/obマウスの肝臓切片は、肝脂肪変性の有意な低減を示し、大空胞変性が有意に低減していた。
8週齢〜12週齢のC57BC/6マウスに、20%のタンパク質、10%の脂肪、45%の糖質及び25%のアルコールを含有する液体食を与えた(Lieber et.al., 1989, Hepatology 10:501-510)。2週間〜3週間後、マウスをランダムに2つの群に分けた:対照群には、同一量の0.1%BSA、PBSを注射した);処置群には、実施例2で得られたrIL−22を300μg/kg/日の用量で注射した。動物は、2週間後に屠殺した。肝臓を採取し、解析した。即ち、肝臓組織切片をオイルレッドOで染色した。結果を図7に示した。
高脂肪食を用いてラットにおける脂肪肝疾患を確立し、当該ラットをrmIL−22で処置した後、ラットにおける生理学的変化及び病理組織学的変化を分析することによって、ラットモデルにおいて高脂肪食誘発性脂肪肝疾患を治療する際のIL−22の効果を検討した。
脂肪肝疾患ラットモデルは、雄性SDラットに高脂肪食(通常食に、さらに2%のコレステロール及び10%のラードを含む)を与えることによって確立した。高脂肪食が8790kcal/kgを含有するのに対し、通常食は4000kcal/kgを含有する。すべての供試動物には10週間、高脂肪食を与えた。7週目終了時、ラットを任意抽出し、皮下注射による週2回の、担体溶液(0.5%BSA、PBS)による対照処置、30μg/kgでのPEG化rmIL−22による処置、100μg/kgでのPEG化rmIL−22による処置のいずれかの処置を開始した。体重は毎週測定した。3週間処置した後、ラットを屠殺した。肝重量、肝トリグリセリド含量、肝脂肪酸、肝臓の病理組織学的分析、並びに血清AST活性及び血清ALT活性を測定した。
PEG化rmIL−22による高脂肪食誘発FLDラットの処置により、以下の効能が証明された:
1.高脂肪摂取対照処置ラットと比較して、(30μg/kg及び100μg/kgでの)PEG化rmIL−22の処置により、体重及び肝重量が有意に低減した(n=5〜7)、図8A/図8B。
2.高脂肪摂取対照処置ラットと比較して、(100μg/kgでの)PEG化rmIL−22の処置により、AST及びALTの血清中の値(レベル)が有意に低減した(n=5〜7)、図9A/図9B。
3.対照処置群と比較して、(30μg/kg及び100μg/kgでの)PEG化rmIL−22の処置により、肝臓中のトリグリセリド及び遊離脂肪酸(FFA)の含有量が低減した(n=5〜7)、図10A/図10B。
4.オイルリング染色で染色した肝臓切片の病理組織学的分析から、PEG化rmIL−22で処置したラットの肝臓では、脂肪沈着が有意に低減することが示された、図11。
5.肝細胞の電子顕微鏡スキャニングから、PEG化rmIL−22(100μg/kg)で処置したラットの肝細胞では、脂肪滴沈着が有意に低減することが証明された、図12。
Claims (12)
- 脂肪肝疾患を治療する方法であって、脂肪肝を患う被験者に対し、薬学的有効量のIL−22を投与することを含む、方法。
- 肝障害を治療する方法であって、薬学的有効量のIL−22を投与することを含む、方法。
- 脂肪肝疾患を治療するための組成物の製造におけるIL−22の使用。
- 肝障害を治療するための組成物の製造におけるIL−22の使用。
- 脂肪肝疾患を治療するための薬剤の製造におけるIL−22の使用。
- 肝障害を治療するための薬剤の製造におけるIL−22の使用。
- 前記IL−22は、脂肪変性を低減させるために使用される、請求項3〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記IL−22は、血清トリグリセリド値を減少させるために使用される、請求項3〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記IL−22は、トランスアミナーゼ値を減少させるために使用される、請求項3〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記IL−22がヒトIL−22である、請求項3〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記IL−22が、配列番号1のアミノ酸配列を有する、請求項3〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記脂肪肝疾患が、アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪肝疾患である、請求項3又は5に記載の使用。
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