JP2010524055A - 天然物開発のための薬剤プラットフォーム技術 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
成分の薬物動態を理解することは、本発明の概念を明らかにするために重要である。薬物動態は、身体における化合物の吸収、分布、代謝及び排泄を取り扱う研究分野である。基本的には、薬物動態は、身体における化合物の経時変化を数学的に記載したものである。薬物動態という名称は、1952年にディートリッヒ氏(Dietrich)が作り出したものである。本分野は、ゲルハルト・レビー(Gerhard Levy)教授、ミロ・ギルバルディ(Milo Gilbaldi)教授、レスリー・ベネット(Leslie Benet)教授が私達の時代の他の著名な薬物動態学者とともに、輝かしい調査を実行した後、医薬開発の重要な部門となった。私達の現在の理解とは異なり、これら研究者はまた、強力な化学物質は、十分量が作用部位に吸収及び送達されない限り効果がなく薬剤中に用いることができないことを当時の製薬科学者に納得させる必要があった。構成成分は、十分量作用部位に送達される必要があるだけでなく、十分な臨床反応が測定可能となる前に、十分な期間作用部位に保持される必要がある。この基本概念は、化学物質を薬剤開発に用いるためには、十分な有効性を有するとともに十分な「薬らしさ」特性を有する必要があるという理解を導くことになる。薬らしい特性は、薬物動態学的特性によって定量化される。有効性は、化学物質固有の活性の程度を示し、例えば酵素(コリンエステラーゼ等)を50%抑制可能な濃度である。
化合物は、経口摂取された後、体循環に吸収される前に多くの事象が生じる可能性がある(図1)。化合物は、溶液として摂取されない場合、腸細胞に入る前に溶解される必要がある。化合物は、吸収される前に、胃腸管腔内の過酷な環境を生き延びなければならない。胃内の強酸、膵臓と腸細胞で生成される酵素、及び腸内細菌は、化合物を分解又は代謝する能力がある。例としては、センキュウのz−リグスチリド、オタネニンジンのジンセノサイド、及びマンネンタケ(Ganoderma lucidum)のポリサッカロイドが挙げられる。時には分解産物又は代謝産物は活性を示すため、身体の全体応答は、分解産物又は代謝産物の応答を含む可能性がある。成分は、インビトロ活性を有しているが、吸収されず且つ作用部位に到達不可能であるために身体内の実際の活性種ではないという事例もある。代わりに、分解産物又は代謝産物が活性であり、これらが「活性」成分のインビボ活性に関与する種であることもある。良例としては、オタネニンジンのジンセノサイドが挙げられる。アグリコンに結合したオリゴ糖が結腸細菌によって段階的に開裂されることにより、主要代謝産物20S−プロトパナキサジオール 20−O−ベータ−D−グルコピラノシド及び20S−プロトパナキサトリオールが形成される(非特許文献4)。アグリコンは朝鮮人参の活性部分であり、ジンセノサイドはプロドラッグのように作用する。
初回通過を受けて残った成分は、血液によって上大静脈を通って心臓へと運ばれる。成分は、肺循環を通って送り出された後、血液循環を通って全身の残りの部分へと運ばれる。本工程中、成分は、肺、心臓、脳、腎臓、脂肪組織、赤血球、及び筋肉等の様々な器官や組織へと分布される。成分は、細胞膜、血漿及び細胞内タンパク質に結合することも可能である。成分が身体に分布する程度は、その物理化学的特性に依存する。成分の分布程度を示す薬物動態パラメータは、分布容積(Vd)と称される。
成分は、身体に循環され分布される一方、血液、肝臓、腎臓、及び肺内で、酵素によって化学的に分解されたり代謝されたりする。成分とその分解産物は、胆汁中に分泌される及び/又は腎臓を通って排泄されることがある。胆汁を通って排出された成分又はその分解産物は、腸で再度吸収されることもある。最後に記載した過程は、腸肝循環と称される。
成分は、体内の様々な部分に分布される一方、受容体を含む各種細胞成分と反応することにより一連の生化学的反応を誘発することもある。これらの反応は測定可能な臨床反応へと変換されてもよい。例えば、ギンコライドBは、血小板活性化因子受容体拮抗薬として証明されており、カロチノイドアスタキサンチンと組み合わせて用いて、喘息の治療に使用される可能性がある(非特許文献30)。
