ES2591236T3

ES2591236T3 - Procedimiento para la simulación de la interacción de sustancias químicas con organismos vivos

Info

Publication number: ES2591236T3
Application number: ES04765479.3T
Authority: ES
Inventors: Stefan Willmann; Walter Schmitt; Franco Fois
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2003-10-02
Filing date: 2004-09-22
Publication date: 2016-11-25
Anticipated expiration: 2024-09-22
Also published as: WO2005033982A2; DE10345836A1; JP2007507774A; EP1671251A2; WO2005033982A3; EP1671251B8; EP1671251B1; US20050075274A1

Abstract

Procedimiento implementado por ordenador para determinar la interacción de una o varias sustancias químicamente activas con uno o varios organismos por medio de un sistema informático que comprende al menos un módulo de sustancia, un módulo de aplicación y un módulo de organismo, en el que el módulo de sustancia contiene información físico-química y/o bioquímica sobre la(s) sustancia(s), cuyo comportamiento debe simularse, el módulo de organismo incluye información fisiológica y anatómica que caracteriza al organismo, con el que debe interaccionar la sustancia, el módulo de aplicación incluye información sobre la ubicación y el perfil temporal de la administración de la(s) sustancia(s), y el procedimiento comprende las siguientes etapas: A) seleccionar al menos una sustancia a partir del módulo de sustancia y analizar sus propiedades físico-químicas y/o bioquímicas, B) a partir del módulo de organismo seleccionar compartimentos anatómicos y fisiológicos del organismo respectivo seleccionado al menos de: a) en el caso de mamíferos o insectos: pulmón, órganos periféricos, vías sanguíneas, preferentemente vías sanguíneas arteriales y/o venosas, o fluido sanguíneo; b) en el caso de plantas flujo de xilema y floema y raíz y/u hoja y/o tallo, C) describir los compartimentos en un programa informático con respecto a los procesos de transporte de la sustancia desde y hasta los compartimentos, procesos de degradación y procesos activos mediante ecuaciones de transporte de masa y ecuaciones de reacción cinéticas para la descripción del proceso respectivo, D) describir los procesos de transporte y dado el caso los procesos de degradación de la sustancia activa en el organismo en el programa informático mediante ecuaciones de transporte de masa y ecuaciones de reacción cinéticas, E) vincular los sistemas de ecuación seleccionados según las etapas C) y D) y calcular de forma numérica el sistema generado de ecuaciones diferenciales acopladas, F) determinar la curva de concentración/tiempo de la sustancia activa en compartimentos seleccionados, caracterizado porque: - para el programa informático se usa una arquitectura de modelo jerárquica que se compone de módulos que presentan diferentes funcionalidades, y comprenden al menos el módulo de sustancia, el módulo de aplicación y el módulo de organismo, - los módulos se conectan entre sí dinámicamente durante el tiempo de ejecución del procedimiento y jerárquicamente mediante el sistema informático, - a continuación en la etapa E) se genera automáticamente un sistema de ecuaciones diferenciales acopladas mediante un generador de ED, que se resuelve mediante integración numérica mediante un solucionador numérico y - como resultado se proporcionan curvas de concentración/tiempo de la(s) sustancia(s) en cuestión en compartimentos del organismo en cuestión.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para la simulacion de la interaccion de sustancias qmmicas con organismos vivos

La solicitud se refiere a un procedimiento informatico para el calculo del comportamiento farmacocinetico y farmacodinamico de sustancias qmmicas en organismos vivos, por ejemplo en mairnferos, insectos o plantas. Las tasas y cantidades de absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion de sustancias qmmicas en organismos vivos son de gran importancia, por ejemplo, en cuanto a la actividad in vivo de principios activos farmaceuticos y agentes fitosanitarios o para la evaluacion del riesgo toxicologico. Los procedimientos informaticos tales como el modelaje farmacocinetico (PB-PK) y farmacodinamico (PD) con base fisiologica son adecuados para describir procesos de interaccion de sustancias qmmicas con organismos vivos. La invencion de acuerdo con la reivindicacion 1 permite una generacion especialmente sencilla de modelos de este tipo a base de una arquitectura de multiples planos, en la que modulos encapsulados individualmente, que describen por ejemplo el organismo, la sustancia, la forma de aplicacion o la forma activa, se unen dinamicamente entre sr Mediante la union de estos modulos para formar un modelo completo se genera un sistema de ecuaciones diferenciales acopladas (ecuaciones de conservacion de masa), que se resuelve numericamente por un solucionador. La ventaja especial de la invencion se basa en la alta flexibilidad del procedimiento informatico modular, mediante el que puede generarse una pluralidad de escenarios fisiologicos y bioqmmicos complejos de manera especialmente sencilla. Los parametros de entrada qmmicos, biologicos, fisiologicos y anatomicos necesarios para la generacion de este sistema de ecuaciones pueden estar contenidos o bien en uno o varios bancos de datos conectados o bien introducirse a traves de una superficie grafica de usuario.

En la bibliograffa se han descrito numerosos modelos de PB-PK y PD para distintos organismos tales como marnfferos [R. Kawai, M. Lemaire, J. L. Steimer, A. Bruelisauer, W. Niederberger, M. Rowland: Physiologically based pharmacokinetic study on a Ciclosporin derivate, SDZ IMM 125. J. Pharmacokin. Biopharm. 22, 327-365 (1994); P. Poulin, F.P. Theil: Prediction of pharmacokinetics prior to in vivo studies. 1. Mechanism-based prediction of volume of distribution. J. Pharm. Sci. 291, 129-156, (2002); P. Poulin, F.P. Theil: Prediction of Pharmacokinetics prior to in vivo studies. II. Generic physiologically based pharmacokinetic models of drug disposition, J. Pharm. Sci. 91, 1358-1370 (2002)], insectos [R. Greenwood, M. G. Ford, E. A. Peace, D. W. Salt: The Kinetics of Insecticide Action. Parte IV: The in vivo Distribution of Pyrethroid Insecticides during Insect Poisoning. Pestic. Sci. 30, 97-121 (1990)] o plantas [N. M. Satchivi, E. W. Stoller, L. M. Wax, D. P. Briskin: A nonlinear dynamic simulation model for xenobiotik transport and whole plant allocation following foliar application. Pestic. Biochem. Physiol. 68, 67-84 (2000); N. M. Satchivi, E. W. Stoller, L. M. Wax, D. P. Briskin: A nonlinear dynamic simulation model for xenobiotik transport and whole plant allocation following foliar application. Pestic. Biochem. Physiol. 68, 67-84 (2000)]. Los modelos de este tipo se usan con exito para describir el comportamiento de sustancias qmmicas a base de informacion fisiologica y anatomica asf como parametros ffsico-qmmicos y bioqmmicos espedficos de sustancia. El modo de proceder habitual es, a este respecto, dividir el organismo que va a describirse en varios compartimentos fisiologicos. Con frecuencia, estos compartimentos corresponden a organos individuales tales como el tugado, musculo o pulmon. Estos compartimentos se caracterizan por parametros fisiologicos tales como por ejemplo tasas de flujo sangmneo asf como porcentajes de agua, grasa y protema [R. Greenwood, M. G. Ford, E. A. Peace, D. W. Salt: The Kinetics of Insecticide Action. Parte IV: The in vivo Distribution of Pyrethroid Insecticides during Insect Poisoning. Pestic. Sci. 30, 97-121 (1990)].

