JP2016507105A - 複合系のための入力パラメータの最適化された組み合わせの高速識別 - Google Patents

Abstract

入力パラメータのプールからの入力パラメータの様々な組み合わせを適用することによって、複合系の複数の試験が実施される。試験の結果は、多次元フィッティングを使用して、複合系のモデルにフィッティングされる。複合系のモデルを使用して、複合系の望ましい応答を得るために、入力パラメータの少なくとも１つの最適化された組み合わせの識別が行われる。別の実施形態では、組み合わせ薬物最適化の方法は、（１）薬物のプールからの薬物用量の様々な組み合わせを適用することによって、複数のインビボまたはインビトロ試験を実施することと、（２）試験の結果を薬物有効性の多次元応答曲面にフィッティングすることと、（３）応答曲面を使用して、望ましい薬物有効性を得るために、薬物用量の少なくとも１つの最適化された組み合わせを識別することとを含む。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１３年１月１７日出願の米国仮出願第６１／７５３，８４２号の利益を主張し、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

連邦政府による資金提供を受けた研究又は開発の記載
本発明は、全米科学財団によって与えられた助成金番号０７５１６２１の下、政府の支援で行われた。政府は、本発明のある特定の権利を有する。

本開示は概して、複合系のための最適化された入力パラメータの識別に関し、より具体的には、複合系のための入力パラメータの最適化された組み合わせの識別に関する。

細胞、動物、ヒト、ならびに他の生物、化学、及び物理系などの複合系の挙動は、多くの場合、内部及び外部制御パラメータのセットによって調整される。例えば、癌細胞は、複数のシグナル伝達経路における異常の結果として異常に増殖し得る。癌細胞のような複合系を制御するために、制御パラメータの組み合わせが多くの場合望ましい。

具体的に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の場合を例にとると、１９９５年に薬物組み合わせが適用されるまで、ＨＩＶ患者の死亡率は増加し続けた。死亡率は、２年で約２／３減少し、その後低いままであった。薬物組み合わせが有効であり得る一方で、臨床試験のための最適化された薬物組み合わせの開発は、極端に困難であり得る。理由のうちの１つは、インビトロで有効な薬物組み合わせが必ずしも、同じ薬物用量の組み合わせがインビボで有効であることを示すとは限らないことである。従来、薬物組み合わせがインビトロでうまく検証されたとき、その組み合わせは、同じ用量比を保つことによって、あるいはインビトロで得られるものと同じ血中薬物濃度を達成するために薬物投与を調整することによって、インビボで適用される。このアプローチは、吸収、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）の問題に悩まされ得る。ＡＤＭＥは、生物内の医薬化合物の体内動態を説明し、ＡＤＭＥの４つの特徴は、薬物組み合わせの薬物濃度、動態、及びしたがって有効性に影響を及ぼす可能がある。ＡＤＭＥの結果としての細胞株と動物との不連続性は、臨床試験のための最適化された薬物組み合わせの効率的な識別に対する主な障壁をもたらす。

このような背景の下、本明細書に記載される組み合わせ最適化技術を開発する必要性が生じた。

一実施形態では、組み合わせ最適化の方法は、（１）入力パラメータのプールからの入力パラメータの様々な組み合わせを適用することによって、複合系の複数の試験を実施することと、（２）多次元フィッティングを使用して、試験の結果を複合系のモデルにフィッティングすることと、（３）複合系のモデルを使用して、複合系の望ましい応答を得るために、入力パラメータの少なくとも１つの最適化された組み合わせを識別することとを含む。

別の実施形態では、組み合わせ薬物最適化の方法は、（１）薬物のプールからの薬物用量の様々な組み合わせを適用することによって、複数のインビボまたはインビトロ試験を実施することと、（２）試験の結果を薬物有効性の多次元応答曲面にフィッティングすることと、（３）応答曲面を使用して、望ましい薬物有効性を得るために、薬物用量の少なくとも１つの最適化された組み合わせを識別することとを含む。

さらなる実施形態では、組み合わせ最適化の方法は、（１）複合系のモデルを提供することであって、モデルは、複合系の応答をＮ個の入力パラメータの低次関数として表す、複合系のモデルを提供することと、（２）複合系のモデルを使用して、複合系の望ましい応答を得る、Ｎ個の入力パラメータの複数の最適化された部分的組み合わせを識別することとを含む。

