JP2010503465A - カテーテル上に血管ステントを保持するための方法 - Google Patents

Abstract

カテーテルバルーン上にステントを強固に装着する方法。方法は、一般に、少なくとも１回にわたってカテーテルのバルーン上に対してステントをクリンプし、その上にステントを伴うバルーンを、少なくとも一部が金属材料から形成される金型の研磨孔内に位置決めすることを含む。前記バルーンは、前記ステントの径方向の拡張を制限するように、前記金型内あるいはシース内において、二段階で加圧されて加熱される。バルーンは、処理中に１回または２回にわたってバルーン上に対してステントをクリンプすることを含んでもよい。方法は、滅菌後にバルーンカテーテルに対するステントの保持を高める。

Description

関連出願の相互参照

この出願は、その全体が参照することによって本願に組み入れられる２００５年４月１２日に出願された“METHOD OF STENT MOUNTING TO FORM A BALLOON CATHETER HAVING IMPROVED RETENTION OF A DRUG DELIVERY STENT”と題される米国出願第１１／１０５，０８５号の一部継続出願である２００６年６月１５日に出願された“METHOD FOR RETAINING A VASCULAR STENT ON A CATHETER”と題される米国出願第１１／４５３，７４７号の一部継続出願であり、該米国出願の優先権を主張する。

この発明は、一般にカテーテルおよびステントに関し、特に、血管内ステント送出カテーテル上にステントを保持するための方法に関する。

経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）処置では、案内カテーテルの先端が所望の冠状動脈の口部内に収まるまで、患者の脈管構造内へと案内カテーテルが押し進められる。最初に、拡張されるべき病変をガイドワイヤの先端が乗り越えるまで、ガイドワイヤが案内カテーテルの先端から患者の冠状動脈内へと押し進められる。その先端部に膨張可能なバルーンを有する拡張カテーテルが、該拡張カテーテルのバルーンが病変を横切って適切に位置決めされるまで、既に導入されたガイドワイヤ上にわたって患者の冠状動脈構造内へと押し進められる。拡張バルーンは、適切に位置決めされると、膨張流体を用いて１回以上にわたって所定のサイズまで比較的高い圧力で膨張され、それにより、狭窄部が動脈壁に対して押し付けられて、壁が拡張され、血管通路が開放される。一般に、拡張を完了させるが動脈壁を過度に拡張させないように、バルーンの膨張直径は、拡張されるべき体腔の自然の直径と略同じ直径である。バルーンが最終的に収縮された後、拡張された動脈を通じて血流が再開し、拡張カテーテルおよびガイドワイヤをそこから除去することができる。

そのような血管形成処置では、動脈の再狭窄、すなわち、動脈閉塞の再形成が生じる場合があり、そのため、別の血管形成処置、または、拡張された領域を修復するあるいは補強する何らかの他の方法が必要となる。血管形成術の再狭窄率を下げるため、また、拡張された領域を補強するため、医師は、現在、通常、一般にステントと呼ばれる血管内プロテーゼを動脈内の病変部位に移植する。ステントは、血管内膜皮弁または解離を有する血管を修復するため、または、血管の弱くなった部分を補強するため、あるいは、血管の開放を維持するために使用される場合もある。ステントは、通常、多くの点でバルーン血管形成術用カテーテルに類似するカテーテルのバルーン上において収縮状態で冠状動脈内の所望の場所へと送出されるとともに、患者の動脈内で、バルーンの拡張によって、大きな直径まで拡張される。カテーテルを除去するためにバルーンが収縮され、拡張された病変部位において動脈内の所定位置にステントが留置される。これについては、例えば、参照することによって本願に組み入れられる米国特許第５，５０７，７６８号（Lau等）および米国特許第５，４５８，６１５号（Klemm等）を参照されたい。

ステントは、患者の体腔内の所望の場所に送出してそこで展開するため、カテーテルバルーン上に強固であるが解放可能に装着されなければならない。ステントが送出中にバルーンから外れあるいはバルーンに対して移動されてしまうと、システムはステントを体腔内に正確に移植しない。しかしながら、バルーンが所望の場所に位置決めされるときにバルーンの拡張及び／又はステントの解放が抑制されるほどステントをバルーンに対して強固に固定することはできない。１つの困難は、薬剤送出層を有するステントを含む、ステントの保持であった。薬剤送出ステントをバルーンに対して固定するために使用される装着プロセスは、ステントを損傷させてはいけない。また、ステント保持プロセスは、薬剤を含むステントまたは薬剤を収容するマトリクス材料を損傷させてはいけない。バルーンまたはステントの機能を抑制することなく、ステント、例えば薬物送出ステントの保持を改善するカテーテルバルーンを提供できれば著しい進歩である。本発明はこれらのニーズおよび他のニーズを満たす。

本発明の１つの態様は、バルーンカテーテル上にステントを装着する方法であって、バルーンカテーテルのバルーン上にステントを位置決めし、ステントの外面に対して径方向圧縮力を加えることにより、バルーンカテーテル上のステントの外径を減少させることを含む方法である。その後、バルーンは、第１の期間中にステントの外面の径方向の拡張を制限しつつ加圧されて加熱される。その後、バルーンは、第２の期間中にステントの外面の径方向の拡張を制限しつつ加圧されて加熱される。本発明の１つの態様において、第２の期間は約１５秒〜約４８時間の継続時間を有する。バルーンは、第１の期間および第２の期間のうちの少なくとも一方の期間の最中に１平方インチ当たり約５ポンド（３．５Ｎ／ｃｍ^２）〜１平方インチ当たり約３００ポンド（２０７Ｎ／ｃｍ^２）の圧力まで加圧されてもよい。

１つの態様において、バルーンの加圧および加熱は、ステントの外面の径方向拡張を制限するように構成される金型内で行なわれてもよい。他の態様において、バルーンの加圧および加熱は、ステントの外面の径方向拡張を制限するように構成されるシース内で行なわれてもよい。本発明の更なる他の態様は、ステントの外面の径方向の拡張をほぼ最終ステント外径に制限している。本発明の他の態様は、バルーンを加熱して加圧する前に一時可塑剤をバルーンに対して加えている。

バルーンの加熱は、金型を通じた対流を使用して熱を加えることによって行なわれてもよい。バルーンの加熱は、伝導によってのみ金型を加熱し且つ約±１°Ｆ〜約±２°Ｆの許容誤差を伴って金型に対する温度制御を行なう伝導加温要素部材と金型の表面とを接触させて金型を加熱することにより行なわれてもよい。１つの態様において、バルーンの加熱は、強制空気対流を使用して熱を加えることにより行なわれる。本発明の他の態様において、バルーンの加熱は、炉を使用して熱を加えることによって行なわれる。本発明の更に他の態様において、バルーンは、第１の期間および第２の期間のうちの少なくとも一方の期間中にバルーンのガラス転移温度にほぼ等しい温度まで加熱される

本発明の更なる他の態様では、ステントが薬剤送出ステントであり、バルーン上に対するステントの装着およびステント保持の向上は、ステントの薬剤送出層を損傷させることなく行なわれる。

本発明の更なる他の態様は、バルーンに対して熱および圧力を加えた後にステントを冷却することを含む。冷却は第３の期間中に適用されてもよい。冷却が制御されてもよい。本発明の１つの態様では、冷却中にバルーンが加圧されたままである。

本発明の他の態様は、バルーンカテーテル上にステントを装着する方法であって、バルーンカテーテル上にステントを位置決めすることを含む方法であり、バルーンカテーテルは、膨張ルーメンとガイドワイヤルーメンとを有する長尺シャフトと、膨張ルーメンと流体連通する内部を有する先端シャフト部分上の膨張可能なバルーンとを有し、ステントがステント支柱から成る開放壁状体を有し、隣接するステント支柱間に隙間を伴っている。ステントの外面に対して少なくとも１つの径方向圧縮力が加えられることによって、バルーンカテーテル上のステントの外径が減少される。その後、ステントが径方向に拡張するのを抑制しつつ、第１の期間にわたってバルーンが加熱され且つバルーンの内部に膨張媒体が導入されて、バルーンが径方向に拡張される。この場合、バルーンの外面中にステントを埋め込むために、バルーンがステント隙間内へと拡張する。その後、バルーン内部から膨張媒体が除去されてもよい。その後、ステントが径方向に拡張するのを抑制しつつ、第２の期間にわたってバルーンが加熱され且つバルーンの内部に膨張媒体が導入されて、バルーンが径方向に拡張される。ステントは、金型、例えば割型、または、シースを使用することによって、径方向の拡張が抑制されてもよい。バルーンの外面中にステントを更に強固に埋め込むために、バルーンがステント隙間内へと拡張してもよい。これにより、例えばＥｔＯ滅菌によってステントを滅菌した後において、バルーンカテーテルに対するステント保持を高めることができる。

本発明の１つの他の態様は、バルーンカテーテルに対する血管内デバイスの保持を高める方法であって、バルーンカテーテルのバルーン上に対して血管内デバイスをクリンプすること、バルーンを加熱して加圧する第１の段階、バルーンを加熱して加圧する第２の段階を含む方法である。この方法は、少なくとも１つの更なる回数にわたってバルーンカテーテルのバルーン上に対して血管内デバイスをクリンプすることを更に含んでいてもよい。