Nestorov resume el estado de la tecnica en el campo de la provision de modelos de PBPK; describe el uso de modulos para la descripcion del organismo y la descripcion de la sustancia asf como las etapas habituales del desarrollo de modelos: i) especificacion de la estructura del cuerpo completo y estructura de modelos de tejido, ii) escribir las ecuaciones, iii) especificacion y/o evaluacion de los parametros. Nestorov describe distintas soluciones para esta traduccion del modelo PBPK en lenguaje de Software, en particular software grafico "klick-and-drag" y ensena que ha de preferirse la escritura de las ecuaciones diferenciales y High-Level Coding para formar un software "klick-and-drag" (NESTOROV IVAN: "Whole body pharmacokinetic models.", CLINICAL PHARMACOKINETICS. 2003, vol. 42, n.° 10, 18. agosto de 2003 (2003-08-18), paginas 883-908).

Klein et al. describen un modo de proceder para una modelizacion cinetica detallada de un proceso bioqmmico, en el que se convierten las reacciones bioqmmicas toxicologicamente relevantes y las redes de reaccion en ecuaciones de balance de masa. El modelo generado puede integrarse en el modelo de PBPK de compartimentos clasico para una modelizacion detallada en el plano molecular (KLEIN MICHAEL T ET AL: "BioMOL: a computer-assisted biological modeling tool for complex chemical mixtures and biological processes at the molecular level.", ENVIRONMENTAL HEALTH PERSPECTIVES. DEC 2002, vol. 110 supl. 6, diciembre de 2002 (2002-12), paginas 1025-1029).

Greenwood et al. describen el desarrollo de un modelo de compartimentos farmacocinetico de una larva de Spodoptera Littoralis, como un sistema de ecuaciones diferenciales lineales, que se resuelven durante la simulacion. El modelo se confecciona con ayuda de un programa informatico grafico y se mejora por iteracion mediante comparacion de la prediccion con los datos experimentales (GREENWOOD R eT AL: "THE KINETICS OF INSECTICIDE ACTION. PARTE IV: THE IN-VIVO DISTRIBUTION OF PYRETHROID INSECTICIDES DURING INSECT POISONING", PESTICIDE SCIENCE, ELSEVIER APPLIED SCIENCE PUBLISHER. BARKING, GB, Vol. 30, n.° 1, 1990, paginas 97-121).

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BIRTA et al. describen un sistema informatico con grafica interactiva; el usuario puede variar en particular los valores de parametros dentro del modelo. Durante una simulacion se resuelven las ecuaciones diferenciales establecidas con los nuevos parametros (BIRTA L G ET AL: "SIMPAK-an interactive/graphics program for continuous-simulation system", SIMULATION USA, vol. 37, n.°4, octubre de 1976 (1976-10), paginas 115-122, ISSN: 0037-5497).

Para obtener un modelo de base fisiologica se relacionan entre sf estos compartimentos conforme a las especificaciones anatomicas del organismo mediante calculo mediante ecuaciones de conservacion de masa, tal como se explica detalladamente en el estado de la tecnica citado anteriormente.

De acuerdo con el estado de la tecnica este acoplamiento matematico es ngido, es decir, las ecuaciones diferenciales estan fuertemente conectadas entre su De esta manera esta fijado un modelo generado una sola vez en cuanto al numero de sus compartimentos y su interconexion fisiologica. La invencion se basa en el objetivo de desarrollar un procedimiento flexible que conecte dinamicamente entre sf un numero variable de compartimentos y modulos (por ejemplo el organismo, la sustancia o la forma de aplicacion en cuestion) segun especificaciones individuales, genera automaticamente y a continuacion resuelve numericamente el modelo de base fisiologica correspondiente.

Este objetivo tecnico se consigue mediante un procedimiento de programacion modular novedoso de acuerdo con la reivindicacion 1. El procedimiento se basa en una biblioteca de modulos independientes uno de otro, que se han completado en cada caso por sf mismos y presentan distintas funcionalidades (por ejemplo la definicion de propiedades de sustancia o forma de aplicacion o la descripcion de la fisiologfa del organismo que va a examinarse, etc.). Solo durante el tiempo de ejecucion del programa se confeccionan estos modulos dinamicamente para formar un modulo completo. El procedimiento que se describe en este caso permite con ello por primera vez, un tratamiento flexible de diferentes escenarios complejos sin la necesidad de efectuar variaciones en el plano de las ecuaciones diferenciales.

Los conceptos de programacion modular son conocidos desde el principio por otros campos de aplicacion (veanse por ejemplo el documento US 5.930.154 o el documento WO 00/65523), pero no se ha recurrido a ellos hasta la fecha para planteamientos de problemas farmacocineticos o farmacodinamicos.

El objeto de la invencion, que se resuelve mediante el objetivo mencionado, es un procedimiento implementado por ordenador para determinar la interaccion de una o varias sustancias de accion qrnmica con organismos por medio de un sistema informatico caracterizado por que

comprende al menos un modulo de sustancia, un modulo de aplicacion y un modulo de organismo, en el que el modulo de sustancia contiene informacion ffsico-qmmica y/o bioqmmica sobre la(s) sustancia(s), cuyo comportamiento debe simulares,

el modulo de organismo incluye informacion fisiologica y anatomica, que caracterizan el organismo, con el que debe interaccionar la sustancia,

el modulo de aplicacion incluye informacion sobre la ubicacion y el perfil temporal de la administracion de la(s) sustancia(s),

y el procedimiento comprende las siguientes etapas:

A) seleccionar al menos una sustancia a partir del modulo de sustancia y analizar sus propiedades ffsico- qmmicas y/o bioqmmicas, en particular de la serie lipofilia, solubilidad, union a protemas, tamano de la molecula (expresado como peso o volumen molecular), valor pKa en el caso de acidos o bases, tasas de degradacion metabolicas y constantes cineticas de transportadores activos,

