JP2010532793A - コンジュゲートワクチン用修飾多糖 - Google Patents
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Abstract
Description
i)前記1又は複数のアミノ糖のN−アセチル基を脱アセチル化し、ii)得られるアミノ糖の1級アミノ基を、少なくとも4炭素の不飽和アルキル基を含むN−アシル基で置換し、iii)前記不飽和アルキル基を酸化することによって、主鎖の末端に活性アルデヒド基を有する、少なくとも3炭素のアルキル基を生成させることによって調製される、a)1又は複数のアミノ糖を含む少なくとも1つのオリゴ糖又は多糖と、b)これに結合した担体タンパク質とを含む免疫原性複合糖質をさらに提供する。本発明の方法によれば、不飽和アルキル基の不飽和部位、即ち、二重結合は、主鎖の炭素1と2の間でも炭素2と3の間でもない(例えば、炭素の番号付けについては図1を参照されたい)。好適な実施形態では、不飽和アルキル鎖は、少なくとも5炭素長である。他の実施形態では、酸化前の不飽和部位又はアルキル鎖は、不飽和アルキル鎖の末端の2つの炭素の間にある。本発明の方法によれば、担体タンパク質は、当技術分野で知られており、且つ/又は本明細書に記載されている任意の方法によって、活性アルデヒド基を介して、少なくとも1つの多糖又はオリゴ糖に結合される。
本明細書で使用する場合、用語「約(about)」又は「約(approximately)」は、数値とともに使用されるとき、基準数値の1、5若しくは10%以内、又は前記数値を測定及び/又は判定するのに使用される標準的な方法の一般的な実験誤差の範囲内の任意の数値を指す。
好適な実施形態において使用するのに適した多糖には、被包性細菌由来の多糖及びオリゴ糖が含まれる。多糖及びオリゴ糖は、任意の供給源由来とすることができ、例えば、これらは、天然に存在する細菌、遺伝子操作された細菌から得ることができ、又は合成的に作製することができる。多糖及びオリゴ糖は、活性化する前に1又は複数の処理ステップ、例えば、精製、機能付与、穏やかな酸化条件を使用する脱重合、脱アセチル化などにかけることができる。必要に応じて、修理後ステップも使用することができる。適当な多糖及びオリゴ糖を合成、調製、及び/又は精製するために、当技術分野で既知の任意の方法を使用することができる。
天然のオリゴ糖又は多糖中のN−アセチル基は、置換することによって、分子のシアル酸残基中に反応性アミン基を提供することができる。置換は、任意の既知の方法によって、例えば、アルカリによって、例えば、塩基性水媒質中で、高温、例えば、約90℃〜110℃で、及び約13〜14のpHで実施することができる。ある特定の実施形態では、置換は、1級アミノ基を形成するための、N−アセチル基の脱アセチル化を包含する。塩基性水媒質は、水性アルカリ金属水酸化物溶液、例えば、約2Mの濃度の水酸化ナトリウムを含むことができる。或いは、水溶液中のヒドラジンを使用することができる。本発明によって使用することができる塩基の非限定例は、NaOH、KOH、LiOH、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、KCN、Et3N、NH3、H2N2H2、NaH、NaOMe、NaOEt又はKOtBuである。塩基、例えば、NaOH、KOH、LiOH、NaH、NaOMe又はKOtBuなどは、0.5N〜5.0Nの範囲で最も有効に使用される。塩基、例えば、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3及びKCNは、その溶解度が許容する高さの濃度で使用することができる。NH3又はH2N2H2などの塩基は、100%を含めたほとんど任意の濃度で使用することができる。溶媒、例えば水、アルコール(好ましくはC1−C4)、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物及び他の有機溶媒を使用することができる。水を含む塩基溶液が最も好適である。
多糖が結合されているタンパク質(複数も)は、ワクチンの糖成分に対するT細胞非依存性免疫応答を、T細胞依存性の免疫応答に変換するのに適するように選択される。本発明のある特定の実施形態では、担体タンパク質は、天然の毒素又は解毒された毒素(即ち、トキソイド)とすることができる。また、タンパク質毒素の無毒性の突然変異形態も使用することができる。そのような突然変異は、天然の毒素のエピトープを保持していることが好ましい。そのような突然変異した毒素は「交差反応物質」、即ちCRMと呼ばれる。CRM197は、活性ジフテリア毒素から1つのアミノ酸変化を有し、活性毒素から免疫学的に区別不能である。CRM197は、ヘモフィルス・インフルエンザ菌コンジュゲートワクチンの成分として、乳児において広く使用されている。
