JP2010523717A5 - - Google Patents
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Description
B32.追加の治療剤が、TRAIL、エトポシド、TRAIL受容体抗体、Hsp90阻害剤、TNF−α、及びTNF−βより成る群から選択される実施態様B31の医薬組成物。
なお、ここに、本発明の更に好ましい実施態様C1〜C17を示す。
C1.式(1)を有することを特徴とする化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、各R a 、R a’ 、及びR b 及びR b’ は、独立して、H、或いはC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル若しくはC2−C8アルキニル、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;或いは任意に置換したフェニルであり;
各Y及びY’は、独立して、C1−C8アルキル、=O、OR、NR 2 、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO 2 R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、二つのY又はY’基は、飽和、不飽和又は芳香族であり得る3−6員環を形成するよう環化し得、該環は、環員としてO、S及びNから選択されるヘテロ原子を含んでもよいし、任意に置換されてもよく;
各W及びW’は、独立して、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
各X及びX’は、独立して、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC 5 −C 20 環系を表し、各X及びX’が少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はW又はW’の同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
各Q及びQ’は、独立して、−O−又は−NR 2 −を表し、各R 2 は、独立して、H、或いは任意に置換したC1−C8アルキル、又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQ及びQ’の一方又は両方は、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
各n及びn’は、独立して、0−3であり;
各m及びm’は、独立して、0−4であり;
各R 1 及びR 1’ は、独立して、H又は任意に置換したC1−C8アルキルであり;
各Z及びZ’は、独立して、任意に置換したC1−C6アミノアルキル基を表し;
Lは、N、O及びSから選択される1−8のヘテロ原子を任意に含む、任意に置換したC1−C24ヒドロカルビルリンカーを表し、該リンカーはQ及びQ’間の最短経路に沿ってカウントした場合の長さで1−18原子である。
C2.各n及びn’が、1であり、m及びm’の各々が、0又は1であり、存在する場合には、Y及びY’が、同一であり;各R 1 及びR 1’ が、H又はメチルであり;各Z及びZ’が、式−CH(R 3 )NR 4 2 で表される1−アミノアルキル基であり、R 3 及び各R 4 が、独立して、H又はC1−C4アルキルであり;各X及びX’が、独立して、任意に置換したフェニル環;又は二つのフェニル環(これらの各々は任意に置換されてもよい);或いはテトラヒドロナフチル、インダニル若しくはフルオレニル環系を含み;各W及びW’が、−C(O)NR(CHR) p −を表し(ここで、pは、0−2であり、各Rは、独立して、H、C1−C4アルキル又はC1−C4ヘテロアルキルを表す);各Q及びQ’が、−NR 2 −を表し(ここで、各R 2 は、独立して、H又はC1−C4アルキルである)若しくは、Q及びQ’のうち少なくとも1つが結合であり;Lが、C1−C14アルキレン、C1−C14ヘテロアルキレン、C2−C14アルケニレン、C2−C14ヘテロアルケニレン、C2−C14アルキニレン、若しくはC2−C14ヘテロアルキニレン基(これらの各々は、任意に置換されてもよい)を含むか、又は、Lが、Q及びQ’間で最短経路を形成するリンカーの一部であるか若しくはこのリンカーと融合する少なくとも1つの任意に置換した環状炭素、複素環、芳香環或いは複素芳香環であることを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C3.式(3A)を有することを特徴とする実施態様C1に記載の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、Raは、Hであり、Rbは、R 5 であり;
R 5 は、H、又はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル若しくはフェニルであり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、C1−C8アルキル、=O、OR、NR 2 、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO 2 R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC 5 −C 20 環系を表し、各Xが少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
Qは、−O−又はNR 2 −を表し、各R 2 は、独立して、H、任意に置換したC1−C8アルキル又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQは、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
mは、0−4であり;
pは、2−3であり;
Zは、式−CH(R 3 )NR 4 2 の任意に置換したC1−C6アミノアルキル基を表し;
R 3 は、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつR 3 は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう隣接する窒素原子においてR 4 と環化し得、該アザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
各R 4 は、独立して、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつ一方の窒素原子における二つのR 4 基は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう環化し得、このアザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