B) a partir del modulo de organismo seleccionar compartimentos anatomicos y fisiologicos del organismo respectivo seleccionado al menos de: a) en el caso de mamfferos o insectos: pulmon, organos perifericos, vfas sangumeas, preferentemente vfas sangumeas arteriales y/o venosas, o fluido sangumeo; b) en el caso de plantas flujo de xilema y floema y rafz y/u hoja y/o tallo

C) describir los compartimentos en un programa informatico con respecto a los procesos de transporte de la sustancia desde y hasta los compartimentos, procesos de degradacion y procesos activos mediante ecuaciones de transporte de masa y ecuaciones de reaccion cineticas para la descripcion del proceso respectivo

D) describir los procesos de transporte y opcionalmente los procesos de degradacion de la sustancia activa en el organismo, en particular en el caso de administracion intravenosa, peroral, por inhalacion o subcutanea, en el programa informatico mediante ecuaciones de transporte de masa y ecuaciones de reaccion cineticas,

E) vincular los sistemas de ecuaciones seleccionados segun la etapa C) y D) y en particular calcular numericamente el sistema generado de ecuaciones diferenciales acopladas,

F) determinar la curva de concentracion/tiempo de la sustancia activa en compartimentos seleccionados, en el que

- para el programa informatico se usa una arquitectura de modelo jerarquica que se compone de modulos que

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presentan diferentes funcionalidades, y comprenden al menos el modulo de sustancia, el modulo de aplicacion y el modulo de organismo,

- los modulos se conectan entre sf dinamicamente durante el tiempo de ejecucion del procedimiento y jerarquicamente mediante el sistema informatico,

- a continuacion en la etapa E) se genera automaticamente un sistema de ecuaciones diferenciales acopladas mediante un generador de ED, que se resuelve mediante integracion numerica mediante un solucionador numerico y

- como resultado se proporcionan curvas de concentracion/tiempo de la(s) sustancia(s) en cuestion en compartimentos del organismo en cuestion.

Preferentemente, el organismo o los organismos representan mairnferos, de la serie ser humano, mono, perro, cerdo, rata o raton, o insectos, en particular orugas, o plantas.

El principio activo se administra de acuerdo con una realizacion preferida por via intravenosa, por via oral, por via topica, por via subcutanea, por via intraperitoneal, por inhalacion a traves de la nariz o pulmon, o por via intracerebrovascular (en el caso de mamfferos), o por via intra-hemolinfatica, por via topica, o por via oral mediante el alimento o sonda nasogastrica (en el caso de insectos), o la aplicacion tiene lugar como caldo de pulverizacion con absorcion a traves de hojas o rafces (en el caso de plantas).

Se prefiere un procedimiento que se caracteriza por que los parametros fisiologicos, que describen los organismos, son parametros dependientes del tiempo.

En una realizacion preferida del procedimiento los parametros se toman en parte de un banco de datos, que esta unido con el sistema informatico.

Los parametros fisiologicos y anatomicos pueden variarse en una realizacion preferida por medio de numeros aleatorios en el marco de una variacion estadfstica predeterminada (cinetica de poblacion).

Se prefiere especialmente un procedimiento en el que para el programa informatico una arquitectura de modelo jerarquica que se compone de modulos que presentan diferentes funcionalidades, y al menos dos modulos que incluye, o bien propiedades qmmicas o biologicas de la der sustancia, bien informacion fisiologica o anatomica sobre el organismo, o informacion sobre la presentacion farmaceutica o el tipo de accion.

Una variante especialmente preferida del procedimiento se caracteriza por que se reunen varios modelos de organismos para formar un modelo completo, en particular para la simulacion de interacciones farmaco-farmaco, modelo madre-feto, modelo insecto-planta combinado.

El nucleo del procedimiento es la realizacion de un concepto de estimulacion modular con generacion dinamica de un sistema de ecuaciones diferenciales (ED) y su aplicacion en planteamientos de problemas farmacocineticos y farmacodinamicos. El nucleo de la simulacion consiste para ello en una biblioteca de modulos individuales que incluyen las siguientes funcionalidades:

• definicion de las propiedades de sustancia ffsico-qmmicas (por ejemplo lipofilia, afinidad con protemas plasmaticas, peso molecular)

• descripcion anatomica y fisiologica del organismo (marnffero, insecto, plantas)

• descripcion de los compartimentos individuales (organos), que forman el organismo

• descripcion de la forma de aplicacion de la sustancia qmmica (por ejemplo por via intravenosa, por via oral, por via subcutanea, por via topica o por inhalacion para mamnferos, por via oral o por via topica para insectos, aplicacion como caldo de pulverizacion y absorcion a traves de hojas o rafz para plantas)

• definicion de bucles de tiempo para la integracion numerica

• integracion numerica del sistema de ecuaciones diferenciales (por ejemplo segun el procedimiento de Euler o el procedimiento de Runge-Kutta)

• almacenamiento de los resultados de simulacion (por ejemplo en un archivo, banco de datos, o similar)

Estos modulos individuales se conectan dinamicamente durante el tiempo de ejecucion del programa mediante un sistema informatico, por ejemplo un PC habitual en el comercio, de una manera predefinida jerarquicamente entre sf. A continuacion se genera automaticamente un sistema de ED acopladas (ecuaciones de conservacion de masa), que se resuelve mediante integracion numerica. Como resultado, el modelo proporciona curvas de concentracion/tiempo de la sustancia qmmica considerada en los diversos compartimentos del organismo en cuestion, a los que entonces puede recurrirse adicionalmente por ejemplo para el calculo de un efecto farmacologico.

El modelo mmimo, en el que se basa el procedimiento, se compone al menos de un modulo de sustancia, un modulo de aplicacion, un modulo de organismo, el generador de ED y el resolvedor numerico para el sistema de ED, asf como modulos adicionales opcionales, por ejemplo un modulo activo farmacodinamico.

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El modulo de sustancia incluye informacion ffsico-qmmica y/o bioqmmica sobre la sustancia cuyo comportamiento debe simularse. Esta puede ser por ejemplo valores para la lipofilia, solubilidad, por ejemplo agua o fluido intestinal, union a protemas, por ejemplo de protemas plasmaticas, tamano de la molecula (expresado como peso o volumen molecular), valor pKa en el caso de acidos o bases, tasas de degradacion metabolicas, constantes cineticas de transportadores activos, etc. Estos parametros pueden determinarse en general mediante experimentos in vitro o, en casos individuales, por ejemplo en el caso de la lipofilia, calcularse mediante modelos de prediccion conocidos, que usan por ejemplo QSAR, HQSAR o redes neuronales, directamente a partir de la estructura.

