CN104981752A - 对用于复杂系统的优化的输入参数组合的快速识别 - Google Patents

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丁显廷
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Abstract

本发明公开了一种方法，所述方法包括通过应用选自一组输入参数的不同输入参数组合来进行复杂系统的多次测试。通过使用多维拟合来将所述测试的结果拟合到所述复杂系统的模型中。使用所述复杂系统的所述模型，识别产生所述复杂系统的期望响应的至少一种优化的输入参数组合。

Description

对用于复杂系统的优化的输入参数组合的快速识别
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年1月17日提交的美国临时申请序列号61/753,842的权益，所述申请的公开内容全部以引用方式并入本文。
关于联邦政府资助研究或开发的声明
本发明是在政府的支持下根据国家科学基金会(National ScienceFoundation)授予的资助号0751621进行的。政府享有本发明中的某些权利。
发明领域
本公开总体涉及对用于复杂系统的优化输入参数的识别，并且更具体地，涉及对用于复杂系统的优化的输入参数组合的识别。
背景
复杂系统(如细胞、动物、人、以及其它生物、化学和物理系统)的行为常常由一组内部和外部控制参数来调节。例如，癌细胞可由于在多个信号传导途径处发生故障而异常地增殖。为了控制此类复杂系统，控制参数的组合常常是合乎期望的。
具体地，以人类免疫缺陷病毒(HIV)的情况为例，HIV患者的死亡率不断增加直到1995年应用了药物组合。死亡率在2年内减少了约2/3，并且之后保持在低水平。虽然药物组合可为有效的，但开发用于临床试验的优化药物组合可极具挑战性。原因之一是：在体外有效的药物组合并不总是表明相同的药物-剂量组合在体内将是有效的。传统上，当药物组合在体外被成功验证时，可通过保持相同的剂量比或通过调整药物施用以实现与在体外获得的血液药物水平相同的血液药物水平来在体内应用所述组合。这种方法可能会遭遇吸收、分布、代谢和排泄(ADME)问题。ADME描述了药类化合物在有机体内的分布，并且ADME的四个特性可影响药物水平、动力学以及因此药物组合的功效。由ADME导致的从细胞系到动物的不连续性造成有效识别用于临床试验的优化药物组合的主要阻碍。
正是在这种背景下，需要开发本文描述的组合优化技术。
概述
在一个实施方案中，一种组合优化的方法包括：(1)通过应用选自一组输入参数的不同输入参数组合来进行复杂系统的多次测试；(2)通过使用多维拟合来将测试结果拟合到复杂系统的模型中；以及(3)使用复杂系统的模型，识别产生复杂系统的所期望响应的至少一种优化的输入参数组合。
在另一个实施方案中，一种组合药物优化的方法包括：(1)通过应用选自一组药物的不同药物剂量组合来进行多次体内或体外测试；(2)将测试结果拟合到药物功效的多维响应面中；以及(3)使用所述响应面，识别产生所期望药物功效的至少一种优化的药物剂量组合。
在又一个实施方案中，一种组合优化的方法包括：(1)提供复杂系统的模型，所述模型将复杂系统的响应表示为N个输入参数的低阶函数；以及(2)使用复杂系统的模型，识别产生复杂系统的所期望响应的多个优化的N个输入参数的子组合。
还考虑本公开的其它方面和实施方案。前面的概述和下面的详述不是为了将本公开限于任何特定的实施方案，而只是为了描述本公开的一些实施方案。
附图简述
为了更好地理解本公开的一些实施方案的本质和目的，应当参考以下结合附图的详细描述。
图1和图2示出根据本公开实施方案的针对叠加在实验数据上的药物组合的模型化单纯疱疹病毒1(HSV-1)响应面的实例。
图3和图4示出根据本公开实施方案的针对叠加在实验数据上的药物组合的模型化肺癌响应面的实例。
图5示出根据本公开实施方案的针对一个输入参数进行3次测试以识别优化剂量的实例。
图6示出根据本公开实施方案进行实施的处理单元。
详述
综述
本公开的实施方案涉及识别用于复杂系统的优化的输入参数组合。有利地，本公开的实施方案避开了在优化复杂系统时遇到的若干主要技术障碍，如与劳动力、成本、风险、可靠性、功效、副作用以及毒性有关的技术障碍。本公开的一些实施方案的优化目标可以是减少劳动力、降低成本、减少风险、增加可靠性、增加功效、减少副作用以及减少毒性等等中的任何一个或任何组合。在一些实施方案中，使用利用优化的药物组合(或组合药物)和相应的剂量来治疗生物系统的疾病的具体实例来说明本公开的某些方面。生物系统可包括，例如，单个细胞、细胞集合(如细胞培养或细胞系)、器官、组织或多细胞有机体(如动物、单个人类患者或一群人类患者)。生物系统还可包括，例如，如神经系统、免疫系统或心血管系统的多组织系统。