本発明の１つの態様は、ステント送出バルーンカテーテル上にステントを装着する方法に関する。本発明の更なる他の態様は、バルーン上に薬剤送出ステントを装着する方法、および、該方法によって製造されるステント送出バルーンカテーテルである。本発明の更なる他の態様は、ステントの薬剤送出層を損傷させることなくバルーンカテーテル上に薬剤送出ステントを強固に装着する方法である。

本発明の１つの態様において、方法は、一般に、ステント、例えば薬剤送出ステントをバルーンカテーテルのバルーン上に位置決めすること、および、ステントが装着されたバルーンを少なくとも一部が金属材料から形成される金型の研磨孔内に位置決めすることを含む。本発明の更なる態様では、ステントが薬剤送出ステントであり、ステントの薬剤送出層を損傷させることなく、バルーンが金型内で加圧されて加熱され、バルーン上にステントが装着される。金型は、その内部でバルーンが加圧されるときにステントが拡張するのを径方向で抑制し、それにより、一般にステントの径方向拡張を引き起こす圧力よりも高い膨張圧力を使用してバルーンをステント壁の隙間内へと押し込むことができる。金型の孔は、ステントと金型の研磨内面との間の接触および相対移動がステントの薬剤送出層を粗くしないあるいは損傷させないあるいは該薬剤送出層上に織り目を形成しないような十分に滑らかな研磨仕上げを伴う研磨内面によって形成される。結果として、薬剤送出層からの薬剤の解放速度は、ステント装着前の解放速度にほぼ等しい。本発明の他の態様において、ステント装着によって引き起こされる粗さおよび凹凸が無い薬剤送出層の滑らかな表面は、薬剤送出層を形成するために使用される方法によって生み出される通常の変動内にある均一な厚さを薬剤送出層に対して与える。また、金型の内面により、薬剤送出層は、ステント装着中に薬剤を金型の内面へと移行させず、そのため、薬剤送出層中に存在する薬剤の量がステント装着前の量とほぼ等しくなる。

本発明の更なる他の態様において、ステントの薬剤送出層は、ステントの径方向に拡張可能な管状体の表面に塗布されるコーティングである。しかしながら、ステントの管状本体それ自体が薬剤送出マトリクスから形成されあるいは薬剤送出層がステントの本体の表面上の管状スリーブである実施形態を含む当該技術分野において良く知られる様々な適した形態が同様に使用されてもよい。また、薬剤送出層とは、層からの薬剤の溶出や薬剤送出マトリクスの生体吸収などを含む任意の様々な適した機構によって１つ以上の薬剤を送出しあるいは与える形態のことを広く示すものであることは言うまでもない。ステントは、生体安定性及び／又は生体吸収性を有していてもよい。本明細書中で使用される専門用語“薬剤”とは、様々な治療剤および診断用薬を示すものであることは言うまでもない。本発明の更なる態様において、薬剤は、再狭窄を防止しあるいは抑制することを目的としている。

バルーンは、華氏約±１°〜約±２°（Ｆ）の許容誤差を伴って金型に対する温度制御を行なう熱伝達媒体を使用して金型を加熱することによって加熱される。本発明の更なる他の態様において、金型の加熱は、金型を液体槽中に浸漬すること、または、金型の表面を伝導加温要素と接触させることを含む。結果として、熱伝達媒体は、主に伝導によって金型を加熱して、主に対流によって加熱する加熱方法（例えば、ホットエアを用いた加熱）により与えられるよりも細かい温度制御および速い加熱を行なう。これに対し、ホットエアを用いる加熱は、約±１０度の加熱許容誤差を与える。現在好ましい実施形態において、熱伝達媒体は、プラテン（例えば、加熱される平坦な金属プレート）などの伝導加温要素であり、プラテンが金型と接触するときに金型内のバルーンを均一に加熱するように構成される。したがって、その温度は、加熱媒体に晒される金型の部分の長さに沿って均一（すなわち、約±２°Ｆ内）であり、また、加熱される長さの任意の所定の点における温度は、加熱中に一定（すなわち、約±２°Ｆ内）のままである。金属プラテンが金型の外面に対して押し付けられた状態で、プラテンは、伝導のみによって加熱する（伝導および対流の両方によって加熱する高温循環加熱媒体とは異なる）とともに、温液槽またはホットエアよりも細かい温度制御を金型の表面で行なう。熱伝達媒体によって行なわれる温度制御は、ステント装着中にバルーン材料を軟化させることができる十分に高い温度までバルーンを急速に加熱できるようにしつつ、薬剤の温度限度を上回る高温に薬剤が晒されるのを防止する。

熱伝達媒体が温液槽である本発明の更なる他の態様において、金型は、その中にカテーテルを伴う金型の孔をシールするように構成され、それにより、金型は、液槽からの液体または湿気が金型内の薬剤供給ステントと接触することなく浸漬される。結果として、薬剤送出層は、金型が液槽中に浸漬されるときに露出によって溶解されずあるいは損傷されない。

金型の金属材料により、厳しい寸法公差をもって金型を機械加工することができ、正確で且つ均一な孔径を与えることができる。また、金型の金属材料は、高温であっても十分な強度を与え、そのため、金型は、金型孔の直径を増大させることなく、ステント装着手続き中にステントを径方向で拘束する。したがって、内部にあるバルーンの加圧中に幾分拡張する径方向抑制部材とは異なり、本発明の金型は、装着されるステントの外形がステント装着中に不都合にも増大されないように、装着されるステントの外径を制御する。装着されるステントの外形は、患者の脈管構造中の堅固な病変を押し進めて横断できるステント送出バルーンカテーテルの能力に影響を与えることができる。

本発明の１つの態様では、金型が割型であってもよい。金型は、ヒンジ式の半体を有していてもよい。金型半体はヒンジで揺動して開閉し、それにより、ステントの薬剤送出層を損傷させることなく、その上にステントを伴うバルーンを金型内に導入することができあるいは金型から除去することができる。したがって、金型は、バルーンカテーテルの導入のために開放せず且つステント装着後にバルーンカテーテルから切り離されなければならない管状径方向抑制部材を用いると起こり得る薬剤送出層に対する損傷を防止しあるいは抑制する。また、本発明の金型は、再使用することができるとともに、その後のそれぞれの使用に伴って変わらない正確で均一な加熱を行なう。

本発明の他の態様において、金型の外面および孔の全長を形成する金型本体は金属から形成される。結果として、金属金型は、金型の孔内のバルーンの全長を略均一に加熱する。しかしながら、本発明の更なる他の態様において、金型は、熱伝導金属部分と断熱非金属部分とを伴う本体を有しており、それにより、金型の加熱によって、金型の孔内のバルーンの部分が選択的に加熱される。金型の断熱部分がステント装着手続き中に薬剤送出ステントを断熱し、それにより、薬剤送出ステントは、ステントの両端にあるバルーンの膨張可能部分よりも低い温度に加熱される。結果として、バルーンは、薬剤送出ステントを不都合に高い温度（例えば、薬剤の温度限度を超える温度）に晒すことなく、ステント装着手続きのために十分に加熱される。

本発明のステント送出バルーンカテーテルは、一般に、膨張ルーメンとガイドワイヤルーメンとを有する長尺シャフトと、膨張ルーメンと流体連通する内部を有する先端シャフト部分上のバルーンと、患者の体腔内に送出して展開するためにバルーン上に解放可能に装着されたステントとを備える。ステントは、一般に、ステント支柱から成る開放壁状体を備えており、隣接する支柱間に隙間を有する。バルーンは、一般に、翼部がバルーンの周囲にわたって巻き付けられる折畳まれた非膨張形態を有する。別の実施形態において、バルーンは、翼部が無い非膨張形態から引き伸ばされることによって拡張する翼部無しバルーンである。

本発明の更に他の態様は、中央部分の両端に長尺な内径部分を備える、段付き内径を有する金型に関する。ステント装着中、段付き内径は、１つ以上の外側肩部をバルーンに形成する。バルーンの肩部は、ステントの送出および展開中にステントがバルーンに対して長手方向に移動することを防止しあるいは抑制するために、ステントの端部に隣接して位置される。バルーンの外側肩部は、拡張されていないステントの外径よりも大きい外径を有しており、したがって、ステントがバルーンに対して長手方向に移動するために乗り越えなければならない障壁を形成する。このように、外側肩部は、ステント装着中にバルーン材料に成形されるものであり、シャフトまたはバルーンに加えられる材料の結果ではない。結果として、肩部は、カテーテルの剛性移行に影響を与えることなく形成される。

本発明の他の態様は、段付き内径を有する金型を使用してステント送出バルーンカテーテル上にステントを装着する方法に関する。該方法は、一般に、バルーンの内部へ膨張媒体を導入するとともに、バルーンを加熱して、ステントの外面の周囲の金型によってステントが径方向に拡張することを抑制しつつバルーンを径方向に拡張させ、それにより、バルーンをステント隙間内へ拡張させて、ステントをバルーンの外面中に埋め込み、その結果、ステントをバルーン上に装着することを含む。この場合、金型は段付き内径を有しており、それにより、バルーンを拡張させることにより、非膨張形態の装着ステントの外径よりも大きい外径を有する少なくとも１つの肩部が、ステントの端部に隣接するバルーンに形成される。