本開示の他の態様及び実施形態もまた考慮される。上記の［発明の概要］及び以下の［発明を実施するための形態］は、本開示を任意の特定の実施形態に限定することを意図せず、本開示のいくつかの実施形態を説明することのみを意図する。

本開示のいくつかの実施形態の本質及び目的のよりよい理解のために、添付の図面と併せて以下の[発明を実施するための形態]への参照が行われるべきである。

本開示の一実施形態に従った、実験データに重ね合わされた薬物組み合わせに対するモデル化された単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）応答曲面の実施例を示す。 本開示の一実施形態に従った、実験データに重ね合わされた薬物組み合わせに対するモデル化された単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）応答曲面の実施例を示す。 本開示の一実施形態に従った、実験データに重ね合わされた薬物組み合わせに対するモデル化された肺癌応答曲面の実施例を示す。 本開示の一実施形態に従った、実験データに重ね合わされた薬物組み合わせに対するモデル化された肺癌応答曲面の実施例を示す。 本開示の一実施形態に従った、１つの入力パラメータに対する３つの試験で最適化された用量を識別する、一実施例を示す。 本開示の一実施形態に従って実装される処理ユニットを示す。

概要
本開示の実施形態は、複合系のための入力パラメータの最適化された組み合わせを識別することに関する。有利に、本開示の実施形態は、労働量、費用、リスク、信頼性、有効性、副作用、及び毒性に関連するものなど、複合系の最適化において直面するいくつかの主要な技術障害を回避する。本開示のいくつかの実施形態の最適化の目的は、とりわけ、労働量を低減すること、費用を低減すること、リスクを低減すること、信頼性を増加させること、有効性を増加させること、副作用を低減すること、及び毒性を低減することなどのうちの１つまたは任意の組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、最適化された薬物組み合わせ（または組み合わせ薬物）及び個々の用量を用いた生物系の疾病の治療の特定の実施例が、本開示のある特定の態様を例示するために使用される。生物系は、例えば、個々の細胞、細胞培養もしくは細胞株などの細胞の集合体、器官、組織、または動物、個々のヒト患者、もしくはヒト患者群などの多細胞生物を含むことができる。生物系はまた、例えば、神経系、免疫系、または心臓血管系などの多組織系を含むことができる。

より広くは、本開示の実施形態は、医薬、化学、栄養、物理、または他の種類の刺激または制御パラメータを適用することによって、幅広い種類の他の複合系を最適化することができる。本開示の実施形態の適用は、例えば、薬物組み合わせ、ワクチンまたはワクチン組み合わせ、化学合成、組み合わせ化学、薬物スクリーニング、治療法、化粧品、香料、及び組織工学の最適化、ならびに最適化された入力パラメータの群が対象である他のシナリオを含む。例えば、他の実施形態は、１）大分子の設計を最適化するために（例えば、薬物分子またはタンパク質及びアプタマー折り畳み）、２）バイオマーカ検知のための分子の別の分子へのドッキングを最適化するために、３）材料の製造を最適化するために（例えば、化学蒸着（ＣＶＤ）または他の化学系から）、４）合金特性（例えば、高温超伝導体）を最適化するために、５）望ましい健康上の利点を得るために、食事療法または栄養療法を最適化するために、６）化粧品及び香料の設計における成分及び個々の量を最適化するために、７）エンジニアリングまたはコンピュータシステムを最適化するために（例えば、環境発電システム、コンピュータネットワーク、またはインターネット）、ならびに８）金融市場を最適化するために使用され得る。

入力パラメータは、とりわけ、医薬（例えば、薬物）、生物（例えば、サイトカイン及びキナーゼ阻害剤）、化学（例えば、化合物）、電気（例えば、電流またはパルス）、ならびに物理（例えば、熱エネルギー及び圧力またはせん断力）などであってもよい。最適化は、いくつかの実施形態では完全最適化を含むことができるが、他の実施形態では実質的に完全な、または部分的な最適化も含むことができる。

