JP2010502664A - 代謝型グルタミン酸受容体の調節剤としてのニコチン酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
「アルキル」は直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、好ましくは直鎖または分枝鎖C1−12アルキルを意味し、とりわけ好ましくは直鎖または分枝鎖C1−6アルキル;例えばメチル、エチル、n−もしくはイソ−プロピル、n−、イソ−、sec−もしくはtert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、とりわけ好ましくはメチル、エチル、n−プロピルおよびイソ−プロピルを意味する。
R1は所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたベンジルを意味し;そして
R2は水素(H)、所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたベンジルを意味するか;または
R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一体となって、14個以下の環原子を有する所望により置換されたヘテロ環を形成し;
R3はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを意味し;
R4はヒドロキシ(OH)、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを意味し;
QはCH、CR4またはNを意味し;
VはCH、CR4またはNを意味し;
WはCH、CR4またはNを意味し;
XはCHまたはNを意味し;
YはCH、CR3またはNを意味し;
ZはCH2、NHまたはOを意味する;そして
ただしQ、VおよびWは同時にNではない〕
の化合物である。
Xは好ましくはCHを意味する。
Yは好ましくはCHまたはCR3を意味し、ここでR3は好ましくはハロゲン、とりわけ好ましくはクロロを意味する。
Zは好ましくはNHを意味する。
R3は好ましくはフルオロ、クロロ、C1−4アルキル、例えばメチルを意味する。
R3はとりわけ好ましくはクロロを意味する。
mは0または1であり、
nは0または1であり、そして
Aはヒドロキシであり、
Xは水素であり、そして
Yは水素であるか、または
AはXまたはYとの単結合を形成し;
R0は水素、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−COOR1(ここで、R1は(C1−4)アルキルである)または−COR2(ここで、R2は水素または(C1−4)アルキルである)であり、そして
Rは−COR3、−COOR3、−CONR4R5または−SO2R6であり、ここでR3は(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキルまたは所望により置換されたフェニル、2−ピリジルもしくは2−チエニルであり;R4およびR5は独立して水素または(C1−4)アルキルであり;そしてR6は(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキルまたは所望により置換されたフェニルであり、
R’は水素または(C1−4)アルキルであり、そして
R’’は水素または(C1−4)アルキルであるか、または
R’とR’’は一体となって基−CH2−(CH2)m−を形成し、
ここでmは0、1または2であり、nとmの一方は0ではない、
ただし、nが0であり、Aがヒドロキシであり、XおよびYがいずれも水素であり、RがCOOEtであり、そしてR’とR’’が一体となって基−(CH2)2−を形成するとき、R0は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシではない〕
の化合物である。
(−)−(3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルエステル
(−)−(3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(−)−(3aR,4S,7aR)−フラン−2−イル−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン
(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−クロロフェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸(S)(テトラヒドロフラン−3−イル)エステル
(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸(R)(テトラヒドロフラン−3−イル)エステル
(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−(3−クロロフェニルエチニル)−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸−(S)(テトラヒドロフラン−3イル)エステル
(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−クロロフェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−1−メタンスルホニル−オクタヒドロ−インドール
(±)−(3aRS,7aRS)−4−フェニルエチニル−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステルおよび(±)−(RS)−4−フェニルエチニル−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(RS)−4−m−トリルエチニル−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3RS,7aRS)−4−m−トリルエチニル−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3RS,7aRS)−4−(4−クロロ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3RS,7aRS)−4−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3RS,7aRS)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(RS)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3RS,7aRS)−4−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(RS)−4−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−p−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−(3−シアノ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸エチルエステル
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸メチルエステル
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−フラン−2−イル−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−シクロプロピル−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン
(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピリジン−3−イル−メタノン
(±)−((1SR,3SR)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸メチルエステルおよび(±)−((1RS,3SR)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸メチルエステル
(±)−(1RS,3RS)−((3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸エチルエステル
(±)−[(1RS,3SR)−3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−5,5−ジメチル−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸メチルエステル
(±)−(1RS,3SR)−(3−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸メチルエステル
(±)−[(1RS,3SR)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸メチルエステル
(±)−[(1RS,3RS)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸メチルエステル
(±)−[(1RS,3SR)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸メチルエステル
(±)−[(1RS,3RS)−3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸メチルエステル
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(±)−[(1RS,3RS)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸メチルエステル
(±)−[(1RS,3SR)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸メチルエステル
(±)−(1RS,3RS)−N−(3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アセトアミド
(±)−(1RS,3SR)−N−(3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アセトアミド
(±)−(1RS,3RS)−(3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−カルバミン酸エチルエステル
(±)−(1RS,3SR)−(3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−カルバミン酸エチルエステル
(±)−(1RS,3RS)−[3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸エチルエステル
(±)−(1RS,3SR)−[3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸エチルエステル
(±)−(1RS,3RS)−[3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸エチルエステル
(±)−(1RS,3RS)−N−[3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアミド.
