JP2023537945A - 出現血清型２４ｆを含む多価肺炎球菌複合糖質ワクチン - Google Patents
出現血清型２４ｆを含む多価肺炎球菌複合糖質ワクチン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023537945A JP2023537945A JP2023509513A JP2023509513A JP2023537945A JP 2023537945 A JP2023537945 A JP 2023537945A JP 2023509513 A JP2023509513 A JP 2023509513A JP 2023509513 A JP2023509513 A JP 2023509513A JP 2023537945 A JP2023537945 A JP 2023537945A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polysaccharide
- immunogenic composition
- serotypes
- vaccine
- conjugated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 32
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 116
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 116
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 94
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 52
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims description 16
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 7
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 7
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 6
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 claims description 6
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 5
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 4
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 238000012433 multimodal chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 2
- 241001529572 Chaceon affinis Species 0.000 claims description 2
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 claims description 2
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 2
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 claims description 2
- 101800003755 Tetanus toxin heavy chain Proteins 0.000 claims description 2
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 2
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 claims description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 abstract description 19
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 abstract description 3
- -1 (2-oxoethyl)thio Chemical group 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940124950 Prevnar 13 Drugs 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 8
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 7
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940031999 pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N anthrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3CC2=C1 RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940049548 pneumovax Drugs 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 238000003231 Lowry assay Methods 0.000 description 2
- 238000009013 Lowry's assay Methods 0.000 description 2
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 2
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000004643 cyanate ester Substances 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- OGEROIBRQCWGOI-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid;hydrazine Chemical compound NN.NN.OC(=O)CCCCC(O)=O OGEROIBRQCWGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 108010040473 pneumococcal surface protein A Proteins 0.000 description 2
- 229960001973 pneumococcal vaccines Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QXGYXAOYQWRQRZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[2-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]ethoxy]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCOCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O QXGYXAOYQWRQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031767 13-valent pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- 108010055851 Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 102100033620 Calponin-1 Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 101000925662 Enterobacteria phage PRD1 Endolysin Proteins 0.000 description 1
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- UTGQNNCQYDRXCH-UHFFFAOYSA-N N,N'-diphenyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound C=1C=C(NC=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC1=CC=CC=C1 UTGQNNCQYDRXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010034546 Serratia marcescens nuclease Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URRHWTYOQNLUKY-UHFFFAOYSA-N [AlH3].[P] Chemical compound [AlH3].[P] URRHWTYOQNLUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical group NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000013541 low molecular weight contaminant Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010009719 mutanolysin Proteins 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000238 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031960 pneumococcal polysaccharide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000004730 pulsed amperometry Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6081—Albumin; Keyhole limpet haemocyanin [KLH]