１つの態様において、本発明は、薄型装着ステントを与え且つステントの薬剤送出層を損傷させることなくステントを患者の体腔内に送出して展開できるようにバルーン上に強固に確実に装着する、カテーテルバルーン上に薬剤送出ステントを装着する方法を提供する。ステント装着中に主に伝導によって加熱される金属金型は、薬剤送出層の熱損傷を防止できる十分な金型への温度制御を可能にする。金型は、対流熱伝達の不均一性および再生不可能性を回避するように構成される方法を用いて加熱される。また、金型は、薬剤送出層を粗くするあるいは機械的に損傷させることを防止しあるいは減らすように構成されており、それにより、薬剤送出層解放速度および薬剤量が本発明のステント装着手続きによって不利に達成されることがない。本発明の更に他の態様では、金型が熱伝導部と断熱部とを有しており、金型の加熱により、金型の孔内のステントおよびバルーンの部分が選択的に加熱される。本発明の更に他の態様は段付き内径を有する金型に関するものであり、該金型は、バルーンに対するステントの保持を高める１つ以上の肩部をバルーンに形成する。

本発明の１つの更なる態様において、方法は、カテーテルアセンブリを割型からの除去後に再クリンプすることを更に含んでいてもよい。再クリンピングは、手によって、ハンドツールによって、または、クリンプツールまたはクリンプ機を使用して行なわれてもよい。本発明の１つの態様において、再クリンピングは、アリゾナ州のフラッグスタッフにあるMachine Solutions社から入手できるＭＳＩクリンパを使用して行なわれる。本発明の更に他の態様において、再クリンピングは、カリフォルニア州のサンタクララにあるAdvanced Cardiovascular Systems社から入手できるステントプレス機を使用して行なわれてもよい。

本発明の更に他の態様において、再クリンピングプロセス中に、バルーンを加圧および加熱して、ステントパターンの開口内へのバルーン材料の突出を増大させ、それにより、バルーンに対するステント保持を更に高めてもよい。本発明の１つの態様では、バルーンが１平方インチ当たり（psi）１０〜３００ポンド（１平方センチメートル当たり７〜２０７ニュートン）の範囲で加圧されてもよい。本発明の１つの態様において、バルーンおよび装着されたステントは、再クリンピング中に約１００°Ｆ〜約２５０°Ｆ（３８〜１２１℃）の範囲に加熱される。本発明の更に他の態様では、装着されたステントが再クリンピング中に約１３０°Ｆ（５４℃）まで加熱される。本発明の他の態様では、バルーンが約１０psi（７Ｎ／ｃｍ^２）から約７０psi（４８Ｎ／ｃｍ^２）まで加圧されてもよい。本発明の更なる態様では、バルーンがそれよりも大きい圧力または小さい圧力まで加圧されてもよい。

再クリンプは、特にカテーテルアセンブリがエチレンオキシド（ＥｔＯ）を用いてガス滅菌されるべき場合にバルーンに対するステントの保持を高めることができる。本発明の１つの態様において、方法は、滅菌前にバルーンカテーテルアセンブリ上に対してステントをクリンプする第１の段階を含む。滅菌前のクリンピングは、任意の現在利用できるクリンプ機またはクリンプアセンブリを使用して行なわれてもよい。クリンプアセンブリは、時としてクリンププレスと称される場合がある。本発明の更なる態様では、第１の段階のクリンピング後、バルーン上にステントを更に装着するために、金型内でバルーンが加圧されて加熱される。本発明の更に他の態様では、金型からの除去後にバルーンカテーテルアセンブリ上に対してステントをクリンプする第２のクリンピングが行なわれ、以下、これを再クリンピングとも称する。

本発明の１つの態様において、方法は、割型プロセスからの除去後にカテーテルアセンブリを再クリンプすることを含む。割型プロセス中、バルーンに対して圧力が加えられるとともに、バルーン−ステントアセンブリに対して熱が加えられる。割型プロセス後にあっては、特にＥｔＯ滅菌後に、バルーンがステントから引き離れる場合がある。再クリンピングは、割型プロセス後、滅菌がＥｔＯ滅菌によって達成される場合、バルーン上にステントを固定する際に有利である。また、再クリンピングは、他の滅菌方法が使用される場合、割型プロセス後にバルーン上にステントを固定する際にも有利な場合がある。

本発明の特定の態様によれば、その全体の内容が参照することにより本願に組み入れられる２００２年１１月１８日に出願され且つ２００５年１月１１日に発行された“ASSEMBLY FOR CRIMPING AN INTRALUMINAL DEVICE OR MEASURING THE RADIAL STRENGTH OF THE INTRALUMINAL DEVICE AND METHOD OF USE”と題される米国特許第６，８４０，０８１号に開示されるステントクリンプアセンブリが提供されてもよい。

更に本発明によれば、その全体の内容が参照することにより本願に組み入れられる２００２年１２月２６日に出願された“ASSEMBLY FOR CRIMPING AN INTRALUMINAL DEVICE AND METHOD OF USE”と題される米国出願第１０／３３０，０１６号に開示されるステントクリンプアセンブリが提供されてもよい。

本発明の１つの態様は、バルーンカテーテル上にステントを装着する方法であって、バルーンカテーテルのバルーン上にステントを位置決めし、ステントの外面に対して少なくとも１つの径方向圧縮力を加えることによって、バルーンカテーテル上のステントの外径を減少させることを含む方法である。また、この方法は、ステントの外面の径方向の拡張を制限しつつバルーンを加圧して加熱することも含む。本発明の更なる態様は、ステントの外面に対して第２の径方向圧縮力を加えることを含む。

本発明の少なくとも１つの態様は、バルーンカテーテル上にステントを装着する方法である。この方法は、バルーンカテーテル上にステントを位置決めし、バルーンカテーテルが、膨張ルーメンとガイドワイヤルーメンとを有する長尺シャフトと、膨張ルーメンと流体連通する内部を有する先端シャフト部分上の膨張可能なバルーンとを有する。ステントはステント支柱から成る開放壁状体を有し、隣接するステント支柱間に隙間を有する。方法は、ステントの外面に対して第１の径方向圧縮力を加えることによって、バルーンカテーテル上のステントの外径を減少させることを更に含む。更なる他の態様において、本発明は、ステントが径方向に拡張するのを抑制しつつ、バルーンを加熱し且つバルーンの内部に膨張媒体を導入して、バルーンを径方向に拡張させ、それにより、バルーンの外面中にステントを埋め込むためにバルーンがステント隙間内へと拡張して、バルーン上にステントが装着されることを含む。本発明の少なくとも１つの態様において、ステントは、径方向の拡張が金型によって抑制される。本発明の１つの他の態様において、方法は、バルーン内部から膨張媒体を除去し、ステントの外面に対して第２の径方向圧縮力を加えることを含む。本発明の少なくとも他の態様において、バルーンに対するステントの保持を高める１つの要因は、第２の径方向圧縮力がバルーンカテーテル上のステントの外径を減少させるためである。

本発明の更なる他の態様は、バルーンカテーテルに対する血管内デバイスの保持を高める方法であって、バルーンカテーテルのバルーン上に対して血管内デバイスをクリンプする第１の段階と、バルーンを加熱して加圧する第２の段階と、バルーンカテーテルのバルーン上に対して血管内デバイスを再クリンプする第３の段階とを含む方法である。

本発明の他の特徴および利点は、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明を典型的な添付図面と併せて解釈することにより更に明らかとなる。

薬剤送出ステントがバルーンカテーテル上に装着される、本発明の特徴を具現化する方法において有用な金型の斜視図である。 金型内のバルーンカテーテルの先端部分を示す、図１の金型の閉じられた形態の斜視図である。 バルーンカテーテルのバルーン上に薬剤送出ステントを装着する方法の最中における、金型の外面上に加熱プラテンを伴う図２の金型を示す長手方向断面図である。 図３の４−４線に沿うアセンブリの概略横断面図である。 薬剤送出ステントがバルーン上に装着されて成るステント送出バルーンカテーテルの金型からの除去を可能にする図３の金型の開放形態の斜視図である。 金型から除去された後における図５のステント送出バルーンカテーテルの正面図である。 図６の７−７線に沿うステント送出バルーンカテーテルの横断面図である。 バルーンがステントの端部に隣接して肩部を形成する、本発明の特徴を具現化するステント送出バルーンカテーテルを示している。 バルーンカテーテル上にステントを装着する方法において有用な金型であって、バルーンに肩部を形成するために段付き内径を有する金型を示している。 バルーンカテーテル上にステントを装着する方法において有用な別の実施形態の段付き内径金型であって、該金型の中央部分の端部がこれらの間の中央部分の部位よりも小さい内径を有する金型の長手方向断面図を示している。 断熱非金属本体部と金属本体部とを有する、本発明の特徴を具現化する方法において有用な別の金型の斜視図である。 図１１の１２−１２線に沿う金型下側半体の長手方向断面図を示している。 断熱非金属挿入体を伴う金属本体を有する、本発明の特徴を具現化する方法において有用な別の部分断熱金型の斜視図である。 ＥｔＯ滅菌後のステントにおける抽出データの箱髭図である。 ＥｔＯ滅菌後のステントにおける抽出データの平均プロットである。 クリンプされたステントＯ．Ｄ．のプロットである。

図１は、本発明の特徴を具現化する、バルーンカテーテル上に薬剤送出ステントを装着する方法で役立つ金属金型１０を示している。金型１０は、一般に、下側半体と、上側半体と、バルーンカテーテルを内部で受けるように構成された研磨孔１２とを有する分割金属本体１１を備える。図１に示される実施形態では、金型の上側半体および下側半体がヒンジによって結合されており、また、金型が開放された形態で示されている。図２は、バルーンカテーテル２０の先端部分が金型内の所定の位置にある閉じられた形態の金型を示している。

