JP6953435B2 - 二量体化合物 - Google Patents
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Description
別途定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
1 表AのすべてのCDRの定義の番号付けは、Kabatら(以下参照)によって規定された番号付けの慣習に従っている。
2 表Aにおいて使用されている小文字の「b」を含む「AbM」は、Oxford Molecularの「AbM」抗体モデル化ソフトウェアによって定義されるCDRを指す。
100×分率X/Y、
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN−2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用されるすべての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
[式中、
Aは、
からなる群より選択され、
nは、0又は1であり、
R1は、H、ハロゲン又はC1−6−アルキルからなる群より選択され、
R2は、H、ハロゲン又はC1−6−アルキルからなる群より選択され、
R3は、H、ハロゲン又はC1−6−アルキルからなる群より選択され、
R4は、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル又はC3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、H、ハロゲン又はC1−6−アルキルからなる群より選択され、
R6は、H、ハロゲン又はC1−6−アルキルからなる群より選択され、
Lは、
からなる群より選択され、
mは、1、2又は3であり、
kは、1、2又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
N−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3R)−N−[2−[[(3S)−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−(オキサン−4−イル)アセチル]−1,3−ジヒドロイソインドール−5−イル]アミノ]−2−オキソエチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−2H−インドール−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−N−[2−[[(3S)−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−(オキサン−4−イル)アセチル]−1,3−ジヒドロインドール−5−イル]アミノ]−2−オキソエチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−2H−インドール−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−2−[(2S)−3,3−ジメチル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]ブタノイル]−7−[[2−[[(3S)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−2H−インドール−3−カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]−N−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−2−[(2S)−3,3−ジメチル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]ブタノイル]−7−[[2−[[(3R)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−2H−インドール−3−カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]−N−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−7−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−7−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)アセトアミド)−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)アセトアミド)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(R)−N−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(R,R,R)−N,N’−(エタン−1,2−ジイル)ビス(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)トリヒドロクロリド、
(S)−N−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド、
(S)−N−(2−(((S)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((2S,3R)−3−メトキシ−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((2S,3S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ペンタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(S)−N−(3−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−3−オキソプロピル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(S)−N−(4−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソブチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
N−(2−(4−フルオロ−3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)ベンズアミド)エチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド ジヒドロクロリド,
N−(4−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)カルバモイル)フェニル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
N−(4−(4−フルオロ−3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)ベンズアミド)フェニル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、及び
N1−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−N3−(3−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−イル)プロピル)マロンアミド トリヒドロクロリド
からなる群より選択される、本明細書に記載の化合物に関する。
(a)配列番号1の重鎖CDR1;
(b)配列番号2の重鎖CDR2;
(c)配列番号3の重鎖CDR3;
(d)配列番号4の軽鎖CDR1;
(e)配列番号5の軽鎖CDR2;
(f)配列番号6の軽鎖CDR3;
を含む、DR5に特異的な少なくとも一の抗原結合部位と、
a)配列番号9の重鎖CDR1;
(b)配列番号10の重鎖CDR2;
(c)配列番号11の重鎖CDR3;
(d)配列番号12の軽鎖CDR1;
(e)配列番号13の軽鎖CDR2;
(f)配列番号14の軽鎖CDR3
を含む、FAPに特異的な少なくとも一の抗原結合部位と
を含む、DR5及びFAPに結合する二重特異性抗体を含む治療組み合わせに関する。
本発明の化合物は、好ましくはIAPのBIRドメインに結合し、IAPが他のタンパク質に結合するのを妨げる。BIR結合タンパク質の例は、カスパーゼ3、カスパーゼ7、カスパーゼ9、Smac等を含むが、これらに限定されない。IAPの例は、XIAP、cIAP1、cIAP2又はNAIPを含むが、これらに限定されない。一態様では、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1、及び/又はcIAP2のBIR2ドメイン及び/又はBIR3ドメインに結合する。別の態様では、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1、及び/又はcIAP2のBIR2ドメインに結合する。
代替的実施態様では、本発明は、少なくとも一の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤及び/又は担体とを含有する薬学的組成物を含む。
特定の条件は、シールド管内のテトラヒドロフラン中[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体を90℃で18時間使用することである。
特定の条件は、シールド管内のテトラヒドロフラン中[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体を90℃で2時間使用することである。
本発明の化合物が固体であるとき、当業者であれば、このような化合物及びその塩が異なる結晶形又は多形で存在することができ、それらすべてが本発明及び規定される式の範囲に含まれることを理解するであろう。
XIAP BIR2及びBIR3のTR−FRETアッセイ
XIAPタンパク質のBIR2及び/又はBIR3ドメインのペプチドA(後述の、SMAC由来のペプチド)への結合を阻害する試験化合物の能力は、試験化合物がSMAC−模倣剤として働き、その結果細胞のアポトーシス経路を再活性化させることを証明する。
MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE(配列番号22)である。
MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT(配列番号23)である。
ペプチドAVPIAQKSEKをビオチンを用いて誘導体化し、TR−FRETアッセイの基質としてAVPIAQKSEK−(ε−ビオチン)−OH 1:2 TFAを得た。
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMASENLYFQGTNPYSYAMSTEEARFLTYHMWPLTFLSPSELARAGFYYIGPGDRVACFAC GGKLSNWEPK DDAMSEHRRHFPNCPFLENS LETである。
MAHHHHHHENLYFQGSSISNLSMQTHAARMRTFMYWPSSVPVQPEQLASAGFYYVGRNDDVKCFCCDGGLRCWESGDDPWVEHAKWFPRCEFLIRMKGQEFVDEIQGRYである。
American Type Culture Collection(ATCC, 10801 University Boulevard Manassas, VA 20110 USA)からSK−OV−3細胞及びHCT−116細胞を入手し、10%のFBS及び2mmol/LのL−グルタミンが補充されたMcCoyの5A媒体中で維持した。全ての媒体及び補充物はInvitrogen(Life Technologies GmbH, Frankfurter Strase 129B 64293 Darmstadt Germany)より購入した。
図1:SK−OV−3細胞の細胞生存率アッセイにおけるN−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリドの単一薬剤活性。
N−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)1−tert−ブチル 3−メチル 6−ブロモ−3−メチル−インドリン−1,3−ジカルボキシレート
Boc無水物(1.49g、1.59ml、6.84mmol、当量:1.09)をジクロロメタン(30ml)中メチル 6−ブロモ−3−メチルインドリン−3−カルボキシレート(1.696g、6.28mmol、当量:1)(国際公開第2012143726号に記載)とDIPEA(933mg、1.26ml、7.22mmol、当量:1.15)の溶液に0℃で添加した。室温にゆっくりと温めながら、週末にかけて撹拌を続けた。飽和NaHCO3溶液を添加し、ジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤としてヘプタン/酢酸エチル(0−50%酢酸エチル)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−tert−ブチル 3−メチル 6−ブロモ−3−メチル−インドリン−1,3−ジカルボキシレート(1.725g、74.2%)を明黄色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=357.0
(dppf)PdCl2.CH2Cl2(56mg、68.6μmol、当量:0.01)とTHF(27.4ml、13.7mmol、当量:2)中(4−フルオロベンジル)塩化亜鉛(II)の溶液とを、乾燥THF(13.9ml)中1−tert−ブチル 3−メチル 6−ブロモ−3−メチルインドリン−1,3−ジカルボキシレート(2.539g、6.86mmol、当量:1)の溶液に添加した。混合物を密閉バイアル中90℃で一晩撹拌した。水を数滴添加した後、粗混合物をシリカゲルに適用し、溶出剤としてヘプタン/酢酸エチル(0−30%酢酸エチル)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−tert−ブチル 3−メチル 6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1,3−ジカルボキシレート(1.44g、52.6%)を明黄色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=399.1
ジオキサン(8.63g、8.21ml、32.9mmol、当量:9.12)中塩酸を、メタノール(10ml)中1−tert−ブチル 3−メチル 6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1,3−ジカルボキシレート(1.44g、3.6mmol、当量:1)に添加し、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分けた。水性相を飽和水性NaHCO3でクエンチし、固体を濾別した。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤としてヘプタン/酢酸エチル(0−50%酢酸エチル)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル 6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボキシレート(1.05g、97.3%)を明褐色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=300.14
メチル 6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキシレート(403mg、1.35mmol、当量:1)を酢酸エチル(4.5ml)に溶解し、2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)酢酸(500mg、1.35mmol、当量:1)(国際公開第2012143726号に記載)、N−メチルモルホリン(1.36g、1.48ml、13.5mmol、当量:10)及び EtOAc 50%(2.57g、2.4ml、4.04mmol、当量:3)中T3Pを添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤としてヘプタン/酢酸エチル(0−50%酢酸エチル)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル 1−[2−[(2S,5R)−4−tert−ブトキシカルボニル−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボキシレート(588mg、66.9%)を白色の泡として得た。MS:m/z(M+H)+=653.37
メチル 1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキシレート(2.1g、3.22mmol、当量:1)をエタノール(13ml)及び水(5.2ml)中で撹拌した。水酸化リチウム(231mg、9.65mmol、当量:3)を添加し、60℃で3時間撹拌を続けた。溶媒をエバポレートし、HCl 1N aqを用いて水相をpH7に酸性化した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、1−[2−[(2S,5R)−4−tert−ブトキシカルボニル−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボン酸(2.04g、99.3%)をオフホワイトの泡として得た。MS:m/z(M+H)+=639.35
1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(100mg、157μmol、当量:1)を、酢酸エチル(600μl)中でtert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(96.4mg、157μmol、当量:1;中間体2)、N−メチルモルホリン(158mg、172μl、1.57mmol、当量:10)及びEtOAc 50%(299mg、280μl、470μmol、当量:3)中T3Pと室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(120mg、62%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1236.23