Abstract
本発明は、Ｓ．ニューモニアの新たに出現した血清型である多糖２４Ｆを含む多価肺炎球菌複合糖質組成物、ならびにその製造及び使用に向けられる。肺炎球菌血清型２４Ｆは、多糖反復単位構造を含む。多価免疫原性組成物は、Ｓ．ニューモニエの血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ及び３５Ｂから選択され、好ましくは直接的に又はリンカーを介して間接的にのいずれかで担体タンパク質にコンジュゲートされている、少なくとも２５のＳ．ニューモニア莢膜多糖、ならびに薬学的に許容可能な担体及び／又はアジュバントを含む。本開示は、担体タンパク質とのコンジュゲーションより前の多糖を理解するために、血清型２４Ｆの莢膜多糖構造を提供する。
Description
関連出願の参照
本出願は、２０２０年８月１０日出願の米国仮特許出願番号６３／０６３，８４２に対する優先権を主張し、その出願の全体は本明細書中で参考によって組み込まれる。
本出願は、２０２０年８月１０日出願の米国仮特許出願番号６３／０６３，８４２に対する優先権を主張し、その出願の全体は本明細書中で参考によって組み込まれる。
背景
発明の分野
本発明は、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２４Ｆの免疫原性成分を含む組成物、及び免疫原性組成物の製造のための方法及びＳ．ニューモニエ感染予防のための方法及び／又はＳ．ニューモニエに感染した患者の治療に関する。
発明の分野
本発明は、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２４Ｆの免疫原性成分を含む組成物、及び免疫原性組成物の製造のための方法及びＳ．ニューモニエ感染予防のための方法及び／又はＳ．ニューモニエに感染した患者の治療に関する。
背景の説明
肺炎球菌とも呼ばれるストレプトコッカス・ニューモニエは、肺炎、菌血症、髄膜炎及び急性中耳炎などの侵襲性肺炎球菌疾患（ＩＰＤ）の病因となるグラム陽性病原体である。肺炎は、侵襲性肺炎球菌疾患の最もよくある症状であるが、呼吸器内の細菌の蔓延は、中耳感染、副鼻腔炎又は再発性気管支炎をもたらすこともある。肺炎球菌は、化学結合した多糖によって被包されており、この多糖が、血清型特異性をもたらす。少なくとも９０の肺炎球菌血清型が公知であり、そのうち約２３が、侵襲性の疾患の９０％を占め、そして莢膜多糖は、不十分な免疫原である。
肺炎球菌とも呼ばれるストレプトコッカス・ニューモニエは、肺炎、菌血症、髄膜炎及び急性中耳炎などの侵襲性肺炎球菌疾患（ＩＰＤ）の病因となるグラム陽性病原体である。肺炎は、侵襲性肺炎球菌疾患の最もよくある症状であるが、呼吸器内の細菌の蔓延は、中耳感染、副鼻腔炎又は再発性気管支炎をもたらすこともある。肺炎球菌は、化学結合した多糖によって被包されており、この多糖が、血清型特異性をもたらす。少なくとも９０の肺炎球菌血清型が公知であり、そのうち約２３が、侵襲性の疾患の９０％を占め、そして莢膜多糖は、不十分な免疫原である。
現在、世界で市販されている３種のＰＣＶワクチンが存在する：ＰＲＥＶＮＡＲ（登録商標）、ＳＹＮＦＬＯＲＩＸ（登録商標）及びＰＲＥＶＮＡＲ－１３（登録商標）。ＰＲＥＶＮＡＲ－１３（登録商標）において見出されない血清型及び時間経過にわたる血清型の置き換わりの可能性に起因する、肺炎球菌疾患の適用範囲についての未だ満たされない医学的需要に、取り組む必要がある。ヒトにおけるそして２歳未満の小児において、さらなるストレプトコッカス・ニューモニエ血清型を含む全ての血清型に対し均一かつ高い免疫応答を誘発するために使用され得る、病原性血清型を包含する免疫原性組成物及び方法論についての需要がある。
莢膜多糖（ＣＰＳ）は、主要なビルレンス決定基であり、概して、乳児及び小児においてＴ細胞依存型免疫応答を誘導するには不十分な免疫原性を有する。担体タンパク質のＣＰＳへのコンジュゲーションは、クラススイッチを受けている免疫応答を誘導し得る。したがって、７価（ＰＣＶ－７、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）、１０価（Ｓｙｎｆｌｏｒｏｘ－１０、ＧＳＫ Ｖａｃｃｉｎｅｓ）及び１３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（ＰＣＶ－１３、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）が、ＩＰＤの発生を効率的に予防するために開発されている。還元的アミノ化化学及びシアニル化化学が、コンジュゲートワクチンを調製するために広範に用いられている。
米国特許番号９，４９２，５５９は、コンジュゲート化莢膜多糖抗原を含む免疫原性組成物及びその使用を開示する。この開示の免疫原性組成物は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物を含む。また、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物も、開示される。
国際出願公開番号ＷＯ２０１４／０９７０９９Ａ２は、Ｐｒｅｅｖｎａｒ－１３価コンジュゲートに加えていくつかの血清型に向けられたグリコール－コンジュゲーションプロセスを開示する。新たな多糖コンジュゲートが、ワクチンの効能を増大するために調合物に添加される。
米国特許出願公開番号２０１１／０２３５２６は、１５価の肺炎球菌多糖－タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を開示する。この特許は、現在入手可能な１～３つのワクチンと共に、２つ以上の血清型を加えることによって製造される１５価のコンジュゲートワクチンに向けられる。
国際出願公開番号ＷＯ２０１６／２０７９０５は、多価肺炎球菌コンジュゲートワクチンを開示する。本出願は、１３価以上の価数のコンジュゲートワクチン及び血清型６Ａの欠失に向けられる。
米国特許出願公開番号２０１７／００７７１３は、（（２－オキソエチル）チオ）を含み増強した官能性を有するリンカーを開示する。
国際出願公開番号ＷＯ２０１４／０９２３７７は、１２の血清型が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、及び２３Ｆからなる群より選択され、１つが１２又は９Ｎより選択される、１３価の組成物を開示する。
国際出願公開番号ＷＯ２０１４／０９２３７８は、１３の異なる多糖－タンパク質コンジュゲートを有する免疫原性組成物を開示し、ここで、各コンジュゲートは、１２の血清型が血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆからなる群、及び血清型２２Ｆ又は３３Ｆより選択される、莢膜多糖を含んでいた。
中国出願公開番号１０１５９０２２４は、血清型１、２、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｎ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆを含む１４価の肺炎球菌多糖－タンパク質コンジュゲートワクチンを開示する。
中国出願公開番号１０４０６９４８８は、１４の血清型が１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆである、１４価の多糖タンパク質コンジュゲートを開示する。
国際出願公開番号ＷＯ２０１６２０７９０５は、ＣＲＭ１９７ならびに血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｎ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆから選択される少なくとも１４の莢膜多糖のコンジュゲートを含む多価肺炎球菌コンジュゲートワクチンを開示する。米国特許８，１９２，７４６は、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆからの莢膜多糖を含む１５価の免疫原性組成物を開示した。
国際出願公開番号ＷＯ２０１３／１９１４５９は、１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｎ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆの血清型からのＳ．ニューモニエ莢膜多糖を含む１５価の組成物を開示する。
中国出願公開番号１０３６５６６３２は、２４の異なる肺炎球菌血清型に対する防護を提供する血清型６Ａ及び１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、ｌ０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆからなる群より選択される少なくとも１つのさらなる血清型を含む、多価肺炎球菌莢膜多糖組成物を開示する。
中国出願公開番号１０３６５６６３１は、２４の異なる血清型ｖｉｚ．１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、ｌ０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆの肺炎球菌の莢膜多糖を含む多価肺炎球菌莢膜多糖－タンパク質コンジュゲート組成物を開示する。
米国特許出願公開番号２０１６／０３２４９５０は、Ｂ群ストレプトコッカス（ＧＢＳ）とも呼ばれるストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）由来の莢膜多糖（ＣＰ）及び担体タンパク質を含む免疫原性多糖－タンパク質コンジュゲートを開示し、ここで、このＣＰは、血清型Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＩＸからなる群より選択される。これは、慢性糖尿病、がん、心不全、神経性症状及び泌尿器科症状の治療を意味する。担体タンパク質莢膜多糖コンジュゲートは、多彩である。