成分の混合物(例えば天然物質によるもの等)を経口投与すると、成分は、単独成分の場合と同様に、吸収、分布及び排出等の薬物動態学的作用を受けることになる。混合物に伴う複雑性は、投与された成分同士が、様々な段階で相互作用する可能性があることにある。例えば、成分は他の成分の吸収を向上させることがある。ルチンは天然物質の生物学的利用能を増大させるとして証明されてきた。成分は他の成分の存在によって安定化されることもある。例えば、z−リグスチリドは、アルコールのセンキュウ抽出物中では安定である一方、純粋化合物自体は不安定である。酵素量に応じた相互作用は、文献上で十分に立証されている。例えば、セイヨウオトギリソウに含まれるハイパーフォリンは、P450アイソザイム、特にCYP3A4を誘発するとして証明されてきた。この誘発は、多数の重要な薬草−薬剤相互作用を導いてきた(非特許文献22)。成分は輸送機能の変動に関与することがあり、これら輸送体の基質である他の成分の透過性を変化させることになる。したがって、成分の吸収速度と排出速度は、有意に変動する可能性がある。
複数成分の製品開発は、特に従来の手法が用いられた場合には非常に複雑であることは明らかである。全ての活性物質を混合物から単離し、それら物質を個別に研究し、その後で活性成分の組み合わせを再度研究することを想像してみて頂きたい。この方法が、新規の薬剤又は栄養補助食品を開発するための好適な方法ではないことは当然である(非特許文献2)。明らかな質問ではあるが、「より単純な方法は存在するのだろうか?」。より正確に言えば、「個別成分とそれらの相互作用の薬物動態及び薬理は、混合物状態を変えることなく、評価及び定量化することはできるのだろうか?」。
<混合物の反応に対する各成分の寄与度を推定するためのモデル開発手法>
この実施例の目的は、数学的モデルが混合物中の個々の成分活性を表現及び定量化するために開発される際の基礎となる数学的な枠組みを確立することである。発生する数学的な問題は以下のとおりに公式化可能である。異なる原料に由来する同一の生薬製剤(例えば、朝鮮人参)の標本は数多くあり、各原料は活性成分の量に関して異なる組成をしていると仮定する。標本は、1からMまでの指数「i」によって標識化されるものとする。さらに、各標本は1からNまでの指数「j」によって標識化されたN個の活性成分を含むと仮定する。1からjを超えてNまでの合計c(i,j)が全標本(iによって表示される)に対して1となるように(又は、全ての成分が各標本の合計量になる場合は100%)、各成分の濃度が決定され、c(i,j)と表示される。各標本の生理学的な効果(活性)が、利用可能な実験データによって決定されるA(i)であることは周知のこととする。一般的に、活性Aは濃度(i,j)の推測的な未知の非線形関数であるとする。これは実施例によっては実験を介して確立可能であり、この実験によって関数A対個別の成分濃度又は総投与量のいずれかが実験的に測定可能である。他に注目すべき唯一のことは、シミュレーションが行われる際、特定の型の非線形関係は実験データのフィットを獲得するためのものであると仮定されなければならないということである。直近の問題は、制限された大きさの利用可能なデータ集合を用いて、関数A(c(i,j))の作成を決定することである。関数Aの作成は一意的なものではないが、個別の濃度に対するAの依存度を表す際に用いられる基本的な関数の選択次第であることに留意されたい。上記の目的のために用いられる様々な関数が存在し、例えば、多項式関数、指数関数、三角関数などが挙げられる。Aは個別の濃度の線形結合であるが、これが飽和効果又は成分間の相互作用(抑制的及び相乗的の双方)のいずれかの可能性をすぐに排除するものであると単純に仮定することができる。
<混合物中の個々の成分の活性を示すためのモデル構築>
この実施例の目的は、実施例1に記載された手法を用いて、混合物中の個々の成分活性を示すためのモデルを構築することである。このモデルは、事前に決定された活性を有する、仮説上の混合物の個々の成分活性を推定するために用いられる。
この実施例の目的は、混合物中の全ての活性成分及び相互作用成分を調べるために、一つの手法の概略を述べることである。薬草を抽出する際、以前は同定されなかった隠れた未知の要素が存在していることがある。成分が定量分析又は定性分析に対して透過性を有する場合、このようなことが起こる。例えば、紫外線検出器が個々の成分を識別するために用いられる場合、紫外線吸光度をほとんど持っていない成分がある。実験の過程でモデルを開発及び改良するという観点から見れば、このような点によって問題が解決し難いものになる。
ここで、例えば、漢方薬の仮説上の標本の組成物を表す15の成分が任意に選択された。要約すれば、1+N+(N*(N+1))/2=121;N=15であり、これらは当てはめの手順によって決定されるパラメータの数、及び実験から得られる200のデータ点を表す。表3は25の仮説上の標本の用量反応値を示し、この標本の活性は8つの異なる用量値で測定されている。
Minαβ{□i(F(α,β;c)−R)2};i=1,2,...,200,(8)
表3及び表4は、研究された25の異なる標本を有する混合物中の15の成分に関する合成データを示す。