本開示の実施形態は多くの利点を提供する。例えば、現在の薬物発見は、ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に大きく依存し、それは何百万もの化学、遺伝子、または薬理試験の総当たりスクリーニングを適用する。ハイスループットスクリーニングのような技術は、費用が高く、大きな労働力を要し、大量の廃棄物及び低い情報密度のデータを生成する。現在のインビトロ薬物スクリーニングに関わる集中的な労働及び費用以外に、現在の薬物スクリーニングの別の問題が、インビトロ及びインビボ研究間の知識の移転にある。インビトロ実験研究の問題は、インビトロ結果が時にインビボ系に外挿されることが不可能であり、誤った結論を導く可能性があることである。また、体内の代謝酵素がインビトロとインビボとの間で非常に異なって機能する場合もあり、これらの差は、薬物活性を大幅に変化させ、潜在的に毒性の過小評価のリスクを増加させる可能性がある。本開示のいくつかの実施形態は、現在の薬物スクリーニングの上記の不利点を回避することができる。具体的に、いくつかの実施形態は、インビトロ薬物スクリーニングの集中的な労働及び費用手順を、最小限または減少した量のインビボ研究に効果的に置き換えることができ、それにより実験結果の信頼性及び適用性を大いに強化することができる。

従来、細胞株研究からの知識は、動物モデルまたは臨床研究に容易に転移可能ではない。この障壁は、生物学的研究における障害と称され、有効な薬物組み合わせをうまく識別することに対して課題をもたらす。本開示のいくつかの実施形態の利点のうちの１つは、本技術がインビトロ研究を回避し、インビボで最適化された薬物用量組み合わせを直接識別することができ、不連続性の課題を克服することができることである。

動物試験は、薬物有効性を試験するために、考えられる副作用を識別するために、及びヒトにおける安全な用量を識別するためになど、薬物開発中の有用なツールである。しかしながら、動物試験は、高度に労働及び費用集中的であり得る。本開示のいくつかの実施形態の利点のうちの１つは、本技術が動物試験の量を低減する、または最小限に抑えることができることである。

最適化された薬物組み合わせを識別することへの現在の努力は、試行錯誤で少しの用量での２つまたは３つの薬物に主に焦点を合わせてきた。薬物の数及び用量が増加すると、現在の組み合わせ薬物開発は、法外に高くなる。本開示のいくつかの実施形態の利点のうちの１つは、本技術がインビボ試験の数を管理可能な数に維持する一方で、多数の薬物のプールからの少なくとも１つのサブセットまたは全部の最適化された薬物用量組み合わせを識別するための系統的なアプローチを提供することである。

複合系のための入力パラメータの最適化された組み合わせ
刺激は、患者を治療するために薬物を適用するなど、複合系を望ましい状態に向けるために印加され得る。これらの刺激を印加する種類及び大きさ（例えば、用量）は、その系を望ましい状態にするにおいて効率性に影響を及ぼす可能性がある入力パラメータの一部である。しかしながら、各薬物に対してＭ用量でのＮ個の種類の異なる薬物は、Ｍ^Ｎ個の考えられる薬物用量組み合わせをもたらす。全ての可能な組み合わせに対する複数の試験によって、最適化された、またはさらに近く最適化された組み合わせを識別することは、実際には法外に高い。例えば、薬物の数及び用量が増加するにつれて、有効な薬物用量組み合わせを見つけるための動物及び臨床試験において全ての可能な薬物用量組み合わせを実施するのは実用的ではない。

本開示の実施形態は、入力パラメータの最適化された組み合わせの高速検索が、多次元（または多変量）のエンジニアリング、医学、経済、及び産業の問題を導き、かつ複数の入力パラメータを有する他の複合系をそれらの望ましい状態へと制御することを可能にする技術を提供する。本技術は、多次元複合系からなり、その状態は、多次元パラメータ空間の個々の次元に沿った入力パラメータの影響を受ける。いくつかの実施形態では、本技術は、入力パラメータの大型プール（例えば、薬物ライブラリ）上で効率的に動作することができ、入力パラメータは、パラメータ間及び複合系との両方の複雑な相互作用を伴うことができる。検索技術は、複合系の望ましい状態を生成する、少なくとも１つのサブセットもしくは全部の最適化された組み合わせ、または入力パラメータの部分的組み合わせを識別するために使用され得る。組み合わせ薬物の場合を例にとると、多数の薬物が、薬物の最適化された組み合わせ、比率、及び用量を高速で識別するために評価され得る。パラメータ空間サンプリング技術（例えば、実験計画法）は、評価されている複合系の顕著な特徴を曝露するために、かつ複合系の状態に影響を及ぼすことにおいてより重要な、またはより影響力がある入力パラメータの組み合わせまたは部分的組み合わせを明らかにするために、最小限または減少した数の試験の選択の指針となることができる。