El modulo de organismo incluye informacion fisiologica y anatomica que caracteriza al organismo, con el que debe interaccionar la sustancia. La informacion espedfica del organismo es, entre otras, volumenes y tasas de flujo sangumeo en volumen asf como contenido en agua, grasa y protemas de los compartimentos individuales (en el caso de mairnferos e insectos), o tasa de transporte de xilema y floema y los volumenes de simplasto, apoplasto y vacuolas en el caso de plantas. Estos parametros fisiologicos pueden ser constantes en el tiempo o tambien ser en funcion del tiempo, para poder tener en cuenta conjuntamente por ejemplo procesos de crecimiento y otras variaciones fisiologicas con el tiempo. Estos parametros fisiologicos y anatomicos estan publicados en la bibliograffa para una pluralidad de organismos relevantes.

El modulo de aplicacion incluye informacion sobre la ubicacion y el perfil temporal de la administracion de la sustancia. Formas habituales para la administracion de principios activos farmaceuticos en mamfferos son la administracion intravenosa como bolo o Infusion, administracion oral como solucion, capsula o comprimido, administracion subcutanea, administracion intraperitoneal, administracion topica con absorcion a traves de la piel o la mucosa, asf como administracion nasal o por inhalacion. Los insectos absorben las sustancias qmmicas principalmente por via oral o a traves de la cutmula tras contacto topico. La absorcion de sustancias en las plantas transcurre o bien a traves de las rafces o bien a traves de las hojas.

El generador de ED genera automaticamente el sistema de ecuaciones diferenciales basandose en el balance de masa dentro del organismo. El resolvedor se encarga de la integracion numerica del sistema de ED y proporciona como resultado perfiles de concentracion-tiempo de la sustancia qmmica en los compartimentos del organismo. Estos datos pueden usarse adicionalmente para, por ejemplo, describir un efecto farmacologico en una enzima objetivo (diana).

Para el enlace dinamico de los modulos es necesaria una gestion jerarquica de las variables que estan contenidas en los modulos, dado que distintas variables de diferentes modulos pueden depender unas de otras. De este modo, se usan por ejemplo los parametros ffsico-qmmicos espedficos de sustancia (del modulo de sustancia) junto con informacion fisiologica (del modulo de organismo), para calcular coeficientes de distribucion de equilibrio entre plasma y los compartimentos perifericos en el cuerpo del mamffero. De manera similar existen dependencias entre los compartimentos individuales dentro de un organismo. El flujo sangumeo en el pulmon se da por ejemplo mediante la suma de las tasas de flujo sangumeo de todos los demas organos, dado que la circulacion sangumea en el organismo mamffero es en sf cerrada. Tales dependencias requieren una estructura de datos jerarquica general, para que puedan reconocerse automaticamente y tenerse en cuenta. Una estructura de datos jerarquica de este tipo es parte de la presente invencion. Los modulos se administran para ello desde un banco de datos de objetos. El banco de datos de objetos puede ampliarse dinamicamente de forma aleatoria, lo que garantiza el maximo de funcionalidad. Tambien estan permitidos varios modulos con funcionalidad igual o similar. Las estructuras de datos para la descripcion matematica del modelo completo estan encapsuladas en los modulos individuales. Una particularidad de este concepto es el enlace jerarquico a traves de los modulos de los datos que, a su vez, de forma similar a los modulos de objetos, se gestionan desde un banco de datos propio. De esta manera es posible un acceso relacionado con el modelo a datos de otros modulos. Los modulos del concepto de simulacion deben generarse pro un programa principal y enlazarse en el orden deseado.

Para gestionar los diversos parametros de entrada se realizo una conexion de banco de datos de los parametros de compuesto y organismo. Ademas (o tambien como unica alternativa), una interfaz grafica de usuario (IGU) garantiza que todos los parametros de modelo relevantes (a) sean visibles para el usuario y (b) que puedan editarse por el mismo. El cambio de datos individuales en un modulo lleva al examen de las dependencias en la jerarqrna de datos restante, correspondiente, a traves de informes predefinidos. Este examen de las dependencias de datos es un constituyente esencial del generador de modelos, dado que garantiza en cada instante, la exactitud del modelo. A traves de la IGU se indican tambien las curvas de resultados asf como opcionalmente parametros farmacocineticos tfpicos derivados de estas curvas (por ejemplo area bajo la curva, concentracion maxima, instante de la concentracion maxima, tiempo de semivida, etc.) o parametros farmacodinamicos (por ejemplo intensidad y duracion de la accion).

La ventaja particular del procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 se basa en la flexibilidad con la que pueden generarse de manera sencilla modelos diferentes y complejos. Los siguientes ejemplos ilustraran esto por medio de figuras. Estas muestran escenarios relevantes de diferente complejidad. Los ejemplos no se entenderan como limitacion de la aplicabilidad de la presente invencion.

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En las Figuras muestran:

la Figura 1 la Figura 2 la Figura 3 la Figura 4 la Figura 5 la Figura 6

la Figura 7

la Figura 8 la Figura 9

la Figura 10 La Figura 11

la Figura 11

la Figura 12 la Figura 13 la Figura 14 la Figura 15

La representacion esquematica de un modelo de mamnfero de cuatro compartimentos La representacion esquematica de un modelo de mamnfero de cuerpo completo fisiologico La representacion esquematica de un organo en el modelo de cuerpo completo La representacion esquematica de un modelo fisiologico para orugas La representacion esquematica de un modelo de plantas fisiologico

La representacion esquematica del escenario de modelo mas sencillo: El modelo consiste en los modulos "sustancia", "administracion", "organismo", "generador de ED" e "integrador". Opcionalmente puede considerarse un "modulo de accion".

La representacion esquematica de la union del modelo de simulacion a bancos de datos y la superficie grafica de usuario.

La representacion esquematica de un modelo para la administracion multiple

La representacion esquematica de un modelo para una sustancia que se somete a un circuito enterohepatico

La representacion esquematica de un modelo para la descripcion de la interaccion de dos sustancias aLa representacion esquematica de un modelo para la descripcion de la interaccion de dos sustancias en la relacion metabolito activo/profarmaco.