活性化された多糖を結合させるための多くの方法、即ち、少なくとも1つの部分を、タンパク質に供給結合的に結合することができるようにすることが必要である方法は、当技術分野で知られており、本明細書で使用するのに適している。例えば、Jenningsに発行された米国特許第4,356,170号明細書には、シアノボロヒドリドを使用する還元的アミノ化による、活性アルデヒド基を含む多糖の担体タンパク質への結合が記載されている。
組成物(例えば、医薬組成物)は、混合物として、薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤、及び活性成分として、本明細書に記載されているような、生物活性剤(例えば、複合糖質、オリゴ糖、多糖、ポリペプチド、又はペプチド)の1又は複数を含むことが好ましい。活性成分として生物活性剤を含む医薬組成物の調製は、当技術分野でよく理解されている。一般に、そのような組成物は、液体溶液又は懸濁液として調製されるが、投与における溶液又は懸濁液、投与前の液体にとって適した固体形態も調製することができる。配合物は、乳化することもできる。活性治療成分は、薬学的に許容され、活性成分、例えば、浸透エンハンサーと適合する賦形剤と混合されることが多い。適当な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、及びこれらの組合せである。本発明の好適な担体、賦形剤、及び希釈剤は、生理食塩水(即ち、0.9%のNaCl)を含む。さらに、必要に応じて、組成物は、軽微な量の補助物質例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH−緩衝剤などを含むことができ、これは、活性成分の有効性を増強する。
本発明の医薬組成物及び/又はワクチンは、検出可能な宿主の自己抗体をわずかしか、又はまったく生成することなく、選択的な抗多糖又は抗オリゴ糖抗体を生成する様式で宿主に投与される。
いくつかの態様の本発明の医薬組成物は、ヒトに使用する前に、所望の治療活性について、インビトロで、例えば、細胞培養系において、次いでインビボで、例えば、げっ歯類動物モデル系などの動物モデル生物体において試験されることが好ましい。特定のワクチン組成物に対する治療的免疫応答を生じる可能性を評価するのに使用することができるアッセイは、当技術分野で公知である。
本発明の組成物の毒性及び/又は効力は、例えば、LD50(集団の50%に対して致死性の用量)及びED50(集団の50%において治療上有効な用量)を求めるために、細胞培養又は実験動物において、標準的な薬学の手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果の用量比は治療指数であり、これは、比LD50/ED50として表すことができる。大きな治療指数を示す療法が好適である。毒性副作用を示す療法を使用することができるが、非感染細胞の潜在的な損傷を最小限にし、それによって副作用を低減するために、そのような薬剤を患部組織の部位に向ける送達系を設計するように注意を払うべきである。
本発明は、点滴注入する前の混合の利便性のため、及び滅菌性を維持するための適切な包装及び取扱いデバイスと一緒に、所望の投与量に可溶性又は希釈可能な貯蔵に安定した形態で存在する単位用量の組成物を有するキットも包含する。そのようなキットは、例えば、原液中の単位用量又は凍結乾燥粉末としての単位用量として、安定な貯蔵形態で活性成分を含む第1の容器と;別々又は混合された希釈剤、又は溶媒と希釈剤を含む第2の容器であって、その体積は、投与に適切な体積で単位用量の治療化合物を提供する第2の容器と;希釈剤を原液又は凍結乾燥粉末と混合する手段と、必要に応じ、患者に用量を投与するための手段とを含むことができる。希釈剤を原液又は凍結乾燥粉末に移す手段として、それだけに限らないが、活性成分を希釈剤と分離している破壊可能な(breachable)内部封止剤を有するシリンジ又は多室(multi-chambered)容器を挙げることができる。
[実施例]
図1は、全般的な本発明の方法の概略の流れ図を表す。多糖中のN−アセチル基の少なくとも1つ(例えば、GlcNAc、ManNAc、GalNAc、及びサイル酸(sailic acid)由来の)は、アルカリを使用し、その後にN−ペンテノイル化(5炭素の不飽和脂肪族鎖を使用して)によって、N−アシル部分と置換することによって式Iの化合物を形成する。次いで得られるアシル化化合物を酸化することによって、ペンテノイル基の不飽和部位に活性アルデヒド基を生成する。次いで酸化化合物を、活性化された多糖の還元的アミノ化によって担体タンパク質と結合させ、これにより免疫原性複合糖質を生成する。生成物の免疫原性は、動物モデル(下記)を使用して実証することができる。