(±)−(1RS,3SR)−N−[3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアミド
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(±)−(1RS,3RS)−[3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
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(±)−(3−フェニルエチニル−シクロヘキシ−2−エニル)−カルバミン酸エチルエステルおよび(±)−3−フェニルエチニル−シクロヘキシ−3−エニル)−カルバミン酸エチルエステル
(±)−メチル−(3−フェニルエチニル−シクロヘキシ−3−エニル)−カルバミン酸エチルエステル
(±)−(4aRS,5RS,8aSR)−5−ヒドロキシ−5−フェニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−[(4aRS,5SR,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−イル]−フラン−2−イル−メタノン
(±)−[(4aRS,5RS,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−イル]−フラン−2−イル−メタノン
(±)−(4aRS,5RS,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(±)−[(4aRS,5SR,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
(±)−[(4aRS,5SR,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(±)−(4aRS,5RS,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルおよび(±)−(4aRS,5SR,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(4aRS,5SR,8aSR)−5−ヒドロキシ−5−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル
(±)−(4aRS,5RS,8aSR)−5−ヒドロキシ−5−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル。
R1は水素またはアルキルを意味し;
R2は置換もしくは非置換ヘテロ環を意味するか、または
R2は置換もしくは非置換アリールを意味し;
R3はアルキルまたはハロゲンを意味し;
Xは単結合または所望により酸素原子もしくはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基の1個以上で中断されていてもよいアルカンジイル基を意味する〕
の化合物である。
フラン−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3H−イミダゾール−4−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3H−イミダゾール−4−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
2−メチル−フラン−3−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
キノキサリン−2−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ベンゾフラン−2−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ベンゾオキサゾール−2−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
2,5−ジメチル−フラン−3−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−3−カルボン酸((1S,3S)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−3−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−2−カルボン酸((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−2−カルボン酸((1S,3S)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−2−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
イソキサゾール−5−カルボン酸((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
イソキサゾール−5−カルボン酸((1S,3S)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
イソキサゾール−5−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
3H−イミダゾール−4−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
(R,S)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−3−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3H−イミダゾール−4−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ピリジン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
N−[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
2−メチル−フラン−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
(S)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
イソキサゾール−5−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
2−メチル−フラン−3−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
イソキサゾール−5−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−フラン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−フラン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
(S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
(R)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−イソニコチンアミド
N−[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−イソニコチンアミド
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−1H−ピロール−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−1H−ピロール−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
1H−ピロール−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3−フルオロ−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−エチル−ブチルアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−4−オキソ−ブチルアミド
2−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−フェニル−アセトアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3−(1H−インドール−4−イル)−プロピオンアミド
2−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−フェノキシ−プロピオンアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド
5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−テレフタルアミド酸メチルエステル
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−ヒドロキシ−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−ベンズアミド
4−アミノ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ベンズアミド
4−アミノ−5−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−
3−アミノ−4−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ベンズアミド
3−アミノ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド
2−アミノ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−フルオロ−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−メタンスルホニル−ベンズアミド
ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
6−アミノ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
4−(4−アミノ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2,3−ジメトキシ−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
2−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
5−ブロモ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