図３は、バルーンカテーテル２０上に薬剤送出ステントを装着する方法の最中における、バルーンカテーテル２０の先端部分が内部に位置した状態の金型１０を長手方向断面で部分的に示している。バルーンカテーテル２０は長尺シャフト２１を有しており、長尺シャフトの先端部分上にはバルーン２２が位置するとともに、バルーン上には薬剤送出ステント２３が位置している。バルーン２２は、その上に薬物送出ステント２３が位置した状態で、金型１０の研磨孔１２内に完全に収容される。図４は、図３の４−４線に沿う概略横断面図を示している。

バルーン２２上に薬剤送出ステント２３を解放可能に装着する方法は、一般に、バルーンカテーテル２０の膨張されていないバルーン２２上に薬剤送出ステント２３を位置決めすることを含む。ステントは、一般に、バルーン２２上に密着するまで機械的にクリンプされる（すなわち、径方向に潰される）。クリンプされたステント２３がその上に位置するバルーンを金型１０の研磨孔１２内に位置決めするために、カテーテル２０の先端部分が金型内に配置される。１つの実施形態において、金型は、ヒンジ結合された半体を有する割型である。金型のヒンジ結合された半体が互いに閉じられ、また、バルーン２２が、バルーン２２の内部に膨張流体を導入することにより加圧されて高温まで加熱される。現在好ましい実施形態において、バルーンは、加圧された後、加圧状態で加熱される。別の実施形態では、バルーンが加圧されると同時に加熱される。高温の加圧されたバルーン材料がステント２３の壁の隙間内に押し込まれ、それにより、バルーンの外面中へステントが埋め込まれる。図３は、加圧されて加熱された状態のバルーンを示している。この場合、ステントが金型の孔の研磨内面と接触して、ステントが径方向に拡張することが径方向で抑制される。１つの実施形態では、バルーンが約１５〜約２３atm、特に約１９〜約２１atmの比較的高い圧力まで加圧される。その後、バルーンの減圧前にバルーンが金型内で冷却されて、冷却されたバルーンが減圧され、バルーン上にステントが装着された状態でバルーンカテーテルが金型から取り除かれる。図５は、ステント２３がバルーン２２上に装着された後における金型からのバルーンカテーテル２０の除去を容易にする開放形態の金型１０を示している。

金型孔１２は、金型の上側半体および下側半体の研磨内面によって形成される。現在好ましい実施形態では、研磨内面が約０．４ミクロン以下の研磨仕上げを有している。孔は、ホーニング仕上げなどの当該技術分野において知られる技術によって研磨される。研磨内面は、ステントと接触するとともに、ステント装着手続き中に薬剤送出ステント２３の表面を粗くするのを防止するあるいは抑制する滑らかな表面を与える。

図１から図５に示される実施形態において、孔１２の直径は、金型１０の全長に沿って同じである。孔１２は、該孔の直径が非常に正確で且つ均一となる（すなわち、直径が金型の長さに沿って±０．０２５ｍｍ以下しか変化せず、また、同じ寸法を有する複数の金型を形成することができる）ように機械加工することによって形成されることが好ましい。孔１２は、金型１０の本体を形成するブロック内で機械加工されることが好ましく、その場合、機械加工中に金型１０の２つの半体が所定の位置に一緒に置かれる。結果として、金型１０の２つの半体が互いに閉じられると、孔１２の上側部分および下側部分が完全に且つ再現可能に互いに対を成して一体化する。現在好ましい実施形態において、金型孔１２の直径は、バルーン２２上のクリンプされたステント２３の外径よりも僅かに大きい。結果として、金型孔１２の直径は、バルーン２２および該バルーン上でクリンプされたステント２３が孔１２内に配置されるときにステント２３の薬物送出層を磨減する／損傷させるのを回避できるように十分大きい。別の実施形態では、金型孔１２の直径がバルーン２２上のクリンプされたステント２３の直径に等しく、それにより、ステント装着中にステントが径方向に拡張しない。金型１０の孔１２内で高速加熱・冷却を行なうため、金型１０の各半体は比較的薄い壁を有することが好ましく、例えば、金型の孔１２の正中線に沿うその最も薄い場所での壁厚（すなわち、金型半体の外面から孔までの壁厚）は約０．２５〜約０．５ｍｍ以下である。

本発明において、バルーン２２は、金型１０に対する非常に正確な温度制御を行なう熱伝達媒体を用いて金型１０を加熱することによって加熱される。図３に示される実施形態では、熱伝達媒体が金属プラテン３０の形態を成す伝導加温要素部材である。金属プラテン３０は、該プラテンの金属を加熱する抵抗ヒータなどの加熱素子（図示せず）と、一般に金型１０の外面に対応するように形成される内面とを有する。図示の実施形態では、プラテン３０の内面および金型１０の外面が平坦であるが、別の実施形態（図示せず）において、これらの面は、その表面積を増大させるように形成される不規則な嵌め合い面を有する。プラテン３０の表面の温度は非常に正確に制御することができ、そのため、金属プラテン３０の表面を金型１０の外面に押し付けることにより、金型の温度を非常に正確に制御できる（すなわち、約±２°Ｆ以下の許容誤差、より好ましくは約±１°Ｆ以下の許容誤差を伴う）。

バルーンカテーテル２０が金型１０の孔１２内の所定位置にある状態で、金型１０が金属プラテン３０間の空間へとスライドされて、金属プラテン３０が金型の上側半体および下側半体の外面と接触され、それにより、金型１０が加熱される。金型１０は、バルーン２２を軟化させることができる十分高い温度であるが薬剤送出ステント２３の薬剤の温度限度よりも低い温度まで加熱される。現在好ましい実施形態において、金型１０内の温度は、ステント２３の薬剤送出層が流れるようにする温度よりも低い。しかしながら、ステント２３の薬剤送出層が加熱されて高温で幾分流れる別の実施形態では、研磨孔１２の滑らかな内面により、薬剤送出層は、粗いあるいは不規則な外面を伴うことなく厚さが均一のままである。１つの実施形態では、高分子材料から形成されるバルーンを軟化させるため、金型１０は、ステント装着手続き中に金型内にバルーンカテーテル２０がある状態で、約１６０°Ｆ〜約１９０°Ｆの温度まで加熱される。

金属プラテン３０は、少なくとも対象の温度範囲内にある空気の熱伝導率よりも高い比較的高い熱伝導率を有しており、それにより、比較的速い加熱速度が与えられる。１つの実施形態において、金型１０は、ステント装着手続き中、約１２０秒以内にわたって、より具体的には約６０秒〜約１２０秒間にわたって加熱プラテン３０と接触する。これに対し、ホットエアは、金型を所望の温度まで加熱するためにかなり長い時間を要し、例えば約１２０秒以上（約１２０秒〜約２４０秒程度）を要する。薬剤送出層を破損させることなく薬剤送出ステント２３の装着を向上させるため、プラテン３０および金型１０は、高温の細かい制御と組み合わせて、速い加熱速度を与えるように構成される。

プラテン３０は、１つの実施形態では少なくともステント２３と同程度の長さを有し、また、プラテンは、金型内での薬物送出ステント２３の場所に対応する金型１０の長さと接触される。図３に示される実施形態では、プラテンがステントよりも長くバルーンよりも短いが、ステントよりも短い長さを有するプラテンまたは金型１０の長さと等しい長さを有するプラテンを含む様々な適した形態を使用できる。現在好ましい実施形態において、プラテンは、バルーンの膨張可能部分の長さ（すなわち、作用長さおよびテーパ部分）と少なくとも同程度あるいは略等しい長さを有する。金型がプラテン３０を用いて加熱される実施形態に関して主に説明したが、温液槽を含む主に伝導によって加熱する別の加熱媒体を使用できる。温液槽（図示せず）を使用する実施形態では、金型が槽内に浸漬されるときに温液槽の液体または湿気が金型１０内の薬剤送出ステント２３と接触するのを防止するため、金型１０は、バルーンカテーテル２０の周囲を密封するシール（図示せず）を金型の両端に有する。

図６は、薬剤送出ステント２３がバルーン２２上に装着された状態で金型１０から除去した後の本発明の特徴を具現化するステント送出バルーンカテーテル２０を示している。図示の実施形態において、カテーテルシャフト２１は、膨張ルーメン２５を内部に形成する外側管状部材２４と、ガイドワイヤ２８を摺動自在に受けるように構成されるガイドワイヤルーメン２７を内部に形成する内側管状部材２６とを備える。具体的に、図示の実施形態では、外側管状部材２４と内側管状部材２６との間の同軸関係が環状膨張ルーメン２５を形成する。図６に示される実施形態では、ガイドワイヤルーメン２７がカテーテルの基端まで延びている。膨張可能なバルーン２２は、外側管状部材２４の先端にシール状態で固定される基端スカート部分と、内側管状部材２６の先端にシール状態で固定される先端スカート部分とを有しており、それにより、バルーン内部が膨張ルーメン２５と流体連通する。カテーテルシャフト２１の基端にあるアダプタ２９は、ガイドワイヤルーメン２７にアクセスできるように且つ膨張流体をアームを通じて膨張ルーメン２５内へ導くように構成されている。図６の７−７線に沿うバルーンカテーテルの横断面を示す図７に最も良く示されるように、ステント隙間がバルーン材料によって部分的に満たされ、それにより、バルーン材料がステント支柱の側面と接触してこれを部分的に被包し、ステントがバルーン上に強固に装着される。別の実施形態（図示せず）において、バルーン材料は、ステント隙間を完全に満たして、ステント支柱の側面を十分に被包する。図６および図７に示される実施形態において、ステント支柱間に突出するバルーンの一部は、ステントの外面と面一な外面を有する。