Lは、C1−C14アルキレン、C1−C14アルケニレン、C1−C14アルキニレン、C5−C12アリーレン、C5−C21アリールアルキレン、C5−C21アリールアルケニレン、若しくはC5−C21アリールアルキニレンリンカー、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよい。
C4.式(4)を有することを特徴とする実施態様C3に記載の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、R 5 は、H、又はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル若しくはフェニルであり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、C1−C8アルキル、=O、OR、NR 2 、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO 2 R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC 5 −C 20 環系を表し、各Xが少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
Qは、−O−又は−NR 2 −を表し、各R 2 は、独立して、H、任意に置換したC1−C8アルキル又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQは、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
mは、0−4であり;
pは、2又は3であり;
R 3 は、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつR 3 は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう隣接する窒素原子においてR 4 と環化し得、該アザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
各R 4 は、独立して、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつ一方の窒素原子における二つのR 4 基は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう環化し得、このアザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
Lは、C1−C14アルキレン、C1−C14アルケニレン、C1−C14アルキニレン、C5−C12アリーレン、C5−C21アリールアルキレン、C5−C21アリールアルケニレン、若しくはC5−C21アリールアルキニレンリンカー、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよい。
C5.式(5)を有することを特徴とする実施態様C3に記載の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、R 5 は、H、又はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、若しくはフェニルであり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、C1−C8アルキル、=O、OR、NR 2 、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO 2 R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC 5 −C 20 環系を表し、各Xが少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
Qは、−O−又は−NR 2 −を表し、各R 2 は、独立して、H、任意に置換したC1−C8アルキル又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQは、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
mは、0−4であり;
R 3 は、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつR 3 は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう隣接する窒素原子においてR 4 と環化し得、該アザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
各R 4 は、独立して、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつ一方の窒素原子における二つのR 4 基は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう環化し得、このアザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
Lは、C1−C14アルキレン、C1−C14アルケニレン、C1−C14アルキニレン、C5−C12アリーレン、C5−C21アリールアルキレン、C5−C21アリールアルケニレン、若しくはC5−C21アリールアルキニレンリンカー、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよい。
C6.R 3 が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルより選択され、各R 4 が、独立して、H又はメチルであることを特徴とする実施態様C3に記載の化合物。
C7.以下の二量体構造1−103又は三量体構造105−107より成る群から選択されることを特徴とする化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩。
C8.式(6)の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、各R a 及びR b は、独立して、H、或いはC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、若しくはC2−C8アルキニル、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、独立して、C1−C8アルキル、=O、OR、NR 2 、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO 2 R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、二つのY基は、飽和、不飽和又は芳香族であり得る3−6員環を形成するよう環化し得、該環は、環員としてO、S及びNから選択されるヘテロ原子を任意に含んでもよいし、任意に置換されてもよく;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC 5 −C 20 環系を表し、少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