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(110mg、89μmol、当量:1)を酢酸エチル(1.5ml)中でジオキサン4M(2ml、8mmol、当量:89.9)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄した。高減圧下で固体を乾燥させ、N−[(3S)−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]イソインドリン−5−イル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(99.4mg、97.5%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1036.52
N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(500mg、783μmol、当量:1)を、メチル 2−アミノアセテート ヒドロクロリド(113mg)、DIPEA(405mg、547μl、900μmol、当量:1.15)及びHATU(387mg、1.02mmol、当量:1.3)と室温で一晩撹拌した。反応混合物を0.5M HCl aq.に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(369mg、520μmol、66.4%)を明黄色の泡として得た。MS:m/z(M+H)+=710.39
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(360mg、507μmol、当量:1)を、エタノール(2.5ml)及び水(1ml)中で撹拌した。水酸化リチウム(36.4mg、1.52mmol、当量:3)を添加し、60℃で3時間撹拌を続けた。溶媒をエバポレートし、HCl 2N aqを用いて水相をpH5〜6に酸性化した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、2−(1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(306mg、440μmol、86.7%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=696.38
2−(1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(50mg、71.9μmol、当量:1)を、酢酸エチル(300μl)中でtert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(44.2mg、71.9μmol、当量:1;中間体2)、N−メチルモルホリン(72.7mg、79μl、719μmol、当量:10)及びEtOAc 50%(137mg、128μl、216μmol、当量:3)中T3Pと室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−10%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[[2−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(48mg、51.6%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1293.65
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−((2−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを、酢酸エチル(600μL)中でジオキサン4M(750μl、3mmol、当量:92.4)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。高減圧下で固体を乾燥させ、N−[2−[[(3S)−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(35.5mg、90.9%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1093.54
a)(R,R,R)−N,N’−(エタン−1,2−ジイル)ビス(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)トリヒドロクロリド tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[2−[[1−[2−[(2S,5R)−4−tert−ブトキシカルボニル−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボニル]アミノ]エチルカルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(75mg、117μmol、当量:2)を、DMF(500μl)中でエタン−1,2−ジアミン(3.53mg、3.93μl、58.7μmol、当量:1)、DIPEA(60.7mg、79.9μl、470μmol、当量:8)及びHATU(58.1mg、153μmol、当量:2.6)と室温で一晩撹拌した。混合物を0.5M HCl aq.でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−10%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[2−[[1−[2−[(2S,5R)−4−tert−ブトキシカルボニル−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボニル]アミノ]エチルカルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(56mg、73.2%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1301.75
(R,2R,2’R,5S,5’S)−ジ−tert−ブチル 4,4’−((3,3’−((エタン−1,2−ジイルビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3,1−ジイル))ビス(2−オキソエタン−2,1−ジイル))ビス(2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート)(49mg、37.6μmol、当量:1)を、酢酸エチル(750μl)中で、ジオキサン4M(850μl、3.4mmol、当量:90.3)中 HClと室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を高減圧下で乾燥させ、(R,R,R)−N,N’−(エタン−1,2−ジイル)ビス(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)トリヒドロクロリド(39.4mg、86.4%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1101.65
N−(4−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)カルバモイル)フェニル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(4−メトキシカルボニルフェニル)カルバモイル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(300mg、470μmol、当量:1)を、メチル 4−アミノベンゾエート(71mg、470μmol、当量:1.0)、DIPEA(182mg、246μl、1.41mmol、当量:3)及びHATU(232mg、611μmol、当量:1.3)と室温で一晩撹拌した。反応混合物を0.5M HCl aq.に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤としてヘプタン/酢酸エチル(0−100%酢酸エチル)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(4−メトキシカルボニルフェニル)カルバモイル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(182mg、50.2%)をオレンジ色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=772.4
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−((4−(メトキシカルボニル)フェニル)カルバモイル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(175mg、227μmol、当量:1)をエタノール(1.2ml)及び水(500μl)中で撹拌した。水酸化リチウム(16.3mg、680μmol、当量:3)を添加し、60℃で3時間撹拌を続けた。溶媒をエバポレートし、HCl 1N aqを用いて水層をpH6に酸性化した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、4−[[1−[2−[(2S,5R)−4−tert−ブトキシカルボニル−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボニル]アミノ]安息香酸(87mg、50.6%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=758.4
4−(1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)安息香酸(40mg、52.8μmol、当量:1)を、酢酸エチル(250μl)中でtert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(32.5mg、52.8μmol、当量:1;中間体2)、N−メチルモルホリン(53.4mg、58μl、528μmol、当量:10)及びEtOAc 50%(101mg、94.3μl、158μmol、当量:3)中T3Pと室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[[4−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]カルバモイル]フェニル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(26mg、36.3%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1355.7
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−((4−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)カルバモイル)フェニル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(22mg、16.2μmol、当量:1)を、酢酸エチル(1000μl)中でジオキサン4M(400μl、1.6mmol、当量:98.6)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を高減圧下で乾燥させ、N−(4−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)カルバモイル)フェニル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド (12.1mg、59%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1155.6
(3S)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−7−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3,3−ジメチル−ブタノイル]−3−[[(1R)−テトラリン−1−イル]カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(40mg、62.6μmol、当量:1)を、酢酸エチル(350μl)中でtert−ブチル((S)−1−(((S)−1−((S)−7−アミノ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(38.8mg、62.6μmol、当量:1)(国際公開第2013/192286号に記載)、N−メチルモルホリン(63.3mg、68.8μl、626μmol、当量:10)及びEtOAc 50%(120mg、112μl、188μmol、当量:3)中T3Pと室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3を添加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(44.1mg、56.8%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1240.72
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(39mg、31.4μmol、当量:1)を、酢酸エチル(1ml)中でジオキサン4M(700μl、2.8mmol、当量:89.1)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を高減圧下で乾燥させ、(3S)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−7−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(30mg、83%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1040.62
(3S)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−7−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)アセトアミド)−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[[2−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3,3−ジメチル−ブタノイル]−3−[[(1R)−テトラリン−1−イル]カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
2−(1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(40mg、57.5μmol、当量:1)を、酢酸エチル(350μl)中でtert−ブチル((S)−1−(((S)−1−((S)−7−アミノ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(35.6mg、57.5μmol、当量:1)、N−メチルモルホリン(58.1mg、63.2μl、575μmol、当量:10)及びEtOAc 50%(110mg、103μl、172μmol、当量:3)中T3Pと室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[[2−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3,3−ジメチル−ブタノイル]−3−[[(1R)−テトラリン−1−イル]カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(40mg、53.6%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1297.74
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−((2−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(36mg、27.7μmol、当量:1)を酢酸エチル(800μL)中でジオキサン4M(650μl、2.6mmol、当量:93.7)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿した固形物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を高減圧下で乾燥させ、(3S)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−7−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)アセトアミド)−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド (24.5mg、73.2%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1097.63
N1−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−N3−(3−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−イル)プロピル)マロンアミド トリヒドロクロリド
a)tert−ブチル 3−(2−シアノエチル)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−カルボキシレート