米国特許番号５，３６０，８９７は、少なくとも２つのカルボニル基及び細菌毒素又はトキソイドを有する細菌病原体Ｓ．ニューモニエのインタクトな莢膜のポリマーの還元的アミノ化生成物を含む免疫原性コンジュゲートを開示し、このコンジュゲートは、莢膜のポリマーと毒素又はトキソイドとの間の直接共有結合が中に存在する架橋したコンジュゲートを含む。
米国特許番号７，８６２，８２３は、少なくとも２つの異なる担体タンパク質を有する多価コンジュゲートワクチン組成物を記載する。
米国特許番号８，８０８，７０８は、血清型が１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ及び２３Ｆからなり、そして担体タンパク質がＣＲＭＩ９７である、多糖－タンパク質コンジュゲートからなる１３価の免疫原性組成物を開示する。
米国特許出願公開番号２００９／００１７０５９は、血清型１９Ａ及び１９Ｆが異なる細菌トキソイドにコンジュゲートしている免疫原性組成物を開示する。
国際出願公開番号ＷＯ２０１１／１１０２４１は、肺炎球菌コンジュゲート免疫原性組成物又はワクチンを記載し、ここでは、免疫原性組成物又はワクチンの異なる成分について異なるコンジュゲーション化学が使用されていた。少なくとも１つの血清型のコンジュゲーションのために還元的アミノ化が使用され、そして還元的アミノ化以外のコンジュゲーションが、異なる血清型のコンジュゲーションのために使用された。異なる血清型のために選択されたコンジュゲーション方法は、各血清型が、糖エピトープの最良の提示を可能にするコンジュゲーション方法を用いて提示されることを可能にした。いくつかの肺炎球菌糖は、還元的アミノ化を用いて十分にコンジュゲートされたが、他の肺炎球菌糖は、環構造が壊れないままで残ることが可能であるように異なってコンジュゲートされて、より良い結果を提供した。
米国特許番号７，９５５，６０５は、活性化された血清型１９Ａ多糖及び担体タンパク質がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に懸濁させられてコンジュゲートを形成する、血清型１９Ａからなる担体タンパク質多糖コンジュゲートを作製するプロセスを開示する。
米国特許出願公開番号２０１０／００７４９２２は、１９Ｆの莢膜の糖がジフテリアトキソイド（ＤＴ）にコンジュゲートし、血清型１８Ｃの莢膜の糖が破傷風トキソイドにコンジュゲートし、そして血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４及び２３Ｆの莢膜の糖がインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）由来のタンパク質Ｄにコンジュゲートしている、１０以上の血清型を含む免疫原性組成物を開示する。
米国特許出願公開番号２０１０／０２３９６０４は、多価のＳ．ニューモニエ莢膜の糖コンジュゲートを含む組成物を開示し、ここでは、血清型１９Ａが、第１の細菌トキソイドにコンジュゲートし、そして１９Ｆが、第２の細菌トキソイドにコンジュゲートし、そして２～９のＳ．ニューモニエ莢膜の糖が、タンパク質Ｄにコンジュゲートしている。より多数の血清型に対する防護を提供するであろう、ワクチンを開発することによる防護の範囲の拡大のほかに、合成のより新しい方法に尽力した。
米国特許番号７，７０９，００１は、莢膜多糖の担体タンパク質コンジュゲートの合成の方法を記載し、この方法は、以下からなる：（１）精製した多糖を弱酸と反応させて、サイズ減少を生じさせること；２）工程１の多糖を二価陽イオンの存在下で酸化剤と反応させて活性化多糖を生じさせること；３）この活性化多糖を担体タンパク質と混ぜ合わせること；４）工程３の活性化多糖及び担体タンパク質を還元剤と反応させて多糖－担体タンパク質コンジュゲートを形成させること；及び５）工程４の生成物中の未反応のアルデヒドをキャッピングして免疫原性多糖－担体タンパク質コンジュゲートを作製すること。
国際出願公開番号ＷＯ２０１４／０９７０９９は、（ａ）糖を水性溶媒中の２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）及びＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させて活性化糖を生成すること；及び（ｂ）この活性化糖を１つ以上のアミン基を含む担体タンパク質と反応させることを含む、担体タンパク質コンジュゲートを合成する方法を開示する。
米国特許出願公開番号２０１２／３２１６５８は、血清型１、３、１９Ａ及び１９Ｆが、直接的に又は還元的アミノ化以外の化学を介して間接的にタンパク質担体に結合し、そして１つ以上の異なる糖が、還元的アミノ化によってタンパク質担体に結合する血清型４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ及び２３Ｆからなる第２の群から選択される、免疫原性組成物を開示する。
肺炎球菌ワクチンは、（１）肺炎球菌多糖ワクチン及び（２）肺炎球菌コンジュゲートワクチンに基づく。Ｍｅｒｃｋによって販売されるＰＮＥＵＭＯＶＡＸ（登録商標）は、血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８ｅ、１９Ｆ、１９Ａ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆに属する未コンジュゲート化多糖を含む。乳児及び低年齢の小児は、ほとんどの肺炎球菌多糖に対し反応性が乏しい。貧弱な免疫原の免疫原性は、担体タンパク質とコンジュゲートすることによって増強される。多糖タンパク質コンジュゲートワクチンは、タンパク質担体に結合した莢膜多糖を用いて作製される。このコンジュゲートは、特定の血清型に対し、Ｔ細胞依存型の増強された免疫応答を誘導する。
コンジュゲートは、ホモ二官能性、ヘテロ二官能性スペーサー及び長さの変動するリンカーなどの、種々の試薬を用いて合成される。３種の肺炎球菌コンジュゲートワクチン、ＰＲＥＶＮＡＲ（登録商標）、ＳＹＮＦＬＯＲＩＸ（登録商標）、及びＰＲＥＶＮＡＲ－１３（登録商標）が市販されている。ＰＲＥＶＮＡＲ（登録商標）は、ＣＲＭ１９７と命名された担体タンパク質に各々コンジュゲートしている血清型４、６Ｂ、９Ｙ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆからの莢膜多糖を含む、７価のワクチンである。ＳＹＮＦＬＯＲＩＸ（登録商標）は、ＮＴＨｉ由来のタンパク質Ｄにコンジュゲートした１０の莢膜多糖を組み込んだ、ＧＳＫ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ製の１０価のワクチンであり、さらなる３種の肺炎球菌系統、血清型１、５及び７Ｆに対する適用範囲を提供する。ＰＲＥＶＮＡＲ－１３（登録商標）は、ＣＲＭ１９７と命名された担体タンパク質にコンジュゲートしたストレプトコッカス・ニューモニエの１３の血清型（１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｙ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、及び２３Ｆ）から調製された、１３の莢膜多糖を含む１３価のワクチンである。
抗生物質に対する微生物耐性の増大及び免疫無防備状態の人々の人数の増加は、特に、ＰＲＥＶＮＡＲ－１３（登録商標）において見出されていない血清型に起因する肺炎球菌疾患の適用範囲についての血清型の数の増大に対して有効な多価ワクチンの開発をもたらす、なおより広範な防護を有する肺炎球菌ワクチンの開発を、余儀なくされている。特定の血清型についての需要は、地域及び発展した抗生物質耐性に依存する。したがって、米国特許８１９２７４６は、１５の別個の多糖－タンパク質コンジュゲートを有する多価免疫原性組成物を報告する。各コンジュゲートは、担体タンパク質ＣＲＭ１９７にコンジュゲートしたストレプトコッカス・ニューモニエの血清型（１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９￥１、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、又は３３Ｆ）から調製される莢膜多糖からなる。血清型１５Ｂ、１５Ｃ、及び１５Ａに対する免疫応答を誘導するワクチンについての需要がある。
現行の方法によると、多価コンジュゲートワクチン調合物における多糖抗原の数が増大するほど、担体タンパク質含量は増大する。この増大は、担体タンパク質に対する免疫応答の増大をもたし、これは、全身的な過負荷を生じ得る。これは、低減される必要がある。また、血清型が増えるにつれ免疫応答が低下し、これを上昇させる必要がある。
したがって、ますます数が増える血清型に対する均一な防護ならびに担体タンパク質及び特に新たに特定された血清型２４Ｆに対する免疫応答の低減を提供する、肺炎球菌ワクチンを開発する必要がある。また、個々の血清型に対する免疫応答は、好ましくは、抗原の数の増大によって影響を受けない。既存の及びさらなる血清型についての免疫刺激を拡大する多価ワクチンの開発において、従来の確立されているコンジュゲーション方法に関与する全ての因子に働きかける必要がある。ますます数が増える血清型に対する好適な防護を提供することに加えて、血清型の数の増加にもかかわらず、担体タンパク質抗体を低減する方法を開発する必要もある。
発明の要旨
本発明は、現行の戦略及び設計に伴う問題及び不都合を克服し、そしてＳ．ニューモニエ感染の予防のため及び／又はＳ．ニューモニエに感染した患者を治療するための、新たな組成物、ツール及び方法を提供する。
本発明は、現行の戦略及び設計に伴う問題及び不都合を克服し、そしてＳ．ニューモニエ感染の予防のため及び／又はＳ．ニューモニエに感染した患者を治療するための、新たな組成物、ツール及び方法を提供する。
本発明の１つの実施形態は、血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ及び３５Ｂより選択されるＳ．ニューモニアの少なくとも２５の莢膜多糖を含む、多価免疫原性組成物に向けられる。免疫原性組成物は、好ましくは２４Ｆ多糖の確立された反復単位を有する化学構造を含む、血清型２４Ｆを好ましくは含む。好ましくはこの多糖は、直接又はリンカー分子を介して、担体タンパク質にコンジュゲートされる。リンカーは、好ましくは、二価リンカー又は多価リンカーである。