GAS多糖のN−アセチル基の一部(35〜40%)の置換:
0.012NのNaOH中のGAS多糖(30mg/ml)を、室温((RT)約20〜25℃)で攪拌しながら、NaBH4(8mg/ml)で75分間処理した。3NのNaOH(0.012NのNaOHの体積の1/2)を攪拌しながら反応混合物中に添加することによって、20mg/mlのGAS多糖の最終濃度を実現した。次いでこの反応混合物を80℃に1時間維持した。次いでこれをRTに冷却し、水で希釈することによって、4mg/mlの最終GAS多糖濃度にした。これを、Stir-cell中の3K再生セルロース膜を使用して水に対してダイアフィルトレートした。15倍の体積の水をダイアフィルトレーションのために使用することによって、24mg/mlのGASの濃度を実現した。N−アセチル基の1級アミノ基との置換の程度は、1H−NMR分光法によってモニターした。
1,4−ジオキサン(4−塩化ペンテノイル1ml当たり1ml)中の4−塩化ペンテノイル(多糖100mg当たり1ml)を、N−アセチル基置換GAS多糖の溶液(24mg/ml)に、RTで攪拌しながら75分にわたって液滴で添加した。溶液のpHは、3NのNaOHを液滴で添加することによって6.8〜9.5に維持した。反応混合物のpHを、3NのNaOHを液滴で添加することによって12.7に上昇させ、RTで45分間撹拌した状態にした。次いで反応混合物のpHを、RTで1NのHClを液滴で添加することによって、7.8に下げた。この反応混合物を水で希釈することによって、4mg/mlのGAS多糖の最終濃度にし、水を使用して、stircell中の3K膜を使用してダイアフィルトレートした。10倍の体積の水を浸透液として収集した。最後に、保持液を濃縮することによって、24mg/mlの多糖濃度にし、−20℃で貯蔵した。
無水酢酸(多糖100mg当たり0.6ml)をN−ペンテノイル化GAS多糖の撹拌した溶液(24mg/ml)に、RTで75分の時間にわたって液滴で添加した。この溶液のpHを、3NのNaOHを液滴で添加することによって6.8〜9.5に維持した。次いで反応混合物のpHを、3NのNaOHを液滴で添加することによって12.7に上昇させ、RTで60分間撹拌した状態にした。次いで反応混合物のpHを、RTで1NのHClを液滴で添加することによって、7.7に下げた。この反応混合物を水で希釈することによって、4mg/mlのGAS多糖の最終濃度にし、水を使用して、stircell中の3K膜を使用してダイアフィルトレートした。15倍の体積の水を浸透液として収集した。最後に、保持液を濃縮することによって、24mg/mlの多糖濃度にし、−20℃で貯蔵した。多糖中のペンテノイル基の取り込みは、600MHzの1H−NMR分析によって推定した(図3を参照されたい)。
メタノール(多糖溶液の体積の1/2)を、N−ペンテノイルGAS多糖の撹拌した水溶液(24mg/ml)に、RTで徐々に添加した。この混合物を、ドライアイス−エタノール浴を使用して、約−15〜−20℃に冷却した。温度を−15〜−20℃で維持しながら、オゾン(オゾン製造機(ozonolyzer)Ozomax 1を使用して空気から生成した)を、徐々に撹拌している反応混合物に通して40分間バブリングした。次いで窒素を、混合物に通して10分間バブリングすることによって、過剰のオゾンを排出した。次いでこの反応物を水で希釈することによって、5mg/mlの多糖の最終濃度にし、水を使用して、stircell中の3K膜を使用してダイアフィルトレートした。25倍の体積の水を浸透液として収集し、保持液を濃縮することによって、20mg/mlの多糖濃度にした。次いでこれを凍結乾燥して次のステップで使用した。
0.2mMのリン酸緩衝液(pH7.7)中のN−ブチルオキシ(N−BuO)GAS多糖(96mg/ml、1ml)(N−ペンテノイルGAS多糖の酸化から生じる)を、リン酸緩衝液(pH7.7)中の破傷風トキソイド(濃縮された120mg/ml、0.25ml)の溶液に添加した。ナトリウムシアノボロヒドリド(40mg)をこの溶液に添加し、反応混合物を撹拌することによって均一な混合物を実現した。この反応混合物を、穏やかに振盪しながら37℃で24時間インキュベートした。24時間後に、別の16mgのナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、この反応をさらに48時間進めさせた。48時間後に、追加の4mgのナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、反応物を37℃で振盪しながらさらに24時間放置した。