La representacion esquematica de un modelo de dos organismos que interaccionan entre sh Ejemplos de un escenario de este tipo son el modelo madre-feto asf como el modelo combinado de insectos- plantas.

la curva de concentracion/tiempo de una sustancia en distintos organos de una rata

la curva de concentracion/tiempo de una sustancia en el plasma de distintos mamfferos

la curva de concentracion/tiempo de una sustancia en distintos organos de un ser humano

la curva de concentracion/tiempo de una sustancia tras administracion peroral en el plasma de un ser

humano

Ejemplos

En esta seccion se describen formas de realizacion preferidas para los organismos que van a describirse (mamffero, insecto y plantas), a continuacion se muestra su incorporacion en el modelo de simulacion dinamico en Ejemplos.

Ejemplos de distintos modulos de organismo

La Figura 1 muestra un modelo de cuatro compartimentos muy simplificado para un organismo marnffero. El organismo mamffero se compone en este caso unicamente de almacenamiento de sangre venosa y arterial, el pulmon y otro compartimento periferico a traves del que se elimina metabolicamente la sustancia. El compartimento periferico se alimenta a traves de la circulacion sangumea arterial (tasa de flujo sangumeo Qorg) con la sustancia (concentracion sangumea cin org). Despues de la interaccion en el compartimento circula la sangre venosa (concentracion de la sustancia Coutorg) hacia el pulmon, a traves del cual esta cerrada la circulacion sangumea

(Qpulmon _ Qorg).

En una forma de realizacion preferida del procedimiento se usa como modulo de organismo el modelo de marnffero mostrado en la Figura 2. El organismo mamnfero se compone en este caso asf mismo del almacenamiento de sangre arterial y venosa, un compartimento pulmonar y los siguientes organos perifericos: hngado, rinon, musculo, hueso, piel, grasa, cerebro, estomago, intestino delgado, intestino grueso, pancreas, bazo, vesmula biliar y testmulo. Esta forma de realizacion se denomina en adelante "modelo de cuerpo completo". Cada organo en este modelo de cuerpo completo esta a su vez subdividido en varios subcompartimentos que representan en cada caso el espacio vascular (que se compone de plasma y los globulos rojos), espacio intersticial e intracelular (Figura 3). El plasma y el espacio intersticial se tratan como equilibrados. El transporte de sustancias entre el espacio intersticial y el espacio intracelular se describe como proceso de difusion pasiva, que sigue una cinetica de primer orden, o como proceso de transporte activo, que se modela por medio de una cinetica de Michaelis-Menten saturable. De manera analoga, en cada subcompartimento intracelular existen uno o varios terminos de Michaelis-Menten, que tienen en cuenta la degradacion metabolica de la sustancia.

El sistema resultante de ecuaciones diferenciales acopladas tiene la siguiente forma: Para cada organo periferico (mdice superior "org") existen tres ecuaciones diferenciales para los subcompartimentos "Plasma" (pl), "globulos rojos" o "celulas sangumeas" (bc) y "interior celular" (cell). El modelo de cuerpo completo incluye los siguientes organos perifericos: pulmon, estomago, intestino delgado, intestino grueso, pancreas, bazo, hngado, rinon, cerebro, corazon, musculo, hueso, piel, grasa y testmulo. Para el plasma y el espacio intersticial (int) resulta por organo:

ECUACION DE BALANCE DE MASA

SIGNIFICADO

Termino de flujo inter-compartimental Transporte de masa por difusion a los globulos rojos

imagen1

Transporte de masa por difusion al interior celular

Termino de transporte activo al interior celular (flujo de entrada)

Termino de transporte activo desde el interior celular (flujo de salida)

Para los globulos rojos sigue: ECUACION DE BALANCE DE MASA

imagen2

SIGNIFICADO

El interior celular se describe por medio de:

ECUACION DE BALANCE DE MASA SIGNIFICADO

Transporte de masa por difusion al interior celular

forg Vorg 1 cell V

dC

org

cell

dt

PA°rg

KP1

f

porg

V

c

K

org

cell

org

J

yorg xxorg , tx ’max,in '-'pi ' 1Vpl

K°rg + rorg / K

1Vm,in T '-'pi ' 1Vpl

yorg rmorg , /jxorg ^ x V max,ex '-'cell ' ' IX IXpl '

jx-org C’org / ('Korg K ) ^m.ex T '-'cell ' ' IX ^pl)

Termino de transporte activo al interior celular (flujo de entrada))

Termino de transporte activo desde el interior celular (flujo de salida)

Degradacion metabolica (enzima 1)

Degradacion metabolica (enzima 2)

Degradacion de primer orden (por ejemplo en el higado o rinon)

yorg jmorg , /jx-org jx X

’max,Ml '-'cell ' ' IX 1Vpl /

Korg xmorg , rmorg xx x

^m.Ml T '-'cell ' VJV ^pll

yorg xxorg , /jxorg tx x

’max,M2 '-'cell ' V1V pi 2

K°rg + rorg / rKors K )

JVm,M2 T '-'cell ' ' IX IVP12

- CLorg C

org

cell

El pulmon (org = Ing) se describe de forma analoga, no obstante, en este caso la corriente de entrada no es a traves del almacenamiento de sangre arterial (art) sino a traves de la venosa (ven):

ECUACION DE BALANCE DE MASA SIGNIFICADO

imagen3

El flujo sangurneo es inverso en comparacion con los organos restantes!

De forma analoga a los otros organos

El flujo sangurneo es inverso en comparacion con los organos restantes!

De forma analoga a los otros organos

dclng

f Ing [ [( 'I ylnS be

vas dt

— olng cr,ven _ rlns'i

— Vbc v'-'bc '“'be >

±...

Las concentraciones que salen de los organos se reunen en el almacenamiento de sangre venosa. La concentracion 5 en plasma resultante sigue, a partir del valor medio ponderado de flujo sangurneo de las concentraciones en organos individuales:

ECUACION DE BALANCE DE SIGNIFICADO MASA

imagen4

imagen5

Por difusion

Transporte de masa entre plasma (-) y los globulos rojos (+)

Aclaramiento en plasma (opcionalmente)

Funcion de entrada para la administration en el almacenamiento de sangre venosa

- CL,

C

ven

Pi

dIVr

dt

l - HCT para plasma \ HO' para globulos rojos

El almacenamiento de sangre arterial se describe por ultimo mediante:

ECUACION DE BALANCE DE MASA SIGNIFICADO

Transporte de masa por difusion entre plasma (-) y los globulos

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imagen6

rojos(+)

^ . ! - HCT para plasma

[HO' para globulos rojos

En este sistema de ecuaciones significan:

org. lx :

Vorg:

HCT:

PAbc0rg:

PAorg:

Qorg:

Kpi:

Kbc:

Korg:

Vmax, Km:

porcentaje en volumen del espacio vascular (x = vas), intersticial (x = int) o intracelular (x = cell) del organo

volumen del organo

hematocrito (= porcentaje en volumen de globulos rojos en sangre completa)

tasa de flujo sangumeo del plasma (x = pl) o de las celulas sangumeas (x = bc) en el organo

producto de permeabilidad-superficie de los globulos rojos

producto de permeabilidad-superficie del organo

coeficiente de distribution de equilibrio de la sustancia entre plasma y agua

coeficiente de distribucion de equilibrio de la sustancia entre globulos rojos y plasma

coeficiente de distribucion de equilibrio de la sustancia entre el organo y plasma

constantes de Michaelis-Menten para el transporte activo o metabolismo

Como alternativa a o en combination con la administration intravenosa descrita en este caso puede simularse tambien una absorcion a traves de la mucosa del estomago-intestino tras administracion peroral. Las soluciones de este sistema de ecuaciones dan como resultado las ecuaciones de concentracion-tiempo para todos los compartimentos contenidos en el modelo.

Para la description de un efecto farmacologico puede enlazarse ademas la ecuacion de concentracion-tiempo en el compartimento, que contiene la diana biologica del principio activo, con un efecto farmacodinamico. Funciones de efecto tipicas son por ejemplo:

• Modelos Emax hiperbolicos o sigmoides:

imagen7

Efecto = parametro de efecto farmacologico (dependiente del tiempo)

Eo = valor base del parametro de efecto farmacologico Emax = valor maximo del efecto farmacologico

CE50= concentration a la que se ha alcanzado el 50 % del efecto maximo Cx= concentracion en el sitio activo (dependiente del tiempo)

Y = parametro de forma

• Funciones de potencia:

Efecto = li„ + p C)

o modelo Log-lineal:

Efecto = E0 +pLa(CJ

Efecto = parametro de efecto farmacologico (dependiente del tiempo)

Eo = valor base del parametro de efecto farmacologico P = parametro para la pendiente del efecto como funcion de la concentracion Cx= concentracion en el sitio activo (dependiente del tiempo)

Y = parametro de forma

• Modelos de interaction de principio activo tal como por ejemplo antagonismo parcial o completo, etc.

• Combinaciones de los modelos mencionados anteriormente, con las que pueden describirse por ejemplo centros activos multiples, o interacciones de receptor-transductor.

En una forma de realization preferida del procedimiento, el modulo de organismo representa la estructura corporal de un insecto, en particular la de una oruga (Figura 4). El cuerpo de una oruga se compone de los siguientes compartimentos: hemolinfa como compartimento central, cuticula, musculo, cuerpo graso, sistema nervioso, y pared

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intestinal como compartimentos perifericos, as^ como los compartimentos cuticula-superficie y contenido intestinal, a traves de los que puede tener lugar un intercambio de sustancias con el entorno. El transporte de masa intercompartimental puede tener lugar a su vez de forma pasiva a traves de la difusion o con ayuda de transportadores como proceso activo. El sistema de ecuaciones diferenciales resultante se ha descrito anexo a la solicitud de patente alemana aun no publicada con el numero de registro 10256315,2.

El modelo de planta de la Figura 5 representa una forma de realizacion preferida adicional. De acuerdo con la fisiologfa de las plantas tfpica, el modelo describe las rafces, el tallo y las hojas de una planta. Cada uno de estos compartimentos se compone por su parte por tres subcompartimentos, que representan las vacuolas, los simplastos y los apoplastos. Estos subcompartimentos estan separados entre sf por membradas. Estas membranas pueden, tal como en los organismos descritos anteriormente, tambien permearse en este caso mediante difusion pasiva o por medio de transporte activo. Ademas, los subcompartimentos estan caracterizados por diferentes valores de pH, que ejercen en particular sobre el comportamiento de distribucion de acidos y bases una fuerte influencia. Entre los compartimentos, la planta dispone de dos rutas de transporte: el xilemstroma en el apoplasto fluye desde la rafz en direccion a las hojas, mientras que el floestroma transporta a la inversa las sustancias en el simplasto desde las hojas hasta las rafces.

Ejemplos de estructuras de modelo

• La estructura de modelo mas sencilla (Figura 6)

La Figura 6 muestra la estructura de modelo mas sencilla. El modelo completo se compone de los modulos "sustancia", "administracion", "organismo", "generador de ED" e "integrador". Opcionalmente puede considerarse un "modulo de accion". La Figura 7 muestra esquematicamente la union a uno o varios bancos de datos, que pueden incluir por ejemplo los parametros de sustancia o la informacion fisiologica y anatomica del organismo en cuestion.

• Administracion multiple (Figura 8)

La administracion repetida de un principio activo en uno y el mismo organismo es un escenario realista para una pluralidad de sustancias farmaceuticas, que deben tomarse a intervalos regulares a lo largo de un mayor periodo de tiempo tal como por ejemplo principios activos antiinfecciosos. Con este modelo de ejemplo pueden simularse efectos a largo plazo tales como por ejemplo la acumulacion del principio activo en organos individuales.

• Circulacion enterohepatica (Figura 9)

Una serie de sustancias qmmicas que se administraron en mairnferos, se someten a una circulacion enterohepatica. En este caso se separa una parte de la sustancia administrada sin alterarse en el hngado en la bilis y de ah se acumula en la vesfcula biliar (representado por ORGANO N en la Figura 9). Desencadenado por un impulso qmmico, que puede dispararse por ejemplo por la toma de una comida, se contrae la vesfcula biliar y emite su contenido, bilis, que contienen, entre otros, tambien el principio activo, en el duodeno. A traves del intestino pude absorberse la sustancia entonces y con ello volver a formar parte de nuevo de la circulacion sistemica. En el modelo esbozado en la Figura 8 puede describirse este proceso de forma sencilla como una nueva administracion intestinal (ADMINISTRACION 2, caracterizada por un tiempo de retraso) de una parte de la sustancia original.

• Interaccion farmaco-farmaco (Figura 10)

Son de gran importancia las interacciones de varias sustancias (en este Ejemplo: dos sustancias) entre sh Segun el modelo, puede representarse este caso tal como sigue: ORGANISMO 1 y 2 estan definidos por parametros fisiologicos identicos, puesto que representan uno y el mismo organismo. Dos sustancias diferentes se administran por separado, el tipo, el instante y la duracion de la administracion puede ser diferente para ambas sustancias. La verdadera interaccion de las dos sustancias se define en un modulo de accion, que enlaza los organos ORGANO N en los organismos 1 y 2. La interaccion puede ser por ejemplo una inhibicion competitiva o cualquier otra interaccion bioqmmica concebible.

