JP2010518847A - タンパク質 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌及び膵癌に関連した膜タンパク質の同定に関し、該同定は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌及び膵癌の転移に関するマーカーとして有用であり、かつそれに対する治療的抗体(又は他の親和性試薬)又は他の医薬品を形成することができる生物学的標的も形成する。
(慢性リンパ球性白血病)
慢性リンパ球性白血病(CLL)は、ウェスタンハンプシャーにおいて最も一般的な成人白血病であり、概して一旦本疾患が進行すると致命的である。恐らくふたつの異なる型のCLLが存在する。ひとつは非常にゆっくり増殖し、治療が必要なことは稀である。この型のCLLの罹患者は、平均13〜15年間生存する。他方のCLL型は、より迅速に増殖し、かつより重篤な疾患である。この型のCLLに罹患した人は、わずかに約6〜8年間生存する。米国において毎年約9,800のCLL症例が新たに診断され、約4,600名が死亡する。CLLは、成人のみ罹患する。患者の平均年齢は、約70歳であり、かつ年齢40歳以下の人において認められることは稀である。
実行される慢性リンパ球性白血病の診断試験は、血液細胞数、骨髄穿刺、骨髄生検、リンパ節切除生検、血液化学試験及び腰椎穿刺を含む。他の臨床検査は、慣習的な鏡検、細胞化学、フローサイトメトリー、免疫細胞化学、細胞遺伝学試験、分子遺伝学試験、及び蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)を含む。胸部X線撮影、コンピュータ断層撮影法(CT)、磁気共鳴画像法(MRI)及び超音波を含む画像検査も、実行することができる。
白血病患者の予後は、白血病の型又は亜型、臨床検査により決定された細胞の特徴、及び画像検査の結果により左右される。CLLの病期診断には、ふたつの異なるシステムが存在する。Rai分類は、米国においてより頻繁に使用されるのに対し、Binetシステムは、欧州においてより広範に使用される。
Binet病期診断システムは、それらの病期を定義するために、文字A(最も低い重症度)、B、及びC(最も高い重症度)を使用する。CLLは、罹患したリンパ系組織群の数、及び貧血症若しくは血小板減少症の存在により分類される。
染色体変化、突然変異状態、ZAP-70及びCD38状態などの他のマーカーも、CLLのふたつの異なる型を識別するために使用される。
低-リスクCLLの患者の予後は、非常に良好である。白血病が進行している兆候が存在する場合にのみ、治療が考慮される。兆候が示された場合、初期治療は、通常化学療法である。クロラムブシル(Leukeran)及びフルダラビン(Fludara)が、CLLの治療に最も汎用される化学療法薬である。
いかなる症状も有さない中-及び高-リスクCLLの患者は、直ちの治療は不要である。非常に高-リスク疾患を伴う患者は、早期の幹細胞移植により最良に治療することができる。生存を改善する特異的治療は示されていない。一般に治療として、化学療法が使用される。リツキシマブなどのモノクローナル抗体を、化学療法と併用することができる。標準の化学療法治療に最早反応しないCLL患者においては、アレムツズマブ(Campath)が使用される。
結腸直腸癌(CRC)は、癌に関連した罹患と死亡の主要原因のひとつであり、ほとんどの欧米の先進国において1年当たり推定50万人の死因である。これらの地域において、CRCは、3番目に最も一般的な悪性疾患である(米国及びEU諸国における1年当たりの新規症例の推定数は、約350,000/年である)。米国において結腸直腸癌の治療に関する推定された医療費は、80億ドルよりも多い。
今日、糞便潜血検査及び結腸鏡検査、すなわち高度に侵襲的手法が、結腸直腸癌のスクリーニング法及び診断法において最も頻用されている。他の診断道具には、軟性S状結腸鏡検査(結腸の約半分のみの観察が可能である)及び二重造影バリウム注腸(DCBE、X線像を得るため)がある。
CRCは、4段階の区別できる病期を有し:米国立衛生研究所(NIH)によると、I期疾患の患者は、90%超の5年生存率を有するが、転移性IV期疾患の患者は5%未満の生存率を有する。
一旦CRCと診断されたならば、的確な治療が選択される必要がある。手術は通常直腸癌の主要な治療であるが、放射線及び化学療法が手術前に施されることが多い。可能性のある手術の副作用は、手術による出血、深部静脈血栓、及び手術時の近くの臓器の損傷を含む。
腎癌は、癌症例全体の約1.9%、及び死亡例の1.5%を占める。腎癌の全般的発症は、約208,000症例であり、100,000を超える症例が死亡である。腎癌の発症は、先進国において非常に高く、西ヨーロッパにおいては6番目に最も一般的な癌型である。米国においては、毎年約38,900の新規腎癌症例が診断され、約12,800例が死亡である。年齢45歳以下では非常に珍しく、その発症は55歳から84歳の間で最も高い。腎癌を発症している人の割合は、年間約1.5%上昇しているが、死亡率は上昇していない。腎細胞癌腫は、悪性腎臓腫瘍の90%より多くを占めている。米国における腎癌の治療には、毎年ほぼ19億ドル費やされていると推定されている。
多くの腎細胞癌は、後期に発見され;これらは、疼痛や不快感を引き起こすことなく、極めて巨大となり始め、早期に腎細胞癌を検出することができる簡単な検査は存在しない。腎細胞癌腫患者の約25%は、診断された時点で、既にそれらの癌が転移性に広がっている。
腎細胞癌は、CT走査、MRI、超音波、ポジトロン放出断層撮影法(PET)、静脈性腎盂造影(IVP)及び/又は血管造影を用い、生検を必要とせずに診断することができることが多い。しかし細径針による吸引生検は、画像の結果が、腎臓摘出を正当化するのに十分な程決定的でない場合には、価値がある。
腎細胞癌は通常、1−4のスケールで等級化される。腎細胞癌は同じく、米国癌病期分類合同委員会(AJCC)のTNMシステム−ステージI−IVを用いても、段階化される。カリフォルニア大学ロサンゼルス校の統合病期診断システム(Integrated Staging System)も使用することができ、これは腫瘍が広がっていない患者を、低リスク、中リスク及び高リスクの3群に分ける。低リスク群の5年癌特異的生存率は91%であり、中リスク群については80%、高リスク群については55%である。腫瘍の広がりを伴う患者も、低、中及び高リスクの3群に分けられる。低リスク群の5年癌特異的生存率は32%であり、中リスク群については20%、高リスク群については0%である。
根治的腎摘出術(及び時には局所的リンパ節郭清術)、部分的腎摘出術又は腹腔鏡下腎摘出術による手術は、腎細胞癌腫の主要な治療である。腎細胞癌腫は、放射線に対しそれほど高感度ではないので、癌の除去の前又は後の放射線治療の使用は、試験が生存率の改善を示さないので、慣習的に推奨されない。
腎細胞癌は、現存する化学療法型に対し非常に抵抗性である。ビンブラスチン、フロキシウリジン、及び5-フルオロウラシル(5-FU)などの一部の薬物は、少し効果がある。5-FUとゲムシタビンの併用は、一部の患者において恩恵がある。5-FU-様薬物であるカペシタビンも、若干の恩恵がある。
ソラフェニブ(Nexavar)、スニチニブ(Sutent)及びベバシズマブ(Avastin)は、腎細胞癌に対しても有効である別の薬物である。
肝癌の全症例の約80%は、肝臓の主要な細胞(肝細胞)から生じる、肝細胞癌である。肝細胞癌は、通常肝臓に限定され、かつ患者の50%〜80%は肝硬変を随伴している。肝細胞癌は、女性よりも男性において約3倍より一般的である。B型肝炎ウイルス(HBV)又はC型肝炎ウイルス(HCV)による慢性感染症は、HCCの主因であり、かつ世界中の多くの地域で最も一般的な癌である肝癌の発生の原因である。米国において、C型肝炎感染症は、全ての肝癌の約50%〜60%の原因であり、B型肝炎は、別の20%の原因である。アフラトキシン曝露も、ほとんどの温暖な及び熱帯の国々におけるHCCの原因である。肝癌は、全世界的には癌症例全ての約5.8%を占め(約626,000例)、年間死亡例の8.9%を占める(約598,000例)。これは、世界中の男性及び女性の両方における癌に関連した3番目の最も一般的な死因である。HCCは、アジア及びアフリカにおいて顕著に認められ、これは症例の80%を占めている。米国においては、HCCの一年に約18,500の新規症例及び16,000の死亡例である。肝癌と診断された人の約85%は、年齢が45〜85歳の間である。約4%は年齢35〜44歳の間であり、わずかに2.4%が35歳未満である。
肝癌の症状は、疾患が進行するまで明らかではないことから、ごく少数の肝癌が、初期ステージにおいて発見され、手術により除去することができる。
肝癌の多くの兆候及び症状は、比較的非特異的であり−すなわち、肝癌は、他の癌によるか、又は非-癌性疾患により引き起こされ得る。超音波、コンピュータ断層撮影法(CT)、磁気共鳴画像法(MRI)及び血管造影などの画像検査は、HCCを診断するために通常使用される。他の診断道具は、腹腔鏡検査、生検、α-フェトプロテイン(AFP)血液検査、肝機能検査(LFT)、プロトロンビン時間(PT)、並びにB型及びC型肝炎の試験を含む。
HCCは、米国癌病期分類合同委員会(AJCC)のTNMシステムに従い、I期からIV期の4病期を有する。HCCは、局所的切除可能なもの、局所的切除不能なもの、又は進行したものに分類することができる。肝癌全症例の5年相対生存率は、約9%である。
この低い生存率のひとつの理由は、肝癌患者のほとんどは、それ自身致命的である肝硬変も有することである(肝癌及びクラスC肝硬変の患者は概して、治療するには病状が重く、かつ通常数ヶ月で死亡する。)。局所的切除可能なHCCの術後の5年生存率は、40%〜70%である。進行したHCCに関して、標準の治療は存在せず、かつその5年生存率は5%未満である。生存率は、診断及び治療後も低下し続け、その結果10年までに2.5%未満である。
肝癌の治療は、腫瘍のサイズ、及び患者が肝硬変を有するかどうかに左右される。この時点で、切除又は肝移植手術のいずれかによる手術は、肝癌を治癒する唯一の機会をもたらす。肝硬変でない患者は、腫瘍の手術による摘出により良くなることができる。
しかし多くの症例において、局所的肝癌を安全に摘出することは不可能であろう。試験開腹した患者の30%未満が、手術によりその癌を完全に除去することができる。部分的肝切除術は、5年生存率30%〜40%をもたらす。肝硬変又は非常に巨大な腫瘍が存在する場合、ほとんどの専門家は、主要な治療として肝移植手術を推奨した。肝移植手術患者の5年生存率は約70%であるが、肝移植手術の機会は限定されている。
肺癌は、世界中で最も一般的な癌形態であり(癌症例の約12%を占める)、癌による死亡の主な原因である(死亡例の約18%を占める)。
肺癌の世界的な発生は、年間1,300,000例を超え、死亡数は1,100,000例を超える。米国において、年間の新規症例は約170,000であり(全ての癌の約13%)、死亡数は約160,000例である(癌による死亡の約28%)。肺癌の有病率は、女性よりも男性においてはるかに高い。肺癌と診断された人のほぼ70%が65歳以上であり;全症例の3%未満が45歳以下の人に認められる。全肺癌の約15%は、体中広範に広がる傾向がある小細胞型(SCLC)である一方で、残りの85%は、非小細胞型(NSCLC)である。米国において毎年約96億ドルが肺癌の治療に費やされていると推定されている。
肺癌は、胸部X線撮影において検出できるようになる以前であっても転移することが多いので、これは生命を脅かす疾患である。通常肺癌の症状は、疾患が進行病期となるまで明らかではない。これまでのところ、患者の治癒の機会を改善することが示されたスクリーニング試験は存在しない。胸部X線撮影、CT走査、MRI走査又はPETなどの画像検査を使用し、肺癌を検出することができる。次にその診断を確認する検査が行われ、かつこれは痰細胞診、針生検、気管支鏡検査、気管支内超音波検査及び完全血球算定(CBC)を含む。