図６は、バルーンの完全な膨張前に翼部がバルーンの周囲にわたって巻き付けられる折り畳み形態でバルーン２２を示している。バルーン２２は、一般に、バルーン２２の膨張中に巻き付きを解く非膨張形態の２つ以上の翼部、最も好ましくは３つの翼部を有している。図示を容易にするため、膨張可能な内部の内面とシャフト内側管状部材２６との間にかなりの隙間が示されているが、膨張されないバルーンが一般に非膨張形態で内側管状部材の周囲に至るまで潰されることは言うまでもない。バルーンは、一般に、中央作用長膨張部分と、ステントの基端にある（基端スカート部分の先端にある）基端膨張円錐テーパ部分と、ステントの先端にある（先端スカート部分の基端にある）先端膨張円錐テーパ部分とを伴う筒状の膨張形態まで拡張する。図６は、完全拡張前のバルーン２２の中央作用長部分上に装着されたステント２３を示している。カテーテル２０の先端は、バルーンを非膨張形態にした状態で従来の態様により患者の体腔の所望部位へと押し進められてもよく、それから、ステント２３を拡張させるために膨張流体をバルーン内部へと導くことによりバルーン２２が膨張されてもよい。その後、バルーンが収縮され、それにより、薬剤送出ステント２３が体腔内に移植されて残される。

ステント２３は、一般に、互いに接続されて間隔を隔てたステント支柱３１から成る開放壁状の管状体を備えており、隣り合うステント支柱間に隙間３２を伴っている。図示の実施形態において、ステント支柱３１は、対向する折り返し部から成る蛇行した波状パターンを有し且つ長手方向に離間されてリンク３３により接続される複数のリングを形成する。しかしながら、ステント２３は、従来から知られる様々な適した形態を有することができる。ステント２３の管状体は一般に金属などの生体安定性材料であるが、代わりに生体吸収性材料から形成することができる。現在好ましい実施形態において、薬剤送出層は、ステント２３の管状体の表面に塗布されるコーティング（図示せず）である。

図６に示される実施形態は、単層バルーンの層の外面中に薬剤送出ステント２３を埋め込むことに関するものであるが、代わりにバルーンを複数の層からあるいは外側スリーブ部材を用いて形成し、それにより、バルーン中へのステントの埋め込みがバルーンの最外層または外側スリーブの外面中にステントを埋め込むようにすることができることは言うまでもない。

図８は、本発明の特徴を具現化するステント送出バルーンカテーテル４０の別の実施形態を示しており、ステント送出バルーンカテーテル４０は、長尺シャフト４１を有するとともに、先端シャフト部分上にバルーン４２を有している。この場合、バルーン４２は、ステント４３の基端に隣接し且つバルーン上に装着される非拡張ステントの外径よりも大きい外径を有する基端外側肩部４４と、ステント４３の先端に隣接し且つバルーン上に装着される非拡張ステントの外径よりも大きい外径を有する先端外側肩部４５とを有する。あるいは、バルーンは、基端外側肩部４４または先端外側肩部４５のうちの一方だけを有することができる。例えば、１つの実施形態（図示せず）において、バルーンは、先端外側肩部４５を有し、基端外側肩部４４を有さない。外側肩部４４，４５は、バルーンの基端および先端膨張可能部分に沿って（例えば、膨張形態の基端円錐テーパ部分および先端円錐テーパ部分を形成するように膨張し且つバルーンの膨張可能円錐テーパ部分と作用長部分の端部との間の接合部にあるバルーンの部分に沿って）位置される。ステント４３は、図１の実施形態に関連して前述した薬剤送出ステント２３に類似する。

図示の実施形態において、バルーン４２は、内側層４６と、外側肩部４４，４５の外面を形成する外側スリーブ部材４７とを備える。外側スリーブ４７は、一般に、融点が比較的低いエラストマー高分子から形成される。図８に示される実施形態では、バルーンの外側スリーブ４７に外側肩部４４，４５を成形すると、バルーン内側層４６にも肩部が形成される。

図８では、図示を容易にするため、バルーン４２が部分的に膨張された形態で示されているが、患者の体腔内に押し進めるために、一般に、作用長のバルーンが非膨張形態でシャフト内側管状部材に至るまで潰されることは言うまでもない。１つの実施形態では、バルーンが円筒状の完全に膨張された形態（すなわち、拡張されたバルーンの外面に肩部４４，４５を伴わない形態）まで膨張する。したがって、肩部４４，４５は、バルーンが拡張するときにほぼ消失する。この場合、バルーンの作用長はバルーンの最大膨張直径を規定するまで拡張し、また、作用長部分の両端の円錐部分が作用長部分から離れて膨張形態の更に小さい外径へと先細る。

バルーンカテーテル４０上にステント４３を装着して図８のステント送出システムを形成する方法において、径方向抑制金型５０は、ステント把持中にバルーンの外側肩部４４，４５を形成する段付き内径を有する。図９は、バルーンカテーテル４０のバルーン部を受けるように構成された内側チャンバ５１を有する径方向抑制金型５０内のバルーンカテーテル４０を示している。図１の実施形態に類似する径方向抑制金型５０は、一般に、上側半体に対してヒンジにより取り付けられる下側半体を有しており、これにより、金型の内側チャンバ５１内におけるカテーテルのバルーン部の位置決めが容易になる。内側チャンバ５１は、拡大内径部分５２，５３を中央部分５４の両端に有する。バルーンは、バルーン上にステントを装着するためのバルーンの加圧中において外側スリーブ４７および該スリーブ上のステント４３を伴って示されている。前述したように、金型５０は、膨張媒体がバルーンの内部へ導入されるときにステント４３を径方向で抑制し、また、バルーンを加熱するために金型が加熱されることにより、バルーンがステント隙間内へと拡張し、金型５０の拡大内径部分５２，５３によって外側肩部４４，４５がバルーンに形成される。図８に示される実施形態では、バルーンの内面にも肩部に段付き形態を有する。結果として、非膨張形態において、肩部４４，４５のバルーンの内面とシャフトの外面（または、ステントの端部を越えて放射線不透過性マーカが位置される場合には、シャフト上の放射線不透過性マーカ（図示せず）の外面）との間に隙間が存在する。図８および図９に示される実施形態はバルーン内側層４６上に外側スリーブ４７を有するが、別の実施形態（図示せず）では、外側スリーブ４７が省かれることは言うまでもない。方法は、バルーン材料およびステント装着法状態に応じて、バルーン４２中にステント４３を完全にあるいは部分的に埋め込む。

図１０は、段付き内径を有する別の径方向抑制金型６０の長手方向断面図を示している。この場合、金型の中央部分６４の端部６５，６６は、該端部間の中央部分６４の部分よりも小さい内径を有する。内径が減少された端部６５，６６により、ステント装着中にステント３０の端部がバルーン中へと更に埋め込まれる。ステントの中央部分よりも大きな度合いでステントの端部を埋め込むことにより、ステント保持およびシステムの推進能力が向上する。

現在好ましい実施形態では、金型１０／５０／６０が金属から形成され、それにより、金型の金属体は、バルーンを受ける孔の全長を規定するとともに、金型の外面を形成する。金属体は、金型内のバルーンの全長を略均一に加熱する。別の実施形態において、金型は、金型の孔内のバルーンの部分を選択的に加熱する（すなわち、金型は、差異をもって熱を伝導する部分を有する）。例えば、図１１は、金属部分７２を有するプラスチックなどの断熱材料から形成される本体７１を有し、カテーテルのバルーン部の選択的加熱を可能にする別の径方向抑制金型７０の斜視図を示している。金属部７２は熱伝導性を有し、また、断熱（例えば、プラスチック）本体７１は、熱伝導性を有さずあるいは少なくとも金属部よりも熱伝導性がかなり低い。例えば、金属部が１６３°Ｆ（７３℃）まで加熱されたとき、隣接する断熱プラスチック部で測定される最大温度は１０９°Ｆ（４３℃）であった。結果として、バルーンの中央作用長部分（該部分上にステントを有する）が金属部７２間に位置された状態で、ステントの基端および先端のバルーン部を金属部７２に配置することができ、それにより、金型本体のプラスチックは、ステント装着中に使用される高温からバルーン部の作用長部分を断熱する。

バルーン部の少なくとも中央作用長部分を熱から断熱することにより、ステント装着手続き中にステントの薬剤送出コーティングを損傷から保護する。金属部７２の長さに応じて、プラスチック本体７１は、一般に、ステント装着手続き中に熱伝達媒体の熱からバルーンスカート部分（シャフトに固定される）も断熱する。

現在好ましい実施形態において、金型本体７１を形成する断熱材料は、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）などのプラスチック、または、Vespelなどの機械加工可能なポリイミドであるが、Macor（機械加工可能なガラスセラミック）を含むセラミックなどの非プラスチック断熱材料を代わりに使用することができる。