• Metabolito activo / profarmaco (Figura 10a)

En muchos casos, mediante metabolizacion de la sustancia madre administrada originalmente, por ejemplo, en el intestino o en el hngado se genera un producto metabolico que es, a su vez, de efecto farmacodinamico ("metabolito activo"). Por lo tanto, dos sustancias circulan en paralelo en el tiempo en un organismo. Este caso esta esbozado en la Figura 10a. La sustancia de partida SUSTANCIA 1 administrada en la forma ADMINISTRACION 1, se transforma en un organo (por ejemplo en la pared intestinal o en el hngado) con una tasa determinada en la SUSTANCIA 1. Es decir, con la misma tasa se genera el metabolito SUSTANCIA 2 en el organo correspondiente. Este proceso se describe por el modulo ADMINISTRACION 2. Ambas sustancias pueden actuar sobre la misma o tambien sobre diferentes dianas (EFECTO 1 y 2). Un caso particular contenido en este Ejemplo es el denominado concepto de profarmaco: En este concepto se administra una sustancia de partida no efectiva en primer lugar (profarmaco), que solo se convierte en el organismo mediante metabolizacion en la sustancia activa (es decir, EFECTO 1 = 0).

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• Modelo madre-feto (Figura 11)

El modelo madre-feto en la Figura 11 es un Ejemplo, en el que se modelan simultaneamente dos organismos diferentes pero acoplados. El ORGANISMO 1 representa la madre y el ORGANISMO 2 el feto. La circulacion sangumea del feto esta conectada a la circulacion sangumea de la madre a traves de la placenta (en este caso representado por ORGANO N en ORGANISMO 1). En este Ejemplo es de gran importancia que los parametros fisiologicos, en particular los volumenes de organo y las tasas de flujo sangumeo del feto pueden ser funciones del tiempo, para poder tener en cuenta la edad de gestacion precisa asf como el crecimiento del feto en el seno materno.

• Modelos de plantas/insecto combinados (Figura 11)

Al igual que el modelo madre-feto, tambien el modelo de plantas/insecto representa una combinacion de dos organismos acoplados, no obstante, los organismos son en este caso fisiologicamente diferentes. El ORGANISMO 1 describe una planta que absorbe una sustancia aplicada, por ejemplo un insecticida, a traves de las cutmulas de las hojas o las rames. Tras la distribucion en todo el organismo, esta sustancia se encuentra a disposicion entonces tambien en el resto de los compartimentos. Mediante el alimento en una hoja, que representa un compartimento especial en el organismo de la planta, puede absorberse la sustancia por un insecto (ORGANISMO 2), distribuirse allf y alcanzar por ultimo en el organo objetivo, por ejemplo el sistema nervioso de la oruga, su efecto insecticida.

• Otras combinaciones de los Ejemplos descritos anteriormente

Son de gran importancia asf mismo combinaciones de los Ejemplos descritos anteriormente. Puede recurrirse a la administracion multiple de dos o varias sustancias que interaccionan entre sf en un modelo madre-feto por ejemplo para la valoracion prematura del riesgo toxicologico del feto.

• Resultados de simulacion para el modelo de mamifero de cuerpo completo

A continuacion se muestra a modo de ejemplo que etapas son necesarias para la realizacion de una simulacion. En primer lugar deben determinarse las propiedades dependientes de las sustancias. Como ejemplo sirve en este caso una sustancia X con las siguientes propiedades:

_________Tabla 1: Parametros de la sustancia X dependientes de la sustancia_________

Parametro Valor Unidad

Lipofilia (LogMA): 2,7 -/-

Fraccion de plasma no unida: 0,25 -/-

Aclaramiento del tugado: 1 ml/min/kg

Dosis: 1 mg/kg

A partir de la lipofilia (MA = 10ALogMA) y la fraccion de plasma no unida (fu) pueden calcularse entonces, con ayuda de ecuaciones publicadas, los coeficientes de distribucion de organo [M. Harter, J. Keldenich, W. Schmitt: Estimation of physicochemical and ADME parameters, capftulo 26 en: Combinatorial Chemisrty - A Practical Handbook, Parte IV. Eds. K. C. Nicolau et al., Wiley VCH, Weinheim, 2002]. Para los coeficientes de distribucion de organo resultan en este Ejemplo los siguientes valores:

Tabla 2: Coeficientes de distribucion resultantes de los valores de la Tabla 1 [8].

Organo/Plasma: Coeficiente de distribucion

Estomago: 8,34

Intestino delgado: 8,34

Intestino grueso: 8,34

Pancreas: 10,57

Bazo: 2,74

Hfgado: 9,35

Rinon: 7,19

Pulmon: 1,97

Cerebro: 14,21

Corazon: 13,28

Musculo: 2,33

Hueso: 34,45

Piel: 13,49

Grasa: 100,42

Testmulo: 4,42

Ademas, se conocen los parametros fisiologicos tales como volumenes, tasas de flujo sangumeo de los organos y composicion en cuanto al espacio vascular, intersticial y celular. Estos estan descritos asf mismo en la bibliograffa. Para las especies raton, rata, perro y ser humano se encuentran por ejemplo los valores enumerados en las Tablas 3 a 5:

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Tabla 3: Volumenes de organo para raton, rata, perro y ser humano (datos de la bibliografia)

Volumenes de organo [mll: RATON RATA PERRO SERHUMANO

Almacenamiento de sangre venosa: 0,128 6,8 0,8 250

Almacenamiento de sangre arterial: 0,073 2,9 0,8 140

Pulmon: 0,201 2,2 145 670

Estomago: 0,1 1,1 40 150

Intestino delgado: 0,2 11,1 140 640

Intestino grueso: 0,2 11,1 140 370

Pancreas: 0,13 1,3 10 100

Bazo: 0,13 1,3 10 180

Higado: 0,941 10 366 1710

Vesicula biliar: 0,12 1,2 10 20

Rinon: 0,449 7 154 720

Cerebro: 0,336 1,671 90,4 1486

Corazon: 0,5 1,2 90 330

Musculo: 11,74 110,1 6502 30200

Hueso: 2,775 28,2 2584 12060

Piel: 5,16 43,4 647 3020

Grasa: 1,51 14,2 2670 10060

Tesficulo: 0,001 2,5 5 35

Total de los organos: 24,694 257,271 13605 62141

Tabla 4: Tasas de flujo sangumeo de organo para raton, rata, perro y ser humano (datos de la bibliografia)