本発明の別の実施形態は、本明細書中で開示される免疫原性組成物を含むワクチンに向けられる。
本発明の別の実施形態は、本明細書中で開示される免疫原性組成物の製造のための方法に向けられる。
本発明の別の実施形態は、本明細書中で開示される免疫原性組成物を対象に投与することを含む、Ｓ．ニューモニア感染の予防及び／又は治療のための方法に向けられる。好ましくは、対象は、哺乳動物である。
本発明の他の実施形態及び利点は、部分的には以下の詳細な説明に示され、そして部分的には、この詳細な説明から明らかである場合もあり、又は、本発明の実施からわかる場合もある。
発明の詳細な説明
本明細書中で実現されそして広く説明されるとおり、本発明は、Ｓ．ニューモニエ感染の予防のための、及び／又はＳ．ニューモニエに感染した患者を治療するための新規な組成物、ツール及び方法に向けられる。
本明細書中で実現されそして広く説明されるとおり、本発明は、Ｓ．ニューモニエ感染の予防のための、及び／又はＳ．ニューモニエに感染した患者を治療するための新規な組成物、ツール及び方法に向けられる。
本開示は、例えばＣＲＭ１９７などの薬学的に許容可能な担体タンパク質に個別にコンジュゲートされている少なくとも２５の肺炎球菌多糖血清型を含むコンジュゲート化肺炎球菌免疫原性組成物を含む、免疫原性多価血清型組成物に向けられ、この組成物は、血清型２４Ｆからの莢膜多糖を含む。好ましくは、血清型２４Ｆ莢膜多糖は、図１に開示される化学構造を有する。
本開示はまた、莢膜多糖が、担体タンパク質にコンジュゲートされているＳ．ニューモニエの血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１６Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ及び３５Ｂから得られるか又はこれらに由来する、免疫原性多価血清型組成物にも向けられる。好ましい担体タンパク質としては、例えば、天然の又は組換えの交差反応性材料（ＣＲＭ）又はＣＲＭのドメイン、ＣＲＭ１９７、破傷風毒素、破傷風毒素重鎖タンパク質、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）エキソタンパク質Ａ、シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）トキソイド、ボルデテラ・パーツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｉｓ）トキソイド、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）トキソイド、大腸菌熱不安定性毒素Ｂサブユニット、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）外膜複合体、インフルエンザ菌（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）タンパク質Ｄ、フラジェリンＦｌｉ Ｃ、カブトガニヘモシアニンならびにこれらの断片、誘導体及び変型が挙げられる。多価免疫原性組成物は、好ましくは、Ｓ．ニューモニエの１１Ａ、１５Ｃ、Ｉ７Ｆ、２０及び２３Ｂより選択される１つ以上のさらなる血清型をも含む。
２４Ｆ血清型の莢膜多糖構造は、コンジュゲーション目的で活性化されてもよい。血清型２４Ｆ多糖は、微生物の発酵後に単離された後、連続的な溶菌酵素処理ならびにその後の限外濾過及びダイアフィルトレーションを用いる精製、ならびにイオン交換クロマトグラフィー及び疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いる最終精製が続いてもよい（例えば、米国特許番号１０，４３５，４３３を参照されたい、これは、参考によって具体的に組み込まれる）。
精製された多糖は、ＮＭＲ分光測定によって性質決定されてもよく（図１を参照されたい）、これは、別途得られた標準的な２４Ｆ多糖と一致する。実施例でさらに記載されるように、高速陰イオン交換－パルスドアンペロメトリ検出（ＨＰＡＥ－ＰＡＤ）及びガス液体クロマトグラフィー－質量分析（ＧＣ－ＭＳ）による多糖の化学組成分析は、この多糖が、およそ等モル比のＬ－ラムノース、アラビニトール、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミン、Ｄ－リボフラノース及びＤ－グルコースからなることを明らかにする（すなわち、Ｒｈａｐ：ＧｌｃｐＮＡｃ：Ｇｌｃｐ：Ｒｉｂｆ：Ａｒａ）。
この多糖は、物理的プロセス又は化学的プロセス、例えば、高圧ホモジナイゼーション又は酸加水分解などによって、サイズ減少され得る。サイズ減少は、コンジュゲーション及び／又は他の目的のためであり得る。好ましくは、莢膜多糖の１つ以上が、約１０ｋＤａ～約５０ｋＤａ、又は約３０ＫＤａ～約１００ＫＤａ、又は約１００ＫＤａ～約３００ＫＤａである。多糖は、活性化されてもよく、そして、担体タンパク質に、直接又は担体タンパク質に結合する二官能性スペーサー及びリンカーを介してコンジュゲートされてもよい。好適なリンカー／スペーサーとしては、例えば、例えば、ＮＨ２－ＰＥＧ－ＮＨ２／ＮＨＳ、ＮＨＳ／ＮＨ２－ＰＥＧ－ＣＯＯＨ、Ｍａｌ－ＰＥＧ－ＮＨ２、Ｍａｌ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、ＣＨＯ－ＰＥＧ－ＣＨＯ、ＳＨ－ＰＥＧ－ＮＨ２、ＡＤＨ、ＨＺ－ＰＥＧ－ＨＺ、ＳＭＰＨ、ＳＭＣＣ、４－Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨ２などのヘテロもしくはホモ二官能性又は多官能性スペーサーアームからなるスペーサーアームが挙げられる。コンジュゲーションプロセス詳細は、実施例２に記載される。好ましくは、免疫原性組成物は、各多糖について（言い換えれば二官能性及び／又は多官能性リンカーを用いずに）担体タンパク質を含む免疫原性組成物と比較して、低減した量の担体タンパク質を含む（例えば、米国特許番号１０，７２９，７６３を参照されたい；これは、具体的に参考によって組み込まれる）。好ましくは、担体タンパク質は、担体タンパク質全体と重量でほぼ等量の莢膜多糖を含む。また、好ましくは、担体タンパク質は、約０．５重量％～約０．７重量％の組成物を含み得る。
別の実施形態において、コンジュゲーション方法は、ＣＤＡＰによる糖の活性化により、シアネートエステルを形成することを含む。同様に、担体タンパク質は、ＰＥＧ化ヒドラジン又はリンカーを含む任意の他の二官能性基によって、ＥＤＣ／ｓＮＨＳ化学を用いて誘導体化され得る。活性化糖は、スペーサー（リンカー）基を介して、担体タンパク質上の好ましくはヒドラジン基を結合し得る。好ましくは、多糖シアネートエステルは、タンパク質担体上のヒドラジン基を介するカルボジイミド（例えば、ＥＤＡＣ又はＥＤＣ）化学を用いて、ＰＥＧ化ヒドラジン（ＨＺ－ＰＥＧ－ＨＺ））によって担体タンパク質と結合する。
同様に、多糖は、酸化されて、－アルデヒド（－ＣＨＯ）又はカルボン酸（－ＣＯＯＨ）基を作ってもよく、次いで、還元的アミノ化又はＥＤＣ／ｓＮＨＳ化学を用いて直接又はリンカーを介してのいずれかで担体タンパク質とコンジュゲートしてもよい。
莢膜多糖の担体タンパク質へのコンジュゲーション後、多糖－タンパク質コンジュゲートは、濃縮／ダイアフィルトレーション操作、及びデプス濾過によって、精製されてもよい（例えば、多糖－タンパク質コンジュゲートの量に関して富化されてもよい）。個々の複合糖質が精製された後、これらは、混ぜ合わせられて、本開示の免疫原性組成物を調合されてもよく、この組成物は、ワクチンとして使用され得る。
好ましくは、免疫原性組成物は、肺炎球菌感染の治療及び／又は予防のためのワクチンである。ワクチンは、例えば、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、モノホスホリルリピドＡのリポソーム（ＭＰＬＡ）、サポニンＱＳ－２１、ＴＬＲ７／８アゴニスト、ならびにそれらの誘導体及び組み合わせなどのアジュバントを含んでもよい。アルミニウム塩誘導体としては、例えば、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム及び水酸化アルミニウムが挙げられる。
好ましい実施形態において、本発明は、多価肺炎球菌コンジュゲート免疫原性組成物又はワクチン（ＰＣＶ）組成物を提供する。好ましくは、本開示は、２５価、２６価、２７価、２８価、２９価、３０価及び３０より大きい価数の免疫原性組成物を提供し、ここで、この組成物は、血清型２４Ｆからの莢膜多糖を含む。好ましい免疫原性組成物は、担体タンパク質にコンジュゲートしているＳ．ニューモニエの血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ及び３５Ｂの２５以上から選択される、莢膜多糖を含む。好ましくは、Ｓ．ニューモニエの血清型の各々からの多糖の量は、４．４μｇを含む血清型６Ｂを除いて、各２．２μｇで担体タンパク質にコンジュゲートする。
本開示の組成物は、従来の手順、例えば、米国特許番号１０，７０２，５９６及びＷＩＰＯ出願公開番号ＷＯ／２０２０／１０２７９１（各々具体的に参考によって組み込まれる）に記載されるとおりの手順にしたがって、製造され得る。詳細には、組成物は、薬学的に許容可能な担体及び希釈剤又はビヒクル、例えば、水又は生理食塩溶液などと共に調合されてもよい。他の薬学的に許容可能な担体としては、例えば、油、水、油中水又は水中油混合物、アルコール、緩衝液、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコール、グリセロール又はこれらの組み合わせが挙げられる。この組成物は、緩衝液、例えばヒスチジン、アルギニンなどのアミノ酸、保存料、又は安定化剤、ポリソルベート、リン酸アルミニウムなどのアジュバント、及び／又は凍結乾燥賦形剤などの成分を、含み得る。
本開示の組成物は、は、単位単回用量バイアル、多回用量バイアル、又はプレフィルドシリンジの形態で調合され得る。この組成物は、２－フェノキシエタノールなどの保存料を、多回用量調合物中にさらに含み得る。保存料の量は、好ましくは、４～２０ｍｇ／ｍＬの量の範囲に及ぶ。