本開示の実施形態は、複数の入力パラメータに対する複合系の応答が、一次（または線形）方程式ならびに三次（ｔｈｉｒｄ ｏｒｄｅｒ）（または三次（ｃｕｂｉｃ））方程式もまた可能な低次方程式として考慮されるが、二次（ｓｅｃｏｎｄ ｏｒｄｅｒ）（または二次（ｑｕａｄｒａｔｉｃ））方程式など、低次方程式によって表され得るという驚くべき発見に基づく。また、高次の方程式もまた他の実施形態に対して考慮される。組み合わせ薬物の場合を例にとると、薬物有効性Ｅは、以下の通り、薬物用量の関数として表され得る。

式中、Ｃ_ｉは、Ｎ個の全薬物のプールからのｉ番目の薬物の用量であり、Ｅ_０は、ベースライン有効性を表す定数であり、ａ_ｉは、単一の薬物有効性係数を表す定数であり、ａ_ｉｊは、薬物間相互作用係数を表す定数であり、総和は、Ｎを通る。三次及び他の高次の項は省略され、薬物有効性Ｅは、薬物用量Ｃ_ｉの関数として二次モデルによって表され得る。図１及び図２は、実験データに重ね合わされた薬物組み合わせに対するモデル化された単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）応答曲面の実施例を示し、実験データが滑らかであり、二次モデルによって表され得ることを説明する。図３及び図４は、実験データに重ね合わされた薬物組み合わせに対するモデル化された肺癌応答曲面の実施例を示し、この場合も同様に、実験データが滑らかであり、二次モデルによって表され得ることを説明する。上記の通り、三元及び高次モデルまたは線形回帰モデルの使用を含む他のモデルもまた考慮される。また、組み合わせ薬物の特定の実施例が使用されるが、上記の方程式がより一般的に、複数の入力パラメータの関数として、幅広い種類の他の複合系を表すために使用され得ることに留意されたい。

Ｎ＝１（１個の薬物のプール）の場合、
Ｅ＝Ｅ_０＋ａ_１Ｃ_１＋ａ_１１Ｃ_１Ｃ_１
であり、合計で３つの定数Ｅ_０、ａ_１、及びａ_１１を有する。

Ｎ＝２（２個の薬物のプール）の場合、
Ｅ＝Ｅ_０＋ａ_１Ｃ_１＋ａ_２Ｃ_２＋ａ_１２Ｃ_１Ｃ_２＋ａ_１１Ｃ_１Ｃ_１＋ａ_２２Ｃ_２Ｃ_２
であり、合計で６つの定数Ｅ_０、ａ_１、ａ_２、ａ_１２、ａ_１１、及びａ_２２を有する。

Ｎ個の全薬物に関してより広くは、定数ｍの総数は、１＋２Ｎ＋（Ｎ（Ｎ−１））／２である。１つの薬物用量が研究において一定に保たれる場合、定数ｍの数は、Ｎ＞１に対して、１＋２（Ｎ−１）＋（（Ｎ−１）（Ｎ−２））／２までさらに低減され得る。以下の表１は、評価されている薬物のプール中の薬物の総数の関数として、薬物有効性の二次モデルにおける定数の総数を記載する。

この驚くべき発見を利用することによって、有効性−用量応答曲面をモデル化するために、比較的少数のインビボ試験（例えば、動物試験）が実施され得、この入力／出力モデルは、最適化された薬物用量組み合わせを識別するために使用され得る。いくつかの実施形態では、インビボ試験は、単一のインビボ研究において並行して実施され得、それにより現在の薬物スクリーニングと比較して、速度を大幅に強化し、労働量及び費用を低下させることができる。