図１２は、図１１の１２−１２線に沿う金型７０の下側半体の長手方向断面図を示している。現在好ましい実施形態において、金属部７２は、プラスチック本体７１の隣接部分よりも大きい壁厚（内面から外面までの厚さ）をその少なくとも一部に沿って有しており、それにより、金属部７２は、プラスチック本体７１の外面から突出する部分を少なくとも有する。したがって、加熱プラテン（図３の実施形態に関して前述した）は、ステント装着手続き中、プラスチック本体７１と接触することなく金属部７２の突出外面と接触する。加熱プラテンとプラスチック本体７１部分との間のエアギャップは、金型７０内のステントの薬剤送出層への熱伝達を更に減少させる。図示の実施形態において、金属部７２と共にバルーンを受ける孔の全長を規定するプラスチック本体７１は、一般に金属から成り且つプラスチック本体の外面を取り囲む外側ハウジング内にある。図示の金属部７２は、該金属部７２が外側ハウジングの外面から突出するように十分に大きい壁厚を持つ部分を有する。

図１３は、断熱プラスチック挿入体８２を伴う金属本体８１を有する本発明の特徴を具現化する選択加熱金型８０の別の実施形態の斜視図を示している。図示の実施形態では、バルーンの中央作用長部分を受けるように構成される金型の部分に位置される３つのプラスチック挿入体８２が存在し、バルーンのスカート部分がシャフトに固定される。隣り合うプラスチック挿入体８２同士の間に位置される金型の金属本体８１の部分は、バルーンの膨張可能な円錐部分（すなわち、バルーンの中央作用長部分とスカート部分との間で延びるバルーン部分）を受けるように構成される。プラスチック挿入体８２は、金属本体８１の壁厚よりも薄い壁厚を有することが好ましい。結果として、金属本体８１は、金型の外面をその全長に沿って形成することが好ましく、また、金属本体８１は、プラスチック挿入体８２と共に、金型の孔の部分を形成する。あるいは、プラスチック挿入体の壁厚が金属本体の壁厚に等しく、それにより、金属本体は、プラスチック挿入体と共に、金型８０の外面の部分を形成する。

ステント送出バルーンカテーテル２０，４０の寸法は、主に、使用されるバルーンおよびガイドワイヤのサイズ、カテーテルタイプ、および、カテーテルが通過しなければならない動脈または他の体腔のサイズ、または、送出されるべきステントのサイズによって決定される。一般に、外側管状部材２４は、約０．０２５〜約０．０４インチ（０．０６４〜０．１０ｃｍ）、通常は約０．０３７インチ（０．０９４ｃｍ）の外径を有し、また、外側管状部材２４の壁厚は、約０．００２〜約０．００８インチ（０．００５１〜０．０２ｃｍ）、一般的には約０．００３〜０．００５インチ（０．００７６〜０．０１３ｃｍ）で変わることができる。内側管状部材２６は、一般に、約０．０１〜約０．０１８インチ（０．０２５〜０．０４６ｃｍ）、通常は約０．０＋１６インチ（０．０４ｃｍ）の内径と、約０．００４〜約０．００８インチ（０．０１〜０．０２ｃｍ）壁厚とを有する。カテーテル２０，４０の全長は、約１００〜約１５０ｃｍの範囲であってもよく、一般的には約１４３ｃｍである。好ましくは、バルーン２２，４２は、約０．８ｃｍ〜約６ｃｍの長さと、約２ｍｍ〜約１０ｍｍの膨張作用直径とを有する。

内側管状部材２６および外側管状部材２４は、従来の技術によって、例えば、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、複合材料などの血管内カテーテルにおいて有用であることが既に分かっている材料を押し出して挟圧することによって形成することができる。従来の結合方法を使用して、例えば融着によってあるいは接着剤の使用によって、様々な構成要素が結合されてもよい。シャフトは内側管状部材および外側管状部材を有するように示されているが、並列ルーメンが内部で押し出される２ルーメン押し出しシャフトを含む様々な適したシャフト形態が使用されてもよい。同様に、図６に示される実施形態はオーバー・ザ・ワイヤ式のバルーンカテーテルであるが、この発明のカテーテルは、急速交換型のバルーンカテーテルなどの様々な血管内カテーテルを構成してもよい。急速交換カテーテルは、一般に、比較的短いガイドワイヤルーメンを有するシャフトを備えており、ガイドワイヤルーメンは、カテーテル先端にあるガイドワイヤ先端ポートから、カテーテルの先端から比較的短い距離を隔てて離間され且つカテーテルの基端から比較的長い距離を隔てて離間されるガイドワイヤ基端ポートまで延びている。

本明細書中で使用されるクリンプおよび圧縮という用語は、置き換え可能となるように意図されており、また、ステントの直径がある程度まで減少されることを意味する。一般に、バルーン拡張可能ステント２３は、カテーテル２０のバルーン２２部上に対して“クリンプされる”ことで当業者により知られており、一方、自己拡張ステントは、マンドレルまたはシース上に対して圧縮された後にカテーテル内に挿入される。本明細書中で使用される再クリンピングという用語は、ステントの外面に対する第１の径方向圧縮力の後にステントの外面に作用する第２の径方向圧縮力のことを示している。再クリンピングは、第１のクリンピングと同じクリンプ装置及び／又は方法を使用してもよく、あるいは、異なるクリンプ装置及び／又は方法を使用してもよい。クリンピングおよび再クリンピングはいずれも、ステントの外面に対して径方向圧縮力を加えることによりバルーンカテーテル上のステントの外径を減少させることを含む。また、本明細書中で使用される再クリンピングとは、金型１０からの除去後にステントの外面に対して径方向圧縮力を加えることでもある。本明細書中で使用される事前装着という用語は、ステント装着されたカテーテルが第１のクリンピングプロセスのためにクリンプアセンブリ内に挿入される前にステントがカテーテルアセンブリ上に配置されて圧縮されることを示す。１つの実施形態において、カテーテルアセンブリのバルーン上に対するステントの事前装着は、ステント装着されたカテーテルがクリンプアセンブリ内に挿入される前にステントをカテーテル上に対して指圧を用いて圧縮することを含む。

また、本明細書中でクリンピングまたは圧縮“ステント”について言及する場合には、直径を減少させあるいは径方向強度を測定するための任意の管腔内デバイスと共に本発明を使用できる。したがって、本発明は、ステント、グラフト、管状プロテーゼ、塞栓性デバイス、塞栓性フィルタ、および、塞栓性回復デバイスにおいて特に有用である。

本明細書中で言及されるクリンピングプロセスは、前述したクリンプアセンブリまたは装置を使用して、あるいは、当該技術分野において知られる任意の他の許容できるステントクリンプアセンブリ、装置、または、方法を使用して行なわれてもよい。クリンプアセンブリまたは装置は、時として、クリンププレスと称される場合もある。本発明の１つの実施形態において、ステントクリンプアセンブリは、バルーンカテーテル２０のバルーン２２部分上に対して拡張可能ステント２３をクリンプするために使用されるが、本発明を自己拡張ステントと共に使用することもできる。拡張可能ステントをバルーンカテーテル上に対してクリンプするために使用されてもよいステントアセンブリの例としては、その全体の内容が参照することにより本願に組み入れられる２００２年１１月１８日に出願され且つ２００５年１月１１日に発行された“ASSEMBLY FOR CRIMPING AN INTRALUMINAL DEVICE OR MEASURING THE RADIAL STRENGTH OF THE INTRALUMINAL DEVICE AND METHOD OF USE”と題される米国特許第６，８４０，０８１号に開示されるステントクリンプアセンブリ、及び／又は、その全体の内容が参照することにより本願に組み入れられる２００２年１２月２６日に出願された“ASSEMBLY FOR CRIMPING AN INTRALUMINAL DEVICE AND METHOD OF USE”と題される米国出願第１０／３３０，０１６号に開示されるステントクリンプアセンブリが挙げられる。

少なくとも１つの実施形態において、本発明は、バルーンカテーテル２０上にステント２３を装着する方法を含む。ステントは、手または装置によってバルーンカテーテル上に位置される。少なくとも１つの実施形態において、ステントは、僅かな圧縮圧、例えば手圧によって、バルーンカテーテルのバルーン２２上に対して事前装着される。ステントをバルーン上に位置決めした後、第１の径方向圧縮力がステントの外面に対して加えられることにより、バルーンカテーテル上のステントの外径が減少される。第１の径方向圧縮力の印加後、ステントの外面の径方向拡張を制限しつつ、バルーンが加圧されて加熱される。１つの実施形態において、バルーンの加圧および加熱は、金型内で、例えばステントの外面の径方向拡張を制限するように構成される割型内で行なわれる。加圧および加熱の最中に、バルーンの外側突出部がステントの凹凸間で延びることができ、それにより、ステントがバルーン上に更に固定される。しかしながら、バルーンは、バルーンが冷えるにつれてステントから幾分離れる場合がある。ステントからのバルーンの離間は、ＥｔＯ滅菌中に拡大される場合がある。したがって、少なくとも１つの実施形態は、ステントの外面に対して第２の径方向圧縮力を加えることを含む。第２の径方向圧縮力はバルーンカテーテル上のステントの外径を減少させることができる。この場合、ステントはバルーン上に更に強固に装着される。第１及び／又は第２の径方向圧縮力は、手によって、ハンドツールによって、あるいは、機械、例えばクリンプ機によって加えられてもよい。１つの更なる実施形態では、その後、ステントおよびバルーンカテーテルを含むアセンブリが例えばＥｔＯ滅菌によって滅菌されてもよい。

少なくとも１つの実施形態において、本発明は、バルーンカテーテル２０に対するステント２３の保持を高める方法を含む。１つの実施形態において、方法は、ステントがその上に装着されて成るバルーンカテーテルを配置する前にバルーンカテーテル上に対してステントをクリンプする第１の段階と、本明細書中の他の場所で説明される割型プロセス後で且つステント・バルーンカテーテルアセンブリの滅菌前にバルーンカテーテル上に対してステントをクリンプする第２の段階とを含む。