肺癌と診断された人のほぼ60%が、診断から1年以内に死亡し;75%が2年以内に死亡する。NSCLCと診断された患者の5年生存率は、約15%であり;SCLCについて、5年生存率は約6%である。NSCLCは、米国癌病期分類合同委員会(AJCC)のTNMシステムを用い、0期からIV期までに病期分類される。病期別の5年生存率は、以下のようである:I期:47%;II期:26%;III期:8%;及びIV期:2%。SCLCは、限局期と拡大期の2病期システムを有する。SCLC患者の約2/3は、診断時に拡大期疾患を有する。SCLCが極初期に発見されかつ肺のみに局在化されている場合、その5年生存率はほぼ21%であるが、この範疇に収まるのは患者のわずかに6%である。この癌が広がった場合、5年生存率はほぼ11%である、拡大期疾患を伴う患者に関して、5年生存率はわずかに2%である。
手術は、NSCLCを治癒するための唯一の信頼できる方法である。手術の種類は、肺葉切除術、肺切除術、部分切除術及びビデオ監視下の胸郭手術(小さい腫瘍に関して)である。
外照射療法は、時々、特に患者の健康状態が手術に耐えられない場合に、一次治療として使用される。放射線治療は、術後に使用することもできる。化学療法は、一次治療として又は手術の補助として施されることがある。ゲフィチニブ又はエルロチニブなどの、上皮増殖因子受容体(EGFR)アンタゴニストを使用する標的化療法も、他の治療が失敗した後に与えることができる。ベバシズマブなどの抗血管新生薬は、進行した肺癌の患者の生存を延長することがわかっている。光力学療法も、肺癌の治療として研究中である。
NSCLC及びSCLCに使用される化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシンC、イホスファミド、ビンブラスチン、ゲムシタビン、エトポシド、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル及びイリノテカンを含む。
卵巣癌は、世界中の癌症例の約1.9%、及び死亡例の約1.8%を占めている。卵巣癌の世界的規模の発生率は、約205,000例であり、主に先進国の閉経後の女性においてであり、約125,000例が死亡である。卵巣癌の約85%〜90%は、上皮卵巣癌である。卵巣癌の約5%は、胚細胞腫瘍であり、これよりも小さい割合が間質性腫瘍である。卵巣癌は、女性における8番目の最も一般的癌である。米国において、毎年約20,200の新規卵巣癌症例が診断され、これは女性における全ての癌の約3%を占める。卵巣癌の発症及び死亡のリスクは、黒人女性よりも白人女性のほうがより高い。卵巣癌の女性の約2/3は55歳以上である。米国において、卵巣癌は、女性における癌による死亡の5番目にランクされ、これは女性生殖システムのその他の癌よりも死亡が多い。米国における卵巣癌による死亡は、毎年約15,300例である。米国において毎年約22億ドルが卵巣癌の治療に費やされていると推定されている。
現在、卵巣癌を早期に診断することは困難である。超音波、コンピュータ断層撮影法及び磁気共鳴画像法などの画像検査は、骨盤腔内腫瘤が存在するかどうかを確認する。CA-125検査を含む血液検査及び腹腔鏡検査が行われる。その後卵巣癌は、生検により確認される。
卵巣癌は、米国癌病期分類合同委員会(AJCC)のTNMシステムを用い、I期−IV期に病期分類される。FIGO(国際産科婦人科連合(International Federation of Gynecology and Obstetrics))システムも使用される。卵巣癌は、1−3の等級でも示される。卵巣癌の女性の約76%は、診断後1年生存し、45%は診断後5年以上生存する。癌が卵巣の外側に広がっていない時点で診断及び治療された場合、5年生存率は94%である。しかしこのような早期に見つかるのは、全ての卵巣癌のわずかに19%である。
卵巣癌の手術は、子宮摘出、両側性卵管摘除術、両側性卵巣摘出術、及び大網摘出術である。癌がその腹部全体に広範に広がった女性においては、腫瘍減量手術(debulking)が行われる。
外照射療法も、時折使用することができる。
膵癌は、検出することが非常に困難な癌であり、通常患者の予後は非常に悪い。1年間の新規症例数と死亡数はほぼ等しい。膵癌の世界的規模での発症は、1年間におよそ230,000症例(全癌症例の約2%)であり、約225,000例が死亡する(癌による死亡の3.4%)。先進国における有病率がはるかに高い。米国において、1年間の新規症例は約34,000例であり、約32,000例が死亡する。米国において毎年約15億ドルが膵癌の治療に費やされていると推定されている。
膵癌は、検出が非常に困難であり、早期に発見されるのは非常に少数の膵癌である。患者は通常、癌が他の臓器に広がるまで、無症状である。現在、膵臓の早期癌を正確に検出することができる血液検査及び容易に利用可能なスクリーニング検査は存在しない。超音波内視鏡検査とそれに続く生検が、膵癌の診断の最良の方法である。他の検出法は、CT、CT-補助式針生検、PET、超音波検査及びMRIを含む。CA19-9及び癌胎児抗原(CEA)の血液レベルは上昇することがあるが、血液レベルが検出されるのに十分に高いような時点では、癌は最早その早期ではない。
膵癌は、米国癌病期分類合同委員会(AJCC)のTNMシステムに従い、I期からIV期までの4病期を有する。膵癌は、切除可能な癌、局所的に進行した(切除不可能な)癌及び転移性癌にも分類される。進行した癌患者に関して、全体の5年生存率は<1%であり、ほとんどの患者は1年以内に死亡する。
手術は、膵癌を治癒する唯一の方法である。膵癌の約10%は、診断時に全て膵臓内に含まれ、手術による癌全体の除去の試みは、これらの一部の患者においては成功し得る。癌を完全に除去する意図で手術を受ける患者の5年生存率は、約20%である。通常、膵頭十二指腸切除術(Whipple法)による潜在的に根治目的の手術が、癌を全て除去することが可能である場合に使用される。腫瘍が完全に除去するには広がりすぎている場合には、緩和手術も行うことができる。膵癌の一部のみを除去することは、患者の生存を延長しない。膵癌の手術は、合併症の可能性が高く、実行が困難である。
結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌及び膵癌の治療の主な挑戦は、早期検出率を改善すること、疾患進行を追跡しかつ再発を確定するために使用することができる新規の非侵襲的マーカーを見つけること、並びに、特に5年生存が依然極めて不良であるより進行した疾患のための、改善されかつ毒性の低い療法を見つけることである。免疫療法及びターゲットトキシンのような将来性のある新規アプローチにより攻撃することができる、癌細胞により特異的である標的、例えば腫瘍細胞の表面上に発現された標的を同定することには、大きな必要性が存在する。
本発明は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌のスクリーニング、診断、予後及び療法のための、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の患者の層化のための、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の治療の有効性のモニタリングのための、並びに結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の治療用薬物開発のための、方法及び組成物を提供する。
ある実施態様において、本明細書に説明された診断法は、少なくとも部分的又は全体がインビトロで実行されてよい。
好適なことにOGTA076若しくはそれらの1種以上の断片の存在、又はOGTA076をコードしている核酸の存在、又はOGTA076の活性の存在は、定量的に検出される。
(a)生物学的試料を、OGTA076に特異的である親和性試薬と接触することであり、前記親和性試薬は任意に検出可能な標識に複合体化されていること;及び
(b)結合が、該親和性試薬と該試料中の少なくとも1つの化学種の間で生じているかどうかを検出することであり、前記検出は、直接又は間接に行われること:を含んでよい。
或いは、OGTA076若しくはそれらの1種以上の断片の存在、又はOGTA076をコードしている核酸の存在、又はOGTA076の活性の存在は、画像技術の使用に関連した手段により、検出されてよい。
別の実施態様において、OGTA076の活性が検出される。
(a)試験される生物学的試料を、OGTA076又はそれらの1種以上のエピトープ含有断片と接触させること;並びに
(b)OGTA076又はそれらの1種以上のエピトープ含有断片への免疫特異的結合が可能な抗体の存在を被験体において検出すること:を含む。
検出することができる抗体は、IgA抗体、IgM抗体及びIgG抗体を含む。
前述の任意の方法において、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を有する候補被験体において検出され得るレベルは、健常被験体におけるレベルよりも2倍以上高い。
本発明の別の態様は、癌、特に結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌などの疾患のスクリーニング、検出及び/又は診断において使用するための、OGTA076若しくはそれらの断片へ特異的に結合することが可能な作用物質、又はOGTA076をコードしている核酸へハイブリダイズすることが可能なハイブリダイズ物質、又はOGTA076の活性を検出することが可能な作用物質である。
本発明の別の態様は、OGTA076又はそれらの断片への特異的結合が可能な親和性試薬、例えば、検出可能な標識を含むか又は複合体化された、若しくは細胞傷害性部分などの治療的部分を含むか又は複合体化された親和性試薬である。この親和性試薬は、例えば抗体であってよい。
本発明の別の態様は、医薬として許容し得る希釈剤又は担体、及び前述のような1種以上の親和性試薬又はハイブリダイズ試薬及び医薬として許容し得る希釈剤又は担体を含有する医薬組成物である。
別の実施態様において、検出、予防又は治療される癌は、腎癌である。
別の実施態様において、検出、予防又は治療される癌は、肝癌である。
別の実施態様において、検出、予防又は治療される癌は、肺癌である。
別の実施態様において、検出、予防又は治療される癌は、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)である。
別の実施態様において、検出、予防又は治療される癌は、卵巣癌である。
別の実施態様において、検出、予防又は治療される癌は、膵癌である。
本発明の他の態様は、以下及び本明細書の「特許請求の範囲」に記されている。
以下に詳細に説明された本発明は、哺乳動物の被験体における結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の臨床スクリーニング、診断及び予後のための、特定の治療的処置に最も反応しそうな患者を同定するための、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の療法の結果をモニタリングするための、薬物スクリーニング及び薬物開発のための、方法並びに組成物を提供する。本発明は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を治療又は予防するための、治療的組成物の哺乳動物被験体への投与も包含している。哺乳動物被験体は、非ヒト哺乳動物であってよいが、例えばヒト、例として成人、すなわち少なくとも21歳(例えば少なくとも35歳、少なくとも50歳、少なくとも60歳、少なくとも70歳、又は少なくとも80歳)のヒト被験体であってよい。限定ではなく、開示の明確化のために、本発明は、結腸直腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ系、卵巣又は膵臓の組織の分析に関して説明するものである。しかし当業者に理解されるように、以下に説明されたアッセイ及び技術は、体液(例えば血液、尿又は唾液)、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を有するリスクのある患者の組織試料(例えば結腸直腸、腎臓、肝臓、肺、骨髄、卵巣又は膵臓の生検などの、生検)又はそれらのホモジネートを含む、他の種類の患者試料に適用することができる。本発明の方法及び組成物は、生存している被験体のスクリーニング、診断及び予後に特に適しているが、被験体の剖検診断に使用して、例えば、同疾患を発症するリスクのある家族の一員を同定してもよい。
