JP2007507774A - 化合物の生物との相互作用をシミュレートするための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
A)少なくとも1つの物質を選択し、その生理学的および/または生化学的特徴、親脂性、溶解性、たんぱく結合、分子サイズ(分子量またはモル体積で表現される)、酸または塩基の場合のpKa値、代謝分解速度、および能動トランスポータの速度定数で構成されるシリーズからの特徴を分析するステップと、
B)当該生物の解剖学的および生理学的コンパートメントを、少なくとも、a)哺乳類の場合には、肺、末梢器官、好ましくは動脈および/または静脈である血管、あるいは血液のなかから、b)植物の場合には、木部および師部の流れ、ならびに根および/または葉および/または茎のなかから選択するステップと、
C)前記コンパートメントを、コンパートメントからの物質の輸送プロセスおよびコンパートメントへの物質の輸送プロセス、分解プロセス、ならびに作用プロセスに関して、当該プロセスを記述するための質量保存の式および反応速度の式によってコンピュータ・プログラムに記述するステップと、
D)静脈、経口、または皮下投与の場合に、質量保存の式および反応速度の式によってコンピュータ・プログラムに、輸送プロセスを記述し、該当する場合には生物の有効化合物の分解プロセスを記述するステップと、
E)ステップC)およびD)において選択された式の系を組み合わせ、得られる連立微分方程式の系を数値的に計算するステップと、
F)選択されたコンパートメントにおける有効化合物の濃度‐時間曲線を決定するステップと
を含む。
●化合物の物理化学特性の定義(例えば、親脂性、血漿たんぱく質との親和性、分子量)
●生物(哺乳類、虫、植物)の解剖学的および生理学的記述
●生物を構成している個々のコンパートメント(器官)の記述
●化合物の投与の種類の記述(例えば、哺乳類においては、静脈、経口、皮下、塗布、または吸入のルートによって投与され、虫の場合には、経口または塗布のルートによって投与され、植物の場合には、噴霧用混合物として投与されて葉で摂取され、あるいは根を介して摂取される)
●数値積分(numeric integration)のための時間ループの定義
●微分方程式系の数値積分(例えば、オイラー(Euler)またはルンゲ‐クッタ(Runge‐Kutta)の方法による)
●シミュレーション結果の保存(例えば、ファイルやデータベースなどに)
図1は、哺乳類の身体についてのきわめて簡略化した4コンパートメントのモデルを示している。ここでは、哺乳類の身体が、静脈血プールおよび動脈血プール、肺、ならびにさらなる末梢コンパートメントのみで構成されており、末梢コンパートメントを介して物質が代謝によって除かれる。末梢コンパートメントへと、動脈血の流れ(血流速度Qorg)によって物質(血中濃度Cin org)が供給されている。このコンパートメントでの相互作用に続いて、静脈血(物質の濃度Cout org)が肺へと流入し、血液の循環が完結する(Qlungs=Qorg)。
意味:他の器官と同様
意味:他の器官と同様
{HCT(赤血球の場合)
{HCT(赤血球の場合)
fx orgは、器官の血管(x=vas)、間質(x=int)、または細胞内空間(x=cell)の体積比を意味し、
Vorgは、器官の体積を意味し、
HCTは、赤血球濃度(=全血中の赤血球の体積比)を意味し、
Qx orgは、器官における血漿(x=pl)または血球(x=bc)の血流速度を意味し、
PAbc orgは、赤血球の透過率と表面積の積を意味し、
PAorgは、器官の透過率と表面積の積を意味し、
Kplは、血漿と水の間の物質の平衡分配係数を意味し、
Kbcは、赤血球と血漿の間の物質の平衡分配係数を意味し、
Korgは、器官と血漿の間の物質の平衡分配係数を意味し、
Vmax、Kmはそれぞれ、能動輸送および代謝についてのミハエリス‐メンテン定数を意味している。
Effect=薬理的作用のパラメータ(時間に依存する)
E0=薬理的作用のパラメータのベース値
Emax=最大の薬理的作用
EC50=最大の効果の50%が得られる濃度
Cx=作用場所における濃度(時間に依存する)
γ=形態パラメータ
または対数線形モデル:
Effect=薬理的作用のパラメータ(時間に依存する)
E0=薬理的作用のパラメータのベース値
β=濃度の関数としての効果の増大のパラメータ
Cx=作用場所における濃度(時間に依存する)
γ=形態パラメータ
●例えば複数の作用の中心またはレセプタ‐トランスデューサ相互作用を記述するうえで助けとなる上記モデルの組み合わせ
●最も簡単なモデル構造(図6)
図6は、最も簡単なモデル構造を示している。モデル全体が、「化合物」、「投与」、「生物」、「DEQビルダー」、および「インテグレータ」といったモジュールで構成されている。「作用モジュール」を、随意により考慮に入れることができる。図7は、例えば化合物パラメータまたは当該生物の生理学的および解剖学的情報を含むことができる1つ以上のデータベースへのリンクを、概念的に示している。
1つの同じ生物に対する有効化合物の繰り返しの投与は、例えば抗感染の有効化合物など、長い期間にわたって規則的な間隔で摂取されなければならない多数の薬用化合物にとって、現実的なシナリオである。このモデルは、例えば個々の生物における有効化合物の蓄積など、長期にわたる影響を、どのようにシミュレートできるのかについての例である。
哺乳類へと投与された一連の化合物は、腸肝循環に入る。そのような場合、投与された化合物のいくらかが、変化することなく肝臓において胆液へと隠され、胆嚢(図9において、器官Nで表わされている)へと蓄積される。化合物の刺激が引き金となって、例えば食事の摂取などにより胆嚢が収縮し、内容物すなわち胆液が十二指腸へと放出されるが、この胆液には、とくに有効化合物が含まれている。次いで、この化合物が、消化管によって吸収され、再び全身の循環に入る可能性がある。図8に概説したモデルにおいて、このプロセスを、単に元の化合物の一部の新たな腸への投与(投与2、時間差を特徴とする)として記述することができる。