更なる実施形態において、本発明は、バルーンカテーテルに対する血管内デバイスの保持を高める方法であって、バルーンカテーテルのバルーン上に対して血管内デバイスをクリンプする第１の段階と、バルーンを加熱して加圧する第２の段階と、バルーンカテーテルのバルーン上に対して血管内デバイスを再クリンプする第３の段階とを含む方法である。

他の実施形態では、第１の段階のクリンピングの後、バルーン２２上にクリンプされたステント２３が前述した割型プロセスに晒される。第１の段階のクリンピングおよび割型プロセスの後、ステントの波状リングがバルーン２２中に圧入し、それにより、バルーンがステントの波状部間の開口に突出しあるいは該開口内にもたれる。更なる他の実施形態では、バルーンの加熱およびバルーンの内部への膨張媒体の導入によってバルーンが径方向に拡張する。ステントは、例えばステントの外面の周囲の金型によって、径方向に拡張することが抑制される。バルーンが加熱下で径方向に拡張するにつれて、バルーンがステント隙間内へと拡張して、ステントがバルーンの外面中に埋め込まれ、それにより、ステントがバルーン上に装着される。

しかしながら、その上にステントが装着されたバルーンカテーテル２０の滅菌が割型プロセス直後に行なわれる場合には、ステント保持が損なわれる場合がある。ステント保持は、一般に、ＥｔＯ（エチレンオキシド）滅菌に伴って損なわれる。ステント保持を損なう１つの要因は、滅菌プロセス中にバルーンが縮んでステントから引き離れることによる。ステント保持を損なう更に他の要因は、割型プロセス後にバルーンが冷えるにつれてバルーンが縮んでステントから引き離れることによる。

本発明の１つの実施形態において、方法は、金型１０からの除去後にバルーンカテーテル２０上に装着されたステント２３の外面に対して少なくとも１つの径方向圧縮力を加えることを含んでもよい。金型は割型であってもよい。１つの実施形態では、ステントがバルーン上に事前装着されて金型内に位置決めされる。金型からの除去後、ステント−バルーンカテーテルアセンブリの滅菌前に、径方向圧縮力がステントの外面に対して加えられる。

割型プロセス中、バルーン２２に対して圧力が加えられるとともに、バルーン−ステントアセンブリに対して熱が加えられる。割型プロセス後にあっては、バルーンがステント２３から引き離れる場合がある。金型１０からの除去後にバルーン上にステントを固定する際には再クリンピングが有利である。バルーンカテーテル２０上に対してステントを再クリンプする利点は、特にカテーテルアセンブリがエチレンオキシド（ＥｔＯ）を用いてガス滅菌されるべき場合に再クリンピングがバルーンに対するステントの保持を高めることができるという点である。少なくとも１つの実施形態では、他の段階のクリンピングが割型プロセス前に行なわれることなく、再クリンピングが割型プロセス後に行なわれる。

再クリンピングは、クリンプ具、クリンプ機、クリンププレス、及び／又は、クリンプアセンブリを使用して手によって行なわれてもよい。１つの好ましい実施形態において、再クリンピングは、アリゾナ州のフラッグスタッフにあるMachine Solutions社から入手できるＭＳＩクリンパを使用して行なわれる。１つの実施形態において、再クリンピングは、カリフォルニア州のサンタクララにあるAdvanced Cardiovascular Systems社から入手できるステントプレス機を使用して行なわれてもよい。

１つの実施形態では、クリンピングプロセス中及び／又は再クリンピングプロセス中に、バルーン２２を加圧および加熱して、ステント２３パターンの開口内へのバルーン材料の突出を増大させ、それにより、バルーンに対するステント保持を更に高めてもよい。本発明の更なる他の実施形態では、バルーンが１平方インチ当たり（psi）１０〜３００ポンド（１平方センチメートル当たり７〜２０７ニュートン）の範囲で加圧されてもよい。

本発明の少なくとも１つの実施形態において、その上にステント２３が装着されたバルーン２２は、再クリンピング中に約７０°Ｆ〜約２５０°Ｆ（２１〜１２１℃）の範囲に加熱される。１つの実施形態では、装着されたステントが再クリンピング中に約１３０°Ｆ（５４℃）まで加熱される。１つの実施形態では、バルーンが約７０psi（４８Ｎ／ｃｍ^２）まで加圧されてもよい。他の実施形態では、バルーンがそれよりも大きい圧力または小さい圧力まで加圧されてもよい。１つの実施形態では、再クリンピング中の処理時間が１秒〜５分の範囲内にある。少なくとも１つの実施形態では、処理時間が約１０秒である。

前述した割型プロセスは、バルーンがステントの外形に適合するようにバルーンを変形させるために第１の期間にわたってステントの径方向拡張を抑制しつつバルーン２２およびバルーン上に装着されたステント２３に対して熱および圧力を加えることを含んでいてもよい。１つの実施形態では、第１の期間が短い期間であり、例えば１〜２分である。割型プロセス後、ステント送出システムがＥｔＯ滅菌される。ＥｔＯ滅菌中、ステント送出システムは、ステント保持力の約２５％を失う。写真の検査およびステントＯＤ測定からは、バルーンが弛緩していてステントの外形にしっかりと適合していないように見える。このバルーン弛緩は、ＥｔＯプロセス（熱・湿潤サイクル）中にバルーンがバルーン材料のガラス転移温度よりも大きい温度に晒されるときにバルーン材料中の残留応力に起因する歪み回復によって引き起こされるものと思われる。

少なくとも１つの他の実施形態では、第２の期間にわたって、ステントの径方向拡張を抑制しつつ、バルーン２２およびバルーン上に装着されたステント２３が熱および圧力に晒される。該プロセスの意図は、それが滅菌中のバルーンの弛緩傾向を減少させるようにバルーンのポリマー鎖を「把持された」方向で弛緩させることである。温度が高くなればなるほど、バルーン高分子を所望の方向に設定するのに要する時間が減少する。このプロセスは、高分子のガラス転移温度を超える下流処理温度に晒されるときに歪み回復を受ける任意の高分子成分に対して寸法安定性を与えるために使用できる。１つの実施形態において、バルーンは、第１の期間または第２の期間のうちの少なくとも一方の期間の最中に１平方インチ当たり約１ポンド（０．７Ｎ／ｃｍ^２）〜１平方インチ当たり約５００ポンド（３４５Ｎ／ｃｍ^２）に加圧される。少なくとも１つの実施形態において、バルーンは、第１の期間または第２の期間のうちの少なくとも一方の期間の最中に１平方インチ当たり約５ポンド（３．５Ｎ／ｃｍ^２）〜１平方インチ当たり約３００ポンド（２０７Ｎ／ｃｍ^２）に加圧される。少なくとも１つの更なる実施形態において、バルーンは、第１の期間または第２の期間のうちの少なくとも一方の期間の最中に１平方インチ当たり約３００ポンド（２０７Ｎ／ｃｍ^２）〜１平方インチ当たり約９００ポンド（６２１Ｎ／ｃｍ^２）に加圧される。この方法は、薬剤送出ステントの保持を高めるためにも有用である。

少なくとも１つの実施形態において、バルーン２２およびバルーン上に装着されたステント２３は、第２の期間中、金型１０内、例えば径方向保持金型５０内で拘束されあるいは抑制されてもよい。１つの実施形態では、金型が割型である。割型は、ヒンジ式の半体を有していてもよい。他の実施形態において、バルーン２２およびバルーン上に装着されたステント２３は、シース内で拘束されあるいは抑制されてもよい。少なくとも１つの実施形態において、ステントの拡張を抑制するために使用されるシースは、当該技術分野において知られるような保護シースである。この場合、シースは、バルーン上に装着されるステントを輸送中に保護するように構成される。１つの実施形態において、ステントは、所望の最終ステント外径に近い直径に抑制される。１つの実施形態において、最終ステント外径は、処置されるべき血管内へステントを送出する直前のステントの所望外径である。

１つの実施形態において、第１の期間中または第２の期間中の加熱プロセスは、強制空気対流によって与えられる熱を使用することができる。他の実施形態において、第１の期間中または第２の期間中の加熱プロセスは、金型１０，５０を通じた伝導によって与えられる熱を使用することができる。更に他の実施形態において、第１の期間中または第２の期間中の加熱プロセスは、炉から与えられる熱を使用することができる。

１つの実施形態において、加熱プロセスは、バルーン２２及び／又はステント２３を、バルーンのガラス転移温度（Ｔｇ）に等しい温度、該ガラス転移温度を僅かに下回る温度、あるいは、該ガラス転移温度を僅かに上回る温度に晒す。アルコール、アセトン、または、特定のバルーン材料に適した他の溶媒などの湿潤剤または一時可塑剤がバルーンに対して加えられて、Ｔｇが下げられてもよい。

１つの実施形態では、第２の期間が約１５秒〜約４８時間の継続時間を有する。他の実施形態では、第２の期間が約５分〜約４８時間の継続時間を有する。これらの期間は一例であり、第２の期間に関して更に長いあるいは更に短い期間が使用されてもよい。