nは、0−3であり;
mは、0−4であり;
R 1 は、H又は任意に置換したC1−C8アルキルであり;
Uは、−OR 8 、−OC(O)R 8 、−OSO 2 R 8 、C=O、−OC(O)OR 8 、−COOR 8 、−NR 8 2 、アジド又はハロを表し、各R 8 は、独立して、H、或いはC1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、C5−C12アリール、C5−C21アリールアルキル、又はこれらの1つのヘテロ形態(これらの各々は、任意に置換されてもよい)であるか;或いはC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5−C12アリール、C5−C21アリールアルキル、又はこれらの1つのヘテロ形態(これらの各々は、任意に置換されてもよい)であり;
Zは、任意に置換したC1−C6アミノアルキル基を表し、該アミンは、保護された形態にあっても、無保護の形態にあってもよい。
C9.以下の単量体構造:
より成る群から選択されるSMAC模倣モノマーを含むことを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C10.以下:
より成る群から選択される二量体構造を有することを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C11.以下:
より成る群から選択される二量体構造を有することを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C12.以下:
より成る群から選択される二量体構造を有することを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C13.二量体構造:
を有する化合物。
C14.以下:
より成る群から選択される二量体構造を有することを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C15.実施態様C8の第一のモノマー化合物を実施態様C8の第二のモノマー化合物と反応させることを含むことを特徴とする、実施態様C1〜14の何れかの化合物を製造する方法;
ここで、前記第一のモノマー(化合物)及び前記第二のモノマー(化合物)の各々に対し、Uは、直接又は間接的に、前記第一のモノマー化合物と前記第二のモノマー化合物を結合するために用いられ得る少なくとも一つの官能基を含む。
C16.実施態様C1〜14の何れかに記載の化合物と、少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤と、任意に、TRAIL、エトポシド、TRAIL受容体抗体、Hsp90阻害剤、TNF−α、及びTNF−βより成る群から選択される少なくとも1つの追加の治療剤とを含む医薬組成物。
C17.癌、炎症、又は自己免疫疾患の治療又は改善に用いるための実施態様C1〜14の何れかに記載の化合物又は実施態様C16に記載の組成物。
なお、ここに、本発明の更に好ましい実施態様C1〜C17を示す。
C1.式(1)を有することを特徴とする化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、各R a 、R a’ 、及びR b 及びR b’ は、独立して、H、或いはC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル若しくはC2−C8アルキニル、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;或いは任意に置換したフェニルであり;
各Y及びY’は、独立して、C1−C8アルキル、=O、OR、NR 2 、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO 2 R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、二つのY又はY’基は、飽和、不飽和又は芳香族であり得る3−6員環を形成するよう環化し得、該環は、環員としてO、S及びNから選択されるヘテロ原子を含んでもよいし、任意に置換されてもよく;
各W及びW’は、独立して、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
各X及びX’は、独立して、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC 5 −C 20 環系を表し、各X及びX’が少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はW又はW’の同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
各Q及びQ’は、独立して、−O−又は−NR 2 −を表し、各R 2 は、独立して、H、或いは任意に置換したC1−C8アルキル、又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQ及びQ’の一方又は両方は、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
各n及びn’は、独立して、0−3であり;
各m及びm’は、独立して、0−4であり;
各R 1 及びR 1’ は、独立して、H又は任意に置換したC1−C8アルキルであり;
各Z及びZ’は、独立して、任意に置換したC1−C6アミノアルキル基を表し;
Lは、N、O及びSから選択される1−8のヘテロ原子を任意に含む、任意に置換したC1−C24ヒドロカルビルリンカーを表し、該リンカーはQ及びQ’間の最短経路に沿ってカウントした場合の長さで1−18原子である。
C2.各n及びn’が、1であり、m及びm’の各々が、0又は1であり、存在する場合には、Y及びY’が、同一であり;各R 1 及びR 1’ が、H又はメチルであり;各Z及びZ’が、式−CH(R 3 )NR 4 2 で表される1−アミノアルキル基であり、R 3 及び各R 4 が、独立して、H又はC1−C4アルキルであり;各X及びX’が、独立して、任意に置換したフェニル環;又は二つのフェニル環(これらの各々は任意に置換されてもよい);或いはテトラヒドロナフチル、インダニル若しくはフルオレニル環系を含み;各W及びW’が、−C(O)NR(CHR) p −を表し(ここで、pは、0−2であり、各Rは、独立して、H、C1−C4アルキル又はC1−C4ヘテロアルキルを表す);各Q及びQ’が、−NR 2 −を表し(ここで、各R 2 は、独立して、H又はC1−C4アルキルである)若しくは、Q及びQ’のうち少なくとも1つが結合であり;Lが、C1−C14アルキレン、C1−C14ヘテロアルキレン、C2−C14アルケニレン、C2−C14ヘテロアルケニレン、C2−C14アルキニレン、若しくはC2−C14ヘテロアルキニレン基(これらの各々は、任意に置換されてもよい)を含むか、又は、Lが、Q及びQ’間で最短経路を形成するリンカーの一部であるか若しくはこのリンカーと融合する少なくとも1つの任意に置換した環状炭素、複素環、芳香環或いは複素芳香環であることを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C3.式(3A)を有することを特徴とする実施態様C1に記載の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、Raは、Hであり、Rbは、R 5 であり;