薬物有効性Ｅの二次モデルの場合を例にとると、薬物用量Ｃ_ｉの異なる組み合わせが以下の通り個々のインビボ試験のために選択され得る。

式中、Ｅ^ｋは、合計でｎ個の試験からのｋ番目の試験において観察または測定される有効性であり、Ｃ_ｉ ^ｋは、ｋ番目の試験において適用されるｉ番目の薬物の用量である。ｎ個の試験から、ｎ≧ｍで、すなわち試験数が二次モデルにおける定数の数と同一またはそれ以上で、ｍ定数Ｅ_０、ａ_ｉ、及びａ_ｉｊが導かれ得る。いくつかの実施形態では、ｎ＝ｍで、最小数の試験が実施され得る。１つの薬物用量が研究において一定に保たれる場合、試験数ｎは、Ｎ＞１に対して、１＋２（Ｎ−１）＋（（Ｎ−１）（Ｎ−２））／２までさらに低減され得る。

いくつかの実施形態では、個々のインビボ試験に対する薬物用量の選択の指針となるために、実験計画法が使用され得る。実験計画法に関連して、可能な用量は、いくつかの個別のレベルまで絞られ得る。図５は、有効性−用量応答曲面をモデル化するための試験の設計の一実施例を示す。図５に示されるように、試験は、二次関数として曲面をモデル化するために、少なくとも１つの試験された用量が応答曲面におけるピークまたは最大値一方側に位置するように設計される。

いったん試験が設計及び実施されると、試験の実験結果（例えば、有効性Ｅ^ｋの観点から）が次いで、回帰分析などの任意の好適な多次元フィッティングを使用してモデルに組み込まれる。実験結果とモデルとの間のフィッティング性能に基づき、モデルの精度を改善するために、追加の試験が実施され得る。いったん望ましい制度を有するモデルが得られると、その系の入力パラメータの最適化された組み合わせは、応答曲面における極大値または最大値を位置付けることによってなど、任意の好適な極値位置決め技術を使用して識別され得る。図５は、３つの試験で、単一の投薬計画の最適化された用量を識別する一実施例を示す。

薬物有効性Ｅの二次モデルの場合を例にとると、いったん定数Ｅ_０、ａ_ｉ、及びａ_ｉｊが多次元フィッティングを通して導かれると、最適化された用量が識別され得る。

式中、

は、Ｎ個の全薬物のプールからのｉ番目の薬物の最適化された用量である。

薬物の比較的大型のプールが評価される場合（例えば、Ｎ≧１０、１００、または１，０００以上もの）、薬物の最適化された部分的組み合わせは、ヒト患者における後続の臨床試験を促進するために識別され得る。例えば、６つの全薬物のプールの場合、六次元系を三次元系に効果的に低減するために、プール中の３つの薬物の用量をゼロに設定し、３つの残りの次元に関して最大値を位置付けることによって、薬物のプールからの３つの薬物の全ての最適化された部分的組み合わせが識別され得る。６つの薬物のプールのこの実施例において、３つの薬物の合計で２０個の異なる最適化された部分的組み合わせが識別され得る。また、６つの薬物のプールの場合においてさらに、六次元系を四次元系に効果的に低減するために、プール中の２つの薬物の用量をゼロに設定し、４つの残りの次元に関して最大値を位置付けることによって、薬物のプールからの４つの薬物の全ての最適化された部分的組み合わせが識別され得る。６つの薬物のプールのこの実施例において、４つの薬物の合計で１５個の異なる最適化された部分的組み合わせが識別され得る。したがって、６つの薬物のプールに対してわずか２８個のインビボ試験を実施することによって、３つ及び４つの薬物の３５（＝２０＋１５）個の最適化された部分的組み合わせが、臨床試験のための候補として識別され得る。他の実施形態では、インビトロ試験は、全ての最適化された部分的組み合わせを識別するために実施され得、次いで、最も好適であるサブセットが、動物試験のために選択され得る。同様の手順が、動物試験から臨床試験に移行するときに実施され得る。

いったん望ましい精度を有するモデルがいくつかの実施形態に対して得られると、各入力パラメータの有意性及び他の入力パラメータとのその相乗効果が識別され得る。複合系の状態に影響を及ぼすときにほとんどまたは全く影響力を有しない、有意でない入力パラメータは、入力パラメータの初期のプールから除外または省略され得、それにより初期の多次元系をより低い次元を有する精密な系に効果的に変換することができる。薬物有効性Ｅの二次モデルの場合を例にとると、有意でない薬物は、定数ａ_ｉ及びａ_ｉｊの低い値を有するものとして識別され得、後続の評価に対して、薬物の初期のプールから除外され得る。