１つの更なる実施形態において、バルーン２２およびバルーン上に装着されたステント２３は、第３の期間中に冷却されてもよい。少なくとも１つの実施形態では、第３の期間中の冷却プロセスが制御されてもよい。冷却速度および冷却量が制御されてもよい。更に他の実施形態では、第３の期間の冷却プロセス中にバルーンを加圧されたままにするべきである。１つの実施形態において、冷却の第３の期間は、加熱および加圧の第２の期間に続く。他の実施形態において、冷却の第３の期間は、加熱および加圧の第１の期間の後に引き続いて行なわれるとともに、加熱および加圧の第２の期間の後に再び行なわれる。

１つの更なる他の実施形態において、バルーンカテーテルのバルーン上に対してステントをクリンプする方法は、複数回にわたってバルーン上に対してステントをクリンプすることを含んでいてもよい。１つの実施形態において、ステントは、加熱および加圧の第１の期間の前にクリンプされる。他の実施形態において、ステントは、加熱および加圧の第１の期間の後、少なくとも１回、再クリンプされる。更なる他の実施形態において、ステントは、加熱および加圧の第２の期間の後に再クリンプされる。

実施例
ここで、図１４から図１６を参照すると、バルーンカテーテル２０が３つのグループに分けられた。バルーン及び／又はステントの径方向拡張を抑制するように構成されるシースが、ステント２３が装着された各バルーン２２上にわたって配置された。第１のグループでは、バルーンが３０psi（２１Ｎ／ｃｍ^２）まで加圧された。第２のグループでは、バルーンが６０psi（４１Ｎ／ｃｍ^２）まで加圧された。第３のグループは制御グループであった。第１および第２のグループのカテーテルのバルーンは、標準的なエアボックスおよびストップコックを使用して加圧された。その上にステントが装着されて成る加圧されたバルーンカテーテルは、その後、約２４時間の継続時間にわたって、１４５°ｆ（６３℃）に設定された一定温度の炉内に配置された。この長期の時間は、信号を増大するために選択された。

バルーンカテーテル２０は、その後、減圧されて、通常の動作手続き毎に包装された。その後、３つの検査グループがＥｔＯ滅菌へと送られた。全てのユニットは、ＥｔＯ滅菌後に収集され、無作為抽出検査のために実験に晒された。

抽出結果が図１４から図１６に示されている。ここで、データの箱髭図である図１４を参照すると、このプロットは、データの広がりが３つのグループ間で異ならないことを示しているが、第１のグループがより高い値を有し、したがって、第２および第３のグループよりも良好な保持を有していることを示している。ここで、データの平均プロットである図１５を参照すると、このプロットは、第１のグループにおける抽出値が９５％信頼性レベルでかなり高いことを示している。しかしながら、第２のグループは、制御よりもあまり高くなく、実際には更に低い全平均保持を有していた。

検査の一環としてクリンプステントデータも集められた。平均クリンプステントＯＤ（外径）における平均プロットが図１６に示されている。このプロットは、平均クリンプステントＯＤが圧力の増大に伴って増大することを示している。この場合、第１のグループの平均は制御よりも約０．０００６インチ大きく、また、第２のグループの平均は制御よりも約０．００１５インチ大きく、グループ間の差は９５％信頼性レベルで統計的に重要である。クリンプステントＯＤ（外径）データは、完成品シースのＩＤ（内径）よりも小さかった。１種類のステントにおける展開圧力は約６０〜７５psi（４１〜５２Ｎ／ｃｍ^２）である。

データから分かるように、バルーン２２上に装着されたステント２３に対して加圧ヒートセットを適用すると、クリンプステントＯＤがあまり影響されない限り、ＥｔＯ滅菌中のステント除去力の損失が緩和される。ステントが実際に展開し始める圧力までシステムを加圧することは、加圧ヒートセットからの除去のメリットをもたらさない。

ここでは、特定の好ましい実施形態に関して本発明が説明されているが、当業者であれば分かるように、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更および改良が本発明に対してなされてもよい。例えば、主にステントまたは薬剤送出ステントに関して説明されているが、本発明の態様は、別のプロテーゼまたはステント（例えば、ベアメタルステント）において有益となり得る。また、本発明の１つの実施形態の個々の特徴が本明細書中で説明されあるいは１つの実施形態の図面に図示され他の実施形態では示されていないが、１つの実施形態の個々の特徴が他の実施形態の１つ以上の特徴または複数の実施形態の特徴と組み合わされてもよいことは言うまでもない。

Claims (28)

1. カテーテル上にステントを装着する方法であって、
   カテーテルのバルーン上にステントを位置決めし、
   ステントの外面に対して径方向圧縮力を加えることにより、バルーン上のステントの外径を減少させ、
   第１の期間中にステントの外面の径方向の拡張を制限しつつバルーンを加圧して加熱し、
   第２の期間中にステントの外面の径方向の拡張を制限しつつバルーンを加圧して加熱する、
   ことを含む方法。
2. バルーンの加圧および加熱は、ステントの外面の径方向拡張を制限するように構成される金型内で行なわれる請求項１に記載の方法。
3. バルーンの加熱は、金型を通じた対流を使用して熱を加えることによって行なわれる請求項２に記載の方法。
4. ステントが薬剤送出ステントであり、バルーン上に対するステントの装着は、
   ステントの薬剤送出層を損傷させることなくバルーン上にステントを装着し、
   伝導によってのみ金型を加熱し且つ約±２°Ｆの許容誤差を伴って金型に対する温度制御を行なう伝導加温要素部材と金型の表面とを接触させて金型を加熱することによりバルーンを加熱する、
   ことを含む請求項２に記載の方法。
5. 第１の期間および第２の期間のうちの少なくとも一方の期間中におけるバルーンの加圧および加熱は、ステントの外面の径方向拡張を制限するように構成されるシース内で行なわれる請求項１に記載の方法。
6. 第３の期間中にステントを冷却することを更に含む請求項１に記載の方法。
7. 冷却が制御される請求項６に記載の方法。
8. 冷却中にバルーンが加圧されたままである請求項６に記載の方法。
9. 一時可塑剤をバルーンに対して加えることを更に含む請求項１に記載の方法。
10. バルーンに対して湿気を加えることを更に含む請求項１に記載の方法。
11. バルーンの加熱は、強制空気対流を使用して熱を加えることにより行なわれる請求項１に記載の方法。
12. バルーンの加熱は、炉を使用して熱を加えることによって行なわれる請求項１に記載の方法。
13. ステントの外面の径方向の拡張を制限することは、ステントの外面をほぼ最終ステント外径に制限する請求項１に記載の方法。
14. 第２の期間が約１５秒〜約４８時間の継続時間を有する請求項１に記載の方法。
15. バルーンは、第１の期間および第２の期間のうちの少なくとも一方の期間中にバルーンのガラス転移温度にほぼ等しい温度まで加熱される請求項１に記載の方法。
16. バルーンは、第１の期間および第２の期間のうちの少なくとも一方の期間中に約１psi〜約５００psiの圧力まで加圧される請求項１に記載の方法。
17. バルーンカテーテル上にステントを装着する方法であって、
    膨張ルーメンとガイドワイヤルーメンとを有する長尺シャフトと、膨張ルーメンと流体連通する内部を有する先端シャフト部分上の膨張可能なバルーンとを有するバルーンカテーテル上に、ステント支柱から成る開放壁状体を有するとともに、隣接するステント支柱間に隙間を伴うステントを位置決めし、
    ステントの外面に対して少なくとも１つの径方向圧縮力を加えることによって、バルーンカテーテル上のステントの外径を減少させ、
    ステントが径方向に拡張するのを抑制しつつ、第１の期間にわたってバルーンを加熱し且つバルーンの内部に膨張媒体を導入して、バルーンを径方向に拡張させ、バルーンの外面中にステントを埋め込むためにバルーンがステント隙間内へと拡張し、
    バルーン内部から膨張媒体を除去し、
    ステントが径方向に拡張するのを抑制しつつ、第２の期間にわたってバルーンを加熱し且つバルーンの内部に膨張媒体を導入して、バルーンを径方向に拡張させ、バルーンの外面中にステントを埋め込むためにバルーンがステント隙間内へと拡張する、
    ことを含む方法。
18. バルーンカテーテル上に装着されたステントを滅菌することを更に含む請求項１７に記載の方法。
19. 少なくとも１つの径方向圧縮力がクリンプ装置によって加えられる請求項１７に記載の方法。
20. 少なくとも１つの径方向圧縮力がハンドツールによって加えられる請求項１７に記載の方法。
21. 少なくとも１つの径方向圧縮力が手によって加えられる請求項１７に記載の方法。
22. ステントは、径方向の拡張が金型によって抑制される請求項１７に記載の方法。
23. 金型が割型であり、その上にステントが装着されたバルーンカテーテルが割型の開口によって割型から除去される請求項２２に記載の方法。
24. ステントは、径方向の拡張がシースによって抑制される請求項１７に記載の方法。
25. バルーンカテーテルに対する血管内デバイスの保持を高める方法であって、
    バルーンカテーテルのバルーン上に対して血管内デバイスをクリンプすることと、
    バルーンを加熱して加圧する第１の段階と、
    バルーンを加熱して加圧する第２の段階と、
    を含む方法。
26. 少なくとも１つの更なる回数にわたってバルーンカテーテルのバルーン上に対して血管内デバイスをクリンプすることを更に含む請求項２５に記載の方法。
27. バルーンを加熱して加圧する第１の段階中にシース内でのステントの径方向拡張を抑制することを更に含む請求項２５に記載の方法。
28. バルーンを加熱して加圧する第２の段階中にシース内でのステントの径方向拡張を抑制することを更に含む請求項２５に記載の方法。

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