JP2010519318A5

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Publication number: JP2010519318A5
Application number: JP2009551061A
Authority: JP
Filing date: 2008-02-25
Publication date: 2011-04-14
Anticipated expiration: 2028-02-25

Claims

式（Ｉ）

のペプチドミメティック大環状化合物
［式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立して、天然または非天然のアミノ酸であり；
Ｂは、天然または非天然のアミノ酸、アミノ酸アナログ、

、［−ＮＨ−Ｌ_３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ_３−ＳＯ_２−］、または［−ＮＨ−Ｌ_３−］
であり；
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって、Ｈでない各基は任意選択により置換基としてハロ−を有し；
Ｒ_３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであって、Ｈでない各基は任意選択により置換基としてＲ _５を有し；
Ｌは、式

の大環状化合物を形成するリンカーであり；
Ｌ_１、Ｌ_２およびＬ_３は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ_４−Ｋ−Ｒ_４−］_ｎであって、各々は任意選択により置換基としてＲ _５を有し；
各Ｒ_４は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
各Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、Ｃ（＝Ｏ)−Ｏ−、またはＣＯＮＲ_３であり；
各Ｒ_５は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ_６、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−ＳＲ_６、−ＳＯＲ_６、−ＳＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、蛍光部分、放射性同位元素、または治療薬であり；
各Ｒ_６は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位元素、または治療薬であり；
Ｒ_７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであって、Ｈでない各基は任意選択により置換基としてＲ _５を有し、あるいはＲ _７は、Ｄ残基との環状構造の一部であり；
Ｒ_８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであって、Ｈでない各基は任意選択により置換基としてＲ _５を有し、あるいはＲ _８は、Ｅ残基との環状構造の一部であり；
ｖは、１〜１０００の整数であり；
ｗは、１〜１０００の整数であり；
ｘは、０〜１０の整数であり；
ｙは、０〜１０の整数であり；
ｚは、０〜１０の整数であり；
ｎは、１〜５の整数であり；
前記ペプチドミメティック大環状化合物は、α−ヘリックス又はベータシートを含む］。
Ｌが、

である、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
Ｌが、

である、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも一方が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって、各基は任意選択により置換基としてハロ−を有し、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって、各基は任意選択により置換基としてハロ−を有し、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも一方が、任意選択によりハロ−で置換されたアルキルである、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、任意選択によりハロ−で置換されたアルキルである、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも一方が、メチルである、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、メチルである、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
ＤおよびＥの少なくとも一方が、高分子量の脂質または炭化水素で置換された天然または非天然のアミノ酸である、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
ＤおよびＥの少なくとも一方が、大環状化合物を形成するさらなるリンカーに結合されている、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
ペプチドミメティック大環状化合物の二次構造が、対応する非大環状ポリペプチドの対応する二次構造に比べてより安定である、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
ペプチドミメティック大環状化合物が、α−ヘリックスを含む、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
α−ヘリックスが、１ターン〜５ターンを含む、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
α−ヘリックスが、対応する非大環状ポリペプチドのα−ヘリックスに比べてより安定である、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
大環状化合物を形成するリンカーが、１ターン〜５ターンのα−ヘリックスに及ぶ、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
大環状化合物を形成するリンカーが、約１、２、３、４または５ターンのα−ヘリックスに及ぶ、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
大環状化合物を形成するリンカーの長さが、α−ヘリックスの１ターンにつき約５Å〜約９Åである、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
大環状化合物を形成するリンカーが、約１ターンのα−ヘリックスに及ぶ、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
大環状化合物を形成するリンカーの長さが、約６個の炭素−炭素結合〜約１４個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しい、請求項１９に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
大環状化合物を形成するリンカーの長さが、約８個の炭素−炭素結合〜約１２個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しい、請求項１９に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
大環状化合物が、約１８〜２６個の原子の環を含む、請求項１９に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
α−ヘリックスが、約２ターンを含む、請求項１３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
大環状化合物を形成するリンカーの長さが、約８個の炭素−炭素結合〜約１６個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しい、請求項２３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
大環状化合物を形成するリンカーの長さが、約１０個の炭素−炭素結合〜約１３個の炭素−炭素結合の長さにほぼ等しい、請求項２３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
大環状化合物が、約２９〜約３７個の原子の環を含む、請求項２３に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
α−ヘリックス又はベータシートを含むペプチドミメティック大環状化合物の合成方法であって、式ＩＩＩまたは式ＩＶ