(dppf)PdCl2.CH2Cl2(22.4mg、27.4μmol、当量:0.01)と、THF(11ml、5.48mmol、当量:2)中(4−フルオロベンジル)塩化亜鉛(II)0.5Mの溶液とを、THF(10ml)中tert−ブチル 6−ブロモ−3−(2−シアノエチル)−3−メチルインドリン−1−カルボキシレート(1000mg、2.74mmol、当量:1)(国際公開第2009158011号に記載)の明黄色の溶液に添加した。シールド管を密閉し、暗褐色の懸濁液を90℃に加熱し、2時間撹拌した。水を数滴添加した後、粗混合物をシリカゲルに適用し、溶出剤としてヘプタン/酢酸エチル(0−30%酢酸エチル)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル 3−(2−シアノエチル)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−カルボキシレート(1.003g、92.9%)を明黄色の固体として得た。MS:m/z(M−BOC+H)+=295.2
ジオキサン(10.6ml、42.6mmol、当量:16)中HCl 4Mを、メタノール(10ml)中tert−ブチル 3−(2−シアノエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−カルボキシレート(1.050g、2.66mmol、当量:1)の明黄色の懸濁液に室温で添加した。黄色の溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、黄色の油を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、3−[6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−イル]プロパンニトリル(763mg、97.4%)をオレンジ色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=295.2
3−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−イル)プロパンニトリル(763mg、2.59mmol、当量:1)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)酢酸(963mg、2.59mmol、当量:1)、EtOAc 50%(4.95g、4.58ml、7.78mmol、当量:3)中T3P及びN−メチルモルホリン(2.62g、2.85ml、25.9mmol、当量:10)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/ヘプタン(50−100%酢酸エチル)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−(2−シアノエチル)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(983mg、58.5%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=648.4
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−(2−シアノエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(850mg、1.31mmol、当量:1)をMeOH 7N(15.7g、20ml、140mmol、当量:107)中アンモニアに溶解し、スパチュラを用いてラネーニッケル(1.31mmol、当量:1)を触媒量で添加した。反応器を脱気し、水素でパージし(3回)、反応物を50℃に加熱し、水素雰囲気下で8時間激しく撹拌した。反応物を室温に一晩冷ました。反応混合物をデカライト(decalite)で濾過し、メタノールで洗浄してエバポレートした。粗残留物をシリカゲルに適用し、溶出剤としてジクロロメタン/メタノール(0−5%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−(3−アミノプロピル)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(436mg、51%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=652.4
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−(3−アミノプロピル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(50mg、76.7μmol、当量:1)、3−(ベンジルオキシ)−3−オキソプロパン酸(17.2mg、84.4μmol、当量:1.1)、HATU(32.1mg、84.4μmol、当量:1.1)及びDIPEA(19.8mg、26.8μl、153μmol、当量:2)をDMF(1ml)に溶解し、明黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水及びブラインで抽出した。粗残留物をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/ヘプタン(0−100%酢酸エチル)を使用したカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ)により精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[3−[(3−ベンジルオキシ−3−オキソ−プロパノイル)アミノ]プロピル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(48mg、75.6%)を無色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=828.5
Pd−C(14.5mg、13.6μmol、当量:0.25)を、メタノール(0.5ml)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−(3−(3−(ベンジルオキシ)−3−オキソプロパンアミド)プロピル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(45mg、54.3μmol、当量:1)の透明な溶液に添加し、反応物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応混合物をデカライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液をエバポレートし、3−[3−[1−[2−[(2S,5R)−4−tert−ブトキシカルボニル−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−イル]プロピルアミノ]−3−オキソ−プロパン酸(33mg、82.3%)を明黄色の泡として得た。MS:m/z(M+H)+=738.4
3−((3−(1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−イル)プロピル)アミノ)−3−オキソプロパン酸(30mg、40.7μmol、当量:1)、tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(25mg、40.7μmol、当量:1;中間体2)、EtOAc(77.6mg、72.6μl、122μmol、当量:3)中T3P 50%及びN−メチルモルホリン(41.1mg、44.7μl、407μmol、当量:10)を合わせて酢酸エチル(0.3ml)に溶解し、黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、粗残留物をシリカゲルに適用し、酢酸エチル/メタノール(0−10%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[3−[[3−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−3−オキソ−プロパノイル]アミノ]プロピル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(13mg、23.9%)を黄色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1335.7
ジオキサン(24.6mg、20.5μl、674μmol、当量:100)中HCl 4Nを、酢酸エチル(0.5ml)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−(3−(3−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−3−オキソプロパンアミド)プロピル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(9mg、6.74μmol、当量:1)の黄色の溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、N1−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−N3−(3−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−イル)プロピル)マロンアミド トリヒドロクロリド (5.6mg、66.8%)を明黄色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1135.6
(3S)−N−[2−[[(3S)−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[2−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
2−((S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(140mg、201μmol、当量:1)を、酢酸エチル(1.1ml)中でtert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(124mg、201μmol、当量:1;中間体2)、N−メチルモルホリン(204mg、221μl、2.01mmol、当量:10)及びEtOAc 50%(384mg、359μl、604μmol、当量:3)中T3Pと室温で3時間撹拌した。飽和NaHCO3を添加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−10%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[2−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(195mg、74.9%)を明黄色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1293.7
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−3−((2−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(188mg、145μmol、当量:1)を、酢酸エチル(3ml)中でジオキサン4M(3ml、12mmol、当量:82.6)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、(3S)−N−[2−[[(3S)−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(161mg、92.1%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1093.5
(3R)−N−[2−[[(3S)−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)(R)−1−tert−ブチル 3−メチル 6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1,3−ジカルボキシレート
ラセミ体のtert−ブチル−メチル 6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1,3−ジカルボキシレート(1.21g、3.03mmol、当量:1)をキラル分離し、(R)−1−tert−ブチル 3−メチル 6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1,3−ジカルボキシレート(571mg、47.2%)を無色の油として得た。MS:m/z M+=399.20
(R)−1−tert−ブチル 3−メチル 6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1,3−ジカルボキシレートを使用して、実施例1c)と同じ方法で生成物を調製し、メチル(3R)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボキシレート(373mg、95.4%)を明黄色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=300.14
(R)−メチル 6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキシレート(314mg、1.05mmol、当量:1)及び2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)酢酸(390mg、1.05mmol、当量:1)を出発物質として使用して、実施例1d)と同じ方法で生成物を調製し、メチル(3R)−1−[2−[(2S,5R)−4−tert−ブトキシカルボニル−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボキシレート(505mg、73.7%)を明黄色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=653.37
(R)−メチル 1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキシレート(500mg、766μmol、当量:1)を出発物質として使用して、実施例1e)と同じ方法で生成物を調製し、(R)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(441mg、690μmol、90.1%)をオフホワイトの泡として得た。MS:m/z(M+H)+=639.36
(R)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(430mg、673μmol、当量:1)を出発物質として使用して、実施例2a)と同じ方法で生成物を調製し、(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((R)−6−(4−フルオロベンジル)−3−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(455mg、641μmol、95.2%)を明黄色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=710.4
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((R)−6−(4−フルオロベンジル)−3−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(435mg、613μmol、当量:1)を出発物質として使用して、実施例2b)と同じ方法で生成物を調製し、2−[[(3R)−1−[2−[(2S,5R)−4−tert−ブトキシカルボニル−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボニル]アミノ]酢酸 (283mg、66.4%)を明黄色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=696.3793
2−((R)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(140mg、201μmol、当量:1)を、酢酸エチル(1.1ml)中でtert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(124mg、201μmol、当量:1;中間体2)、N−メチルモルホリン(204mg、221μl、2.01mmol、当量:10)及びEtOAc 50%(384mg、359μl、604μmol、当量:3)中T3Pと室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−10%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((R)−3−((2−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(177mg、68%)を明黄色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1293.66
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((R)−3−((2−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(178mg、138μmol、当量:1)を、酢酸エチル(3ml)中でジオキサン4M(3ml、12mmol、当量:87.2)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。高減圧下で固体を乾燥させ、(3R)−N−[2−[[(3S)−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(143mg、86.4%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1093.55