部分集合選択の主成分分析(PCA)はデータ集合の特徴を保持することによって、データ集合の次元縮小のために用いられる。このデータ集合はほとんどが分散している。標本の結果は図8に示される。
複数の線形回帰では十分ではないこともある。最適化を用いて優れたフィッティング関数を得ることによって、結果として補間後に非凹関数がもたらされる。凹関数は最大反応を容易に見つけるために必要なこともある。
選択された変数(成分)は、x2、x12、x13、x1x15、x10x12として選択される。結果として生じるモデルは、下式(数18:(11))のとおりである。
考えられる補間された凹関数は下式(数20:(13))以下のように考察される。
1 + N + N2/2 (15)
である。
ヒトの凍結肝細胞を用いて生成した代謝データは、ヒトの肝臓ミクロソームよりも効果的にヒトの肝クリアランスを予測するということが、近年、明らかにされている(非特許文献38及び39)。肝細胞を用いる利点は、細胞膜が細胞への成分を摂取することの説明がつくということにある(図14)。
全ての吸収性の成分及び代謝物は循環系に存在すると予想される。理論上、経口投与後に混合物から発生する成分の数は、吸収種の数より少なくとも一桁多い。しかしながら、これらの成分の多くは少量存在するだけで、正確に測定するのは困難である。このような少量の成分は混合物の薬物動態及び薬理学にとって有意な因子ではない。しかしながら、上記成分が重要な寄与因子を有する際、それらを検出するために数学的分析が用いられる。そのような因子を追跡する理由がない場合は、不活性成分として取り扱う。
成分及びその代謝産物の腎排泄速度は公の方法を用いて予測可能である(非特許文献29)。再度、実施例1に記載の手法を用いて成分間の潜在的な相互作用が予測可能である。唯一の違いは、濃度効果の関係が排泄速度定数に置き換えられることである。
この生理学的に基づいた薬物動態モデル及び薬理学モデルは、図1、及び図12乃至15に図示されている。このモデルのパラメータは実施例4乃至7で概要を説明した研究によって生成可能である。潜在的な薬物動態的な相互作用はこのデータを用いて予測可能である。適切な薬理学モデルが実施例1で概要を説明したような複数の成分活性を測定するために選択される場合、これらの成分による複合応答は記載可能である。本実施例には、薬物動態モデル及び薬理学モデル(図1)の理論的な側面が記載されている。
この実施例の目的は、50の成分を含むシミュレートされた混合物中の活性構成成分を推定する手段を提供することである。表8は、系中の50の各成分のインビトロ応答を示す。さらに、成分(3、23)及び(20、50)の2対には、それぞれ0.800、1.00の活性を有する相乗相互作用がある。±5%が無作為にデータに加えられると、各混合物の全体応答は全体の相互作用に対するミカエリス・メンテン型の制限を示す。図18は、各混合物中で0から1までの単位で無作為に分布された成分を有する混合物に関する典型的な全体応答を示す。
本実施例の目的は、本発明の用途の幾つかを明らかに示すことである。構成成分は、多くの生化学過程に関与する複数の活性を含む可能性があることは周知である。条件に応じて、最適な複合応答が決定される前に多くの活性試験方法を採用することが可能である。他方では、本発明は、インビトロモデルが利用可能である場合には、有効性と毒性を推定するために用いることが可能である。活性成分と毒性成分のどちらも同定可能である。この情報を用いて、最適な構成成分プロファイルを設計可能となる。
本実施例の目的は、本発明を用いて、閉経後骨粗しょう症治療のために評判の良い薬草を開発することである。市場においてよく研究されているその他薬草と同様に、レッド・クローバー(Trifolium pratense)の臨床効果は、殆どが曖昧である(非特許文献47及び48)。表11は、全体的な植物性エストロゲンの用量が商用製品の間では殆ど同じであることを示す(非特許文献49)。しかしながら、個別成分の量は2〜12倍の範囲のいずれの間でも変動可能である。これら製品の性能が一貫していないことは驚くべきことではない。他の植物性エストロゲン(クメスタン(coumestan)等)は少量であり、薬剤の全体的な有効性に対するそれらの寄与は知られていない。興味深いことに、主要活性成分であるゲニステインとダイゼインは、レッド・クローバー中に少量存在する。しかしながら、これらの前駆体であるバイオチャニンAとフォルモノネチン、及びそれらの配糖体はより多量に存在する。ここで疑問は、1.これら構成成分はどのようにして一緒に機能するのか?2.どこで代謝変換が生じるのか?3.薬物動態学的及び薬理学的に成分間に相互作用があるのか?4.レッド・クローバーの全体的な有効性に寄与する可能性がある他の代謝産物は存在するのか?5.本発明を用いて推定可能な構成成分の最適なプロファイルは何か?6.レッド・クローバーの性能を向上させる方法は存在するのか?