更一般地，本公开的实施方案可通过应用制药的、化学的、营养的、物理的或其它类型的刺激或控制参数来优化广泛多种其它复杂系统。本公开的实施方案的应用包括，例如，药物组合、疫苗或疫苗组合、化学合成、组合化学、药物筛选、治疗疗法、化妆品、香料和组织工程的优化，以及关注一组优化的输入参数的其它情境。例如，其它实施方案可用于：1)优化大分子的设计(例如，药物分子或蛋白质和适体折叠)；2)优化用于生物标记感测的一个分子到另一个分子的对接；3)优化材料的制造(例如，根据化学气相沉积(CVD)或其它化学系统)；4)优化合金性能(例如，高温超导体)；5)优化饮食或营养方案以获得所期望的健康益处；6)优化化妆品和香料设计中的成分和相应的量；7)优化工程或计算机系统(例如，能量收集系统、计算机网络或互联网)；以及8)优化金融市场。
输入参数可以是制药的(例如，药物)、生物的(例如，细胞因子和激酶抑制剂)、化学的(例如，化学化合物)、电的(例如，电流或脉冲)以及物理的(例如，热能和压力或剪力)等等。优化在一些实施方案中可包括完全优化，但在其它实施方案中还可包括基本上完全的或局部优化。
本公开的实施方案提供了许多益处。例如，当前药物发现极大地依赖于高通量筛选(HTS)，其应用具有数百万次的化学、基因或药理测试的强力筛选。这种技术具有高成本、是劳动密集型的并且产生大量的浪费和低信息密度的数据。除了在当前体外药物筛选中涉及的密集型劳动和成本之外，当前药物筛选的另一个问题在于体外研究与体内研究之间的知识转移。体外实验研究的问题是：体外结果有时不能被外推到体内系统并可能导致错误的结论。还存在以下情况：其中身体中的代谢酶在体外与在体内之间的性能极为不同，并且这些差异可极大地改变药物活性并潜在地增加低估毒性的风险。本公开的一些实施方案可绕开当前药物筛选的上述缺点。具体地，一些实施方案可有效利用最小量或减少量的体内研究来代替体外药物筛选的密集型劳动和成本程序，从而极大地提高实验结果的可靠性和适用性。
传统上，来自细胞系研究的知识不容易转移到动物模型或临床研究。这种阻碍在生物研究中被称为障碍，并且对成功识别有效的药物组合提出挑战。本公开的一些实施方案的益处之一是，本公开的技术可绕开体外研究并且在体内直接识别优化的药物-剂量组合，从而克服不连续性的挑战。
在药物开发期间动物测试是有用的工具，如用于测试药物功效、识别潜在的副作用以及识别人类中的安全剂量。然而，动物测试可为高度劳动和成本密集型的。本公开的一些实施方案的益处之一是，本公开的技术可减少或最小化动物测试的量。
在识别优化的药物组合方面的当前努力大多集中于2或3种药物，利用少许剂量进行试错法。当药物和剂量的数量增加时，当前组合药物开发变成禁止的。本公开的一些实施方案的益处之一是，本公开的技术提供了一种用于识别选自一组大量药物的优化的药物-剂量组合的至少一个子集或全部、同时将体内测试的数量维持到可控数量的系统化方法。
用于复杂系统的优化的输入参数组合
可应用刺激来将复杂系统引向期望状态，如应用药物来治疗患者。应用这些刺激的类型和幅值(例如，剂量)是可影响将系统带向期望状态的功效的输入参数的一部分。然而，不同药物的N种类型与对应于每种药物的M个剂量将导致MN种可能的药物-剂量组合。通过针对所有可能组合进行多次测试来识别优化的或甚至接近优化的组合在实践中是禁止的。例如，随着药物和剂量数量的增加，在动物和临床测试中实施所有可能的药物-剂量组合以找出有效的药物-剂量组合是不切实际的。
本公开的实施方案提供了一种技术，所述技术允许快速搜索优化的输入参数组合以便引导多维(或多元)工程、医学、金融和工业问题，以及利用多个输入参数来控制其它复杂系统朝向其期望状态。所述技术是由多维复杂系统组成，所述多维复杂系统的状态受沿多维参数空间的相应维度的输入参数影响。在一些实施方案中，所述技术可针对一大组输入参数(例如，药物库)有效地操作，其中所述输入参数可涉及参数之间以及参数与复杂系统的复杂相互作用。可使用搜索技术来识别产生复杂系统的期望状态的优化的输入参数组合或子组合的至少一个子集或其全部。以组合药物的情况为例，可对大量的药物进行评估以便快速识别优化的药物组合、比率和剂量。参数空间抽样技术(例如，实验设计方法)可引导对最小或减少数量的测试的选择，以便暴露正被评估的复杂系统的显著特征，并且揭示更重要的输入参数组合或子组合或在影响复杂系统的状态方面产生的影响。