R 5 は、H、又はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル若しくはフェニルであり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、C1−C8アルキル、=O、OR、NR 2 、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO 2 R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC 5 −C 20 環系を表し、各Xが少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
Qは、−O−又はNR 2 −を表し、各R 2 は、独立して、H、任意に置換したC1−C8アルキル又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQは、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
mは、0−4であり;
pは、2−3であり;
Zは、式−CH(R 3 )NR 4 2 の任意に置換したC1−C6アミノアルキル基を表し;
R 3 は、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつR 3 は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう隣接する窒素原子においてR 4 と環化し得、該アザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
各R 4 は、独立して、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつ一方の窒素原子における二つのR 4 基は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう環化し得、このアザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
Lは、C1−C14アルキレン、C1−C14アルケニレン、C1−C14アルキニレン、C5−C12アリーレン、C5−C21アリールアルキレン、C5−C21アリールアルケニレン、若しくはC5−C21アリールアルキニレンリンカー、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよい。
C4.式(4)を有することを特徴とする実施態様C3に記載の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、R 5 は、H、又はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル若しくはフェニルであり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、C1−C8アルキル、=O、OR、NR 2 、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO 2 R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC 5 −C 20 環系を表し、各Xが少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
Qは、−O−又は−NR 2 −を表し、各R 2 は、独立して、H、任意に置換したC1−C8アルキル又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQは、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
mは、0−4であり;
pは、2又は3であり;
R 3 は、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつR 3 は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう隣接する窒素原子においてR 4 と環化し得、該アザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
各R 4 は、独立して、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつ一方の窒素原子における二つのR 4 基は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう環化し得、このアザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
Lは、C1−C14アルキレン、C1−C14アルケニレン、C1−C14アルキニレン、C5−C12アリーレン、C5−C21アリールアルキレン、C5−C21アリールアルケニレン、若しくはC5−C21アリールアルキニレンリンカー、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよい。
C5.式(5)を有することを特徴とする実施態様C3に記載の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、R 5 は、H、又はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、若しくはフェニルであり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、C1−C8アルキル、=O、OR、NR 2 、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO 2 R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC 5 −C 20 環系を表し、各Xが少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
Qは、−O−又は−NR 2 −を表し、各R 2 は、独立して、H、任意に置換したC1−C8アルキル又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQは、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
mは、0−4であり;