N−アセチル基置換−基置換髄膜炎菌B多糖のN−アシル化(例えば、N−ペンテノイル化)(15〜25%):
1,4−ジオキサン(4−塩化ペンテノイル1ml当たり1ml)中の4−塩化ペンテノイル(多糖100mg当たり1ml)を、N−アセチル基置換多糖の溶液(24mg/ml)に、RTで攪拌しながら75分にわたって液滴で添加した。溶液のpHは、3NのNaOHを液滴で添加することによって6.8〜9.5に維持した。次いで反応混合物のpHを、3NのNaOHを液滴で添加することによって12.7に上昇させ、RTで45分間撹拌した状態にした。次いで反応混合物のpHを、RTで1NのHClを液滴で添加することによって、7.7に下げた。次いでこの反応混合物を水で希釈することによって、4mg/mlの多糖の最終濃度にし、水を使用して、stircell中の3K膜を使用してダイアフィルトレートした。10倍の体積の水を浸透液として収集した。最後に、保持液を濃縮することによって、24mg/mlの多糖濃度にし、−20℃で貯蔵した。
無水プロピオン酸−エタノール混合物(2.5:1、多糖100mg当たり0.84ml)をN−ペンテノイル化多糖の溶液(24mg/ml)に、RTで撹拌しながら75分にわたって液滴で添加した。この溶液のpHを、3NのNaOHを液滴で添加することによって6.8〜9.5に維持した。次いで反応混合物のpHを、3NのNaOHを液滴で添加することによって12.7に上昇させ、RTで60分間撹拌した状態にした。次いで反応混合物のpHを、RTで1NのHClを液滴で添加することによって、7.7に下げた。この反応混合物を水で希釈することによって、4mg/mlの多糖の最終濃度にし、水を使用して、stircell中の3K膜を使用してダイアフィルトレートした。15倍の体積の水を浸透液として収集した。最後に、保持液を濃縮することによって、24mg/mlの多糖濃度にし、−20℃で貯蔵した。多糖中のペンテノイル基の取り込みは、600MHzの1H NMR分析によって推定した(図5を参照されたい)。
メタノール(多糖溶液の体積の1/2)を、N−ペント−N−Pr GBMPの水溶液(24mg/ml)に、RTで攪拌しながら徐々に添加した。次いでこの混合物を、ドライアイス−エタノール浴を使用して、約−15〜−20℃に冷却した。温度を約−15〜−20℃で維持しながら、オゾン(オゾン製造機Ozomax 1を使用して空気から生成した)を、穏やかに撹拌した反応混合物に通して40分間バブリングした。次いで窒素を、混合物に通して10分間バブリングすることによって、過剰のオゾンを排出した。この反応物を水で希釈することによって、5mg/mlの多糖の最終濃度にし、水を用いて、stircell中の3K膜を使用してダイアフィルトレートした。25倍の体積の水を浸透液として収集し、保持液を濃縮することによって、20mg/mlの多糖濃度にした。次いでこれを凍結乾燥して次のステップで使用した。
HEPES緩衝液(pH8.5)中の活性N−ブタノイルオキシ−(NbuO)N−Pr GBMP(N−ブト−[−CH=O]−N−Pr−GBMP、17mg/ml、1ml)を、HEPES緩衝液(pH8.5)中のrPorB/OMPC(濃縮された15mg/ml)の溶液に添加した。反応混合物中のタンパク質と多糖の最終濃度は1:3であった。ナトリウムシアノボロヒドリド(多糖の質量の0.5倍)を添加し、反応混合物を撹拌することによって均一な混合物を保証した。この反応混合物を、穏やかに振盪しながら37℃で24時間インキュベートした。24時間後に、ナトリウムシアノボロヒドリド(多糖の質量の0.125倍)を再び添加し、この反応をさらに48時間続けた。48時間後に、さらなる量のナトリウムシアノボロヒドリドを混合物に添加し(多糖の質量の0.032倍)、反応物を37℃で振盪しながら24時間維持した。
N−アセチル基の一部の置換、アシル化、酸化、及びタンパク質との結合を、上述した手順に従って行った。髄膜炎菌C多糖−タンパク質コンジュゲートの組成を表1に示す。
上述した同様の実験手順に従って、B群連鎖球菌III型多糖−タンパク質の活性化及び結合を実施した。B群連鎖球菌III型多糖−タンパク質コンジュゲートの組成を表1に示す。