(3S)−2−[(2S)−3,3−ジメチル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]ブタノイル]−7−[[2−[[(3S)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]インドリン−3−カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]−N−[(1R)−テトラリン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)(S)−1−tert−ブチル 3−メチル 6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1,3−ジカルボキシレート
ラセミ体のtert−ブチル−メチル 6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1,3−ジカルボキシレート(1.21g、3.03mmol、当量:1)をキラル分離し、(S)−1−tert−ブチル 3−メチル 6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1,3−ジカルボキシレート(555mg、45.9%)を無色の油として得た。MS:m/z M+=399.2
(S)−1−tert−ブチル 3−メチル 6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1,3−ジカルボキシレートを使用して実施例1c)と同じ方法で生成物を調製し、メチル(3S)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボキシレート(365mg、95.5%)を明黄色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=300.1
(S)−メチル 6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキシレート(303mg、1.01mmol、当量:1)を使用して、実施例1d)と同じ方法で生成物を調製し、メチル(3S)−1−[2−[(2S,5R)−4−tert−ブトキシカルボニル−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボキシレート(445mg、67.3%)を明黄色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=653.4
(S)−メチル 1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキシレート(440mg、674μmol、当量:1)を使用して、実施例1e)と同じ方法で生成物を調製し、(S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(420mg、97.6%)を白色の泡として得た。MS:m/z(M+H)+=639.4
(S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(410mg、642μmol、当量:1)を使用して、実施例2a)と同じ方法で生成物を調製し、(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−6−(4−フルオロベンジル)−3−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(508mg、111%)を明黄色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=710.4
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−6−(4−フルオロベンジル)−3−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(500mg、704μmol、当量:1)を使用して、実施例2b)と同じ方法で生成物を調製し、2−((S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(389mg、79.4%)を明黄色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=696.4
EtOAc(137mg、128μl、216μmol、当量:3)中T3P 50%及びN−メチルモルホリン(72.7mg、79μl、719μmol、当量:10)を、酢酸エチル(1ml)中、2−((S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(50mg、71.9μmol、当量:1)及びtert−ブチル((S)−1−(((S)−1−((S)−7−アミノ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(44.5mg、71.9μmol、当量:1)(国際公開第2013/192286号に記載)の白色の懸濁液に添加した。室温で15分間撹拌した後、全てを溶解し、明黄色の溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗残留物を、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−10%メタノール)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[2−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3,3−ジメチル−ブタノイル]−3−[[(1R)−テトラリン−1−イル]カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(64mg、68.6%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1297.7
ジオキサン中HCl 4M(1.2g、1ml、4mmol、当量:88)を、酢酸エチル(0.5ml)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−3−((2−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(59mg、45.5μmol、当量:1)の明黄色の溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、(3S)−2−[(2S)−3,3−ジメチル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]ブタノイル]−7−[[2−[[(3S)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]インドリン−3−カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]−N−[(1R)−テトラリン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(48mg、87.5%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1097.6
(3S)−2−[(2S)−3,3−ジメチル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]ブタノイル]−7−[[2−[[(3R)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]インドリン−3−カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]−N−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3R)−3−[[2−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3,3−ジメチル−ブタノイル]−3−[[(1R)−テトラリン−1−イル]カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
EtOAc(137mg、128μl、216μmol、当量:3)中T3P 50%及びN−メチルモルホリン(72.7mg、79μl、719μmol、当量:10)を、酢酸エチル(1ml)中2−((R)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(50mg、71.9μmol、当量:1)及びtert−ブチル((S)−1−(((S)−1−((S)−7−アミノ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(44.5mg、71.9μmol、当量:1)の白色の懸濁液に添加した。室温で15分間撹拌した後、全てを溶解し、明黄色の溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗残留物を、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−10%メタノール)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3R)−3−[[2−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3,3−ジメチル−ブタノイル]−3−[[(1R)−テトラリン−1−イル]カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(54mg、57.9%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1297.7
ジオキサン中HCl 4M(963μl、3.85mmol、当量:100)を、酢酸エチル(0.5ml)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((R)−3−((2−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(50mg、38.5μmol、当量:1)の明黄色の溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、(3S)−2−[(2S)−3,3−ジメチル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]ブタノイル]−7−[[2−[[(3R)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]インドリン−3−カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]−N−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン −1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(40mg、86%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1097.6
(R)−N−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3R)−3−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
(R)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(80mg、125μmol、当量:1)を、酢酸エチル(480μl)中でtert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(77.1mg、125μmol、当量:1;中間体2)、N−メチルモルホリン(127mg、138μl、1.25mmol、当量:10)及びEtOAc 50%(239mg、224μl、376μmol、当量:3)中T3Pと室温で週末にわたって撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3R)−3−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(96mg、62%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1236.6
ジオキサン(1.82ml、7.28mmol、当量:100)中HCl 4Mを、酢酸エチル(1ml)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((R)−3−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(90mg、72.8μmol、当量:1)の透明な溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、(R)−N−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド (78mg、93.5%)を オフホワイトの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1036.5
a)(3S)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)アセトアミド)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[[2−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
N−メチルモルホリン(116mg、126μl、1.15mmol、当量:10)及びEtOAc中T3P 50%(219mg、205μl、345μmol、当量:3)を、酢酸エチル(1.5ml)中2−(1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(80mg、115μmol、当量:1)及びtert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−7−アミノ−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(72.4mg、115μmol、当量:1;中間体3)の白色の懸濁液に添加した。室温で15分間撹拌した後、全てを溶解し、明黄色の溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗残留物を、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−10%メタノール)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−((2−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(29mg、19.3%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1307.7
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−((2−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(25mg、19.1μmol、当量:1)を、酢酸エチル(600μL)中でジオキサン 4M(400μl、1.6mmol、当量:83.7)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、(3S)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)アセトtアミド)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド (14mg、60.2%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1107.6
N−(2−(4−フルオロ−3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)ベンズアミド)エチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド ジヒドロクロリド
a)ベンジル 3−[[(1S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]イソインドリン−1−カルボニル]アミノ]−4−フルオロ−ベンゾエート
(S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボン酸(500mg、1.02mmol、当量:1;中間体1)、ベンジル 3−アミノ−4−フルオロベンゾエート(276mg、1.12mmol、当量:1.1)及びEtOAc(1.3g、1.22ml、2.04mmol、当量:2)中T3P 50%を酢酸エチル(3.5ml)中に溶解した。ピリジン(1.75ml)を添加し、黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、希釈HCl及びブラインで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質を、溶出剤として酢酸エチル/ヘプタン(0−100%酢酸エチル)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル 3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)−4−フルオロベンゾエート(510mg、69.7%)を白色の泡として得た。MS:m/z(M+H)+=717.33
Pd−C 10%(65mg、61.1μmol、当量:0.0973)を、メタノール(15ml)中ベンジル 3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)−4−フルオロベンゾエート(450mg、628μmol、当量:1)の透明な溶液に添加し、反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をデカライトで濾過し、濃縮して、3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)−4−フルオロ安息香酸(375mg、95.3%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=627.28