R 3 は、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつR 3 は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう隣接する窒素原子においてR 4 と環化し得、該アザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
各R 4 は、独立して、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつ一方の窒素原子における二つのR 4 基は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう環化し得、このアザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
Lは、C1−C14アルキレン、C1−C14アルケニレン、C1−C14アルキニレン、C5−C12アリーレン、C5−C21アリールアルキレン、C5−C21アリールアルケニレン、若しくはC5−C21アリールアルキニレンリンカー、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよい。
C6.R 3 が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルより選択され、各R 4 が、独立して、H又はメチルであることを特徴とする実施態様C3に記載の化合物。
C7.以下の二量体構造1−103又は三量体構造105−107より成る群から選択されることを特徴とする化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩。
C8.式(6)の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、各R a 及びR b は、独立して、H、或いはC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、若しくはC2−C8アルキニル、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、独立して、C1−C8アルキル、=O、OR、NR 2 、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO 2 R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、二つのY基は、飽和、不飽和又は芳香族であり得る3−6員環を形成するよう環化し得、該環は、環員としてO、S及びNから選択されるヘテロ原子を任意に含んでもよいし、任意に置換されてもよく;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC 5 −C 20 環系を表し、少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
nは、0−3であり;
mは、0−4であり;
R 1 は、H又は任意に置換したC1−C8アルキルであり;
Uは、−OR 8 、−OC(O)R 8 、−OSO 2 R 8 、C=O、−OC(O)OR 8 、−COOR 8 、−NR 8 2 、アジド又はハロを表し、各R 8 は、独立して、H、或いはC1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、C5−C12アリール、C5−C21アリールアルキル、又はこれらの1つのヘテロ形態(これらの各々は、任意に置換されてもよい)であるか;或いはC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5−C12アリール、C5−C21アリールアルキル、又はこれらの1つのヘテロ形態(これらの各々は、任意に置換されてもよい)であり;
Zは、任意に置換したC1−C6アミノアルキル基を表し、該アミンは、保護された形態にあっても、無保護の形態にあってもよい。
C9.以下の単量体構造:
より成る群から選択されるSMAC模倣モノマーを含むことを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C10.以下:
より成る群から選択される二量体構造を有することを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C11.以下:
より成る群から選択される二量体構造を有することを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C12.以下:
より成る群から選択される二量体構造を有することを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C13.二量体構造:
を有する化合物。
C14.以下:
より成る群から選択される二量体構造を有することを特徴とする実施態様C1に記載の化合物。
C15.実施態様C8の第一のモノマー化合物を実施態様C8の第二のモノマー化合物と反応させることを含むことを特徴とする、実施態様C1〜14の何れかの化合物を製造する方法;
ここで、前記第一のモノマー(化合物)及び前記第二のモノマー(化合物)の各々に対し、Uは、直接又は間接的に、前記第一のモノマー化合物と前記第二のモノマー化合物を結合するために用いられ得る少なくとも一つの官能基を含む。
C16.実施態様C1〜14の何れかに記載の化合物と、少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤と、任意に、TRAIL、エトポシド、TRAIL受容体抗体、Hsp90阻害剤、TNF−α、及びTNF−βより成る群から選択される少なくとも1つの追加の治療剤とを含む医薬組成物。
C17.癌、炎症、又は自己免疫疾患の治療又は改善に用いるための実施態様C1〜14の何れかに記載の化合物又は実施態様C16に記載の組成物。
代表的なバイオデータ
上記に記載のアッセイを用いる代表的なバイオアッセイデータは、表1及び2に提供される。各表は異なる実験からのデータを表し、内部基準として上記に記載の参照化合物を用いる。
上記に記載のアッセイを用いる代表的なバイオアッセイデータは、表1及び2に提供される。各表は異なる実験からのデータを表し、内部基準として上記に記載の参照化合物を用いる。
Claims (17)
- 式(1)を有することを特徴とする化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、各Ra、Ra’、及びRb及びRb’は、独立して、H、或いはC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル若しくはC2−C8アルキニル、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;或いは任意に置換したフェニルであり;