本開示の組成物は、ワクチンの分野で使用される任意の従来的な経路、詳細には、非経口経路などで全身的に、例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内経路で、投与され得る。有効量の組成物は、その後のチャレンジの間にＳ．ニューモニエの感染の可能性又は重症度を有意に低減する抗体を惹起するために必要な用量を含む。
本開示の組成物は、６Ｂ約４．４μｇを除き２．２μｇの各多糖；約５０～９０μｇのＣＲＭ１９７全担体タンパク質；０．２ｍｇ～１ｍｇのリン酸アルミニウムアジュバント；塩化ナトリウム、ヒスチジン及び賦形剤としての緩衝液を含むように調合された、単回０．５ｍＬ用量で投与される免疫原性組成物として、さらに提供され得る。
本開示の組成物は、２５、２６、２７、２８、２９、３０又はそれより大きい価数のＰＣＶを調合するための血清型組成物をさらに含み得、この調合は、以下を含む：活性化されそして直接又は二官能性リンカーを介してのいずれかで個々に免疫原性担体タンパク質にコンジュゲートしている、多糖血清型に属する既知のサイズの肺炎球菌莢膜多糖のコンジュゲーション；個々の１価の肺炎球菌コンジュゲートのダイアフィルトレーション；１価の肺炎球菌コンジュゲートを含む、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによるコンジュゲートの分析及びその後の０．２μｍフィルターを用いる濾過滅菌；ならびに２５の１価の肺炎球菌コンジュゲート（血清型６Ｂについて約４．４μｇ、残りの血清型について約２．２μｇ）及び適切な賦形剤及び緩衝液と一緒にＡｄｊｕ－Ｐｈｏｓ（登録商標）アジュバント、ならびにその後の無菌充てん包装を用いる、２５価のＰＣＶの調合。得られたＰＣＶ ２５の血清型組成物は、血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１６Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ及び３５Ｂを含む。
本開示は、莢膜多糖血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１６Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ及び３５Ｂを含むＰＣＶ ２６、２７、２８、２９、３０又はより大きい価数を含む、２５価のＰＣＶを調合するための血清型組成物を含む；これは、Ｓ．ニューモニエの１１Ａ、１５Ｃ、Ｉ７Ｆ、２０及び／又は２３Ｂより選択される１つ以上の莢膜多糖血清型を、さらに含み得る。
担体タンパク質は、好ましくは、非毒性及び非反応性でありかつ十分な量及び純度で入手可能であるタンパク質である。担体タンパク質は、Ｓ．ニューモニエ多糖にコンジュゲート又は結合して、多糖の免疫原性を増強し得る。担体タンパク質は、好ましくは、標準コンジュゲーション手順に従う。大腸菌宿主内で組換え的に製造されたＣＲＭ１９７を含むＣＲＭ１９７が、担体タンパク質として使用され得る。好ましくは、各莢膜多糖は、１つの担体タンパク質に、ＰＥＧ化ヒドラジンリンカーを介してコンジュゲートする。あるいは、Ｓ．ニューモニエ由来の莢膜多糖は、不活化細菌毒素（例えば、破傷風トキソイド（ＴＴ）、ＴＴＨｃ断片、百日咳トキソイド（ＰＴ）、外膜複合体Ｃ（ＯＭＰＣ）などのナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）外膜タンパク質、ナイセリア属ポーリン（ＰｏｒＡ、ＰｏｒＢ）、ニューモリシン（ＰＬＹ）、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌アドヘシンタンパク質（ＰｓａＡ）、又はインフルエンザ菌タンパク質Ｄ）などの１つ以上の担体タンパク質にコンジュゲートし得る。他のタンパク質、例えばヒト血清オボアルブミン（ＨＳＡ）、又はツベルクリン（ＤＰＰＤ）の精製タンパク質誘導体もまた、担体タンパク質として使用され得る。
各ワクチン用量中のコンジュゲートの量は、好ましくは、有意な有害作用を起こさずに免疫防御応答を誘導する量として選択される。このような量は、肺炎球菌血清型に依存して変動し得る。一般に、各ワクチン用量は、約４～５μｇを含む６Ｂを除き約２～３μｇの各多糖、又は好ましくは約４．４μｇを含む６Ｂを除き約２．２μｇの各多糖を含む。
好ましくは、ＰＣＶは、個々に担体タンパク質にコンジュゲートしている、１、２、３、４、５、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５（Ａ、Ｂ、及び／又はＣ）、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ及び３５Ｂより選択される２５の血清型の莢膜多糖を含む、２５価の無菌液体調合物である。各０．５ｍＬ用量は、約４μｇの６Ｂを除き約２μｇの各多糖；約５０～９０μｇのＣＲＭ１９７担体タンパク質；アジュバントとして約０．１２５～０．１５０ｍｇのアルミニウム元素（０．５～０．６２５ｍｇリン酸アルミニウム）；及び塩化ナトリウム及びＬ－ヒスチジン緩衝液を含むように、調合される。
本開示は、免疫学的に有効な量の本明細書中に記載の多価免疫原性組成物をヒトに投与することを含む、Ｓ．ニューモニエ莢膜多糖コンジュゲートに対する免疫応答を誘導する方法を含む。
以下の実施例は、本発明の実施形態を説明するが、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。
実施例１ ２４Ｆ多糖の精製、ならびにＮＭＲ分光測定、ＨＰＡＥＣ－ＰＡＤ及びパーメチル化の後のＧＣ－ＭＳ分析を用いた化学構造決定
２４Ｆ莢膜多糖の単離及び精製
細菌の培養
細菌の培養を、培地及び各株に適切な条件を含む５～１０－Ｌ発酵槽中で行った。バイオリアクターの全ブロスを、０．１５％デオキシコール酸塩で沈殿させ、デカントして、遠心分離した。細胞を、タンジェンシャル精密濾過によって培養ブロスから分離した。無細胞精密濾過液を、Ｓ．ニューモニエについて及びさらなる株についての、ＣＰＳ精製のために用いた。
２４Ｆ莢膜多糖の単離及び精製
細菌の培養
細菌の培養を、培地及び各株に適切な条件を含む５～１０－Ｌ発酵槽中で行った。バイオリアクターの全ブロスを、０．１５％デオキシコール酸塩で沈殿させ、デカントして、遠心分離した。細胞を、タンジェンシャル精密濾過によって培養ブロスから分離した。無細胞精密濾過液を、Ｓ．ニューモニエについて及びさらなる株についての、ＣＰＳ精製のために用いた。
無細胞ＣＰＳを、３０～１００ｋＤａのタンジェンシャルフロー限外濾過（ＴＦＵＦ）膜によって、１～２０倍に濃縮した。濃縮物を、緩衝液で生物濾過した。血清型２４Ｆからの水溶性ＣＰＳ画分を、ｐＨ７に調整した。組換え酵素を、順次添加した：ベンゾナーゼ（Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ５０ｍＭ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２及び２０ｍＭ ＮａＣｌ含有）；ムタノリシン／リゾチーム（１：１）；β－Ｄ－Ν－アセチルグルコサミニダーゼ；及びプロテイナーゼＫを、各間２～４時間間隔をあけて添加し、そして１２～２４時間にわたって３７℃～５６℃でアルカリ性ｐＨ（ｐＨ８．８～１０．５）下、５０～１００ｒｐｍにてインキュベートした。酵素分解及び洗浄剤処理による低分子量夾雑物を、２回目の３０～１００ｋＤａカットオフのＴＦＵＦ膜によって除去した。精製されたＣＰＳを、０．２μιτι膜によって濾過滅菌し、そしてマイナス２０℃で保存した。
さらなる純度は、残留タンパク質、核酸及び内毒素に対する重量により、マルチモーダルクロマトグラフィー又は疎水性相互作用又はイオン交換クロマトグラフィー工程を用いて達成した。マルチモーダルクロマトグラフィーもまた、精製工程の間に使用した残留酵素を除去するために、使用した。
血清型２４Ｆ莢膜ＰＳの単糖組成分析
２４Ｆ ＰＳ及びＨＦ処理２４Ｆ ＰＳ（ＨＦ－ＰＳ）の単糖組成分析を、ＨＰＡＥ－ＰＡＤ組成分析を用いて実施した。多糖を、２Ｍ ＴＦＡによって、１００℃にて４時間にわたって加水分解した。
２４Ｆ ＰＳ及びＨＦ処理２４Ｆ ＰＳ（ＨＦ－ＰＳ）の単糖組成分析を、ＨＰＡＥ－ＰＡＤ組成分析を用いて実施した。多糖を、２Ｍ ＴＦＡによって、１００℃にて４時間にわたって加水分解した。
ＰＳの単糖組成分析を、酢酸アルジトール及びトリメチルシリルエーテル誘導体化方法の両方を用いて、ＧＣ－ＭＳを用いて実施した。酢酸アルジトール分析について、２５μｇの材料を、２Ｎ ＣＦ３ＣＯＯＨを用いて１００℃にて４時間にわたって加水分解し、その後、単糖を対応するアルジトール－アセテート誘導体（ＡＡ）に誘導体化した。単糖を、Ｒｅｓｔｅｋ－５ｍｓカラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＧＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて同定した。クロマトグラフィーのために使用した温度勾配は、８０℃を２分間に続き、１０℃／分で１８０℃までの温度勾配；２分間の維持、次いで２℃／分で２２０℃まで、５分間の維持、その後５℃／分で２４０℃まで、５分間の維持であった。インジェクター及びトランスファーライン温度を、２２０℃及び２８０℃にそれぞれ設定した。ヘリウムガスを、キャリアガスとして１．２ｍＬ／分の流速で用いた。組成分析を、ＴＭＳ誘導体としてＧＣ－ＭＳを用いても実施し、これを、多量のリビトールがアラビニトール、Ｒｈａ、Ｇｌｃ及びＧｌｃＮＡｃと一緒に存在する下で示した。サンプルを、１Ｍ ＭｅＯＨ－ＨＣｌを８０℃で１６時間にわたって用いて加メタノール分解し、その後、酸の除去、ｒｅ－Ｎ－アセチル化及びＴＭＳ誘導体化を行った。オーブン温度勾配を、５℃／分で１００℃から１２０℃までで開始し、１分間維持し、そして次に、３℃／分の傾斜で最終温度である２３０℃まで行い、その後４分間維持した。インジェクター及びトランスファーライン温度を、２２０℃及び２８０℃にそれぞれ設定した。
２４Ｆ莢膜多糖のグリコシル結合分析