3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)−4−フルオロ安息香酸(120mg、191μmol、当量:1)を、ベンジル(2−アミノエチル)カルバメート ヒドロクロリド(44.2mg、191μmol、当量:1)、DIPEA(99mg、134μl、766μmol、当量:4)及びDMF(1.7ml)中HATU(94.7mg、249μmol、当量:1.3)と室温で一晩撹拌した。0.5M HClを添加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲル上に適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−1−((5−((2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(153mg、99.5%)を無色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=803.38
tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−1−((5−((2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(120mg、149μmol、当量:1)を、メタノール(5ml)中パラジウム炭素10%(16mg、15μmol、当量:0.101)と水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、溶媒をエバポレートして、tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−1−((5−((2−アミノエチル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(90mg、90%)を明黄色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=669.34
tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−1−((5−((2−アミノエチル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(85mg、127μmol、当量:1)を、DIPEA(65.7mg、88.8μl、508μmol、当量:4)及びDMF(1ml)中HATU(62.8mg、165μmol、当量:1.3)の存在下、1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(81.2mg、127μmol、当量:1)と室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3 sol. aq.を添加し、硫酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−((2−(3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)−4−フルオロベンズアミド)エチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(31mg、18.9%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1289.68
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−((2−(3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)−4−フルオロベンズアミド)エチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(30mg、23.3μmol、当量:1)を、酢酸エチル(500μL)中で、ジオキサン4M(500μl、2mmol、当量:86)中HClと室温で週末にわたって撹拌し、沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、N−[2−[[4−フルオロ−3−[[(1S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]イソインドリン−1−カルボニル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]エチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]インドリン−3−カルボキサミド ジヒドロクロリド(23.16mg、85.7%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1089.58
a)(S)−N−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
(S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(80mg、125μmol、当量:1)を、酢酸エチル(500μl)中でtert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(77.1mg、125μmol、当量:1;中間体2)、N−メチルモルホリン(127mg、138μl、1.25mmol、当量:10)及びEtOAc 50%(239mg、224μl、376μmol、当量:3)中T3Pと室温で週末にわたって撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(76mg、49.1%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1236.6
ジオキサン(1.37ml、5.5mmol、当量:100)中HCl 4Mを、酢酸エチル(0.5ml)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−3−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(68mg、55μmol、当量:1)の明黄色の溶液に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。物質を分取HPLCにより精製し、(S)−N−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド(23mg、40.4%)を明黄色の非晶質として得た。MS:m/z(M+H)+=1036.5
N−(4−(4−フルオロ−3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)ベンズアミド)フェニル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)tert−ブチル N−[(1S)−2−[[(1S)−2−[(1S)−1−[[5−[[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]カルバモイル]−2−フルオロ−フェニル]カルバモイル]イソインドリン−2−イル]−2−オキソ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−エチル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート
3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)−4−フルオロ安息香酸(120mg、191μmol、当量:1)を、酢酸エチル(2.5ml)中でベンジル(4−アミノフェニル)カルバメート(53.4mg、220μmol、当量:1.15)、N−メチルモルホリン(194mg、211μl、1.91mmol、当量:10)及びEtOAc(366mg、342μl、574μmol、当量:3)中T3P 50%と室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3aq.を添加し、硫酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−1−((5−((4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(103mg、63.2%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M−H)−=849.36
tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−1−((5−((4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(97mg、114μmol、当量:1)を、メタノール(2.8ml)中でPd−C 10%(15mg、14.1μmol、当量:0.124)と水素雰囲気下室温で週末にわたって撹拌した。触媒を濾別し、溶媒をエバポレートし、高減圧下で乾燥させて、tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−1−((5−((4−アミノフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(82mg、100 %)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=717.34
tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−1−((5−((4−アミノフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(78mg、109μmol、当量:1)を、酢酸エチル(1.5ml)中で1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(76.5mg、120μmol、当量:1.1)、N−メチルモルホリン(110mg、120μl、1.09mmol、当量:10)及びEtOAc(104mg、97.2μl、326μmol、当量:3)中T3P 50%と室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−((4−(3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)−4−フルオロベンズアミド)フェニル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(75mg、51.5%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1337.68
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−((4−(3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)−4−フルオロベンズアミド)フェニル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(65mg、48.6μmol、当量:1)を、酢酸エチル(1ml)中でジオキサン 4M (1ml、4mmol、当量:82.3)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿した固形物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を高減圧下で乾燥させ、N−(4−(4−フルオロ−3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)ベンズアミド)フェニル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(56mg、92.4%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1137.58
a)(S)−N−(3−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−3−オキソプロピル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド tert−ブチル N−[(1S)−2−[[(1S)−2−[(1S)−5−[3−(ベンジルアミノ)プロパノイルアミノ]−1−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−2−イル]−2−オキソ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−エチル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート
tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(100mg、162μmol、当量:1、中間体2)を、EtOAc 50%(258mg、242μl、406μmol、当量:2.5)中T3P及びピリジン(300μl)の存在下、酢酸エチル(600μl)中で3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸(36.3mg、162μmol、当量:1)と室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−(3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパンアミド)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(118mg、88.5%)を明黄色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=821.4
tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−6−(3−(2−フェニルアセトアミド)プロパンアミド)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(180mg、224μmol、当量:1)を、水素雰囲気下メタノール(8ml)中でパラジウム炭素10%(23.8mg、22.4μmol、当量:0.1)と室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を真空中でエバポレートし、高減圧下で乾燥させて、tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−(3−アミノプロパンアミド)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(93mg、60.6%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=687.3
tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−(3−アミノプロパンアミド)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(87mg、127μmol、当量:1)を、酢酸エチル(700μl)及びピリジン(350μl)中で、(S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(80.9mg、127μmol、当量:1)、EtOAc 50%(101mg、94.3μl、317μmol、当量:2.5)中T3Pと室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−3−((3−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−3−オキソプロピル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(70mg、42.3%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1307.7
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−3−((3−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−3−オキソプロピル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(64mg、48.9μmol、当量:1)を酢酸エチル(1ml)中でジオキサン 4M(1ml、4mmol、当量:81.7)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、(S)−N−(3−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−3−オキソプロピル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(55.5mg、45.6μmol、収率93.2%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1107.57
a)(S)−N−(4−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソブチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[(4−ベンジルオキシ−4−オキソ−ブチル)カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