本公开的实施方案基于以下令人惊奇的发现：复杂系统对多个输入参数的响应可由低阶方程、如二阶(或二次)方程表示，但还考虑一阶(或线性)方程以及三阶(或三次)方程作为可能的低阶方程。另外，还考虑高阶方程用于其它实施方案。以组合药物的情况为例，药物功效E可表示为药物剂量的函数，如下：
E = E 0 + Σ i a i C i + Σ i , j a i j C i C j + O ( C i C j C k )
其中Ci是选自一组总计N种药物的第i种药物的剂量，E0是表示基线功效的常数，ai是表示单一药物功效系数的常数，aij是表示药物-药物相互作用系数的常数，并且求和进行N次。如果三次和其它高阶术语被省略，那么药物功效E可由作为药物剂量Ci的函数的二次模型表示。图1和图2示出针对叠加在实验数据上的药物组合的模型化单纯疱疹病毒1(HSV-1)响应面的实例，从而证明实验数据是平滑的并可由二次模型表示。图3和图4示出针对叠加在实验数据上的药物组合的模型化肺癌响应面的实例，从而再次证明实验数据是光滑的并可由二次模型表示。如上所述，还考虑了其它模型(包括三次和高阶模型)或线性回归模型的使用。另外，虽然使用了组合药物的具体实例，但应当注意的是，更一般地，以上方程可用于表示随多个输入参数变化的广泛多种其它复杂系统。
对于N＝1(一组1种药物)的情况，那么：
E＝E0+a1C1+aI1C1C1
其中具有总计三个常数：E0、a1和a11。
对于N＝2(一组2种药物)的情况，那么：
E＝E0+a1C1+a2C2+a12C1C2+a11C1C1+a22C2C2
其中具有总计六个常数：E0、a1、a2、a12、a11和a22。
更一般地，对于总计N种药物，常数m的总数量为1+2N+(N(N-1))/2。如果在研究中一个药物剂量保持恒定，那么对于N＞1，常数m的数量可进一步减少至1+2(N-1)+((N-1)(N-2))/2。以下表1列出在药物功效的二次模型中随正被评估的一组药物中的药物总数量变化的常数的总数量。
表1
通过利用这个令人惊奇的发现，可进行相对少量的体内测试(例如，动物测试)以便对功效-剂量响应面进行建模，并且这种输入/输出模型可用于识别优化的药物-剂量组合。在一些实施方案中，体内测试可与单一的体内研究并行进行，从而与当前药物筛选相比极大地提高了速度且降低了劳动力和成本。
以药物功效E的二次模型的情况为例，可针对相应的体内测试选择不同的药物剂量Ci组合，如下：
E 1 = E 0 + Σ i a i C i 1 + Σ i , j a i j C i 1 C j 1
E 2 = E 0 + Σ i a i C i 2 + Σ i , j a i j C i 2 C j 2
…
E n = E 0 + Σ i a i C i n + Σ i , j a i j C i n C j n
其中Ek是从总计n次测试的第k次测试中观察或测量到的功效，并且Ci k是在第k次测试中应用的第i种药物的剂量。从n次测试，可导出m个常数E0、ai和aij，其中n≥m，即，其中测试的数量等同于或大于二次模型中常数的数量。在一些实施方案中，可进行最小数量的测试，其中n＝m。如果在研究中一个药物剂量保持恒定，那么对于N＞1，测试的数量n可进一步减少至1+2(N-1)+((N-1)(N-2))/2。
在一些实施方案中，可使用实验设计方法来引导针对相应体内测试的药物剂量的选择。结合实验设计方法，可将可能的剂量缩小到几个离散水平。图5示出用于对功效-剂量响应面进行建模的测试的设计的实例。如图5所示，测试被设计成使得至少一个受测试剂量位于响应面中的峰值或最大值的任一侧，以便将所述面建模为二次函数。
一旦测试被设计好并已进行，就通过使用任何合适的多维拟合(如回归分析)来将所述测试的实验结果(例如，就功效Ek而言)拟合到模型中。基于实验结果与模型之间的拟合性能，可进行另外的测试以提高模型的准确度。一旦实现了具有期望准确度的模型，就可通过使用任何合适的极值定位技术、如通过将全局或局部最大值定位在响应面中来识别系统的优化的输入参数组合。图5示出利用3次测试来识别单一药物方案的优化剂量的实例。
以药物功效E的二次模型的情况为例，一旦通过以下多维拟合导出常数E0、ai和aij，就可识别优化的剂量：
E max = E 0 + Σ i a i C ^ i + Σ i , j a ij C ^ i C ^ j