本発明のひとつの態様において、一次元電気泳動又は相対及び絶対定量用同重体タグ法(iTRAQ)又は他の好適な方法を使用して、被験体、好ましくは生存している被験体からの結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の組織試料を分析し、これは、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌若しくは膵癌のスクリーニング又は診断のため、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌若しくは膵癌の患者の予後を決定するため、又は結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌若しくは膵癌の療法の有効性をモニタリングするため、又は薬物開発のために、本発明のタンパク質の発現を測定することを目的とする。
−結腸直腸癌適用に関して、これらは表1aの第三列又は表2aの第三列のトリプシン分解物配列として同定された配列を含んでよく;
−腎癌適用に関して、これらは表1bの第三列のトリプシン分解物配列として同定された配列を含んでよく;
−肝癌適用に関して、これらは表1cの第三列のトリプシン分解物配列として同定された配列を含んでよく;
−非小細胞肺癌適用に関して、これらは表1dの第三列のトリプシン分解物配列として同定された配列を含んでよく;
−小細胞肺癌適用に関して、これらは表1eの第三列のトリプシン分解物配列として同定された配列を含んでよく;
−卵巣癌適用に関して、これらは表1fの第三列のトリプシン分解物配列として同定された配列を含んでよく;
−慢性リンパ球性白血病適用に関して、これらは表2bの第三列のトリプシン分解物配列として同定された配列を含んでよく;
−膵癌適用に関して、これらは表2cの第三列のトリプシン分解物配列として同定された配列を含んでよい。
(a)OGTA076をコードしているヌクレオチド配列に相補的な10個以上の連続ヌクレオチドを含む1種以上のオリゴヌクレオチドプローブを、被験体由来の生物学的試料から得られたRNAと、又はこのRNAからコピーされたcDNAと接触させる工程であり、ここで前記接触は、存在する場合に該ヌクレオチド配列への該プローブのハイブリダイゼーションを可能にする条件下で生じる、前期工程;
(b)該プローブと該ヌクレオチド配列間のハイブリダイゼーションがもしあれば、これを検出する工程;並びに
(c)工程(b)において検出されたハイブリダイゼーションがもしあれば、これを対照試料中で検出されたハイブリダイゼーション、又は先に決定された基準範囲と比較する工程。
本発明の診断法及び組成物は、臨床研究のモニタリングにおいて、例えば結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の療法のための薬物を評価することを、補助することができる。ひとつの実施態様において、候補分子は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌若しくは膵癌を有する被験体におけるOGTA076レベルを、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌及び膵癌でない被験体において認められるレベルまで回復するそれらの能力について、又は治療された被験体において、OGTA076レベルを非-結腸直腸癌、非-腎癌、非-肝癌、非-肺癌、非-リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、非-卵巣癌若しくは非-膵癌の値で又はその近似値で維持するそれらの能力について試験される。
本発明のDNAは、出発材料として市販のmRNAを使用するcDNAライブラリーからのcDNA断片としての単離、並びにそれらのヌクレオチド配列の決定及び同定により得ることができる。すなわち詳述すると、クローンは、Oharaらの方法(DNA Research, 第4巻, 53-59 (1997))に従い調製されたcDNAライブラリーから無作為に単離される。次にハイブリダイゼーションにより、二本鎖化されたクローン(反復して出現する)が除去され、次にインビトロ転写及び翻訳が実行される。それについて50kDa以上の生成物が確認されているクローンの両端のヌクレオチド配列が、決定される。
当該技術分野において、3種の主な免疫親和性試薬−モノクローナル抗体、ファージディスプレイ抗体、及びアフィボディ、ドメイン抗体(dAb)、ナノボディ又はユニボディなどの小型抗体由来の分子−が存在する。一般に抗体の使用が言及される本発明の適用においては、他の親和性試薬(例えばアフィボディ、ドメイン抗体、ナノボディ又はユニボディ)が利用されてよい。このような物質は、OGTA076への免疫特異的結合が可能であると言うことができる。用語「親和性作用物質」は、適宜、免疫親和性試薬、並びにリガンド、レクチン、ストレプトアビジン、抗体模倣物及び合成結合物質を含むが、これらに限定されるものではない、OGTA076へ特異的に結合することが可能な他の物質を包含するように解釈されるべきである。
本発明に従い、OGTA076、OGTA076類似体、OGTA076-関連タンパク質又は前述のいずれかの断片若しくは誘導体を免疫原として使用して、このような免疫原に免疫特異的に結合する抗体を産生してもよい。このような免疫原は、上記の方法を含む任意の便利な手段によって単離することができる。本明細書において使用される用語「抗体」とは、抗原又はエピトープへ特異的に結合することが可能である、ひとつ又は複数の免疫グロブリン遺伝子、又はそれらの断片により誘導体化された、モデル化された、若しくは実質的にコードされたペプチド又はポリペプチドをいう。例えば、「基礎免疫学(Fundamental Immunology)」, 第3版, W.E. Paul編, Raven Press, N.Y. (1993);Wilsonの論文, (1994) J. Immunol. Methods 175:267-273;Yarmushの論文, (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85-97を参照されたい。用語「抗体」は、抗原へ結合する能力を保持している抗原-結合部分、すなわち「抗原結合部位」(例えば、断片、部分配列、相補性決定領域(CDR))を含み、これは(i)VL、VH、CL及びCH1ドメインからなる単価断片である、Fab断片;(ii)ヒンジ領域でジスルフィド結合により連結された2個のFab断片を含む二価断片である、F(ab')2断片;(iii)VH及びCH1ドメインからなる、Fd断片;(iv)抗体の1本の腕のVL及びVHドメインからなる、Fv断片、(v)VHドメインからなる、dAb断片(Wardらの論文, (1989) Nature, 341:544-546);並びに、(vi)単離された相補性決定領域(CDR);を含む。単鎖抗体も、用語「抗体」に含まれる。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体、単鎖抗体、Fab断片及びF(ab')2断片、Fab発現ライブラリーによって産生される断片、抗イディオタイプ(抗-Id)抗体、並びに上記のいずれかのエピトープ結合断片を含むが、これらに限定されない。本発明の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のクラス(例えばIgG、IgE、IgM、IgD及びIgA)又はサブクラスであることができる。
式中
r=平衡時の結合したリガンドのモル数/受容体のモル数;
c=平衡時の遊離リガンド濃度;
K=平衡会合定数;及び
n=受容体分子1個あたりのリガンド結合部位の数。
図式解法により、r/cをY軸にプロットし、対してrをX軸にプロットし、こうしてスキャッチャードプロットを作製する。親和性は、この直線の負の勾配である。koffは、結合した標識リガンドを過剰な非標識リガンドとで競合させることによって決定することができる(例えば、米国特許第6,316,409号を参照されたい)。ターゲティング剤のその標的分子に対する親和性は、好ましくは少なくとも約1×10-6モル/リットルであり、より好ましくは少なくとも約1×10-7モル/リットル、更により好ましくは少なくとも約1×10-8モル/リットル、更により好ましくは少なくとも約1×10-9モル/リットル、及び最も好ましくは少なくとも約1×10-10モル/リットルである。スキャッチャード解析による抗体親和性測定は、当技術分野において周知である。例えば、van Erpらの論文、J. Immunoassay, 12:425-43、1991;Nelson及びGriswoldの論文、Comput. Methods Programs Biomed. 27:65-8、1988を参照されたい。
アフィボディ分子は、ブドウ球菌プロテインAのIgG-結合ドメインのひとつに由来する58アミノ酸残基タンパク質ドメインに基づいた親和性タンパク質の新たな種類を表す。この3つのヘリックスバンドルドメインはコンビナトリアルファージミドライブラリーの構築のための足場として使用されてきており、これからファージディスプレイ技術を使用して所望の分子を標的化するアフィボディ変異体を選択することができる(Nord K, Gunneriusson E, Ringdahl J, Stahl S, Uhlen M, Nygren PAの論文、「α-ヘリカル細菌受容体ドメインのコンビナトリアルライブラリーから選択された結合タンパク質(Binding proteins selected from combinatorial libraries of an α-helical bacterial receptor domain)」, Nat Biotechnol 1997;15:772-7;Ronmark J, Gronlund H, Uhlen M, Nygren PAの論文、「タンパク質Aのコンビナトリアル操作からのヒト免疫グロブリンA(IgA)−特異性リガンド(Human immunoglobulin A (IgA)-specific ligands from combinatorial engineering of protein A)」, Eur J Biochem 2002;269:2647-55)。これらの低分子量(6kDa)と組合せでのアフィボディ分子の単純で頑強な構造は、多種多様な適用、例えば検出試薬としての適用にそれらを適したものとし(Ronmark J, Hansson M, Nguyen Tらの論文, 「大腸菌で産生されたアフィボディ-Fcキメラの構成及び特徴づけ(Construction and charecterization of affibody-Fc chimeras produced in Escherichia coli)」, J Immunol Methods 2002;261:199-211)、及び受容体相互作用を阻害する(Sandstorm K, Xu Z, Forsberg G, Nygren PAの論文, 「コンビナトリアルタンパク質操作によって開発されたCD28結合アフィボディリガンドによる、CD28-CD80共刺激の阻害(Inhibition of the CD28-CD80 co-stimulation signal by a CD28-binding affibody ligand developed by combinatorial protein engineering)」, Protein Eng 2003;16:691-7)。アフィボディに関する更なる詳細及びそれらの製造法は、その全体が本明細書に引用により組み込まれる米国特許第5831012号を参照することによって得られるであろう。