複数の化合物(この例では、2つの化合物)のお互いの間の相互作用は、きわめて重要である。モデルによれば、この場合を以下のように見ることができる。生物1および2が、同一の生理学的パラメータによって定義される。何故ならば、生物1および2が1つの同じ生物を表わしているためである。2つの異なる化合物が、別個に投与される。これら2つの化合物について、投与の経路、時期、および継続時間は相違してよい。2つの化合物の実際の相互作用は、生物1および2の器官Nをリンクする作用モジュールに定められる。例えば、相互作用は、競合的阻害であってよく、生じうる他の任意の生化学的相互作用であってよい。
図11の母親‐胎児モデルは、別々であるが結合している2つの生物が同時にモデル化される例である。生物1が母親を表わす一方で、生物2が胎児を表わしている。胎児の血液循環が、胎盤(この場合では、生物1の器官Nで表わされている)を介して母親の血液循環に接続される。この例においては、母体内の胎児の妊娠週令および成長を正確に考慮に入れることができるよう、生理学的パラメータとくには胎児の器官の体積および血流速度が、時間の関数でありうる点が、きわめて重要である。
母親‐胎児モデルと同様、植物/虫モデルも、結合された2つの生物の組み合わせであるが、この場合には、生物の生理機構が相違している。生物1が、葉の外皮または根を介して投与された例えば殺虫剤などの化合物を吸収する植物を記述している。この生物の全体への分配の後に、この化合物が、残りのコンパートメントにおいても利用可能になる。この植物の特定のコンパートメントを構成している葉からの供給によって、化合物を虫(生物2)に摂取させることが可能であり、この虫において化合物が分配され、最終的に、例えばイモ虫の神経系など目標とする器官において、殺虫の作用が達成される。
上述の例のさらなる組み合わせも、やはりきわめて重要である。例えば、母親‐胎児モデルにおける相互作用する2つ以上の物質の複数回の投与を、胎児に対する毒物学的リスクの早期評価に使用することが可能である。
以下のテキストでは、シミュレーションの実行に必要とされるステップを、例として示す。まず、化合物依存特性を決定しなければならない。下記表1の化合物依存パラメータを有する化合物Xを例として使用する。
下記表3は、マウス、ラット、イヌ、およびヒトの器官の体積(文献データ)である。
Claims (8)
- 1つ以上の有効化合物の生物との相互作用を判断する方法であって、
A)少なくとも1つの物質を選択し、その生理学的および/または生化学的特徴、親脂性、溶解性、たんぱく結合、分子サイズ(分子量またはモル体積で表現される)、酸または塩基の場合のpKa値、代謝分解速度、および能動トランスポータの速度定数で構成されるシリーズからの特徴を分析するステップと、
B)当該生物の解剖学的および生理学的コンパートメントを、少なくとも、a)哺乳類の場合には、肺、末梢器官、好ましくは動脈および/または静脈である血管、あるいは血液のなかから、b)植物の場合には、木部および師部の流れ、ならびに根および/または葉および/または茎のなかから選択するステップと、
C)前記コンパートメントを、コンパートメントからの物質の輸送プロセスおよびコンパートメントへの物質の輸送プロセス、分解プロセス、ならびに作用プロセスに関して、当該プロセスを記述するための質量保存の式および反応速度の式によってコンピュータ・プログラムで記述するステップと、
D)静脈、経口、または皮下投与の場合に、質量保存の式および反応速度の式によってコンピュータ・プログラムで輸送プロセスを記述し、該当する場合には生物の有効化合物の分解プロセスを記述するステップと、
E)ステップC)およびD)において選択された式の系を組み合わせ、得られる連立微分方程式の系を数値的に計算するステップと、
F)選択されたコンパートメントにおける有効化合物の濃度‐時間曲線を決定するステップと
を含む方法。 - 前記生物は、ヒト、サル、イヌ、ブタ、ラット、又はマウスで構成されるグループからなる哺乳類、あるいはイモ虫を含む虫、あるいは植物を表わすことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記有効化合物が、哺乳類の場合には、静脈、経口、塗布、皮下、腹腔ルート、鼻または肺を介する吸入ルート、あるいは脳血管内ルートによって投与され、もしくは虫の場合には、血リンパ内、塗布、あるいは給餌または強制飼養による経口ルートによって投与され、もしくは植物の場合には、葉摂取または根経由摂取による噴霧用混合物の形態で投与されることを特徴とする請求項1または2に記載の方法。
- 前記生物を記述する生理学的パラメータは、時間依存性のパラメータであることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パラメータのいくつかが、当該コンピュータ・システムにリンクされているデータベースから取得されること特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生理学的および解剖学的パラメータが、所定の統計的変動の範囲内で、乱数によって変化させられること(集団動態)を特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 異なる機能を有するモジュール、および物質の化学的または生物学的特徴を含んでおり、あるいは生物についての生理学的または解剖学的情報を含んでおり、あるいは投与の態様または作用の種類についての情報を含んでいる少なくとも2つのモジュールで構成される階層モデル・アーキテクチャが、前記コンピュータ・プログラムのために使用されることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物についての複数のモデルが、とくには薬‐薬の相互作用、母親‐胎児モデル、または虫‐植物結合モデルをシミュレートするため、統合モデルへと組み合わせられることを特徴とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
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