其中是选自所述一组总计N种药物的优化的第i种药物剂量。
在正被评估的相对较大一组药物(例如，N≥10、100或甚至1,000或更多)的情况下，可识别优化的药物子组合以便有利于在人类患者体内的后续临床试验。例如，在一组总计6种药物的情况下，通过将所述组中3种药物的剂量设定为零来有效地将6维系统减少至3维系统、并且相对于3个剩余维度来定位最大值，可识别选自所述一组药物的所有优化的3种药物的子组合。在所述一组6种药物的这个实例中，可识别总计20种不同的、优化的3种药物的子组合。另外，仍然是在所述一组6种药物的情况下，通过将所述组中2种药物的剂量设定为零来有效地将6维系统减少至4维系统、并且相对于4个剩余维度来定位最大值，可识别选自所述一组药物的所有优化的4种药物的子组合。在所述一组6种药物的这个实例中，可识别总计15种不同的、优化的4种药物的子组合。因此，针对所述一组6种药物，通过进行少至28次体内测试，可将35(＝20+15)种优化的3种和4种药物的子组合识别为用于临床试验的候选物。在其它实施方案中，可进行体外测试以识别所有优化的子组合，并且随后可选择最合适的子集用于动物测试。在从动物测试向临床试验移动时，可进行类似的程序。
一旦针对一些实施方案实现了具有期望准确度的模型，就可识别每一个输入参数的重要性和其与其它输入参数的协同效应。可将在影响复杂系统的状态方面具有极少或没有影响的非重要输入参数从一组初始输入参数中删除或省略，从而有效地将初始的多维系统转换为具有较低维度的精制系统。以药物功效E的二次模型的情况为例，可将非重要药物识别为具有较低值的常数ai和aij，并可从一组初始药物中删除以便进行后续评估。
处理单元
图6示出根据本公开的实施方案实施的处理单元600。取决于具体的应用，处理单元600可实施为例如便携式电子设备、客户端计算机或服务器计算机。参考图6，处理单元600包括连接到总线606的中央处理单元(“CPU”)602。输入/输出(“I/O”)设备604也连接到总线606，并且可包括键盘、鼠标、显示器等。可执行程序，包括用于前面部分中描述的某些程序的一组软件模块，被存储在也连接到总线606的存储器608中。存储器608还可存储用于产生视觉展示的用户界面模块。
本公开的实施方案涉及一种其上具有用于执行各种计算机实施操作的非暂时性计算机可读存储介质。本文中使用的术语“计算机可读存储介质”旨在包括能够存储用于执行本文所述操作的一系列指令或计算机代码或将其编码的任何介质。介质和计算机代码可以是出于本公开的目的而专门设计和构造的那些，或者它们可以是计算机软件领域的技术人员众所周知的且可获得的种类。计算机可读存储介质的实例包括但不限于：磁性介质，如硬盘、软盘和磁带；光学介质，如CD-ROM和全息设备；磁光介质，如光软盘；以及专门被配置用于存储和执行程序代码的硬件设备，如专用集成电路(ASIC)、可编程逻辑设备(PLD)以及ROM和RAM设备。计算机代码的实例包括如由编译器产生的机器代码、和包含由计算机使用解释器或编译器执行的高级代码的文件。例如，可使用Java、C++或其它面向对象的编程语言和开发工具来实施本发明的实施方案。计算机代码的另外实例包括加密代码和压缩代码。此外，本发明的实施方案可下载为计算机程序产品，所述计算机程序产品可通过传输信道从远程计算机(例如，服务器计算机)转移到请求计算机(例如，客户端计算机或不同的服务器计算机)。代替机器可执行软件指令或与其相结合，可在硬连线电路中实施本发明的另一实施方案。
除非上下文另外明确规定，否则如本文所使用的单数术语“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，除非上下文另外明确规定，否则引用一个对象可包含多个对象。
如本文中所使用的，术语“基本上”和“约”用于描述和说明小的变化。当结合事件或情况使用时，所述术语可指代在事件或情况精确地发生的实例以及事件或情况紧密近似地发生的实例。例如，术语可指代小于或等于±5％，如小于或等于±4％、小于或等于±3％、小于或等于±2％、小于或等于±1％、小于或等于±0.5％、小于或等于±0.1％、或小于或等于±0.05％。
虽然已参考其特定实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解可做出各种改变，并且在不背离如由所附权利要求书限定的本发明的真实精神和范围的情况下可取代等效物。另外，可做出许多修改以使特体情况、材料、物质组成、方法、一个或多个操作适应于本发明的目的、精神和范围。所有此类修改意图处于所附权利要求书的范围内。具体地，虽然已参考以特定顺序执行的特定操作描述了某些方法，但应当理解，在不背离本发明的教义的情况下，可将这些操作组合、细分或重新排序以形成等效的方法。因此，除非本文明确指出，否则所述操作的顺序和分组并不是对本发明的限制。