Flujo sanguineo [ml/minl: RATON RATA PERRO SERHUMANO

Estomago: 0,5 1,22 40 60

Intestino delgado: 0,5 7,02 400 600

Intestino grueso: 0,5 3,82 160 240

Pancreas: 0,005 0,51 40 60

Bazo: 0,063 0,63 120 180

Higado: 2,25 5,5 310 390

Rinon: 0,67 14,6 243 1133

Cerebro: 0,11 1,1 145 700

Corazon: 0,039 3,92 180 240

Musculo: 0,33 7,2 118 550

Hueso: 0,007 1,6 35 167

Piel: 0,02 4,8 10 50

Grasa: 0,002 1,8 3 300

Tesficulo: 0,0002 0,48 0,66 2,6

Pulmon (= total): 4,996 53,72 1805 4670

Tabla 5: Composicion de los organos de mamiferos (datos de la bibliografia)

Porcentaje en volumen: f vas f int f cell

Tejido graso: 0,010 0,135 0,855

Cerebro: 0,037 0,004 0,959

Tracto gastrointestinal: 0,032 0,100 0,868

Corazon: 0,262 0,100 0,638

Rinon: 0,105 0,200 0,695

Hfgado: 0,115 0,163 0,722

Pulmon: 0,626 0,188 0,186

Musculo: 0,026 0,120 0,854

Hueso: 0,041 0,100 0,859

Piel: 0,019 0,302 0,679

Pancreas: 0,180 0,120 0,700

Bazo: 0,282 0,150 0,568

Tesficulo: 0,140 0,069 0,791

A continuacion se muestran resultados de simulacion que se consiguieron con el modelo de cuerpo completo segun la Figura 3. En este sentido se tomo como caso lfmite mas sencillo que el transporte a los organos esta limitado por el flujo sanguineo (es decir PAorg ^ ~).

La Figura 12 muestra las concentraciones de organo resultantes en la rata despues de una administracion en bolo intravenoso de 1 mg/kg de la sustancia X.

La Figura 13 muestra la curva de concentracion-tiempo en el plasma simulada en las cuatro especies distintas tras una administracion en bolo intravenoso de 1 mg/kg de sustancia X.

L Figura 14 muestra las curvas de concentracion-tiempo en los diversos organos de un ser humano despues de administracion en bolo intravenosa multiple de 1 mg/kg de la sustancia X a lo largo de tres dfas (esquemas de 5 dosificacion: 6 h - 6 h -12 h, calculado segun el modelo en la Figura 8)

La Figura 15 muestra la curva de concentracion-tiempo en el plasma despues de administracion peroral de 1 mg/kg de la sustancia X en el ser humanos sin circulacion enterohepatica y con circulacion enterohepatica calculado segun el modelo en la Figura 9 (el porcentaje del aclaramiento biliar en el total se supone del 25 %).

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Procedimiento implementado por ordenador para determinar la interaccion de una o varias sustancias qmmicamente activas con uno o varios organismos por medio de un sistema informatico que comprende al menos un modulo de sustancia, un modulo de aplicacion y un modulo de organismo, en el que el modulo de sustancia contiene informacion ffsico-qmmica y/o bioqmmica sobre la(s) sustancia(s), cuyo comportamiento debe simularse,

el modulo de organismo incluye informacion fisiologica y anatomica que caracteriza al organismo, con el que debe interaccionar la sustancia,

el modulo de aplicacion incluye informacion sobre la ubicacion y el perfil temporal de la administracion de la(s) sustancia(s),

y el procedimiento comprende las siguientes etapas:

A) seleccionar al menos una sustancia a partir del modulo de sustancia y analizar sus propiedades ffsico- qmmicas y/o bioqmmicas,

B) a partir del modulo de organismo seleccionar compartimentos anatomicos y fisiologicos del organismo respectivo seleccionado al menos de: a) en el caso de mamfferos o insectos: pulmon, organos perifericos, vfas sangumeas, preferentemente vfas sangumeas arteriales y/o venosas, o fluido sangumeo; b) en el caso de plantas flujo de xilema y floema y rafz y/u hoja y/o tallo,

C) describir los compartimentos en un programa informatico con respecto a los procesos de transporte de la sustancia desde y hasta los compartimentos, procesos de degradacion y procesos activos mediante ecuaciones de transporte de masa y ecuaciones de reaccion cineticas para la descripcion del proceso respectivo,

D) describir los procesos de transporte y dado el caso los procesos de degradacion de la sustancia activa en el organismo en el programa informatico mediante ecuaciones de transporte de masa y ecuaciones de reaccion cineticas,

E) vincular los sistemas de ecuacion seleccionados segun las etapas C) y D) y calcular de forma numerica el sistema generado de ecuaciones diferenciales acopladas,

F) determinar la curva de concentracion/tiempo de la sustancia activa en compartimentos seleccionados, caracterizado porque:

- para el programa informatico se usa una arquitectura de modelo jerarquica que se compone de modulos que presentan diferentes funcionalidades, y comprenden al menos el modulo de sustancia, el modulo de aplicacion y el modulo de organismo,

- los modulos se conectan entre sf dinamicamente durante el tiempo de ejecucion del procedimiento y jerarquicamente mediante el sistema informatico,

- a continuacion en la etapa E) se genera automaticamente un sistema de ecuaciones diferenciales acopladas mediante un generador de ED, que se resuelve mediante integracion numerica mediante un solucionador numerico y

- como resultado se proporcionan curvas de concentracion/tiempo de la(s) sustancia(s) en cuestion en compartimentos del organismo en cuestion.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque el organismo o los organismos representan mairnferos, de la serie de ser humano, mono, perro, cerdo, rata o raton, o insectos, en particular orugas, o plantas.
3. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que el principio activo se administra por via intravenosa, por via oral, por via topica, por via subcutanea, por via intraperitoneal, por inhalacion a traves de la nariz o el pulmon o por via intracerebrovascular (en el caso de mamfferos), o por via intra-hemolinfatica, por via topica o por via oral mediante el alimento o sonda nasogastrica (en el caso de insectos), o la aplicacion tiene lugar como caldo de pulverizacion con absorcion a traves de hojas o rames (en el caso de plantas).
4. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los parametros fisiologicos, que describen los organismos, son parametros dependientes del tiempo.
5. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los parametros se toman en parte de un banco de datos, que esta unido al sistema informatico.
6. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los parametros fisiologicos y anatomicos se vanan por medio de numeros aleatorios en el marco de una dispersion estadfstica predeterminada.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque varios modelos de organismos se reunen para formar un modelo completo, en particular para la simulacion de interacciones farmaco- farmaco, modelo madre-feto, modelo insecto-planta combinado.