処理ユニット
図６は、本開示の一実施形態に従って実装される、処理ユニット６００を示す。特定の用途に応じて、処理ユニット６００は、例えば、携帯用電子機器、クライアントコンピュータ、またはサーバコンピュータとして実装され得る。図６を参照すると、処理ユニット６００は、バス６０６に接続される中央処理装置（「ＣＰＵ」）６０２を含む。入力／出力（「Ｉ／Ｏ」）装置６０４もまた、バス６０６に接続され、キーボード、マウス、ディスプレイなどを含むことができる。上記の節に記載されるある特定の手順のためのソフトウェアモジュールのセットを含む、実行可能なプログラムは、同様にバス６０６に接続されるメモリ６０８に記憶される。メモリ６０８はまた、視覚的表現を生成するために、ユーザインターフェースモジュールも記憶することができる。

本開示の一実施形態は、種々のコンピュータ実装動作を実施するためのコンピュータコードをその上に有する、非一時的コンピュータ可読記憶媒体に関する。用語「コンピュータ可読記憶媒体」は、本明細書に記載される動作を実施するための命令またはコンピュータコードのシーケンスを記憶または符号化することが可能である、任意の媒体を含むために、本明細書で使用される。媒体及びコンピュータコードは、本開示の目的のために特別に設計及び構築されたものでもよく、またはそれらは、コンピュータソフトウェア技術分野における技術を有する者によく知られており、かつ利用可能な種類のものであってもよい。コンピュータ可読記憶媒体の例としては、ハードディスク、フロッピー（登録商標）ディスク、及び磁気テープなどの磁気媒体：ＣＤ−ＲＯＭ及びホログラフィック装置などの光媒体；光フロッピー（登録商標）ディスクなどの光磁気媒体；特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、プログラム可能論理回路（ＰＬＤ）、ならびにＲＯＭ及びＲＡＭデバイスなど、プログラムコードを記憶及び実行するように特別に構成される、ハードウェアが挙げられるがこれらに限定されない。コンピュータコードの例としては、コンパイラによって生成されるようなマシンコード、及びインタプリタまたはコンパイラを使用してコンピュータによって実行される高レベルコードを含有するファイルが挙げられる。例えば、本発明の一実施形態は、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｃ＋＋、または他のオブジェクト指向プログラム言語及び開発ツールを使用して実装されてもよい。コンピュータコードのさらなる例としては、暗号化コード及び圧縮コードが挙げられる。さらに、本発明の一実施形態は、コンピュータプログラム製品としてダウンロードされてもよく、それは、伝送チャネルを介して、リモートコンピュータ（例えば、サーバコンピュータ）から要求元のコンピュータ（例えば、クライアントコンピュータまたは異なるサーバコンピュータ）に転送されてもよい。本発明の別の実施形態は、マシン実行可能ソフトウェア命令の代わりに、またはそれと組み合わせて、配線回路で実装されてもよい。

本明細書で使用される場合、単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、１つの対象への言及は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の対象を含むことができる。

本明細書で使用される場合、用語「実質的に」及び「約」は、わずかな変化を記載及び説明するために使用される。事象または状況と併せて使用されるとき、用語は、事象または状況が精密に生じる場合、ならびに事象または状況がかなり近似して生じる場合を指すことができる。例えば、用語は、±４％以下、±３％以下、±２％以下、±１％以下、±０．５％以下、±０．１％以下、または±０．０５％以下など、±５％以下を指すことができる。

本発明がその特定の実施形態を参照して記載されてきたが、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更が行われてもよく、同等物が置き換えられてもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、動作または複数の動作を本発明の客観的精神及び範囲に適合させるために、多くの修正が行われてもよい。特定の状況、材料、物質の組成、方法、動作または複数の動作を本発明の客観的精神及び範囲に適合させるための全ての修正は、本明細書に添付される特許請求の範囲内に入るよう意図される。具体的に、ある特定の方法が特定の順序で特定の動作を参照して記載されている可能性があるが、これらの動作は、本発明の教示から逸脱することなく、同等の方法を形成するために、組み合わされても、さらに分割されても、または並び替えられてもよいことが理解されるであろう。したがって、本明細書に具体的に示されない限り、動作の順序及びグループ分けは、本発明の制限ではない。

