JP2010512379A5

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Publication number: JP2010512379A5
Application number: JP2009540851A
Authority: JP
Filing date: 2007-12-12
Publication date: 2011-10-13
Anticipated expiration: 2027-12-12

Claims

式Ａ

の化合物のＳまたはＲエナンチオマの調製プロセスにおいて、
このプロセスが、式Ｂ

の化合物を、キラル触媒および水素源の存在下で、非対称水素化させるステップを具え、
ここで、ＸはＣＨ_２、酸素または硫黄であり；Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同一又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ_４は、アルキルまたはアリールであり、ここで、用語アルキルは、選択的に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって置換される、１乃至６の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し、用語アリールは、選択的に、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、プロセス。
化合物Ａが、以下の式

を有する、請求項１に記載のプロセス。
Ｒ_４が、メチル、エチルまたは^ｔＢｕであり、好ましくはメチルである請求項１または２に記載のプロセス。
Ｒ_４がベンジルである、請求項１または２のいずれか一項に記載のプロセス。
前記キラル触媒は、キラルリガンドを含む遷移金属複合体を具える、請求項１乃至４のいずれか一項に記載のプロセス。
前記触媒は、式［（ビスホスフィン）Ｒｕ（アレーン）Ｘ’］Ｙ、［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ）_２］または［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ’）_２Ｘ’_２］を有し、ビスホスフィンはキラルであり、Ｘ’は１価の陰性単座リガンドであり、Ｙはバランスアニオンであり、Ｌは、２価の陰性２座リガンドであり、Ｌ’は非イオン性単座リガンドである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載のプロセス。
前記ビスホスフィンが、ＢＩＮＡＰまたはＴｏｌＢＩＮＡＰのＲまたはＳエナンチオマである、請求項６に記載のプロセス。
前記ビスホスフィンが、以下の式

を有する化合物のＲまたはＳのエナンチオマであり、
ここで、Ｒ_５は、水素またはアルキルであり、Ｒ_６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、キラルヒドロキシアルキル、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ビニルまたはアリルであり；Ｒ_７は、以下の群：

から選択され、
ここで、Ｒ_８は、アルキル、アルコキシまたはアミノであり、１以上のＲ_８基があり、各々のＲ_８は、互いに同一または異なっていてもよく；あるいは、Ｐ（Ｒ_７）_２基は、以下：

から選択される基を形成してもよく、Ｒ_９はアルキルである、請求項６に記載のプロセス。
前記ビスホスフィンが、（Ｓ）−または（Ｒ）−ＰＰｈｏｓである、請求項６に記載のプロセス。
前記ビスホスフィンが、以下の式

の（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジンである、請求項６に記載のプロセス。
前記ビスホスフィンが、（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）である、請求項６に記載のプロセス。
Ｘ’およびＹが塩化物である、請求項６乃至１１のいずれか一項に記載のプロセス。
アレーンが、ｐ−シメンまたはベンゼンである、請求項６乃至１２のいずれか一項に記載のプロセス。
Ｌがａｃａｃである、請求項６乃至１１のいずれか一項に記載のプロセス。
Ｌ’がｄｍｆである、請求項６乃至１２のいずれか一項に記載のプロセス。
前記複合体が、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ（ａｃａｃ）_２］、または、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ _２（ｄｍｆ） _２］を有する、請求項６に記載のプロセス。
前記水素化が、酸の存在下で行われる、請求項１乃至１６のいずれか一項に記載のプロセス。
前記酸が、ＨＢＦ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_３ＣＯＯＨまたはＨ_３ＰＯ_４であり、好ましくはＨ _３ＰＯ _４である、請求項１７に記載のプロセス。
前記酸が、ジエチルエーテルまたは水から選択される溶媒中に存在する、請求項１７または１８に記載のプロセス。
前記化合物Ｂ／酸のモル比が、３．５／１から４／１の範囲である、請求項１７乃至１９のいずれか一項に記載のプロセス。
前記化合物Ｂ／酸のモル比が、４／１である、請求項２０に記載のプロセス。
前記化合物Ｂ／触媒のモル比が、１００／１から１０００／１の範囲である、請求項１乃至２１のいずれか一項に記載のプロセス。
前記水素化が、置換されたまたは置換されていない直鎖鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６のアルコール、アレーン、または、これらの混合物から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項１乃至２２のいずれか一項に記載のプロセス。
前記溶媒が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、^ｉＰｒＯＨ、１−ＰｒＯＨ、１−ＢｕＯＨ、２−ＢｕＯＨ、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＨ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、トルエン、または、ＭｅＯＨとＤＣＭとの１：１の混合液、から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
前記水素化が、３０℃乃至７０℃の範囲の温度で行われる、請求項１乃至２４のいずれか一項に記載のプロセス。
前記水素化が１０乃至３０ｂａｒの範囲の圧力で行われる、請求項１乃至２５のいずれか一項に記載のプロセス。
続けて式Ａの化合物を再結晶化するステップを更に具える、請求項１乃至２６のいずれか一項に記載のプロセス。
前記再結晶化がＤＣＭ／ヘキサンで行われる、請求項２７に記載のプロセス。
式Ｃ