コンジュゲート(PBS緩衝液中、10μg/ml)をアンヒドロゲル(anhydrogel)(1mg/ml)を用いて製剤化した。アンヒドロゲル中のコンジュゲート溶液(200ml、2μg当量のコンジュゲート多糖)の懸濁液を、2週間間隔でBalbCマウス中に注射した。3回の連続した注射の後、最後の注射から1週間後に血液試料を収集した。血清を試料から分離し、血清中の抗多糖抗体をELISAによって定量化した。BalbCマウスにおける、多糖に対するA群連鎖球菌多糖−破傷風トキソイドコンジュゲートによって誘導された免疫応答の結果を図6に示す。
コンジュゲート(PBS緩衝液中10μg/ml)をアンヒドロゲル(1mg/ml)を用いて製剤化した。アンヒドロゲル中のコンジュゲート溶液(200ml、2μg当量のコンジュゲート多糖)の懸濁液を、2週間間隔でCDIマウス中に注射した。3回の連続した注射の後、最後の注射から1週間後に血液試料を収集し、血清を分離した。血清中の多糖特異的抗体をELISAによって求めた。血清の細菌活性は、血清の存在下で、チョコレート寒天をコーティングしたプレートにおける細菌増殖の阻害を測定することによって判定した。CDIマウスにおける、髄膜炎菌B多糖−rPorBコンジュゲートによって上昇した血清の殺菌活性を表2に示す。
Claims (36)
- 免疫原性複合糖質の作製方法であって、
a)1又は複数のアミノ糖を含む抗原オリゴ糖又は抗原多糖上の少なくとも1つのN−アセチル基を脱アセチル化することによって、1級アミノ基を含む少なくとも1つのアミノ糖を有するオリゴ糖又は多糖を形成するステップと、
b)前記少なくとも1つの1級アミノ基を、少なくとも4炭素の不飽和アルキル部分を含むN−アシル部分で置換するステップであって、二重結合が、前記不飽和アルキル部分の炭素1と2の間以外又は炭素2と3の間以外の2つの炭素の間に位置するステップと、
c)前記オリゴ糖又は多糖を酸化剤と接触させることによって、前記アルキル部分の不飽和部位において、少なくとも1つの活性アルデヒド基を生成させるステップと、
d)前記少なくとも1つの活性アルデヒド基を介して前記オリゴ糖又は多糖を担体タンパク質と結合させるステップと
を含み、それによって免疫原性複合糖質を生成させる方法。 - 免疫原性複合糖質の作製方法であって、
a)1又は複数のアミノ糖を含む抗原オリゴ糖又は抗原多糖上の少なくとも1つのN−アセチル基を、少なくとも4炭素の不飽和アルキル部分を含むN−アシル部分で置換するステップであって、二重結合が、前記不飽和アルキル部分の炭素1と2の間以外又は炭素2と3の間以外の2つの炭素の間に位置するステップと、
b)前記オリゴ糖又は多糖を酸化剤と接触させることによって、前記アルキル部分の不飽和部位において、少なくとも1つの活性アルデヒド基を生成させるステップと、
c)前記少なくとも1つの活性アルデヒド基を介して前記オリゴ糖又は多糖を担体タンパク質と結合させるステップと
を含み、それによって免疫原性複合糖質を生成させる方法。 - 1級アミノ基が、不飽和N−アシル基で置換されることによって式Iを形成する、請求項1に記載の方法:
(式中、R1は、不飽和のC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、又はC11アルキル部分であり、[sugar]は、前記1又は複数のアミノ糖を表す)。 - N−アセチル基が、不飽和N−アシル基で置換されることによって式Iを形成する、請求項2に記載の方法:
(式中、R1は、不飽和のC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、又はC11アルキル部分であり、[sugar]は、前記1又は複数のアミノ糖を表す)。 - 不飽和アルキルが、5炭素長である、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 二重結合が、不飽和アルキル部分の末端の2つの炭素の間に位置する、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 二重結合が、不飽和アルキル部分の末端の2つの炭素の間に位置する、請求項5に記載の方法。
- 不飽和アルキル部分が1つの二重結合を有し、この二重結合が、前記アルキル部分の末端の2つの炭素の間に位置する、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 不飽和アルキル部分が1つの二重結合を有し、この二重結合が、前記アルキル部分の末端の2つの炭素の間に位置する、請求項5に記載の方法。
- 活性アルデヒド基が、アルキル部分の末端部にある、請求項6に記載の方法。
- 活性アルデヒド基が、アルキル部分の末端部にある、請求項7に記載の方法。
- アミノ基が、1又は複数のアミノ糖に、前記1又は複数のアミノ糖の1、2、3、4、又は5位で連結されている、請求項1又は2に記載の方法。