ＰＳの結合分析を、無水ＤＭＳＯ中に溶解した乾燥ＰＳを用い、その後、無水ＤＭＳＯ中ＮａＯＨスラリー及びＣＨ３Ｉを加えた。反応を、４５分間にわたって続けさせ、その後、氷冷水を用いてクエンチした。パー－Ｏ－メチル化されたＰＳを、反応混合物からクロロホルムによる抽出によって抽出した。クロロホルム層を、乾燥させ、そして４Ｎ ＴＦＡを用いて１００℃にて４時間にわたって加水分解した。加水分解したサンプルを、還元しそしてアセチル化して、組成単糖の部分的にメチル化された酢酸アルジトール誘導体（ＰＭＡＡ）の混合物を得た。ＰＭＡＡ誘導体を、Ｒｅｓｔｅｋ－５ｍｓ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ）融合シリカキャピラリーカラムを備えたＧＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）クロマトグラフを用い、１８０℃から２４０℃への２℃／分での温度勾配を用いて同定した（図２Ａ及び図２Ｂを参照されたい）。
ＰＳの結合分析を、無水ＤＭＳＯ中に溶解した乾燥ＰＳを用い、その後、無水ＤＭＳＯ中ＮａＯＨスラリー及びＣＨ３Ｉを加えた。反応を、４５分間にわたって続けさせ、その後、氷冷水を用いてクエンチした。パー－Ｏ－メチル化されたＰＳを、反応混合物からクロロホルムによる抽出によって抽出した。クロロホルム層を、乾燥させ、そして４Ｎ ＴＦＡを用いて１００℃にて４時間にわたって加水分解した。加水分解したサンプルを、還元しそしてアセチル化して、組成単糖の部分的にメチル化された酢酸アルジトール誘導体（ＰＭＡＡ）の混合物を得た。ＰＭＡＡ誘導体を、Ｒｅｓｔｅｋ－５ｍｓ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ）融合シリカキャピラリーカラムを備えたＧＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）クロマトグラフを用い、１８０℃から２４０℃への２℃／分での温度勾配を用いて同定した（図２Ａ及び図２Ｂを参照されたい）。
ＰＳ（ＨＦ－ＰＳ）の脱リン酸化の別の実験を、４８％ ＨＦ水溶液処理及びその後の１ＫＤ ＭＷＣＯ透析チュービングを用いたサンプルの過剰なＨＦ及び低分子除くための透析を用いて行った。化学組成及び結合分析を、脱リン酸化ＰＳ（ＨＦ－ＰＳ）を用いて行った（図３Ａ及び３Ｂを参照されたい）。
新たな血清型２４Ｆ莢膜多糖のＮＭＲ分析及び構造
１Ｄ及び２ＤＮＭＲを、Ｄ２Ｏ交換したＰＳ上で、５ｍｍブロードバンドプローブを用いたＢｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｒｏｎｉｋｓ６００ＭＨｚ ＮＭＲを用いて実施した。データを、会社によって提供されたＴｏｐ－ｓｐｉｎソフトウェアを用いて分析した。
１Ｄ及び２ＤＮＭＲを、Ｄ２Ｏ交換したＰＳ上で、５ｍｍブロードバンドプローブを用いたＢｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｒｏｎｉｋｓ６００ＭＨｚ ＮＭＲを用いて実施した。データを、会社によって提供されたＴｏｐ－ｓｐｉｎソフトウェアを用いて分析した。
多糖の単糖組成分析は、アラビニトール、Ｒｈａ、Ｒｉｂ、Ｇｌｃ及びＧｌｃＮＡｃの等モル量での存在を示した。１Ｄ １Ｈ－プロトンＮＭＲは、いくつかのアノマーピークの存在及び２Ｄ １Ｈ－１３ＣＨＳＱＣ－ＮＭＲスペクトルの比較を明らかにし（図４を参照されたい）、４つの明らかなピークが１３Ｃ次元に存在したことが明らかであった。陽子ＮＭＲについてのδ ５．１及び４．８７ｐｐｍでの化学シフト値は、α－アノマーに相当し、そしてδ４．５２～４．５６ｐｐｍの間の化学シフト値を有するいくつかの重なるピークは、β－アノマーに相当した。炭素化学シフトは、アノマーについて９４．０ｐｐｍ、α－アノマー結合について９７ｐｐｍ及びβ－アノマー結合について１０４及び１０１．５ｐｐｍであった。他のシグネチャーピークは、６．４Ｈｚの結合定数で、１．９８～２．０２ｐｐｍの間のいくつかのＮ－アセチルメチル一重項及び１．１６ｐｍｍでの６－デオキシメチル基又はＲｈａ残基であった。２Ｄ－ＨＳＱＣ ＮＭＲスペクトルはまた、多糖が、いくつかの窒素含有炭素（ＧｌｃＮのＣ－２）をδ５３～５０ｐｐｍの間に、そして非置換のＣ６－ＣＨ２ＯＨ基をδ６０．４ｐｐｍに含んでいたことを示した。いくつかのＣＨ３－Ｃ基（ＲｈａのＣ－６）もまた、δ２０～１６ｐｐｍの範囲内に見られた。多糖は、Ｒｉｂ（ｆ）、Ｒｈａ、Ｇｌｃ及びＧｌｃＮＡｃによる規則的な四糖反復単位に相当する主要なシグナルを、主な構成成分として含む。
天然のＰＳに対するグリコシル結合分析データは、Ｔ－アラビニトール、Ｒｉｂ（ｆ）、４－Ｒｈａ、４－Ｇｌｃ及び３／４－ＧｌｃＮＡｃの存在を示した。これは、アラビニトール、Ｒｈａ、Ｇｌｃ、ＧｌｃＮＡｃ及びＲｉｂ（ｆ）単位からなる反復単位を有する提唱された構造につながる。ＰＳを、４８％ ＨＦ水溶液で処理し、ホスホジエステル結合部分のみを選択的に除去した。ＨＦ－ＰＳの組成分析は、何らのリボース単位の非存在及びＲｈａ、Ｇｌｃ及びＧｌｃＮＡｃのみが多糖中に存在したことを示した。ＨＦ－ＰＳに対する結合分析データは、Ｔ－Ｒｉｂ（ｆ）残基の非存在及び４－Ｒｈａ、４－Ｇｌｃ及び４－ＧｌｃＮＡｃのほぼ１：１：１比での主要ピークとしての存在を明らかに示した（アラビリトール（Ａｒａｂｉｌｉｔｏｌ）の欠失は、リン酸化を示唆する）。このデータは、Ｒｉｂ（ｆ）部分がＧｌｃＮＡｃ残基の３位にホスホジエステル結合を介してＧｌｃＮＡｃ残基の３位に結合することを示す（図１を参照されたい）。また、ＨＦ－ＰＳのＮＭＲ分析を、直鎖多糖の構造を示すように実施する。
実施例２ ２４Ｆ血清型肺炎球菌多糖の担体タンパク質へのコンジュゲーションによる、多糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲートの形成
Ｓ．ニューモニエ血清型２４Ｆ及び他の血清型、例えば、１、２、３、４、５、６Ｃ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５（Ａ、Ｂ及び／又はＣ）、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、３３Ｆ及び３５Ｂについての、多糖サイズ減少、活性化及びコンジュゲーションプロセス。
Ｓ．ニューモニエ血清型２４Ｆ及び他の血清型、例えば、１、２、３、４、５、６Ｃ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５（Ａ、Ｂ及び／又はＣ）、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、３３Ｆ及び３５Ｂについての、多糖サイズ減少、活性化及びコンジュゲーションプロセス。
２４Ｆ多糖。各１００ｍｇのＳ．ニューモニエ２４Ｆの莢膜多糖（ＣＰＳ）を、１０ｍＭの酢酸又は０．１Ｍ ＨＣｌをｐＨ２．５～３．０で含む１０ｍｌの水溶液中に溶解し、そして６０～８５℃の温度を６０～１２０分間の間維持することによって加水分解を実施した。中和の後に得られたオリゴ糖を、３～１０ＫＤａ ＴＦＦ Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎフィルターを用いてダイアフィルトレーションした。多糖濃度を、アントロンアッセイを用いて測定し、そして得られた分子サイズ分布（ＫＤａ）は、１０～５０ＫＤａ、３０～１００ＫＤａ、及び１００～３００ＫＤａの範囲に及んだ。
ＣＰＳ（５０ｍｇ）部分（２００～５００ＫＤａ以上のサイズの天然の多糖又は１０～５０ＫＤａ、３０～１００ＫＤａ及び１００～３００ＫＤａのサイズのサイズ減少した多糖）は、活性化プロセスにおいて用いた活性化シアニル化試薬であった。多糖分子サイズ分布を、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ（Ｓｈｏｄｅｘ ＳＢ－４０５及びＳＢ－４０６ ＳＥＣカラム）を用い、（１０～１０００ＫＤａ）Ｐｏｌｌｕｌａｎ混合物（Ｓｈｏｄｅｘ、ＵＳＡからのＰｏｌｌｕｌａｎ標準）を参照標準として用いた分析によって決定した。
スペーサーアームを、５～８倍モル過剰なアジピン酸ジヒドラジン（ＡＤＨ＿Ｓｉｇｍａ）によるｐＨ５．８～６．２にて３～５時間にわたる反応によって、ＣＲＭ１９７に導入した。長いスペーサーアーム（二官能性リンカー又は長４アームリンカー）を、５～１０倍モル過剰、ｐＨ５．６～６．０にて３～５時間にわたる反応によって、ＣＲＭ１９７に導入した。
肺炎球菌多糖２４Ｆ １価コンジュゲートの合成
差次的なサイズ減少及び誘導体化サイズ減少をした多糖を、活性化した（５０ｍｇ）（２００～５００ＫＤａ以上のサイズの天然の多糖又は１０～５０ＫＤａ、１００～３００ＫＤａ、３０～１００ＫＤａの間のサイズのサイズ減少した多糖）は、活性化プロセスで一般に使用される活性化シアニル化試薬（ＣＤＡＰ）であった。
差次的なサイズ減少及び誘導体化サイズ減少をした多糖を、活性化した（５０ｍｇ）（２００～５００ＫＤａ以上のサイズの天然の多糖又は１０～５０ＫＤａ、１００～３００ＫＤａ、３０～１００ＫＤａの間のサイズのサイズ減少した多糖）は、活性化プロセスで一般に使用される活性化シアニル化試薬（ＣＤＡＰ）であった。
担体タンパク質ＣＲＭ１９７を、短鎖ホモ二官能性ヒドラジンリンカーによってさらに誘導体化させた。代表的な試薬は、アジピン酸ジ－ヒドラジン（ＡＤＨ）であった。ジアミン、ジ－ヒドラジンもしくはアミン又はヒドラジン－カルボン酸／アルデヒド官能基を担うホモ又はヘテロ二官能性ＰＥＧリンカー、例えば、ＮＨ２－ＰＥＧ（１Ｋ－３．５Ｋ）－ＮＨ２、ＨＺ－ＰＥＧ（１－３．５Ｋ）－ＨＺ、ＮＨ２－ＰＥＧ３．５Ｋ－ＣＯＯＨを、使用した。いくつかの他のホモ又はヘテロ二官能性スペーサーアームもまた、誘導体化のために使用した。短いスペーサーアームを、５～８倍モル過剰のアジピン酸－ジヒドラジン（Ｓｉｇｍａ）とのｐＨ５．８～６．２にて３００～６００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液中３～５時間にわたるＲＴでの反応によって、担体タンパク質ＣＲＭ１９７に導入した。長鎖リンカー（二官能性リンカー又は長四官能性リンカーを、５～１０倍モル過剰のリンカーとのオリゴ糖への、ａｔｐＨ５．８～６．２にて３００～６００ｍＭ ＭＥＳ緩衝液中３～５時間にわたるＲＴ（室温）での反応によって、担体タンパク質内に導入した。