本明細書の抗体に関する言及は、ドメイン抗体に関する言及を包含している。ドメイン抗体(dAb)は、ヒト抗体の重(VH)鎖又は軽(VL)鎖のいずれかの可変領域に対応する抗体のうちの最も小さな機能的結合単位である。ドメイン抗体は、およそ13kDaの分子量を有する。Domantisは、完全ヒトVH及びVL dAbの一連の大きく、かつ高度に機能的なライブラリー(それぞれのライブラリーにおける10,000,000,000を超える異なる配列)を開発し、これらのライブラリーを治療標的に対して特異的なdAbを選択するために使用している。多くの通常抗体とは対照的に、ドメイン抗体は、細菌、酵母及び哺乳動物細胞系において十分に発現される。ドメイン抗体に関する更なる詳細及びその産生方法は、米国特許第6,291,158号;第6,582,915号;第6,593,081号;第6,172,197号;第6,696,245号;米国特許出願第2004/0110941号;欧州特許出願第1433846号、並びに欧州特許第0368684号及び第0616640号;WO 05/035572、WO 04/101790、WO 04/081026、WO 04/058821、WO 04/003019及びWO 03/002609(これらのそれぞれは、その全体が本明細書に引用により組み込まれる)を参照することによって得られるであろう。
ナノボディは、天然の重鎖抗体の独自の構造的及び機能的特性を有する、抗体-由来の治療的タンパク質である。これらの重鎖抗体は、単独の可変ドメイン(VHH)及びふたつの定常ドメイン(CH2及びCH3)を含む。重要なことに、クローニングされかつ単離されたVHHドメインは、当初の重鎖抗体の完全な抗原結合能を収容する全く安定したポリペプチドである。ナノボディは、ヒト抗体のVHドメインと高い相同性を有し、かつ活性を喪失することなく更にヒト化することができる。重要なことに、ナノボディは、免疫原性の潜在能が低く、このことはナノボディリード化合物による霊長類の研究において確認された。
ユニボディは、現在の小型抗体フォーマットよりもより長い治療ウィンドウが予測される、安定した、より小さい抗体フォーマットを作製する、新規の特許で保護された抗体技術である。IgG4抗体は、不活性であると考えられ、従って免疫系と相互作用しない。Genmab社は、完全ヒトIgG4抗体のヒンジ領域を取り除くことにより、完全ヒトIgG4抗体を修飾した。完全サイズのIgG4抗体とは異なり、この半分の分子断片は、非常に安定しており、ユニボディと称された。IgG4分子の二分は、ユニボディ上に疾患標的に結合することができるひとつの領域のみを残し、その結果ユニボディは、標的細胞上のただひとつの部位に一価で結合する。この一価の結合は、二価の抗体が行うように癌細胞の増殖を刺激せず、通常抗体が治療することができない一部の癌型の治療の扉を開く。
ユニボディの更なる詳細は、その全体が本明細書に引用により組み込まれる特許WO 2007/059782を参照することによって得られるであろう。
(抗体の発現)
本発明の抗体は、抗体の合成に関する当該技術分野において公知の任意の方法により、特に、化学合成によるか、又は組換え発現により産生することができ、好ましくは組換え発現技術によって産生される。
抗体又はそれらの断片、誘導体若しくは類似体の組換え発現には、その抗体をコードする核酸の構築が必要である。抗体のヌクレオチド配列が公知である場合、抗体をコードする核酸は、化学的に合成されたオリゴヌクレオチドから集成してもよく(例えば、Kutmeierらの論文, 1994, BioTechniques, 17:242に記載されているように)、これには簡単には、抗体をコードする配列の部分を含む重複するオリゴヌクレオチドの合成、これらのオリゴヌクレオチドのアニーリング及び連結、次いでPCRによる連結されたオリゴヌクレオチドの増幅を含む。
本発明の組換え抗体を発現するために使用される宿主細胞は、特に組換え抗体分子全体の発現のためには、大腸菌などの細菌細胞、又は好ましくは真核細胞のいずれであってもよい。特に、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要中間初期遺伝子プロモーターエレメントなどのベクターと併用するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)などの哺乳動物細胞は、抗体のための有効な発現系である(Foeckingらの論文, 1986, 45:101 Gene;Cockettらの論文, 1990 Bio/Technology 8:2)。
アフィボディの構築は、他に記述されており(Ronnmark J, Gronlund H, Uhle´ n, M., Nygren P.Aの論文、「タンパク質Aのコンビナトリアル操作からのヒト免疫グロブリンA(IgA)−特異性リガンド(Human immunoglobulin A (IgA)-specific ligands from combinatorial engineering of protein A)」, 2002, Eur. J. Biochem. 269, 2647-2655.)、アフィボディファージディスプレイライブラリーの構築を含む(Nord, K., Nilsson, J., Nilsson, B., Uhle´ n, M. & Nygren, P.Aの論文, 「a-ヘリカル細菌受容体ドメインのコンビナトリアルライブラリー(A combinatorial library of an a-helical bacterial receptor domain)」, 1995, Protein Eng. 8, 601-608. Nord, K., Gunneriusson, E., Ringdahl, J., Stahl, S., Uhle´ n, M. & Nygren, P.Aの論文, 「a-ヘリカル細菌受容体ドメインのコンビナトリアルライブラリーから選択された結合タンパク質(Binding proteins selected from combinatorial libraries of an a-helical bacterial receptor domain)」, 1997, Nat. Biotechnol.15, 772-777)。
ひとつの実施態様において、抗体又はそれらの断片などの抗-OGTA076 親和性試薬は、診断的部分(検出可能な標識など)又は治療的部分に複合体化される。これらの抗体は、診断のために、又は所与の治療計画の有効性を決定するために使用することができる。検出は、検出可能な物質(標識)に抗体を結合することによって容易にすることができる。検出可能な物質の例には、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光材料、生物発光材料、放射性核種、ポジトロン放射金属(ポジトロン放出断層撮影での使用)及び非放射性常磁性金属イオンを含む。一般に、本発明に従った診断法として使用するために抗体に複合することができる金属イオンについての米国特許第4,741,900号を参照されたい。適切な酵素には、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼを含み;適切な補欠分子族には、ストレプトアビジン、アビジン及びビオチンを含み;適切な蛍光物質には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド及びフィコエリトリンを含み;適切な発光物質には、ルミノールを含み;適切な生物発光物質には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン及びエクオリンを含み;並びに、適切な放射性核種には、125I、131I、111In及び99Tcを含む。また、68Gaも使用され得る。
抗体は、これに複合体化された治療的部分の有無にかかわらず、単独で、又は細胞傷害性因子(群)及び/若しくはサイトカイン(群)と組合せて投与される治療薬として使用することができる。
フコシル化されない抗体又は親和性試薬は、単独で又は細胞傷害性因子(群)及び/若しくはサイトカイン(群)と組合せて投与される治療薬として使用することができる。
アミノ酸置換に起因した増強されたADCC活性化を伴う抗体試薬は、単独で又は細胞傷害性因子(群)及び/若しくはサイトカイン(群)と組合せて投与される治療薬として使用することができる。
本発明に従い、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を有することが疑われるか又は有することがわかっている被験体から得た結腸直腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ系、卵巣又は膵臓の組織、血清、血漿又は尿の被験試料を、診断又はモニタリングに使用することができる。ひとつの実施態様において、対照試料(結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌及び膵癌を有さない1名又は複数の被験体から得た)又は予め決定された基準範囲と比べた被験試料中のOGTA076の存在量の変化は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の存在を示す。別の実施態様において、対照試料又は予め決定された基準範囲と比べた被験試料中のOGTA076の相対存在量は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の亜型(例えば、家族性又は散発性結腸直腸癌、線維層板肝細胞癌、肺扁平上皮癌、T細胞慢性リンパ球性白血病、悪性乳頭状漿液性腺癌、又は膵臓の内分泌腫瘍)を示す。更に別の実施態様において、対照試料又は予め決定された基準範囲に対する被験試料中のOGTA076の相対存在量は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の程度又は重症度(例えば、転移の可能性)を示す。前述の方法のいずれかにおいて、OGTA076の検出は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の1種以上の追加の生体マーカーの検出と任意に組合せることができる。本明細書で説明された「好ましい技術」、キナーゼアッセイ、OGTA076を検出及び/又は可視化するイムノアッセイ(例えばウェスタンブロット、免疫沈降、それに続くドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動、免疫細胞化学など)を含むが、これらに限定されるものではない当該技術分野において好適ないずれかの方法を使用し、OGTA076のレベルを測定することができる。更なる実施態様において、対照試料又は予め決定された基準範囲に対する被験試料中のOGTA076をコードしているmRNAの存在量の変化は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の存在を示す。任意の好適なハイブリダイゼーションアッセイ(例えばノーザンアッセイ、ドットブロット、インサイチュハイブリダイゼーションなど)を使用し、OGTA076をコードしているmRNAを検出及び/又は可視化することにより、OGTA076発現を検出することができる。