- 不飽和アルキル部分を含むN−アシル部分が、酸化されることによってアルデヒド基を含み、前記N−アシル部分が、オリゴ糖又は多糖と担体タンパク質とを結合させる際のリンカーとしての機能を果たす、請求項1又は2に記載の方法。
- オリゴ糖又は多糖が、還元的アミノ化によって、N−アシル部分のアルデヒド基を介して、担体タンパク質に結合されている、請求項1又は2に記載の方法。
- 複合糖質の担体タンパク質とオリゴ糖又は多糖が、以下のような連結によって共有結合的に連結されている、請求項1又は2に記載の方法:
- N−アセチル基が、N−ペンテノイル基で置換されており、前記N−ペンテノイル基が、化合物と担体タンパク質とを結合させる際のリンカーとしての機能を果たす、請求項2に記載の方法。
- N−アセチル基が、1又は複数のアミノ糖の一部であり、前記1又は複数のアミノ糖が、GlcNAc、ManNAc、GalNAc、及びシアル酸の1又は複数である、請求項1又は2に記載の方法。
- アルカリを使用してN−アシル部分で置換することにより、N−アセチル基が式Iを形成する、請求項2に記載の方法。
- 担体タンパク質が、破傷風毒素/トキソイド、CRM197、グラム陰性菌由来の外膜タンパク質、分類不能型ヘモフィルス・インフルエンザ菌由来のP6及びP4、モラクセラ・カタラーリス由来のCD及びUSPA、ジフテリア毒素/トキソイド、解毒された緑膿菌毒素A、コレラ毒素/トキソイド、百日咳毒素/トキソイド、ウェルシュ菌外毒素/トキソイド、B型肝炎表面抗原、B型肝炎コア抗原、ロタウイルスVP7タンパク質、若しくは呼吸器合胞体ウイルスF及びGタンパク質、又はこれらの活性部分である、請求項1又は2に記載の方法。
- オリゴ糖又は多糖が、細菌由来のオリゴ糖又は多糖である、請求項1又は2に記載の方法。
- 細菌が、連鎖球菌、ブドウ球菌、腸球菌、バチルス、コリネバクテリウム、リステリア、エリジペロスリックス、クロストリジウム、ヘモフィルス、シゲラ、クレブシエラ、コレラ菌、ナイセリア、又はエシェリキアである、請求項20に記載の方法。
- オリゴ糖又は多糖が、B群連鎖球菌、A群連鎖球菌、髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、又は大腸菌に由来する莢膜多糖である、請求項21に記載の方法。
- 莢膜多糖が、B群連鎖球菌Ia、Ib、II、III、V、VI、又はVIII型に由来する、請求項22に記載の方法。
- 莢膜多糖が、髄膜炎菌B、C、Y、又はW135型に由来する、請求項22に記載の方法。
- 莢膜多糖が、肺炎連鎖球菌III、IV、又はXIV型に由来する、請求項22に記載の方法。
- 莢膜多糖が大腸菌K1に由来する、請求項22に記載の方法。
- 担体タンパク質が、同じ又は異なる抗原オリゴ糖又は抗原多糖に予め結合されている、請求項1に記載の方法。
- 担体タンパク質が、同じ又は異なる抗原オリゴ糖又は抗原多糖に予め結合されている、請求項2に記載の方法。
- 請求項1、2、27、又は28に記載の免疫原性複合糖質、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 複数のオリゴ糖又は多糖を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 複数の担体タンパク質を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 複数の担体タンパク質を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
- 複数の免疫原性複合糖質を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 1又は複数のアジュバントをさらに含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 1又は複数の型の細菌に対する免疫応答の誘導方法であって、その必要のある対象に、治療有効量の請求項27に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- 細菌感染症を治療又は予防する必要のある対象における、細菌感染症の治療又は予防方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項27に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
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