（上記式において、ＸはＣＨ _２、酸素または硫黄であり；Ｒ _１、Ｒ _２およびＲ _３は、同一又は異なって、水素、ハロゲン基、アルキル基、アルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基を示し；前記アルキル基は、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルコキシカルボニル基またはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換された１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味し；前記アリール基は、アルキルオキシ基、ハロゲン基またはニトロ基によって選択的に置換された、フェニル基またはナフチル基を意味し；前記ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。）の化合物のＲまたはＳエナンチオマを調製するプロセスにおいて、
請求項１乃至２８のいずれかに記載のプロセスによって、式Ａの化合物のＲまたはＳエナンチオマを形成するステップと、続いて、化合物ＡのＲまたはＳエナンチオマを、それぞれ、式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマに変換するステップと、を具える、プロセス。
式Ｅ

（上記式において、ｎは１、２または３であり、Ｒ _１２は水素、アルキル基またはアルキルアリール基である）またはその塩のＲまたはＳエナンチオマを形成するプロセスにおいて、
請求項２９のプロセスに記載の式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマを形成するステップと、式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマを、式Ｅの化合物のＲまたはＳエナンチオマに変換するステップと、を具える、プロセス。
式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマを、式Ｄ２

の化合物と反応させるステップを具え、
ここで、ｎは、１、２または３を意味し；ｎが１または２であるとき、Ｒ_１２は、水素、アルキルまたはアルキルアリール基を意味し；Ｒ_１１は、ヒドロキシ保護基を意味し、Ｒ_１３は、アミノ保護基を意味し；ｎが３であるとき、Ｒ_１１は、ヒドロキシ保護基を意味するが、Ｒ_１２およびＲ_１３はまとめて、フタルイミド基を表し；水溶性チオシアン酸塩を用いて、実質的に不活性な溶媒中の有機酸の存在下で、中間体生成物ＦからＩ

へと連続的に脱保護する、請求項３０に記載のプロセス。
前記化合物Ｅが、（Ｓ）−５−（２アミノエチル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７，８−トリフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−クロロ−８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシ−８−クロロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−［６−（アセチルアミノ）クロマン−３−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシ−７−ベンジルクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；または、（Ｒ）−１−クロマン−３−イル−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、または、これらの塩である、請求項３０または３１に記載のプロセス。
前記化合物Ｅがそれぞれ式Ｐ

の化合物のＲまたはＳエナンチオマである、請求項３０または３１に記載のプロセス。
キラル触媒の使用において、
式Ｂ

の化合物の非対称水素化で、キラルリガンドを含む遷移金属複合体を具え、
ここで、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、請求項１に規定されるものと同一の意味を有する、キラル触媒の使用。
式Ａ

の化合物において、前記化合物は、実質的に純粋なＲエナンチオマ、実質的に純粋なＳエナンチオマ、または、ＲおよびＳエナンチオマの混合物の形態であり、
ＸがＣＨ_２、酸素または硫黄であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ_４は、アルキルまたはアリールであり；ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換される、１乃至６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって選択的に置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、化合物Ａ。
化合物Ａが、以下の式：

を有する、請求項３５に記載の化合物。
Ｒ_４が、メチル、エチルまたは^ｔＢｕであり、好ましくはメチルである、請求項３５または３６に記載の化合物。
Ｒ_４はベンジルである、請求項３５または３６に記載の化合物。
式Ｂ

の化合物において、
ＸがＣＨ_２、酸素または硫黄であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ_４は、アルキルまたはアリールであり；ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換される、１乃至６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって選択的に置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、化合物Ｂ。
化合物Ｂが、式

を有し、Ｒ_４はアルキルまたはアリールである、請求項３９に記載の化合物。
Ｒ_４がメチル、エチルまたは^ｔＢｕであり、好ましくはメチルである、請求項３９または４０に記載の化合物。
Ｒ_４がベンジルである、請求項３９または４０に記載の化合物。
式Ｃ

の化合物のＲまたはＳエナンチオマのＬ−酒石酸塩において、
ＸがＣＨ_２、酸素または硫黄であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換される、１乃至６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって選択的に置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する、塩。
化合物Ｃが、以下の構造

を有する、請求項４３に記載の塩。
式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ_２（ｄｍｆ）_２］を有する遷移金属複合体。