本発明は、OGTA076に結合するか、又はOGTA076の発現若しくは活性に対する刺激作用若しくは阻害作用を有する、作用物質(例えば、候補化合物又は被験化合物)の同定法を提供する。本発明は、OGTA076-関連ポリペプチド若しくはOGTA076融合タンパク質に結合するか、又はOGTA076-関連ポリペプチド若しくはOGTA076融合タンパク質の発現若しくは活性に対する刺激作用若しくは阻害作用を有する作用物質、候補化合物又は被験化合物の同定法も提供する。作用物質、候補化合物又は被験化合物の例は、核酸(例えばDNA及びRNA)、炭水化物、脂質、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣物、小型分子及び他の薬物を含むが、これらに限定されるものではない。作用物質は、生物学的ライブラリー;空間的アドレス可能なパラレル固相又は液相ライブラリー;重畳を必要とする合成ライブラリー法;「1ビーズ1化合物」ライブラリー法;及び、アフィニティクロマトグラフィー選択を使用する合成ライブラリー法:を含む、当該技術分野において公知のコンビナトリアルライブラリー法における多くのアプローチのいずれかを用いて得ることができる。この生物学的ライブラリーのアプローチは、ペプチドライブラリーに限定されるが、他の4種のアプローチは、ペプチド、非-ペプチドオリゴマー又は化合物の小型分子ライブラリーに適用可能である(Lamの論文、1997, Anticancer Drug Des. 12:145;米国特許第5,738,996号;及び、米国特許第5,807,683号、これらは各々その全体が引用により本明細書中に組み込まれている)。
本発明は、治療的化合物の投与による、様々な疾患及び障害の治療又は予防を提供する。このような化合物は、OGTA076、OGTA076類似体、OGTA076-関連ポリペプチド及びそれらの誘導体(断片を含む);前述のものに対する抗体(又は他の親和性試薬);OGTA076、OGTA076類似体、OGTA076-関連ポリペプチド及びそれらの断片をコードしている核酸;OGTA076又はOGTA076-関連ポリペプチドをコードしている遺伝子に対するアンチセンス核酸;並びに、OGTA076又はOGTA076-関連ポリペプチドをコードしている遺伝子のモジュレーター(例えばアゴニスト及びアンタゴニスト)を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の重要な特徴は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌に関与するOGTA076をコードしている遺伝子の同定である。結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を有する被験体の血清又は組織中のOGTA076の機能又は発現を低下する治療的化合物の投与により、治療するか(例えば症状を改善するか又は発症若しくは進行を遅らせる)又は予防することができる。従ってひとつの態様において、本発明は、治療又は予防において、例えば本明細書に規定された癌などの癌の治療又は予防などにおいて使用するための前述の部分の1種以上を提供する。本発明は、例えば本明細書に規定された癌などの癌の治療又は予防のための医薬品の製造における前記部分の使用、並びに例えば本明細書に規定された癌などの癌の治療法における使用にも拡大される。
結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を有する疑いがあるか又はこれらを有することがわかっている被験体、若しくは結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を発病するリスクがあることが疑われるか又はわかっている被験体に対して、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を有する被験体の血清又は組織において、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌及び膵癌を有さない被験体の血清又は組織と比較して示差的に存在するOGTA076のレベル又は活性(すなわち機能)を調節する(すなわち増大又は減少する)化合物を投与することによって、治療又は予防される。ひとつの実施態様において、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を有する疑いがあるか又はこれらを有することがわかっている被験体、若しくは結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を発病するリスクがあることが疑われるか又はわかっている被験体に対して、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を有する被験体の血清又は組織において減少されたOGTA076のレベル又は活性(すなわち機能)をアップレギュレートする(すなわち増大する)化合物を投与することによって、治療又は予防することができる。そのような化合物の例には:OGTA076アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、OGTA076に対する抗体(又は他の親和性試薬)、及びOGTA076の酵素活性を阻害する化合物;を含むが、これらに限定されない。他の有用な化合物、例えばOGTA076アンタゴニスト及び小型分子OGTA076アンタゴニストは、インビトロでのアッセイ法を使用して同定することができる。
本発明の別の態様は、OGTA076若しくはそれらのエピトープ含有断片、又はOGTA076若しくはそれらの断片をコードしている核酸を、任意に免疫賦活剤と一緒に含有している、免疫原性組成物又は医薬組成物、好適にはワクチン組成物である。本発明は、治療又は予防において、例えば本明細書に説明された癌などの、癌の治療又は予防において使用するための該組成物(群)にも拡大される。更に本発明は、例えば本明細書に説明された癌などの、癌の治療又は予防のための医薬品の製造のための該組成物の使用、及びそれらの治療における該組成物(群)の使用に拡大される。
本発明のワクチン組成物は、予防的又は治療的ワクチン組成物のいずれかであってよい。
使用されるアジュバントは、例えばMPL及びQS21又はMPL、QS21及びCpG含有部分などの、成分の組合せであってよい。
アジュバントは、水中油型エマルション又はリポソーム製剤として製剤されてよい。
別の実施態様において、OGTA076又はOGTA076ペプチド断片をコードしているヌクレオチド配列に相補的である10個又はそれよりも多い連続ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド調製物が、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の治療のためのワクチンとして使用される。そのような調製物は、アジュバント又は他のビヒクルを含んでよい。
本発明のひとつの実施態様において、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を有する被験体の血清又は組織中において、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌及び膵癌を有さない被験体の血清又は組織と比べ、上昇したOGTA076のレベル(群)及び/又は機能(群)を拮抗(阻害)する化合物の投与により、治療又は予防される。
本発明は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の治療又は予防のための化合物の有効性を同定又は検証するための、薬物発見における使用のためのアッセイも提供する。
OGTA076又はそれらの生物学的活性部分は、例えば、細胞上で又は細胞により発現されてよい。OGTA076又はそれらの生物学的活性部分は、例えば、それを発現する細胞から単離されてよい。OGTA076又はそれらの生物学的活性部分は、例えば、固相上に固定されてよい。
本発明の別の態様は、前述のスクリーニング法により入手可能な化合物、OGTA076又はOGTA076をコードしている核酸の活性又は発現を調節する化合物、例えば、OGTA076又はOGTA076をコードしている核酸の活性又は発現を阻害する化合物を含む。
本発明は、本発明の化合物の有効量を被験体へ投与することを含む、治療(及び予防)の方法を提供する。ひとつの態様において、本化合物は、実質的に精製される(例えば、その作用を制限するか又は望ましくない副作用を生じる物質を実質的に含まない)。本被験体は、動物であり、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどの動物、例えば哺乳動物、特にヒトを含むが、これらに限定されるものではない。具体的実施態様において、非-ヒト哺乳動物が被験体である。
様々な送達システムが公知であり、かつ本発明の化合物を投与するために、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル内の封入、本化合物の発現が可能な組み換え細胞、受容体-媒介性エンドサイトーシス(例えば、Wu及びWuの論文、1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432を参照されたい)、レトロウイルスベクター又は他のベクターの一部としての核酸の構築物などを使用することができる。導入法は、経腸又は非経口であることができ、かつ皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外及び経口経路を含むが、これらに限定されるものではない。本化合物は、例えば、注入又はボーラス注射による、上皮又は粘膜裏層(例えば、口腔粘膜、直腸及び小腸の粘膜など)を介した吸収によるなど、任意の好都合な経路により投与されてよく、かつ他の生物学的活性物質と一緒に投与されてよい。投与は、全身性又は局所性であることができる。加えて、脳室内及び髄腔内注射を含む、任意の好適な経路により、本発明の医薬組成物を中枢神経系へ導入することが望ましいことがあり;脳室内注射は、例えば、Ommayaリザーバーなどの、リザーバーに連結された脳室内カテーテルにより促進され得る。例えば、吸入器又はネブライザー、及びエアロゾル化された作用物質を伴う製剤の使用により、肺投与も利用することができる。
他の制御放出システムは、Langerの総説(1990, Science 249:1527-1533)において考察されている。
本発明は、本発明の医薬組成物の1種以上の成分で満たされた容器を1個以上含む、医薬パック又はキットも提供する。任意にそのような容器(群)は、医薬品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形態の能書と関連付けることができ、この能書は、(a)ヒト投与のための製造、使用又は販売の政府機関による承認、(b)使用に関する指示、又はそれらの両方を反映している。
画像技術によりOGTA076の存在量を決定することの利点は、そのような方法は非侵襲的であり(試薬投与を不要にする)及び被験体から試料を採取する必要がないことである。
好適な画像技術は、ポジトロン放出断層撮影(PET)及び単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)を含む。このような技術を使用するOGTA076の可視化は、適切な標識、例えば18F、11C又は123Iなどの放射性トレーサの取込み又は結合が必要である(例えば、本技術の更なる詳細については、NeuroRx-The Journal of the American Society for Experimental Neuro Therapeutics (2005) 2(2), 348-360頁及び同書の361-371頁を参照されたい)。放射性トレーサ又は他の標識は、適切に標識された特異的リガンドの被験体への投与によって(例えば、注射によって)、OGTA076へ取り込むことができる。或いはこれらは、被験体に(例えば、注射によって)投与されてもよいOGTA076に特異的な結合親和性試薬(例えば抗体)へ取り込むことができる。造影のためのアフィボディの使用に関する考察については、例えばOrlova A、Magnusson M、Eriksson TL、Nilsson M、Larsson B、Hoiden-Guthenberg I、Widstrom C、Carlsson J、Tolmachev V、Stahl S、Nilsson FY、「ピコモル親和性HER2結合アフィボディ分子を使用する腫瘍造影(Tumor imaging using a picomolar affinity HER2 binding affibody molecule)」、Cancer Res.2006年4月15日;66(8):4339-48を参照されたい)。