［式中、
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｌ_１およびＬ_２は、請求項１で定義した通りであり；
Ｒ _１２は、−Ｈまたはアルキルであり；
さらに、Ｒ_１２は、大環状化試薬がＣｕ試薬である場合には−Ｈであり、Ｒ_１２は、大環状化試薬がＲｕ試薬である場合には−Ｈまたはアルキルである］
のペプチドミメティック前駆体を大環状化試薬と接触させる工程を含み、
前記接触工程が、式ＩＩＩまたは式ＩＶ中のアルキンおよびアジド部分の間に共有結合を形成する、合成方法。
Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも一方が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって、各基は任意選択によりハロ−で置換された、請求項２７に記載の方法。
Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって、各基は任意選択により置換基としてハロ−を有し、請求項２７に記載の方法。
Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも一方が、任意選択によりハロ−で置換されたアルキルである、請求項２７に記載の方法。
Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、任意選択によりハロ−で置換されたアルキルである、請求項２７に記載の方法。
Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも一方が、メチルである、請求項２７に記載の方法。
Ｒ_１およびＲ_２が、メチルである、請求項２７に記載の方法。
大環状化試薬が、Ｃｕ試薬である、請求項２７に記載の方法。
大環状化試薬が、Ｒｕ試薬である、請求項２７に記載の方法。
ペプチドミメティック前駆体が、接触工程の前に精製される、請求項２７に記載の方法。
ペプチドミメティック大環状化合物が、接触工程の後に精製される、請求項２７に記載の方法。
ペプチドミメティック大環状化合物が、接触工程の後にリフォールディングされる、請求項２７に記載の方法。
溶液中で実施される、請求項２７に記載の方法。
固体支持体上で実施される、請求項２７に記載の方法。
その結合に好都合である条件下でペプチドミメティック前駆体またはペプチドミメティック大環状化合物に結合する標的高分子の存在下で実施される、請求項２７に記載の方法。
その結合に好都合である条件下でペプチドミメティック前駆体またはペプチドミメティック大環状化合物に優先的に結合する標的高分子の存在下で実施される、請求項２７に記載の方法。
ペプチドミメティック大環状化合物のライブラリーを合成するのに適用される、請求項２７に記載の方法。
ペプチドミメティック大環状化合物が、水溶液中でα−ヘリックスを構成する、請求項２７に記載の方法。
ペプチドミメティック大環状化合物が、水溶液中で、対応する非大環状ポリペプチドと比較して増大したα−ヘリックス構造を示す、請求項４４に記載の方法。
ペプチドミメティック大環状化合物が、対応する非大環状ポリペプチドと比較して増大した熱安定性を示す、請求項２７に記載の方法。
ペプチドミメティック大環状化合物が、対応する非大環状ポリペプチドと比較して増大した生物学的活性を示す、請求項２７に記載の方法。
ペプチドミメティック大環状化合物が、対応する非大環状ポリペプチドと比較してタンパク質分解に対する増大した耐性を示す、請求項２７に記載の方法。
ペプチドミメティック大環状化合物が、対応する非大環状ポリペプチドと比較して生存細胞への増大した浸透能力を示す、請求項２７に記載の方法。
式ＩＩＩまたは式ＩＶのペプチドミメティック前駆体のアルキン部分が、Ｌ−プロパルギルグリシン、Ｄ−プロパルギルグリシン、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−ペンチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−ヘキシン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−６−ヘプチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−７−オクチン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸、および（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−８−ノニン酸からなる群から選択されるアミノ酸の側鎖であり、式ＩＩＩまたは式ＩＶのペプチドミメティック前駆体のアジド部分が、ε−アジド−Ｌ−リシン、ε−アジド−Ｄ−リシン、ε−アジド−α−メチル−Ｌ−リシン、ε−アジド−α−メチル−Ｄ−リシン、δ−アジド−α−メチル−Ｌ−オルニチン、およびδ−アジド−α−メチル−Ｄ−オルニチンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項２７に記載の方法。
ｘ＋ｙ＋ｚが３であり、Ａ、ＢおよびＣが、独立して、天然または非天然のアミノ酸である、請求項２７に記載の方法。
ｘ＋ｙ＋ｚが６であり、Ａ、ＢおよびＣが、独立して、天然または非天然のアミノ酸である、請求項２７に記載の方法。
大環状化試薬がＣｕ試薬であり、接触工程が、プロトン性溶媒、水性溶媒、有機溶媒、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される、請求項２７に記載の方法。
溶媒が、Ｈ_２Ｏ、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ、ｔＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ_３ＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、またはＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌである、請求項５３に記載の方法。
大環状化試薬がＲｕ試薬であり、接触工程が有機溶媒中で実施される、請求項２７に記載の方法。
溶媒が、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ_３ＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、またはＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌである、請求項５５に記載の方法。
溶媒が、ヘリックスの形成に好都合である溶媒である、請求項５３に記載の方法。
ペプチドミメティック大環状化合物の合成方法であって、式ＩＩＩまたは式ＩＶ

［式中、
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _７、Ｒ _８、Ｌ _１およびＬ _２は、請求項１で定義した通りであり；
Ｒ _１２は、−Ｈまたはアルキルである］
のペプチドミメティック前駆体をルテニウムをベースとした大環状化試薬と接触させる工程を含み、
前記接触工程が、式ＩＩＩまたは式ＩＶ中のアルキンおよびアジド部分の間に共有結合を形成する、合成方法。
前記ペプチドミメティック大環状化合物が、α−ヘリックスを含む、請求項２７または５８に記載の方法。