各Y及びY’は、独立して、C1−C8アルキル、=O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、二つのY又はY’基は、飽和、不飽和又は芳香族であり得る3−6員環を形成するよう環化し得、該環は、環員としてO、S及びNから選択されるヘテロ原子を含んでもよいし、任意に置換されてもよく;
各W及びW’は、独立して、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
各X及びX’は、独立して、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC5−C20環系を表し、各X及びX’が少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はW又はW’の同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
各Q及びQ’は、独立して、−O−又は−NR2−を表し、各R2は、独立して、H、或いは任意に置換したC1−C8アルキル、又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQ及びQ’の一方又は両方は、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
各n及びn’は、独立して、0−3であり;
各m及びm’は、独立して、0−4であり;
各R1及びR1’は、独立して、H又は任意に置換したC1−C8アルキルであり;
各Z及びZ’は、独立して、任意に置換したC1−C6アミノアルキル基を表し;
Lは、N、O及びSから選択される1−8のヘテロ原子を任意に含む、任意に置換したC1−C24ヒドロカルビルリンカーを表し、該リンカーはQ及びQ’間の最短経路に沿ってカウントした場合の長さで1−18原子である。 - 各n及びn’が、1であり、m及びm’の各々が、0又は1であり、存在する場合には、Y及びY’が、同一であり;各R 1 及びR 1’ が、H又はメチルであり;各Z及びZ’が、式−CH(R 3 )NR 4 2 で表される1−アミノアルキル基であり、R 3 及び各R 4 が、独立して、H又はC1−C4アルキルであり;各X及びX’が、独立して、任意に置換したフェニル環;又は二つのフェニル環(これらの各々は任意に置換されてもよい);或いはテトラヒドロナフチル、インダニル若しくはフルオレニル環系を含み;各W及びW’が、−C(O)NR(CHR) p −を表し(ここで、pは、0−2であり、各Rは、独立して、H、C1−C4アルキル又はC1−C4ヘテロアルキルを表す);各Q及びQ’が、−NR 2 −を表し(ここで、各R 2 は、独立して、H又はC1−C4アルキルである)若しくは、Q及びQ’のうち少なくとも1つが結合であり;Lが、C1−C14アルキレン、C1−C14ヘテロアルキレン、C2−C14アルケニレン、C2−C14ヘテロアルケニレン、C2−C14アルキニレン、若しくはC2−C14ヘテロアルキニレン基(これらの各々は、任意に置換されてもよい)を含むか、又は、Lが、Q及びQ’間で最短経路を形成するリンカーの一部であるか若しくはこのリンカーと融合する少なくとも1つの任意に置換した環状炭素、複素環、芳香環或いは複素芳香環であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 式(3A)を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、Raは、Hであり、Rbは、R5であり;
R5は、H、又はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル若しくはフェニルであり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、C1−C8アルキル、=O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC5−C20環系を表し、各Xが少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
Qは、−O−又はNR2−を表し、各R2は、独立して、H、任意に置換したC1−C8アルキル又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQは、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
mは、0−4であり;
pは、2−3であり;
Zは、式−CH(R3)NR4 2の任意に置換したC1−C6アミノアルキル基を表し;
R3は、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつR3は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう隣接する窒素原子においてR4と環化し得、該アザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
各R4は、独立して、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつ一方の窒素原子における二つのR4基は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう環化し得、このアザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
Lは、C1−C14アルキレン、C1−C14アルケニレン、C1−C14アルキニレン、C5−C12アリーレン、C5−C21アリールアルキレン、C5−C21アリールアルケニレン、若しくはC5−C21アリールアルキニレンリンカー、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよい。 - 式(4)を有することを特徴とする請求項3に記載の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、R5は、H、又はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル若しくはフェニルであり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、C1−C8アルキル、=O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC5−C20環系を表し、各Xが少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
Qは、−O−又は−NR2−を表し、各R2は、独立して、H、任意に置換したC1−C8アルキル又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQは、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
mは、0−4であり;
pは、2又は3であり;