免疫組織化学は、優れた検出技術であり、従って結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の診断及び治療において非常に有用である。免疫組織化学を使用して、蛍光色素、酵素、放射性元素又はコロイド金などのマーカーにより可視化される抗原-抗体相互作用による特異的試薬として、OGTA076へ特異的に結合する標識された抗体(又は他の親和性試薬)、それらの誘導体及び類似体の使用により、組織切片中のOGTA076抗原の局在化を通じて、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を検出、診断、又はモニタリングできる。
下記参照プロトコールを使用し、結腸直腸癌、慢性リンパ球性白血病及び膵癌の組織試料から抽出された膜タンパク質を、1Dゲルから分離し、分析した。
(1.1 材料及び方法)
(1.1.1 細胞膜分画)
結腸直腸癌、慢性リンパ球性白血病又は膵癌の上皮から回収した細胞を溶解し、100OGでの遠心分離に供した。上清を収集し、これを引き続き3000Gで遠心した。再度上清を収集し、次に100000Gで遠心した。
得られたペレットを回収し、15-60%ショ糖勾配上に配置した。
プールした溶液を、直接1Dゲルに泳動するか(下記1.1.4項参照)、又は以下に説明するように、ヘパリン結合画分及びヌクレオチド結合画分に更に分画した。
前記1.1.1からプールした溶液を、ヘパリンカラムに装加し、カラムから溶出し、1Dゲル上を流した(下記1.1.4項参照)。
前記1.1.1からプールした溶液を、Cibacrom Blue 3GAカラムに装加し、カラムから溶出し、1Dゲル上を流した(下記1.1.4項参照)。
タンパク質又は膜のペレットを、1D試料緩衝液中に可溶化した(1〜2μg/μl)。次にこの試料緩衝液及びタンパク質混合液を、95℃で3分間加熱した。
その全体は引用により本明細書に組み込まれている、Ausubel F.M.らの編集した文献、1989, 「分子生物学の最新プロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)」, Vol. II, Green Publishing Associates社, 及びJohn Wiley & Sons社, ニューヨーク, 10.2項に説明された手順に従い、9-16%アクリルアミド勾配ゲルを、濃縮用ゲル及び濃縮用櫛と共に成形した。
その後プレートをこじ開け、ゲルを固定液(10%酢酸、40%エタノール、50%水)のトレイに配置し、一晩振盪した。これに続きゲルをプライマー溶液(7.5%酢酸(75ml)、0.05%SDS(10%5ml))中で振盪し、30分間プライミング(prime)した。次にゲルを、蛍光色素(7.5%酢酸、0.06%OGSインハウス色素(600μl))と共に、3時間振盪しながらインキュベーションした。Sypro Red(Molecular Probes社, ユージーン, OR)は、この目的に適した色素である。好ましい蛍光色素は、1999年10月5日に出願された米国特許出願第09/412,168号に開示されており、これはその全体が引用により本明細書に組み込まれている。
見かけの分子量を、試料と平行して泳動した既知の分子量マーカーセットから内挿することにより算出した。
タンパク質は、米国特許第6,064,754号(引用により本明細書に組み込まれている)の5.4及び5.6、5.7、5.8節に開示されたプロセスにより、1D-電気泳動に適用可能なように、以下のようにロボットカッターを改変し、ゲルからロボットを使用し切り出した:カッターは、レーンの上端から開始し、レーンの左端から直径1.7mmのゲルディスクを切り出す。次にカッターは、右側に2mm移動し、0.7mm下がり、更なるディスクを切り出す。その後これを繰り返す。次にカッターは、最初のゲル切断の真下、しかし2.2mm下側にずれた(offset)位置に戻り、三本の対角切断(three diagonal cut)パターンが繰り返される。これがゲルの全長について継続される。
OGTA076を同定する方法では、上記の質量分析によって実験的に得られた天然に存在するヒトタンパク質のペプチド配列を使用して、公開されたヒトゲノム配列においてコードされたエキソンを同定し組織化する。
別々の遺伝学的単位(エキソン、転写物及び遺伝子)を以下の一連の工程を使用して同定した:
1. Ensembl及び種々の遺伝子予測プログラムから利用できる遺伝子同定を組合せることにより、ヒトゲノムにマッピングするトリプシン分解ペプチドを含む「仮想トランスクリプトーム」を作製する。また、これには、遺伝子同定におけるSNPデータ(dbSNPから)及び全ての選択的スプライシングを組み込む。また、公知の混入物を仮想トランスクリプトームに追加した。
3. 典型的には20ppmという質量分析計の質量精度に基づいた寛容性を使用して、タンデムペプチドによってヒットした転写物由来の全てのペプチドを検索することにより、OGeS質量分析データベースの全ての質量がマッチしたペプチドのセットを作製する。
5. 誤って同定されたペプチドを除外するための初期のフィルタリング後に次いで、得られたクラスターをヒトゲノムに対してマッピングする。
8. それぞれの同定された転写物を、観察されたペプチドを提供する試料と関連させる。
9. データを考察し、マイニングするためのアプリケーションの使用。工程1〜8の結果は、それぞれが多数のエキソン及びひとつ又は複数の転写物からなる遺伝子を含むデータベースである。この組み込まれたゲノム/プロテオームデータを表示し、及び検索するためのアプリケーションを書いた。Ensemblと同じGolden経路座標系にマッピングされた任意の特徴(OMIM疾患座、InterProなど)を、位置及び微細構造の一致によって、これらの遺伝子に相互参照することができる。
本方法を使用して、およそ1,000,000個のペプチド配列を作製して、タンパク質をコードする遺伝子及びそれらのエキソンを同定し、結果として膀胱癌で506遺伝子、乳癌で4,713遺伝子、バーキットリンパ腫で767遺伝子、子宮頸癌で1,372遺伝子、慢性リンパ球性白血病で2424遺伝子、結腸直腸癌で949遺伝子、肝細胞癌で1,783遺伝子、腎癌で1004遺伝子、肺癌で978遺伝子、メラノーマで1,764遺伝子、卵巣癌で1,033遺伝子、膵癌で2,961遺伝子、及び前立腺癌で3,308遺伝子を含む、67の異なる組織及び57の疾患にわたる18083個の遺伝子のタンパク質配列を同定し、これらは結腸直腸癌、慢性リンパ球性白血病、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌及び膵癌の試料から単離及び同定されたOGTA076によりここで説明された。実験的に決定された配列とOGAP(登録商標)データベースの配列とを比較した後、OGTA076は、結腸直腸癌、慢性リンパ球性白血病、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌及び膵癌に対して高度に特異性であり、予後及び診断性質を示すことが示された。
これらの実験は、更に本明細書において説明されたように、その3種の異なるアイソフォームでOGTA076を同定した。完全長OGTA076は、結腸直腸癌、慢性リンパ球性白血病及び膵癌試料の細胞膜中で検出され、かつ細胞質ゾルにおいて検出されなかった。
陽性適応症:
結腸直腸癌
慢性リンパ球性白血病
腎癌
肝癌
肺癌
卵巣癌
膵癌
(2.1.1 細胞膜分画)
結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌若しくは卵巣癌、又は正常な隣接する結腸直腸、腎臓、肝臓、肺若しくは卵巣の組織から回収した細胞を溶解し、100OGでの遠心分離に供した。上清を収集し、これを引き続き3000Gで遠心した。再度上清を収集し、次に100000Gで遠心した。
得られたペレットを回収し、15-60%ショ糖勾配上に配置した。
プールした溶液を、次にiTRAQ(下記2.1.2項参照)により直接分析した。
結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌又は卵巣癌、及び正常な隣接する結腸直腸、腎臓、肝臓、肺又は卵巣の組織由来の膜タンパク質ペレットを、緩衝液を添加することにより、試料緩衝液(0.5%SDS中2-4μg/μl)に可溶化し、それから95℃で3分間加熱した。
前述の試料を、Agilent 1200クロマトグラフ(Agilent社, サンタクララ, CA, 米国)を使用する強陽イオン交換クロマトグラフィーにより分画した。試料を、0〜100mM酢酸ナトリウムの勾配を20μl/分で用い20分間、その後1Mとし10分間かけて、Agilent Zorbax Bio-SCXIIカラム(3.5μm;50×0.8mm)から溶出した。30分間の試行の間に、1分間画分を収集した。
OGTA076の部分的アミノ酸配列決定及び同定のために、トリプシン分解ペプチドの観解釈のタンデム質量スペクトルを、SEQUEST検索プログラムを用いて検索した(Engらの論文、1994, J. Am. Soc. Mass Spectrom. 5:976。データーベースによる同定のための基準は以下を含んだ:トリプシンの切断特異性;データベースから返されたペプチドのa、b及びyイオンセットの検出、並びにメタンチオホスホン酸メチルによる修飾及び遊離アミン(N-末端及びリジン)へのiTRAQ標識の付加を説明する全てのシステイン残基の質量増分。このデータは、IPI Human v3.23 (www.ebi.ac.uk/IPI/IPIhuman.html)により検索した。
実施例1の1.1.6節に説明されたプロセスを使用し、実験試料中の結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌及び卵巣癌に関連したタンパク質を識別した。
これらの実験は、以下に更に説明するような、その3種の異なるアイソフォームで、OGTA076を同定した。完全長OGTA076は、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌及び卵巣癌試料の細胞膜内で検出された。iTRAQ分析は、これらの癌試料中のOGTA076レベルは、マッチした正常な隣接する組織試料中よりも高いことを示した。
図2は、OGTA076のタンパク質指数を示す。OGTA076のタンパク質指数の説明については、実施例1の1.2節を参照のこと。
明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって、状況が他に必要としない限り、語「含む(comprise)」並びに「含む(comprises)」及び「含むこと(comprising)」などのバリエーションは、明示された整数、工程、整数群又は工程の群を含むことを意味するが、任意のその他の整数、工程、整数の群又は工程群を除外しないことは理解されるであろう。
Claims (93)
- OGTA076、若しくはそれらの断片、それらをコードしている核酸、又はOGTA076若しくはそれらのエピトープ含有断片、又はOGTA076若しくはそれらの断片をコードしている核酸を、任意に免疫賦活剤と一緒に含有する、免疫原性組成物。