別々のアリコートの、同じ又は異なってサイズ減少された、及び誘導体化されたサイズ減少された多糖（１０ｍｇ／ｍｌ）（短スペーサーアームＡＤＨ及び長スペーサーアームＨＺ－ＰＥＧ－ＨＺを有する）を、誘導体化ＣＲＭ１９７タンパク質サンプル（１０ｍｇ／ｍｌ）の１ｍｌアリコートと、４℃にて８～１２時間にわたって、ＥＤＣ／ｓＮＨＳの存在下で混合した。長鎖及び単鎖リンカーの両方を含むコンジュゲートを、１００～３００ＫＤａ ｃｅｎｔｒｉｃｏｎフィルター（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて精製した。１価コンジュゲート各々を、アントロン又はウロン酸アッセイのいずれかによって全多糖含量についてアッセイし、全タンパク質含量を、ＢＣＡ又はＬｏｗｒｙアッセイによってアッセイした。鎖及び単鎖リンカーの両方を含むコンジュゲートを、１００～３００ＫＤａ ｃｅｎｔｒｉｃｏｎフィルター（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて精製した。１価コンジュゲート各々を、アントロン又はウロン酸アッセイのいずれかによって全多糖含量についてアッセイし、全タンパク質含量を、ＢＣＡ又はＬｏｗｒｙアッセイによってアッセイした。
実施例３ 血清型２４Ｆを含む２５価のコンジュゲートの調合物
２５Ｖ又はより高い価数の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの試験調合物。２４Ｆを含む血清型についての肺炎球菌多糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲートと他の多糖、例えば血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１１Ｆ、１２Ｆ、１４、１５（Ａ、Ｂ及び／又はＣ）、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、３３Ｆ、及び３５Ｂとを合わせ、最終抗原濃度を４．０μｇ ＰＳ／ｍＬとした。塩化ナトリウム（１５０ｍＭ）溶液、１０～２０ｍＭヒスチジン、及び０．００１％ Ｔｗｅｅｎ－２０も、調合物プロセスの間に希釈剤として用い、そしてリン酸アルミニウム（Ａｄｊｕ－Ｐｈｏｓ、Ｂｒｅｎｎｔａｇ、ＵＳＡ）を、試験アジュバントとして用いた。２４－Ｖ以上のコンジュゲートを、２ｍＬ無菌バイアル内に無菌充填した。ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ、ＵＳＡ）又はＰＲＥＶＮＡＲ－１３（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）を、２つの対照市販ワクチン調合物として用いた。
２５Ｖ又はより高い価数の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの試験調合物。２４Ｆを含む血清型についての肺炎球菌多糖－ＣＲＭ１９７コンジュゲートと他の多糖、例えば血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１１Ｆ、１２Ｆ、１４、１５（Ａ、Ｂ及び／又はＣ）、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、３３Ｆ、及び３５Ｂとを合わせ、最終抗原濃度を４．０μｇ ＰＳ／ｍＬとした。塩化ナトリウム（１５０ｍＭ）溶液、１０～２０ｍＭヒスチジン、及び０．００１％ Ｔｗｅｅｎ－２０も、調合物プロセスの間に希釈剤として用い、そしてリン酸アルミニウム（Ａｄｊｕ－Ｐｈｏｓ、Ｂｒｅｎｎｔａｇ、ＵＳＡ）を、試験アジュバントとして用いた。２４－Ｖ以上のコンジュゲートを、２ｍＬ無菌バイアル内に無菌充填した。ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ、ＵＳＡ）又はＰＲＥＶＮＡＲ－１３（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）を、２つの対照市販ワクチン調合物として用いた。
実施例４ ビーズベースの多重ＥＬＩＳＡを用いた、血清型２４Ｆ（全ＩｇＧ）を含む２５価のコンジュゲートの動物免疫原性研究
コンジュゲートの免疫原性研究
肺炎球菌ＰＳ－ＣＲＭ１９７コンジュゲートの免疫原性を比較するために、ニュージーランド白ウサギモデル（ＮＺＷ）を本研究において選択した。全群からのウサギ（１８以上の価数のコンジュゲート、ＰＲＥＶＮＡＲ－１３（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ及びＰＮＥＵＭＯＶＡＸ（登録商標）－２３（Ｍｅｒｃｋ ＵＳＡ））を、血清学的力価について、免疫性付与期間の前後に試験した。全ての群について、免疫性付与前、ブースター投与（７日及び１４日）及び終了時の採血（２８日）を収集して分注し、－８０℃で使用するまで保存した。全ＩｇＧの決定のための免疫原性アッセイを、標準プロトコールにしたがい、参照標準血清００７（ＣＢＥＲ、ＦＤＡ、ＵＳＡ）を用いて実施した。参照血清及びウサギ血清を、希釈し、そして肺炎球菌ＣＷＰＳ及び非ワクチン血清型２５ＰＳによる処理によって、交差反応性抗体についてあらかじめ吸着させた。ヒト／ウサギ／マウスモノクローナル抗多糖抗体を、全ＩｇＧ推定のために使用した。Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ ２００（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）リーダーを、製造業者の指示にしたがって使用した。
コンジュゲートの免疫原性研究
肺炎球菌ＰＳ－ＣＲＭ１９７コンジュゲートの免疫原性を比較するために、ニュージーランド白ウサギモデル（ＮＺＷ）を本研究において選択した。全群からのウサギ（１８以上の価数のコンジュゲート、ＰＲＥＶＮＡＲ－１３（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ及びＰＮＥＵＭＯＶＡＸ（登録商標）－２３（Ｍｅｒｃｋ ＵＳＡ））を、血清学的力価について、免疫性付与期間の前後に試験した。全ての群について、免疫性付与前、ブースター投与（７日及び１４日）及び終了時の採血（２８日）を収集して分注し、－８０℃で使用するまで保存した。全ＩｇＧの決定のための免疫原性アッセイを、標準プロトコールにしたがい、参照標準血清００７（ＣＢＥＲ、ＦＤＡ、ＵＳＡ）を用いて実施した。参照血清及びウサギ血清を、希釈し、そして肺炎球菌ＣＷＰＳ及び非ワクチン血清型２５ＰＳによる処理によって、交差反応性抗体についてあらかじめ吸着させた。ヒト／ウサギ／マウスモノクローナル抗多糖抗体を、全ＩｇＧ推定のために使用した。Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ ２００（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）リーダーを、製造業者の指示にしたがって使用した。
コンジュゲート、すなわち莢膜多糖特異的抗体の免疫原性（全ＩｇＧ）を、ビーズベースのＥＬＩＳＡアッセイ方法を用いて測定した（図５に示す）。全ＩｇＧ値を、ウサギ免疫原性データにおけるＰＲＥＶＮＡＲ－１３（登録商標）と、一対一で比較した。２８日目のデータは、ＩＶＴ－２４Ｆコンジュゲートにおける力価の有意な増加を示す。そして、他の血清型コンジュゲートについては、ワクチンを、ＰＲＥＶＮＡＲ－１３（登録商標）ワクチンと比較した。
本発明の他の実施形態及び使用は、明細書を考慮しそして本明細書中で開示される本発明の実施することから、当業者に明らかとなるであろう。全ての刊行物、米国及び外国の特許及び特許出願を含む、本明細書中で挙げられた全ての参考文献は、具体的にそして全体的に参考によって組み込まれる。どこで使用されたものでも、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「からなる」及び「から本質的になる」を含むことが意図される。さらに、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、限定を意図されない。明細書及び実施例は、例示としてのみ理解され、以下の特許請求の範囲によって示される本発明の真の範囲及び精神を有することが、意図される。
Claims (25)
- 血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１６Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ及び３５Ｂのストレプトコッカス・ニューモニア莢膜多糖を含むストレプトコッカス・ニューモニアの少なくとも２５の莢膜多糖を含む、免疫原性組成物。
- 前記２４Ｆ血清型莢膜多糖が、化学構造：
- Ｓ．ニューモニア血清型１１Ａ、１５Ｃ、Ｉ７Ｆ、２０及び／又は２３Ｂの莢膜多糖をさらに含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
- 各々がＳ．ニューモニアの血清型を含む２６、２７、２８、２９又は３０の莢膜多糖を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
- 前記少なくとも２５の莢膜多糖が、１つ以上の担体タンパク質にコンジュゲートしている、請求項１に記載の免疫原性組成物。
- 前記１つ以上の担体タンパク質が、天然の又は組換え交差反応性材料（ＣＲＭ）又はＣＲＭのドメイン、ＣＲＭ１９７、破傷風毒素、破傷風毒素重鎖タンパク質、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、シュードモナスエキソタンパク質Ａ、シュードモナス・エルギノーザトキソイド、ボルデテラ・パーツシストキソイド、クロストリジウム・パーフリンジェンストキソイド、大腸菌熱不安定性毒素Ｂサブユニット、ナイセリア・メニンギティディス外膜複合体、インフルエンザ菌タンパク質Ｄ、フラジェリンＦｌｉ Ｃ、カブトガニヘモシアニン、ならびにこれらの断片、誘導体及び変型からなる群より選択される、請求項５に記載の免疫原性組成物。
- 前記少なくとも２５の莢膜多糖が、単官能性、二官能性、及び／又は多官能性スペーサー／リンカーを介して２つ以上の担体タンパク質にコンジュゲートしている、請求項１に記載の免疫原性組成物。
- 前記少なくとも２５の莢膜多糖の各々が、１つ以上の担体タンパク質にコンジュゲートしている、請求項１に記載の免疫原性組成物。