Claims (15)
- 複数の成分を含む混合物のインビボ薬物動態及び薬理を予測する方法であって、
a)消化管及び肝臓内の前記混合物中の個別及び相互作用成分の代謝速度を決定する工程と、
b)血液又は血漿内の前記成分の分布を決定する工程と、
c)前記成分の腎排出速度を決定する工程と、
d)個別成分の有効性及び前記複数の成分間の相乗もしくは抑制作用を決定する工程とを備え、
上述の決定が、前記混合物の前記薬物動態及び薬理学的特性をインビボで予測するための数学的モデルを含むことを特徴とする方法。 - 工程(a)乃至(d)に係る前記成分の活性代謝産物用のパラメータを決定する工程をさらに備え、
前記数学的モデルの出力結果によって、前記混合物及びそれらの活性代謝産物の薬物動態及び薬理学的特性をインビボで予測することを特徴とする請求項1記載の方法。 - 前記薬物動態及び薬理学的特性が、前記成分及びそれらの活性代謝産物用の濃度−時間プロファイル及び応答−時間プロファイルを含むことを特徴とする請求項1又は2記載の方法。
- 前記数学的モデルが、線形独立又は互いに相互作用する複数の未知数の解を求めることが可能であることを特徴とする請求項1乃至3いずれか1項に記載の方法。
- 前記代謝速度が、分解速度と吸収速度を含むことを特徴とする請求項1乃至6いずれか1項に記載の方法。
- 前記消化管内の代謝速度の決定が、人工胃及び腸液、腸内細菌叢、腸ミクロソーム、又は培養細胞もしくは腸組織による透過性研究を用いるアッセイを含むことを特徴とする請求項1乃至7いずれか1項に記載の方法。
- 前記肝臓内の代謝速度の決定が、新たに収集した肝細胞、低温保存肝細胞、肝ミクロソーム、肝サイトゾル、又はS−9画分を用いるアッセイを含むことを特徴とする請求項1乃至8いずれか1項に記載の方法。
- 前記血液又は血漿中の分布の決定が、血漿タンパク質との結合、血中タンパク質との結合、pKa、logP、logD、及び成分分布容積を決定する工程を備えることを特徴とする請求項1乃至9いずれか1項に記載の方法。
- 前記腎排出の決定が、成分の化学構造に基づくことを特徴とする請求項1乃至10いずれか1項に記載の方法。
- 前記有効性の決定が、受容体結合アッセイ、酵素アッセイ、生化学的応答アッセイ、及び単離細胞又は臓器を用いたアッセイを含むことを特徴とする請求項1乃至11いずれか1項に記載の方法。
- 請求項1乃至12いずれか1項に記載の方法によって特定される複数の成分を含む組成物であって、
前記成分が、請求項1乃至12いずれか1項に記載の方法によって決定された望ましいインビボ薬物動態及び薬理学的特性を有することを特徴とする組成物。 - レッド・クローバー(Trifolium pratense)を含む請求項13項に記載の組成物。
- 前記レッド・クローバーが、請求項1乃至12いずれか1項に記載の方法によって決定される量のホルモノネチン、ビオカニンA及びそれらのグルコシドを含むことを特徴とする請求項14項に記載の組成物。
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