- 前記組成物が、ワクチンである、請求項1記載のOGTA076、若しくはそれらの断片、それらをコードしている核酸、又は免疫原性組成物。
- 疾患の治療又は予防において使用するための、請求項1又は2記載のOGTA076、若しくはそれらの断片、それらをコードしている核酸、又は免疫原性組成物。
- 前記疾患が、癌である、請求項3記載のOGTA076、若しくはそれらの断片、それらをコードしている核酸、又は免疫原性組成物。
- 結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の予防又は治療において使用するための、請求項4記載のOGTA076、若しくはそれらの断片、それらをコードしている核酸、又は免疫原性組成物。
- 結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の治療若しくは予防の方法、又は免疫応答を生じる方法であって、
a)OGTA076、若しくはそれらの免疫原性断片、
b)OGTA076若しくはそれらの免疫原性断片をコードしている核酸、又は
c)OGTA076若しくはそれらのエピトープ含有断片、又はOGTA076若しくはそれらの断片をコードしている核酸を、任意に免疫賦活剤と一緒に含有する免疫原性組成物:
の治療有効量を、それらを必要とする被験体へ投与することを含む、前記方法。 - 前記免疫原性断片が、エピトープ含有断片である、請求項6記載の方法。
- 前記免疫賦活剤が、アジュバントである、請求項6記載の方法。
- OGTA076又はそれらの断片への特異的結合が可能である、親和性試薬。
- 検出可能な標識を含むか、又はこれに複合体化された、請求項9記載の親和性試薬。
- 治療的部分を含むか、又はこれに複合体化された、請求項9記載の親和性試薬。
- 前記治療的部分が、細胞傷害性部分又は放射性アイソタイプである、請求項11記載の親和性試薬。
- 抗体である、請求項9〜12のいずれか1項記載の親和性試薬。
- 単離されたモノクローナル抗体、又はそれらの抗原-結合部分、抗体断片、又は抗体模倣物である、請求項13記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプの完全長抗体である、請求項14記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 前記抗体が、全抗体、抗体断片、ヒト化抗体、単鎖抗体、免疫複合体、脱フコシル化された抗体、及び二重特異性抗体からなる群から選択される、請求項14記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 前記断片が、ユニボディ、ドメイン抗体及びナノボディからなる群から選択される、請求項14記載の抗体断片。
- 前記模倣物が、アフィボディである、請求項14記載の抗体模倣物。
- ヒト補体の存在下で、OGTA076抗原を発現している細胞に対する細胞傷害性を有する、請求項14記載のモノクローナル抗体。
- ヒト免疫エフェクター細胞の存在下で、OGTA076抗原を発現している細胞に対する細胞傷害性を有する、請求項14記載のモノクローナル抗体。
- 治療又は予防、例えば、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌などの癌の治療又は予防において使用するための、請求項9〜20のいずれか1項記載の親和性試薬又は抗体。
- 請求項9〜21のいずれか1項記載の親和性試薬若しくはそれらの断片又は抗体若しくはそれらの断片の治療有効量、及び医薬として許容し得る希釈剤又は担体を含有する、医薬組成物。
- 請求項9〜21のいずれか1項記載の親和性試薬及び/又は抗体の1種以上、並びに医薬として許容し得る賦形剤を含有する、請求項22記載の医薬組成物。
- 疾患の治療又は予防において使用するための、請求項9〜21のいずれか1項記載の作用物質、又は請求項22若しくは23記載の組成物。
- 前記疾患が、癌である、請求項24記載の作用物質。
- 前記癌が、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌である、請求項25記載の作用物質。
- 請求項9〜21のいずれか1項記載の作用物質、又は請求項22若しくは23記載の組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体へ投与することを含む、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を治療又は予防する方法。
- 請求項14記載の単離された抗体又はそれらの抗原−結合部分をコードしている、単離された核酸分子。
- 請求項28記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- 請求項29記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- a)請求項13記載の抗体をコードしている核酸分子の1種以上を含む宿主細胞を得る工程;
b)宿主細胞培養において、該宿主細胞を増殖させる工程;
c)1種以上の核酸分子が発現される宿主細胞培養条件を提供する工程;及び
d)該宿主細胞から又は宿主細胞培養物から抗体を回収する工程:を含む、抗-OGTA076抗体の調製方法。 - a)ヒト免疫グロブリン遺伝子を含むトランスジェニック動物に、OGTA076ペプチドを免疫化する工程;
b)前記トランスジェニック動物からB細胞を回収する工程;
c)前記B細胞からハイブリドーマを作製する工程;
d)OGTA076に結合する抗体を発現するハイブリドーマを選択する工程;及び
e)前記OGTA076に結合する抗体を、前記選択されたハイブリドーマから回収する工程:を含む、請求項14記載の抗体の製造方法。 - a)ヒト免疫グロブリン遺伝子を含むトランスジェニック動物を、OGTA076ペプチドで免疫化する工程;
b)前記トランスジェニック動物のB細胞から、mRNAを回収する工程;
c)前記mRNAをcDNAへ転換する工程;
d)前記cDNAをファージ内で発現させ、その結果前記cDNAによりコードされた抗-OGTA076抗体が、前記ファージの表面に提示される工程;
e)抗-OGTA076抗体を提示するファージを選択する工程;
f)前記抗-OGTA076免疫グロブリンをコードしている前記選択されたファージから、核酸分子を回収する工程;
g)前記回収された核酸分子を、宿主細胞において発現させ;かつ、OGTA076に結合する抗体を前記宿主細胞から回収する工程:を含む、抗-OGTA076抗体の製造方法。 - OGTA076へ免疫特異的結合することが可能であるモノクローナル抗体の製造方法であって、いずれの場合においても任意に免疫賦活剤と一緒に、OGTA076若しくはそれらの免疫原性断片であるタンパク質又はOGTA076若しくはそれらの免疫原性断片を含有する融合タンパク質で非-ヒト動物を免疫化する工程、或いはそのようなタンパク質を発現する細胞で非-ヒト動物を免疫化する工程を含む、前記製造方法。
- 前記動物から抗体産生細胞を単離する工程、及びそれらを不死化細胞と融合させそれらを不死化させて、抗体-産生ハイブリドーマを作製する工程を更に含む、請求項34記載の方法。
- 前記ハイブリドーマから抗体を単離する工程を更に含む、請求項33記載の方法。
- 請求項34〜36のいずれか1項記載の方法により得ることが可能なOGTA076の基部(stem)へ免疫特異的結合することが可能である、単離されたモノクローナル抗体。
- トランスジェニックであり、並びにヒト免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子を発現し、かつ内在性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子は発現しないように適合化された非-ヒト動物によるヒトモノクローナル抗体である、請求項37記載の単離されたモノクローナル抗体。
- 請求項34〜36のいずれか1項記載の方法により得ることが可能なモノクローナル抗体の1種以上のCDRを有することにより特徴付けられた、OGTA076の基部へ免疫特異的結合することが可能である、単離されたヒト化モノクローナル抗体。
- 請求項37〜39のいずれか1項記載のモノクローナル抗体の断片又は誘導体。
- 請求項9〜21のいずれか1項記載の1種以上の親和性試薬若しくは抗体、又は請求項22又は23記載の組成物を含むキットであり、ここで前記親和性物質は、治療及び/又は診断における使用に適している、前記キット。
- 請求項243〜26のいずれか1項記載の前記親和性物質の使用に関する説明書を更に含む、請求項41記載のキット。
- 前記親和性物質が、後の再構成のために凍結乾燥されている、請求項41又は42記載のキット。
- 前記キットが、前記親和性物質の再構成のための溶液を更に含む、請求項43記載のキット。
- 前記溶液が、等張水溶液である、請求項44記載のキット。
- ハイブリダイズ物質を更に含む、請求項41〜45のいずれか1項記載のキット。
- (a)OGTA076又はそれらの生物学的活性部分を、候補化合物と接触させる工程;及び
(b)それによりOGTA076の活性が調節されたかどうかを決定する工程:を含む、OGTA076の活性を調節する化合物のスクリーニング方法。 - (a)試料中のOGTA076又はそれらの生物学的活性部分を、候補化合物と接触させる工程;及び
(b)前記候補化合物との接触後の前記試料中のOGTA076若しくはそれらの生物学的活性部分の活性を、前記候補化合物と接触前の前記試料中のOGTA076若しくはそれらの生物学的活性部分の活性、又は活性の基準レベルと比較する工程:を含む、請求項47記載の方法。 - OGTA076の活性を阻害する化合物のスクリーニング方法である、請求項47又は48記載の方法。
- OGTA076又はそれらの生物学的活性部分が、細胞上で又は細胞により発現される、請求項47〜49のいずれか1項記載の方法。
- OGTA076又はそれらの生物学的活性部分が、それを発現している細胞から単離される、請求項47〜49のいずれか1項記載の方法。
- OGTA076又はそれらの生物学的活性部分が、固相上に固定されている、請求項51記載の方法。
- OGTA076又はOGTA076をコードしている核酸の発現を調節する化合物のスクリーニング方法であって:
(a)OGTA076又はOGTA076をコードしている核酸を発現している細胞を、候補化合物と接触させる工程;及び
(b)それによりOGTA076又はOGTA076をコードしている核酸の発現が調節されるかどうかを決定する工程:を含む、前記方法。 - (a)試料中のOGTA076又はOGTA076をコードしている核酸を発現している細胞を、候補化合物と接触させる工程;及び
(b)前記候補化合物との接触後の前記試料中の細胞によるOGTA076又はOGTA076をコードしている核酸の発現を、前記候補化合物との接触前の前記試料中の細胞のOGTA076又はOGTA076をコードしている核酸の発現、又は発現の基準レベルと比較する工程:を含む、請求項53記載の方法。 - OGTA076又はOGTA076をコードしている核酸の発現を阻害する化合物のスクリーニング方法である、請求項52又は53記載の方法。
- 請求項47〜55のいずれか1項記載の方法により得ることが可能な化合物。
- OGTA076又はOGTA076をコードしている核酸の活性又は発現を調節する、化合物。
- OGTA076又はOGTA076をコードしている核酸の活性又は発現を阻害する、請求項57記載の化合物。
- 結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の治療又は予防における使用のための、請求項56〜58のいずれか1項記載の化合物。