R3は、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつR3は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう隣接する窒素原子においてR4と環化し得、該アザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
各R4は、独立して、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつ一方の窒素原子における二つのR4基は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう環化し得、このアザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
Lは、C1−C14アルキレン、C1−C14アルケニレン、C1−C14アルキニレン、C5−C12アリーレン、C5−C21アリールアルキレン、C5−C21アリールアルケニレン、若しくはC5−C21アリールアルキニレンリンカー、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよい。 - 式(5)を有することを特徴とする請求項3に記載の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、R5は、H、又はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、若しくはフェニルであり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、C1−C8アルキル、=O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC5−C20環系を表し、各Xが少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
Qは、−O−又は−NR2−を表し、各R2は、独立して、H、任意に置換したC1−C8アルキル又は任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり;或いはQは、Lが環を含む場合、結合であってもよく;
mは、0−4であり;
R3は、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつR3は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう隣接する窒素原子においてR4と環化し得、該アザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
各R4は、独立して、H、又は任意に置換したC1−C8アルキル若しくは任意に置換したC1−C8へテロアルキルであり、かつ一方の窒素原子における二つのR4基は、5−10員環の任意に置換したアザ環状基を形成するよう環化し得、このアザ環状基は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよいし、環員としてN、O及びSから選択される1−2の更なるヘテロ原子を含んでもよく;
Lは、C1−C14アルキレン、C1−C14アルケニレン、C1−C14アルキニレン、C5−C12アリーレン、C5−C21アリールアルキレン、C5−C21アリールアルケニレン、若しくはC5−C21アリールアルキニレンリンカー、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよい。 - R 3 が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルより選択され、各R 4 が、独立して、H又はメチルであることを特徴とする請求項3に記載の化合物。
- 式(6)の化合物:
又は、その医薬的に許容し得る塩若しくは水和物;
ここで、各Ra及びRbは、独立して、H、或いはC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、若しくはC2−C8アルキニル、又はこれらの1つのヘテロ形態であり、これらの各々は、任意に置換されてもよく;
各Yは、独立して、C1−C8アルキル、=O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R又はCOORを表し、ここで、各Rは、独立して、H、C1−C8アルキル又はC1−C8ヘテロアルキルであり、二つのY基は、飽和、不飽和又は芳香族であり得る3−6員環を形成するよう環化し得、該環は、環員としてO、S及びNから選択されるヘテロ原子を任意に含んでもよいし、任意に置換されてもよく;
Wは、任意に置換したC1−C6アルキレン又はC1−C6ヘテロアルキレンを表し;
Xは、少なくとも1つの芳香環を含み、かつ環員としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子4つまでを含む任意に置換したC5−C20環系を表し、少なくとも1つのアリール又はヘテロアリール環を含むものとして、単一の5−15員環の基又はWの同一原子に二つとも付着している二つの5−10員環の基の何れかを表し得;
nは、0−3であり;
mは、0−4であり;
R1は、H又は任意に置換したC1−C8アルキルであり;
Uは、−OR8、−OC(O)R8、−OSO2R8、C=O、−OC(O)OR8、−COOR8、−NR8 2、アジド又はハロを表し、各R8は、独立して、H、或いはC1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、C5−C12アリール、C5−C21アリールアルキル、又はこれらの1つのヘテロ形態(これらの各々は、任意に置換されてもよい)であるか;或いはC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5−C12アリール、C5−C21アリールアルキル、又はこれらの1つのヘテロ形態(これらの各々は、任意に置換されてもよい)であり;
Zは、任意に置換したC1−C6アミノアルキル基を表し、該アミンは、保護された形態にあっても、無保護の形態にあってもよい。 - 請求項8の第一のモノマー化合物を請求項8の第二のモノマー化合物と反応させることを含むことを特徴とする、請求項1〜14の何れかの化合物を製造する方法;
ここで、前記第一のモノマー(化合物)及び前記第二のモノマー(化合物)の各々に対し、Uは、直接又は間接的に、前記第一のモノマー化合物と前記第二のモノマー化合物を結合するために用いられ得る少なくとも一つの官能基を含む。 - 請求項1〜14の何れかに記載の化合物と、少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤と、任意に、TRAIL、エトポシド、TRAIL受容体抗体、Hsp90阻害剤、TNF−α、及びTNF−βより成る群から選択される少なくとも1つの追加の治療剤とを含む医薬組成物。
- 癌、炎症、又は自己免疫疾患の治療又は改善に用いるための請求項1〜14の何れかに記載の化合物又は請求項16に記載の組成物。
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