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、油、水、油中水又は水中油混合物、アルコール、緩衝液、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコール、グリセロール、アミノ酸、ヒスチジン、アルギニン、保存料、安定化剤、ポリソルベート又はこれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の免疫原性組成物。
- 請求項１に記載の免疫原性組成物を含む、ワクチン。
- 前記少なくとも２５の莢膜多糖が、１つ以上の担体タンパク質にコンジュゲートしている、請求項１１に記載のワクチン。
- アジュバントをさらに含む、請求項１１に記載のワクチン。
- 前記アジュバントが、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、モノホスホリルリピドＡのリポソーム（ＭＰＬＡ）、サポニンＱＳ－２１、ＴＬＲ７／８アゴニストならびにこれらの誘導体及び組み合わせを含む、請求項１３に記載のワクチン。
- 前記血清型の各々に由来する多糖の量が、約２～５μｇを含む、請求項１１に記載のワクチン。
- 多糖の総量が、約６０～７０μｇを含む、請求項１１に記載のワクチン。
- 多糖の総量が、約５０～９０μｇを含む、請求項１１に記載のワクチン。
- １つ以上の担体タンパク質にコンジュゲートしている、血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、６Ｃ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ及び３５Ｂのストレプトコッカス・ニューモニア莢膜多糖からなる群より選択されるストレプトコッカス・ニューモニアの少なくとも２５の莢膜多糖を含む、免疫原性組成物。
- 請求項１８に記載の免疫原性組成物を含むワクチン。
- 莢膜多糖の各々を活性化させること；
前記活性化させた莢膜多糖を、直接的に又はリンカーを介して間接的に、担体タンパク質にコンジュゲートさせること；及び
前記免疫原性組成物を単離すること
を含む、請求項１８に記載の免疫原性組成物の製造のための方法。 - 前記リンカーが、二官能性スペーサー／リンカー及び／又は多官能性スペーサー／リンカーである、請求項２０に記載の方法。
- 内毒素が、マルチモーダルクロマトグラフィーを介して除去される、請求項２０に記載の方法。
- 前記単離することが、個々のコンジュゲートのダイアフィルトレーション及びそれに続く濾過滅菌を含む、請求項２０に記載の方法。
- 請求項１８に記載の免疫原性組成物を対象に投与することを含む、Ｓ．ニューモニアの感染の予防又は治療のための方法。
- 前記対象が、哺乳動物である、請求項２４に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063063842P | 2020-08-10 | 2020-08-10 | |
| US63/063,842 | 2020-08-10 | ||
| PCT/US2021/045334 WO2022035816A1 (en) | 2020-08-10 | 2021-08-10 | Multivalent pneumococcal glycoconjugate vaccines containing emerging serotype 24f |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023537945A true JP2023537945A (ja) | 2023-09-06 |
Family
ID=80114704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023509513A Pending JP2023537945A (ja) | 2020-08-10 | 2021-08-10 | 出現血清型２４ｆを含む多価肺炎球菌複合糖質ワクチン |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220040283A1 (ja) |
| EP (1) | EP4192499A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023537945A (ja) |
| CA (1) | CA3191005A1 (ja) |
| WO (1) | WO2022035816A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112020004396A8 (pt) * | 2017-09-07 | 2023-01-31 | Merck Sharp & Dohme | Polissacarídeos pneumocócicos e uso dos mesmos em conjugados imunogênicos polissacarídeo-proteína carreadora |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ752348A (en) * | 2016-09-30 | 2022-11-25 | Biological E Ltd | Multivalent pneumococcal vaccine compositions comprising polysaccharide-protein conjugates |
| WO2018156465A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Polysaccharide-protein conjugates utilizing diphtheria toxin fragment b as a carrier |
| JP7438102B2 (ja) * | 2017-09-07 | 2024-02-26 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | 肺炎球菌多糖体および免疫原性多糖体－キャリアタンパク質コンジュゲートでのその使用 |
-
2021
- 2021-08-10 EP EP21856548.9A patent/EP4192499A1/en active Pending
- 2021-08-10 US US17/398,231 patent/US20220040283A1/en active Pending
- 2021-08-10 WO PCT/US2021/045334 patent/WO2022035816A1/en active Application Filing
- 2021-08-10 JP JP2023509513A patent/JP2023537945A/ja active Pending
- 2021-08-10 CA CA3191005A patent/CA3191005A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220040283A1 (en) | 2022-02-10 |
| WO2022035816A1 (en) | 2022-02-17 |
| EP4192499A1 (en) | 2023-06-14 |
| CA3191005A1 (en) | 2022-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7132954B2 (ja) | 改善された免疫原性及び結合活性を提供する２価又は多価コンジュゲート多糖を含む多価コンジュゲートワクチン | |
| US20220143167A1 (en) | Saccharide-polypeptide conjugate compositions and methods of use thereof | |
| KR102049825B1 (ko) | 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 피막 폴리사카라이드 및 그의 접합체 | |
| JP5555623B2 (ja) | コンジュゲートワクチン用修飾多糖 | |
| TWI789357B (zh) | 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組成物(二) | |
| RU2634405C2 (ru) | Иммуногенная композиция | |
| AU2016285017B2 (en) | Multivalent pneumococcal conjugate vaccine | |
| TWI770044B (zh) | 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組成物(一) | |
| KR20160005793A (ko) | 담체 단백질에 대한 박테리아 다당류의 컨쥬게이션 방법 | |
| JP2022068303A (ja) | 多価肺炎球菌多糖体－タンパク質複合体組成物 | |
| JP2017523985A (ja) | 抗原用担体分子 | |
| JP7439174B2 (ja) | 免疫原性コンジュゲート及びその使用 | |
| US20220040283A1 (en) | Multivalent Pneumococcal Glycoconjugate Vaccines Containing Emerging Serotype 24F | |
| US11612664B2 (en) | Immunogenic compositions | |
| US11246918B2 (en) | Haemophilus influenzae saccharide-carrier conjugate compositions and uses thereof | |
| KR20220018939A (ko) | 폐렴구균 다당류-세포벽 유래 물질 접합체를 포함하는 면역원성 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230411 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240227 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240305 |