ベンジル 4−アミノブタノエート(28.3mg、146μmol、当量:1.1)を、酢酸エチル(0.85ml)中(S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(85mg、133μmol、当量:1)の明黄色の懸濁液に添加した。N−メチルモルホリン(135mg、146μl、1.33mmol、当量:10)及びEtOAc(254mg、238μl、399μmol、当量:3)中T3P 50%を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、水で抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗残留物をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/ヘプタン(80−100%酢酸エチル)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[(4−ベンジルオキシ−4−オキソ−ブチル)カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(67mg、61.9%)を無色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=814.46
Pd−C(8.5mg、7.99μmol、当量:0.1)を、メタノール(0.5ml)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−3−((4−(ベンジルオキシ)−4−オキソブチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(65mg、79.9μmol、当量:1)の透明な溶液に添加し、反応物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液をエバポレートして、4−[[(3S)−1−[2−[(2S,5R)−4−tert−ブトキシカルボニル−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−3−カルボニル]アミノ]ブタン酸(58mg、100%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=724.4
tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(46.8mg、76μmol、当量:1;中間体2)、ピリジン(300μl)及びEtOAc(145mg、136μl、228μmol、当量:3)中T3P 50%を、酢酸エチル(0.6ml)中4−((S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)ブタン酸(55mg、76μmol、当量:1)の白色の懸濁液に添加し、明黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を数滴のaq. HCl 1Nでクエンチし、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗残留物をシリカゲルに適用し、溶出剤としてジクロロメタン/メタノール(0−20%メタノール)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[4−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−4−オキソ−ブチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(13mg、12.9%)を白色の非晶質として得た。MS:m/z(M+H)+=1321.7
ジオキサン(208μl、832μmol、当量:100)中HCl 4Mを、酢酸エチル(0.2ml)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−3−((4−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソブチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(11mg、8.32μmol、当量:1)の明黄色の溶液に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、白色の沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、(S)−N−(4−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソブチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(9.4mg、91.8%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1121.6
a)(S)−N−(2−(((S)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[2−[[(1S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−1−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
2−((S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(50mg、71.9μmol、当量:1)を、酢酸エチル(500μl)及びピリジン(250μl)中で、tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−5−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(44.2mg、71.9μmol、当量:1;中間体4)及びEtOAc 50%(137mg、128μl、216μmol、当量:3)中T3Pと室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−10%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。分離された生成物をさらなる精製のために分取HPLCに供し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[2−[[(1S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−アセチル]−1−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(7mg、7.5%)を無色の非晶質として得た。MS:m/z(M+H)+=1293.8
ジオキサン(135μl、541μmol、当量:100)中HCl 4Mを、酢酸エチル(200μl)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−3−((2−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(7mg、5.41μmol、当量:1)の無色の溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、(S)−N−(2−(((S)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(3.7mg、56.9%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1093.54
(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((2S,3R)−3−メトキシ−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド
a)tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[2−[[(3S)−2−[(2S,3R)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3−メトキシ−ブタノイル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
2−((S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(70mg、101μmol、当量:1)を、酢酸エチル(700μl)及びピリジン(350μl)中で、tert−ブチル((S)−1−(((2S,3R)−1−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(59.3mg、101μmol、当量:1;中間体5)及びEtOAc 50%(192mg、180μl、302μmol、当量:3)中T3Pと室温で一晩撹拌した。反応混合物をHCl aq. 1N、飽和NaHCO3及びブラインで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−20%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[2−[[(3S)−2−[(2S,3R)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3−メトキシ−ブタノイル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(100mg、78.4%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1267.6
ジオキサン(1.87ml、7.5mmol、当量:100)中HCl 4Mを、酢酸エチル(1ml)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−3−((2−(((S)−2−((2S,3R)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メトキシブタノイル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(95mg、75μmol、当量:1)の無色の溶液に添加した。反応物を室温で45分間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((2S,3R)−3−メトキシ−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド (76mg、86.2%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1067.5
a)(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((2S,3S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ペンタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[2−[[(3S)−2−[(2S,3S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3−メチル−ペンタノイル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
2−((S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(40mg、57.5μmol、当量:1)を、酢酸エチル(0.5ml)及びピリジン(250μl)中で、tert−ブチル((S)−1−(((2S,3S)−1−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(33.8mg、57.5μmol、当量:1;中間体6)及びEtOAc 50%(110mg、103μl、172μmol、当量:3)中T3Pと室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3及びブラインで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−20%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[2−[[(3S)−2−[(2S,3S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3−メチル−ペンタノイル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(41mg、56.4%)を黄色の非晶質として得た。MS:m/z(M+H)+=1265.7
ジオキサン(691μl、2.77mmol、当量:100)中HCl 4Mを、酢酸エチル(0.5ml)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−3−((2−(((S)−2−((2S,3S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−メチルペンタノイル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(35mg、27.7μmol、当量:1)の明黄色の溶液に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。オフホワイトの沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((2S,3S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ペンタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド(25mg、77%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1065.55
a)(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[2−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3,3−ジメチル−ブタノイル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
2−((S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(71mg、102μmol、当量:1)を、酢酸エチル(800μl)及びピリジン(400μl)中で、tert−ブチル((S)−1−(((S)−1−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソbutan−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(60mg、102μmol、当量:1;中間体7)及びEtOAc 50%(195mg、182μl、306μmol、当量:3)中T3Pと室温で一晩撹拌した。反応混合物をHCl aq. 1N、飽和NaHCO3及びブラインで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[(3S)−3−[[2−[[(3S)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−3,3−ジメチル−ブタノイル]−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]イソインドリン−5−イル]アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(86mg、66.6%)を得た。MS:m/z(M+H)+=1265.7
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−((S)−3−((2−(((S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(80mg、63.2μmol、当量:1)を、酢酸エチル(1ml)中でジオキサン 4M(1ml、4mmol、当量:63.3)中HClと室温で2時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド (45mg、60.6%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=1065.55
N−(2−アミノエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド ジヒドロクロリド
a)tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチルカルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(300mg、470μmol、当量:1)を、DIPEA(243mg、328μl、1.88mmol、当量:4)及びHATU(232mg、611μmol、当量:1.3)と室温で一晩撹拌した。反応混合物を0.5M HCl aq.に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗物質をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/メタノール(0−5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−[2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチルカルバモイル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(482mg、100%)を明黄色の油として得た。MS:m/z(M+H)+=815.45
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−((2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(375mg、460μmol、当量:1)を、水素雰囲気下メタノール(15ml)中でパラジウム炭素10%(49mg、46μmol、当量:0.1)と室温で一晩撹拌した。5滴の酢酸を添加し、水素雰囲気下室温で撹拌を3時間続けた。触媒を濾別し、溶媒をエバポレートした。重炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[3−(2−アミノエチルカルバモイル)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(281mg、89.7%)を明黄色の泡として得た。MS:m/z(M+H)+=681.42