Claims (21)

1.一种方法，其包括：
通过应用选自一组输入参数的不同输入参数组合来进行复杂系统的多次测试；
通过使用多维拟合来将所述测试的结果拟合到所述复杂系统的模型中；以及
使用所述复杂系统的所述模型，识别产生所述复杂系统的期望响应的至少一种优化的输入参数组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述复杂系统是生物系统、化学系统以及物理系统中的至少一个。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述一组输入参数对应于一组药物，并且识别所述至少一种优化的输入参数组合包括识别选自所述一组药物的至少一种优化的药物剂量组合。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述复杂系统的所述模型是低阶模型。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述复杂系统的所述模型包括m个常数，并且拟合所述测试的所述结果包括导出所述m个常数的值。
6.如权利要求5所述的方法，其中进行所述复杂系统的所述多次测试包括进行所述复杂系统的n次测试，其中n≥m。
7.如权利要求1所述的方法，其中拟合所述测试的所述结果包括将所述结果拟合到所述复杂系统的多维响应面中，并且识别所述至少一种优化的输入参数组合包括识别所述响应表面中的至少一个极值。
8.一种方法，其包括：
通过应用选自一组药物的不同药物剂量组合来进行多次体内或体外测试；
将所述测试的结果拟合到药物功效的多维响应面中；以及
使用所述响应面，识别产生期望药物功效的至少一种优化的药物剂量组合。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述响应面是药物剂量的二次函数。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述响应面是由m个常数表示，并且拟合所述测试的所述结果包括导出所述m个常数的值。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述一组药物包括总计N种药物，并且m＝1+2N+(N(N-1))/2。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述一组药物包括总计N种药物，选自所述一组药物的一种药物剂量保持恒定，并且对于N＞1，m＝1+2(N-1)+((N-1)(N-2))/2。
13.如权利要求10所述的方法，其中进行所述多次测试包括进行n次测试，其中n≥m。
14.如权利要求13所述的方法，其中n＝m。
15.如权利要求8所述的方法，其中识别所述至少一种优化的药物剂量组合包括识别所述响应面中的至少一个极值。
16.一种方法，其包括：
提供复杂系统的模型，所述模型将所述复杂系统的响应表示为N个输入参数的低阶函数；以及
使用所述复杂系统的所述模型，识别产生所述复杂系统的期望响应的多个优化的N个输入参数的子组合。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述复杂系统是生物系统，并且所述N个输入参数中的每一个是选自一组N种药物的相应药物剂量。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述低阶函数是所述N个输入参数的二次函数。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述低阶函数包括m个拟合常数，并且m＝1+2N+(N(N-1))/2。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述低阶函数包括m个拟合常数，并且对于N＞1，m＝1+2(N-1)+((N-1)(N-2))/2。
21.如权利要求16所述的方法，其中识别所述多个优化的子组合包括识别所述低阶函数中的多个极值。
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