Claims (21)

1. 入力パラメータのプールからの入力パラメータの様々な組み合わせを適用することによって、複合系の複数の試験を実施することと、
   多次元フィッティングを使用して、前記試験の結果を前記複合系のモデルにフィッティングすることと、
   前記複合系の前記モデルを使用して、前記複合系の望ましい応答を得るために、入力パラメータの少なくとも１つの最適化された組み合わせを識別することと、
   を含む、方法。
2. 前記複合系は、生物系、化学系、及び物理系のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
3. 前記入力パラメータのプールは、薬物のプールに対応し、前記入力パラメータの少なくとも１つの最適化された組み合わせを識別することは、前記薬物のプールからの薬物の用量の少なくとも１つの最適化された組み合わせを識別することを含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記複合系の前記モデルは、低次モデルである、請求項１に記載の方法。
5. 前記複合系の前記モデルは、ｍ定数を含み、前記試験の前記結果をフィッティングすることは、前記ｍ定数の値を導くことを含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記複合系の前記複数の試験を実施することは、ｎ≧ｍで、前記複合系のｎ個の試験を実施することを含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記試験の前記結果をフィッティングすることは、前記結果を前記複合系の多次元応答曲面にフィッティングすることを含み、前記入力パラメータの少なくとも１つの最適化された組み合わせは、前記応答曲面における少なくとも１つの極値を識別することを含む、請求項１に記載の方法。
8. 薬物のプールからの薬物用量の様々な組み合わせを適用することによって、複数のインビボまたはインビトロ試験を実施することと、
   前記試験の結果を薬物有効性の多次元応答曲面にフィッティングすることと、
   前記応答曲面を使用して、望ましい薬物有効性を得るために、薬物用量の少なくとも１つの最適化された組み合わせを識別することと、
   を含む、方法。
9. 前記応答曲面は、薬物用量の二次関数である、請求項８に記載の方法。
10. 前記応答曲面は、ｍ定数によって表され、前記試験の前記結果をフィッティングすることは、前記ｍ定数の値を導くことを含む、請求項８に記載の方法。
11. 前記薬物のプールは、Ｎ個の全薬物を含み、ｍ＝１＋２Ｎ＋（Ｎ（Ｎ−１））／２である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記薬物のプールは、Ｎ個の全薬物を含み、前記薬物のプールからの１つの薬物用量は、一定に保たれ、Ｎ＞１に対して、ｍ＝１＋２（Ｎ−１）＋（（Ｎ−１）（Ｎ−２））／２である、請求項１０に記載の方法。
13. 前記複数の試験を実施することは、ｎ≧ｍで、ｎ個の試験を実施することを含む、請求項１０に記載の方法。
14. ｎ＝ｍである、請求項１３に記載の方法。
15. 前記薬物用量の少なくとも１つの最適化された組み合わせを識別することは、前記応答曲面における少なくとも１つの最大値を識別することを含む、請求項８に記載の方法。
16. 複合系のモデルを提供することであって、前記モデルは、前記複合系の応答をＮ個の入力パラメータの低次関数として表す、前記複合系のモデルを提供することと、
    前記複合系の前記モデルを使用して、前記複合系の望ましい応答を得る前記Ｎ個の入力パラメータの複数の最適化された部分的組み合わせを識別することと、
    を含む、方法。
17. 前記複合系は、生物系であり、前記Ｎ個の入力パラメータのそれぞれは、Ｎ個の薬物のプールからの個々の薬物の用量である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記低次関数は、前記Ｎ個の入力パラメータの二次関数である、請求項１６に記載の方法。
19. 前記低次関数は、ｍフィッティング定数を含み、ｍ＝１＋２Ｎ＋（Ｎ（Ｎ−１））／２である、請求項１６に記載の方法。
20. 前記低次関数は、ｍフィッティング定数を含み、Ｎ＞１に対して、ｍ＝１＋２（Ｎ−１）＋（（Ｎ−１）（Ｎ−２））／２である、請求項１６に記載の方法。
21. 前記複数の最適化された部分的組み合わせを識別することは、前記低次関数における複数の極値を識別することを含む、請求項１６に記載の方法。

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