(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(3−((2−アミノエチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(50mg、73.4μmol、当量:1)を、酢酸エチル(1ml)中でジオキサン4M(1ml、4mmol、当量:54.5)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、N−(2−アミノエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド ジヒドロクロリド(35.5mg、74%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=581.36
(S)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボン酸 ジヒドロクロリド
ジオキサン(1.96ml、7.83mmol、当量:100)中HCl 4Mを、酢酸エチル(0.5ml)中(S)−1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボン酸(50mg、78.3μmol、当量:1)の黄色の懸濁液に添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、(S)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボン酸 ジヒドロクロリド (30mg、62.7 %)をオレンジの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=539.3
1−(6−(4−フルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)エタノン ジヒドロクロリド
a)tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム(85.8mg、2.27mmol、当量:2)を、THF(5.86ml)及びメタノール(5.86ml)中メチル 1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキシレート(740mg、1.13mmol、当量:1)の透明な溶液に0℃で添加した。反応物を0℃で5時間撹拌し、その後、室温まで温め、一晩撹拌した。Aq. sat. 炭酸ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗残留物をシリカゲルに適用し、溶出剤として酢酸エチル/ヘプタン(50−100%酢酸エチル)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(2R,5S)−4−[2−[6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−インドリン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−2−メチル−5−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(616mg、87%)を白色の泡として得た。MS:m/z(M+H)+=625.4
ジオキサン(2ml、8mmol、当量:100)中HCl 4Mを、酢酸エチル(0.5ml)中(2R,5S)−tert−ブチル 4−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−5−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(50mg、80μmol、当量:1)の透明な溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し(非常に吸湿性がある)、真空中で乾燥させて、1−(6−(4−フルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルインドリン−1−イル)−2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)エタノンジヒドロクロリド (43mg、89.9 %)をオレンジの固体として得た。MS:m/z(M+H)+=525.3
4−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)安息香酸 ジヒドロクロリド
4−(1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)安息香酸(28mg、36.9μmol、当量:1)を、酢酸エチル(0.75ml)中でジオキサン 4M(0.75ml、3mmol、当量:81.2)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、4−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)安息香酸ジヒドロクロリド (20mg、74.1 %)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=658.3
2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)酢酸 ジヒドロクロリド
2−(1−(2−((2S,5R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチルインドリン−3−カルボキサミド)酢酸(50mg、71.9μmol、当量:1)を、エチルエーテル(1ml)中でジオキサン 4M(1ml、4mmol、当量:55.7)中HClと室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)酢酸 ジヒドロクロリド(39mg、81.2%)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+=596.3
(S)−2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボン酸
a)(S)−1−ベンジル 2−tert−ブチル イソインドリン−1,2−ジカルボキシレート
25mLの丸底フラスコで、(1S)−2−tert−ブトキシカルボニルイソインドリン−1−カルボン酸(CAS 1093651−93−4;220mg、836μmol、当量:1)及び重炭酸カリウム(167mg、1.67mmol、当量:2)をDMF(3ml)と合わせた。臭化ベンジル(214mg、149μl、1.25mmol、当量:1.5)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、明褐色の懸濁液を形成した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、希釈水性塩酸及びブラインで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0%から40%ヘプタン中EtOAc)により精製した:194mgの無色の油、MS:m/z(M−C6H5CH2OCO)+=218.1。
50mLの丸底フラスコで、(S)−1−ベンジル 2−tert−ブチル イソインドリン−1,2−ジカルボキシレート(190mg、538μmol、当量:1)をジクロロメタン(6ml)と合わせた。トリフルオロ酢酸(3ml)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その際、明黄色の溶液が形成された。反応混合物を真空中で濃縮し、235mgの黄色の油を得た。MS:m/z(M+H)+=254.2
25mLの丸底フラスコで、(S)−ベンジル イソインドリン−1−カルボキシレート 2,2,2−トリフルオロアセテート(230mg、526μmol、当量:1),(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(150mg、579μmol、当量:1.1)及びDIPEA(340mg、459μl、2.63mmol、当量:5)をDMF(5ml)と合わせ、その後、HATU(260mg、684μmol、当量:1.3)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、希釈HCl及びブラインで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0%から50%ヘプタン中酢酸エチル)により精製して、188mgの白色の固体を得た。MS:m/z(M−C4H8)+=439.3
50mLの丸底フラスコで、(S)−ベンジル 2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキシレート(185mg、374μmol、当量:1)をジクロロメタン(6ml)と合わせて、無色の溶液を得た。トリフルオロ酢酸(3ml)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後真空中で濃縮した:283mgの無色の油。MS:m/z(M+H)+=395.3
25mLの丸底フラスコで、(S)−ベンジル 2−((S)−2−アミノ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキシレート 2,2,2−トリフルオロアセテート(280mg、369μmol、当量:1.00)及びBoc−N−メチル−L−alanine(82.5mg、406μmol、当量:1.1)をDMF(4ml)と合わせて、黄色の溶液を得た。DIPEA(286mg、387μl、2.21mmol、当量:6)及びHATU(168mg、443μmol、当量:1.2)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、希釈HCl、ブラインで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0%から100%ヘプタン中酢酸エチル)により精製した:166mgの白色の固体。MS:m/z(M+H)+=580.4
50mLの丸底フラスコで、(S)−ベンジル 2−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキシレート(160mg、276μmol、当量:1)をメタノール(10ml)中に溶解した。アルゴンを反応混合物中に5分間吹き込んだ。パラジウム炭(Pd−C 10%、29.4mg、27.6μmol、当量:0.1)を添加した。水素を5分間吹き込んだ。反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、164mgの黄色の油を得た。MS:m/z(M+H)+=490.255
tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート
a)(S)−6−ニトロイソインドリン−1−カルボン酸
(S)−イソインドリン−1−カルボン酸 ヒドロクロリド(2g、10mmol、当量:1)を濃縮したH2SO4(9.83g、5.34ml、100mmol、当量:10)に添加し、混合物を撹拌して褐色の溶液を得た。反応混合物を−15℃に冷却し(氷/NaCl浴)、その後、65%の水性硝酸(1.94g、1.39ml、20mmol、当量:2)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、同時に−15℃から室温へゆっくりと温めて、明黄色の溶液を得た。LC−MSは、反応が完結したことを示した。反応混合物を氷上に注ぎ、17mlの25%アンモニア水を0℃で滴下して、褐色の溶液(pH8)を得た。反応混合物を真空中で濃縮し、15.5gのダークグレーの固体を得た。MS:m/z(M+H)+=209.1
THF(80ml)及び水(80ml)中(S)−6−ニトロイソインドリン−1−カルボン酸(15.5g、9.9mmol、当量:1)及び重炭酸ナトリウム(3.33g、39.6mmol、当量:4)の溶液に、Boc無水物(4.32g、4.6ml、19.8mmol、当量:2)を添加した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。その後、飽和Na2CO3水溶液を添加し、混合物をEtOAcで2回抽出した。2N aq. HClを水層(pH1)に滴下し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、2.15gの褐色の泡を得て、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
EtOAc(10ml)中(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−ニトロイソインドリン−1−カルボン酸(2.15g、6.97mmol、当量:1)の撹拌された溶液に、2,6−ジフルオロアニリン(1.08g、846μl、8.37mmol、当量:1.2)、ピリジン(5ml)及びEtOAc中T3P(8.88g、8.3ml、13.9mmol、当量:2)の 50%溶液を連続して添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌して、黄色の溶液を得た。LC−MSは、反応が完結したことを示した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、1N aq. HCl及び飽和ブラインで連続して抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、0%から100%ヘプタン中EtOAc)により精製して、2.16gの明褐色の固体を得た。MS:m/z(M+H−C4H8)+=364.1
CH2Cl2(20ml)中(S)−tert−ブチル 1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−6−ニトロイソインドリン−2−カルボキシレート(2.1g、5.01mmol、当量:1)の溶液に、TFA(14.8g、10ml、130mmol、当量:26)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、飽和水性NaHCO3及び飽和ブラインで連続して抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、1.41gの褐色の固体を得て、それ以上精製することなく次の工程に使用した。MS:m/z(M+H)+=320.1
DMF(10ml)中(S)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−ニトロイソインドリン−1−カルボキサミド(1.4g、4.39mmol、当量:1),(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(1.19g、4.6mmol、当量:1.05)及びDIPEA(1.13g、1.53ml、8.77mmol、当量:2)の溶液に、HATU(2.17g、5.7mmol、当量:1.3)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をEtOAcに注ぎ、0.5N aq. HCl及び飽和ブラインで連続して抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、ヘプタン/CH2Cl2/MeOH)により精製して、2.27gの黄色の泡を得た。MS:m/z(M+H)+=561.2
CH2Cl2(12ml)中tert−ブチル((S)−2−((S)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−6−ニトロイソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)カルバメート(2.27g、4.05mmol、当量:1)の溶液にTFA(9.24g、6.24ml、81mmol、当量:20)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、水性NaHCO3及び飽和ブラインで連続して抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、1.68gの暗黄色の固体を得た。MS:m/z(M+H)+=461.2
DMF(8ml)中(S)−2−((S)−2−アミノ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−ニトロイソインドリン−1−カルボキサミド(1.68g、3.65mmol、当量:1)、BOC−MEALA−OH(816mg、4.01mmol、当量:1.1)及びDIPEA(1.41g、1.91ml、10.9mmol、当量:3)の溶液に、HATU(1.8g、4.74mmol、当量:1.3)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。LC−MS、TLCは、反応が完結したことを示した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、0.5N aq. HCl及び飽和ブラインで連続して抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、ヘプタン/CH2Cl2/MeOH)により精製して、2.0gのオフホワイトの泡を得た。MS:m/z(M−H)−=644.4
メタノール(5ml)中tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−6−ニトロイソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート(2g、3.1mmol、当量:1)の溶液を、アルゴンで10分間パージした。10%Pd−C(330mg、310μmol、当量:0.1)を添加した。反応混合物をH2で10分間パージし、その後、H2のバルーン下で1時間撹拌した。TLCは反応が完結したことを示した。反応混合物をセライトを通して濾過した。9gのシリカゲルを濾液に添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、0%から10%CH2Cl2中MeOH)により精製して、1.57gの白色の固体を得た。MS:m/z(M+H)+=616.
tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−7−アミノ−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート
(S)−イソインドリン−1−カルボン酸 ヒドロクロリドの代わりに(S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸から出発して、中間体2と同様に標題化合物を調製した。黄色の固体。MS:m/z(M+H)+=630.3
tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−5−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート
a)tert−ブチル((2S)−1−(((1S)−2−(5−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート
(S)−6−ニトロイソインドリン−1−カルボン酸の代わりに5−ニトロイソインドリン−1−カルボン酸 ヒドロクロリドから出発して、中間体2工程(b)−(h)と同様に、標題化合物を調製した。褐色の固体。MS:m/z(M+H)−=614.5
tert−ブチル((2S)−1−(((1S)−2−(5−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートを、キラルHPLC(カラム:Reprosil Chiral−NR;溶出剤:NH4OAc/EtOH/ヘプタンのグラジエント)により分離し、以下を得た:
(+)−エピマー、保持時間=11分、tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((R)−5−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート。黄色の固体。MS:m/z(M−H)−=614.5。
(−)−エピマー、保持時間=21分、tert−ブチル((S)−1−(((S)−2−((S)−5−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート。オフホワイトの固体。MS:m/z(M−H)−=614.5。
tert−ブチル((S)−1−(((2S,3R)−1−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸の代わりにN−Boc−O−メチル−L−スレオニンを使用して、中間体2と同様に標題化合物を調製した。白色の固体。MS:m/z(M+H)+=590.27
tert−ブチル((S)−1−(((2S,3S)−1−((S)−6−アミノ−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)イソインドリン−2−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸の代わりに Boc−L−イソロイシンを使用して、中間体2と同様に標題化合物を調製した。明黄色の固体。MS:m/z(M+H)+=588.3
Claims (15)
- 式I
[式中、
Aは、
からなる群より選択され、
nは、0又は1であり、
R1は、H、ハロゲン又はC1−6−アルキルからなる群より選択され、
R2は、H、ハロゲン又はC1−6−アルキルからなる群より選択され、
R3は、H、ハロゲン又はC1−6−アルキルからなる群より選択され、
R4は、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル又はC3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、H、ハロゲン又はC1−6−アルキルからなる群より選択され、
R6は、H、ハロゲン又はC1−6−アルキルからなる群より選択され、
Lは、
からなる群より選択され、
mは、1、2又は3であり、
kは、1、2又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1がFである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- AがA−2であり、且つR5がFであるか、又はAがA−4であり、且つR6がFである、請求項1又は2に記載の式Iの化合物。
- LがL−1、L−2又はL−3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- LがL−4又はL−6である、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- LがL−5であり、kが3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- N−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3R)−N−[2−[[(3S)−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−(オキサン−4−イル)アセチル]−1,3−ジヒドロイソインドール−5−イル]アミノ]−2−オキソエチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−2H−インドール−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−N−[2−[[(3S)−3−[(2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−(オキサン−4−イル)アセチル]−1,3−ジヒドロインドール−5−イル]アミノ]−2−オキソエチル]−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−2H−インドール−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−2−[(2S)−3,3−ジメチル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]ブタノイル]−7−[[2−[[(3S)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−2H−インドール−3−カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]−N−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−2−[(2S)−3,3−ジメチル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]ブタノイル]−7−[[2−[[(3R)−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メチル−1−[2−[(2R,5R)−5−メチル−2−[[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アセチル]−2H−インドール−3−カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]−N−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−7−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)−7−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)アセトアミド)−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(3S)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(2−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)アセトアミド)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(R)−N−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(R,R,R)−N,N’−(エタン−1,2−ジイル)ビス(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド)トリヒドロクロリド、
(S)−N−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド、
(S)−N−(2−(((S)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((2S,3R)−3−メトキシ−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((2S,3S)−3−メチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ペンタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(S)−N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(S)−N−(3−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−3−オキソプロピル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
(S)−N−(4−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソブチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
N−(2−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
N−(2−(4−フルオロ−3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)ベンズアミド)エチル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド ジヒドロクロリド、
N−(4−(((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)カルバモイル)フェニル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、
N−(4−(4−フルオロ−3−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−1−カルボキサミド)ベンズアミド)フェニル)−6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−カルボキサミド トリヒドロクロリド、及び
N1−((S)−3−((2,6−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−((S)−2−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)イソインドリン−5−イル)−N3−(3−(6−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−1−(2−((2R,5R)−5−メチル−2−(((R)−3−メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)インドリン−3−イル)プロピル)マロンアミド トリヒドロクロリド
からなる群より選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - 治療的活性物質としての使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- がんの治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- アポトーシスインヒビタータンパク質(IAP)に結合するSMACタンパク質の阻害剤として、及び/又は、IAPに結合する活性カスパーゼタンパク質の阻害剤として機能する、がん、特に固形腫瘍の改善、処置又は制御の方法における二重特異性抗体との併用療法としての使用のための請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物であって、二重特異性抗体が、デスレセプター5(DR5)及び線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)に結合し、DR5に特異的な少なくとも一の抗原結合部位と、FAPに特異的な少なくとも一の抗原結合部位とを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項12に記載のデスレセプター5(DR5)及び線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)に結合する二重特異性抗体と組み合わせて、アポトーシスインヒビタータンパク質(IAP)に結合するSMACタンパク質の阻害剤として、及び/又は、IAPに結合する活性カスパーゼタンパク質の阻害剤として機能する、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- アポトーシスインヒビタータンパク質(IAP)に結合するSMACタンパク質の阻害剤として、及び/又は、IAPに結合する活性カスパーゼタンパク質の阻害剤として機能する、請求項12に記載の二重特異性抗体との併用療法としての使用のための請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物であって、二重特異性抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域と配列番号8のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含むDR5に特異的な少なくとも一の抗原結合部位と、配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むFAPに特異的な少なくとも一の抗原結合部位とを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項12に記載のデスレセプター5(DR5)及び線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)に結合する二重特異性抗体と組み合わせて、アポトーシスインヒビタータンパク質(IAP)に結合するSMACタンパク質の阻害剤として、及び/又は、IAPに結合する活性化カスパーゼタンパク質の阻害剤として機能する、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物であって、二重特異性抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域と配列番号8のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含むDR5に特異的な少なくとも一の抗原結合部位と、配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むFAPに特異的な少なくとも一の抗原結合部位とを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
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