- 結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の治療又は予防方法であって、請求項56〜58のいずれか1項記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする被験体へ投与することを含む、前記方法。
- OGTA076をコードしている核酸へハイブリダイズすることが可能である、ハイブリダイズ物質。
- 検出可能な標識を含むか又はこれに複合体化されている、請求項61記載のハイブリダイズ物質。
- 請求項60又は61記載のハイブリダイズ物質の1種以上、及び医薬として許容し得る希釈剤又は担体を含有する、医薬組成物。
- 請求項61〜62のいずれか1項記載のハイブリダイズ物質の1種以上、又は、請求項63記載の組成物を含むキットであり、ここで前記ハイブリダイズ物質は、治療及び/又は診断における使用に適している、前記キット。
- 前記ハイブリダイズ物質のそれらの結合パートナーへの結合の検出及び報告が可能である試薬を更に含む、請求項64記載のキット。
- OGTA076及び/又はそれらの1種以上の断片を含むキットであり、ここでOGTA076が、治療及び/又は診断における使用に適している、前記キット。
- 治療における使用のための、請求項61又は62のいずれか1項記載のハイブリダイズ物質。
- 前記治療が癌に関するものである、請求項67記載のハイブリダイズ物質。
- 前記癌が、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌から選択される、請求項68記載のハイブリダイズ物質。
- 結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を治療又は予防する方法であって、OGTA076をコードしている核酸にハイブリダイズすることが可能なハイブリダイズ物質、及び医薬として許容し得る希釈剤又は担体を含有する組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体へ投与することを含む、前記方法。
- 被験体における結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の検出、診断及び/又はスクリーニング、又は進行のモニタリングの方法、或いは抗-結腸直腸癌、抗-腎癌、抗-肝癌、抗-肺癌、抗-リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、抗-卵巣癌又は抗-膵癌の薬物又は療法の作用のモニタリングの方法であって、前記被験体におけるOGTA076若しくはそれらの1種以上の断片の存在若しくはレベル、又はOGTA076をコードしている核酸の存在若しくはレベル、又はOGTA076の活性の存在若しくはレベルを検出することを含むか、或いはそれらのレベルの変化を検出することを含む、前記方法。
- 候補被験体における結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の検出、診断及び/又はスクリーニングの方法であって、前記候補被験体においてOGTA076若しくはそれらの1種以上の断片の存在、又はOGTA076をコードしている核酸の存在、又はOGTA076の活性の存在を検出することを含み、ここで、(a)健常被験体におけるそのレベルと比較した、該候補被験体におけるOGTA076又はそれらの1種以上の前記断片の上昇したレベル若しくはOGTA076をコードしている核酸の上昇したレベルの存在、又はOGTA076活性の上昇したレベルの存在、或いは(b)健常被験体における対応する検出不可能なレベルと比較した、該候補被験体における、OGTA076又はそれらの1種以上の該断片の検出可能なレベル、若しくはOGTA076をコードしている核酸の検出可能なレベルの存在、又はOGTA076活性の検出可能なレベルの存在:のいずれかは、前記被験体における結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の存在を示す、前記方法。
- 被験体における結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌若しくは膵癌の進行をモニタリングするか、又は、抗-結腸直腸癌、抗-腎癌、抗-肝癌、抗-肺癌、抗-リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、抗-卵巣癌若しくは抗-膵癌の薬物又は療法の作用をモニタリングする方法であって、第一の時点及びより遅い時点における前記候補被験体におけるOGTA076若しくはそれらの1種以上の断片の存在、又はOGTA076をコードしている核酸の存在、又はOGTA076の活性の存在、或いは第一の時点での被験体におけるレベルと比べ、より遅い時点での被験体におけるOGTA076若しくはそれらの1種以上の断片の上昇若しくは低下したレベル、又はOGTA076をコードしている核酸の上昇若しくは低下したレベルの存在、又はOGTA076活性の上昇若しくは低下したレベルの存在を検出することを含み、これは結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の進行又は退縮を示すか、或いは前記被験体における抗-結腸直腸癌、抗-腎癌、抗-肝癌、抗-肺癌、抗-リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、抗-卵巣癌又は抗-膵癌の薬物又は療法の作用又は非作用を示す、前記方法。
- OGTA076、若しくはそれらの1種以上の断片の存在、又はOGTA076をコードしている核酸の存在、又はOGTA076の活性の存在が、前記被験体から得られた生物学的試料の分析により検出される、請求項70〜73のいずれか1項記載の方法。
- 前記被験体から分析のための前記試料を得る工程を含む、請求項74記載の方法。
- 前記試料が、結腸直腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ系、卵巣又は膵臓の組織の試料である、請求項74又は75記載の方法。
- OGTA076、若しくはそれらの1種以上の断片の存在、又はOGTA076をコードしている核酸の存在、又はOGTA076の活性の存在が、定量的に検出される、請求項70〜76のいずれか1項記載の方法。
- OGTA076、若しくはそれらの1種以上の断片の存在、又はOGTA076をコードしている核酸の存在、又はOGTA076の活性の存在が、画像技術の使用が関与する手段により定量的に検出される、請求項77記載の方法。
- OGTA076、若しくはそれらの1種以上の断片の存在、又はOGTA076をコードしている核酸の存在、又はOGTA076の活性の存在を測定し、これによって結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の細胞の局在を決定するための組織切片に対する免疫組織化学の使用が関与している、請求項70〜77のいずれか1項記載の方法。
- OGTA076、若しくはそれらの1種以上の断片の存在、又はOGTA076をコードしている核酸の存在、又はOGTA076の活性の存在が、インサイチュ分析により検出される、請求項70〜77のいずれか1項記載の方法。
- OGTA076又はそれらの1種以上のエピトープ含有断片の存在が、直接又は間接に検出される、請求項70〜80のいずれか1項記載の方法。
- OGTA076又はそれらの1種以上の断片の存在が、OGTA076又はそれらの1種以上の断片へ特異的結合することが可能な親和性試薬を使用し検出される、請求項81記載の方法。
- 前記親和性試薬が、抗体である、請求項82記載の方法。
- OGTA076をコードしている核酸が検出される、請求項70〜80のいずれか1項記載の方法。
- 前記OGTA076をコードしている核酸が、OGTA076をコードしている核酸にハイブリダイズすることが可能なハイブリダイズ物質を用いて検出される、請求項84記載の方法。
- OGTA076の活性が、検出される、請求項70〜80のいずれか1項記載の方法。
- 被験体における結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を検出、診断及び/又はスクリーニング又は進行をモニタリングするか、或いは抗-結腸直腸癌、抗-腎癌、抗-肝癌、抗-肺癌、抗-リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、抗-卵巣癌又は抗-膵癌の薬物又は療法の作用をモニタリングする方法であって、前記被験体におけるOGTA076若しくはそれらの1種以上のエピトープ含有断片への免疫特異的結合が可能な抗体の存在若しくはレベルを検出することを含むか、又はそれらのレベルの変化を検出することを含む、前記方法。
- 被験体における結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の検出、診断及び/又はスクリーニングの方法であって、前記被験体におけるOGTA076又はそれらの1種以上のエピトープ含有断片への免疫特異的結合が可能な抗体の存在を検出することを含み、ここで(a)健常被験体におけるレベルと比較した、前記被験体におけるOGTA076若しくはそれらの1種以上のエピトープ含有断片への免疫特異的結合が可能な抗体の上昇したレベルの存在、又は(b)健常被験体における対応する検出不可能なレベルと比較した、前記被験体におけるOGTA076若しくはそれらの1種以上のエピトープ含有断片への免疫特異的結合が可能な抗体の検出可能なレベルの存在が、前記被験体における結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の存在を示す、前記方法。
- 被験体における結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の進行をモニタリングするか、或いは抗-結腸直腸癌、抗-腎癌、抗-肝癌、抗-肺癌、抗-リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、抗-卵巣癌又は抗-膵癌の薬物又は療法の作用をモニタリングする方法であって、第一の時点及びより遅い時点における前記被験体におけるOGTA076又はそれらの1種以上のエピトープ含有断片への免疫特異的結合が可能な抗体の存在、第一の時点での前記被験体のレベルと比較して、より遅い時点での前記被験体におけるOGTA076又はそれらの1種以上のエピトープ含有断片への免疫特異的結合が可能な抗体の上昇若しくは低下したレベルの存在を検出することを含み、これは、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌の進行又は退縮を示すか、或いは前記被験体における抗-結腸直腸癌、抗-腎癌、抗-肝癌、抗-肺癌、抗-リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、抗-卵巣癌若しくは抗-膵癌の薬物又は療法の作用若しくは非作用を示す、前記方法。
- OGTA076若しくはそれらの1種以上のエピトープ含有断片への免疫特異的結合が可能な抗体の存在が、前記被験体から得られた生物学的試料の分析により検出される、請求項77〜89のいずれか1項記載の方法。
- 前記被験体から分析のために前記試料を得る工程を含む、請求項90記載の方法。
- 前記試料が、結腸直腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ系、卵巣又は膵臓の組織の試料である、請求項90又は91記載の方法。
- 結腸直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、リンパ性白血病(特に慢性リンパ球性白血病)、卵巣癌又は膵癌を有する候補被験体において検出され得るレベルが、健常被験体におけるレベルよりも2倍以上高い、請求項70〜92のいずれか1項記載の方法。
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