イソキノリン−1−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ピラジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3−ベンゾイル−ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド
キノキサリン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ピリダジン−4−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−メチルスルファニル−ニコチンアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
2−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−イソニコチンアミド
2−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−6−メチル−ニコチンアミド
6−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
2−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−6−メチル−イソニコチンアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−(4,5−ジメトキシ−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル)−アセトアミド
1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3−(1H−インドール−2−イル)−プロピオンアミド
6−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル]−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルエステル
キノリン−6−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−メチル−イソキサゾール−4−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ベンゾフラン−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−(2−メトキシ−フェノキシ)−アセトアミド。
R1は水素またはアルキルを意味し;
R2は置換もしくは非置換ヘテロ環を意味するか、または
R2は置換もしくは非置換アリールを意味し;
R3はアルキルまたはハロゲンを意味する〕
の化合物である。
R1は水素またはアルキルを意味し;
R2は置換もしくは非置換ヘテロ環を意味するか、または
R2は置換もしくは非置換アリールを意味し;
R3はアルキルまたはハロゲンを意味し;
Xは単結合または所望により酸素原子もしくはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基の1個以上で中断されていてもよいアルカンジイル基を意味する〕
の化合物である。
R1は水素またはアルキルを意味し;
R2は置換もしくは非置換ヘテロ環を意味するか、または
R2は置換もしくは非置換アリールを意味し;
R3はアルキルまたはハロゲンを意味する〕
の化合物を提供する。
R1は好ましくは水素またはC1−4アルキルを意味する。
R1はとりわけ好ましくは水素を意味する。
R3は好ましくはフルオロ、クロロ、C1−4アルキルを意味する。
R3はとりわけ好ましくはクロロまたはメチルを意味する。
フラン−3−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3H−イミダゾール−4−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3H−イミダゾール−4−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
2−メチル−フラン−3−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
キノキサリン−2−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ベンゾフラン−2−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ベンゾオキサゾール−2−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
2,5−ジメチル−フラン−3−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
(R,S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−3−カルボン酸((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−3−カルボン酸((1S,3S)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−3−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−2−カルボン酸((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−2−カルボン酸((1S,3S)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−2−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
イソキサゾール−5−カルボン酸((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
イソキサゾール−5−カルボン酸((1S,3S)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
イソキサゾール−5−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
3H−イミダゾール−4−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
(R,S)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
(R,S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸((±)−(1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アミド
フラン−3−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
フラン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3H−イミダゾール−4−カルボン酸[(±)−(1R,3R)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
N−[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
2−メチル−フラン−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
(R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
(S)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
イソキサゾール−5−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
2−メチル−フラン−3−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
イソキサゾール−5−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−フラン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−フラン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
(S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
(R)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−イソニコチンアミド
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−1H−ピロール−2−カルボン酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−クロロ−1H−ピロール−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−ジメチルアミノ−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3−フルオロ−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−エチル−ブチルアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−4−オキソ−ブチルアミド
2−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−フェニル−アセトアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3−(1H−インドール−4−イル)−プロピオンアミド
2−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−フェノキシ−プロピオンアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド
5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−テレフタルアミド酸メチルエステル
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−ヒドロキシ−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−ベンズアミド
4−アミノ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ベンズアミド
4−アミノ−5−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−メトキシ−ベンズアミド
3−アミノ−4−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ベンズアミド
3−アミノ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド
2−アミノ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−フルオロ−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−メタンスルホニル−ベンズアミド
ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
6−アミノ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
4−(4−アミノ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2,3−ジメトキシ−ベンズアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−オキソ−4−フェニル−ブチルアミド
2−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
5−ブロモ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
イソキノリン−1−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ピラジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
3−ベンゾイル−ピリジン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド
キノキサリン−2−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ピリダジン−4−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−メチルスルファニル−ニコチンアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
2−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−6−メチル−ニコチンアミド
6−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
2−クロロ−N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−6−メチル−イソニコチンアミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−(4,5−ジメトキシ−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル)−アセトアミド
1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−3−(1H−インドール−2−イル)−プロピオンアミド
6−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル]−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルエステル
キノリン−6−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
5−メチル−イソキサゾール−4−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ベンゾフラン−3−カルボン酸[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
N−[(1S,3S)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−2−(2−メトキシ−フェノキシ)−アセトアミド。
本発明の医薬組成物は、温血動物(ヒトおよび動物)への経腸、例えば経鼻、直腸もしくは経口、または非経腸、例えば筋肉内もしくは静脈内投与用組成物であって、有効量の薬理的有効成分を単独で、または顕著な量の薬学的に許容される担体と共に含んで成る組成物である。有効成分の用量は温血動物の種、体重、年齢および個体の状態、個体の薬物動態データ、処置する疾患ならびに投与形態に依存する。
システム1: CTC Analytics HTS PAL オートサンプラー、515ポンプ、および210nmで作動する996 DAD検出器を備えたWaters systemで行う。カラム:CC70/3 Nucleosil 100-3 C18 (3μ、70×3mm、Macherey-Nagel、発注番号721791.30)、温度:45℃、流速:1.2mL min−1。溶離剤:A:水+0.2%H3PO4(85%、Merck 100552)+2%Me4NOH、(10%、Merck 108123)、B:アセトニトリル+20%水+0.1%H3PO4(85%)+1%Me4NOH(10%)。グラジエント:0% Bから95% B、6.6分以内、次に95% B 4.4分。
カラムは水+0.05%TFA/アセトニトリル+0.05%TFA、100/0〜0/100で3.25分、0/100で0.75分、0/100〜90/10で0.25分のグラジエントで、流速0.7ml/min、35℃で実行。
カラムは水+0.05%TFA/アセトニトリル+0.05%TFA、90/10〜0/100で3.25分、0/100で0.75分、0/100〜70/30で0.25分のグラジエントで、流速0.7ml/min、35℃で実行。
カラムは水+0.05%TFA/アセトニトリル+0.05%TFA、70/30〜0/100で3.25分、0/100で0.75分、0/100〜60/40で0.25分のグラジエントで、流速0.7ml/min、35℃で実行。
カラムは水+0.05%TFA/アセトニトリル+0.05%TFA、30/70〜0/100で3.25分、0/100で0.75分、0/100〜90/10で0.25分のグラジエントで、流速0.7ml/min、35℃で実行。
6−クロロ−N,N−ジエチル−ニコチンアミド(100mg、0.47mmol)および4−クロロアニリン(184mg、1.41mmol)を氷酢酸(0.6mL)および水(1.4mL)の混合物中に懸濁する。反応混合物を密封3mL−バイアル中で100℃に、一晩加熱する。室温に達した後、反応混合物をMTBE(30mL)に注ぎ、2M HCl(3×5mL)で抽出する。合併した酸性抽出物を、2M NaOH(10mL)の添加によりアルカリ性として、MTBE(3×15mL)で抽出する。合併した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。フラクションを含む合併生成物にジオキサン中4M HCl(0.25mL)を加えた後、蒸発させる。残渣をエーテルで摩砕し、濾取し、冷エーテルで洗浄して、45℃で真空乾燥させて、表題化合物を無色結晶として得る(90mg、56%)。TLC: Rf = 0.16 (MTBE), HPLC: tR = 6.0 分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 304.5 (MH+).
6−クロロ−N,N−ジエチル−ニコチンアミド
Ar下、クロロニコチノイルクロライド(4g、22mmol)をDCM(40mL)中に懸濁する。反応フラスコを氷浴に設置し、ジエチルアミン(2.31mL、22mmol)とトリエチルアミン(3.90mL、27.8mmol)のDCM(40mL)溶液を45分以内に、内部温度が5℃を超えないようにして加える。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに30分間撹拌する。溶液を洗浄し(1×水(40mL)、1×1M Na2CO3(40mL)、1×水(40mL))、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて赤橙色油状物を得る(4.50g、95%)。これはさらに精製することなく使用することができる。
実施例1.2: N,N−ジエチル−6−p−トリルアミノ−ニコチンアミドヒドロクロライド
黄色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.22 (MTBE), HPLC: tR = 5.5分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 284.6 (MH+).
実施例1.3: N,N−ジエチル−6−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ニコチンアミドヒドロクロライド
明灰色結晶、TLC: Rf = 0.14 (MTBE), HPLC: tR = 4.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 300.6 (MH+).
実施例1.4: 6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−ニコチンアミドヒドロクロライド
黄色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.10 (MTBE), HPLC: tR = 5.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 364.5 (MH+).
無色結晶、HPLC: tR = 6.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 334.5 (MH+).
実施例1.6: [6−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.31 (MTBE-ETOAC 9:1), HPLC: tR = 6.3分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 360.6 (MH+).
実施例1.7: 4−[5−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
無色結晶、TLC: Rf = 0.14 (MTBE), HPLC: tR = 5.7分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 307.6 (MH+).
実施例1.8: ピペリジン−1−イル−[6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.29 (DCM-ETOAC 7:3), HPLC: tR = 6.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 366.7 (MH+).
TLC: Rf = 0.23 (MTBE), HPLC: tR = 6.5分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 330.5 (MH+).
実施例1.10: (2−メチル−ピペリジン−1−イル)−(6−p−トリルアミノ−ピリジン−3−イル)−メタノン
ベージュ色結晶、TLC: Rf = 0.24 (MTBE), HPLC: tR = 6.0分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 310.5 (MH+).
実施例1.11: [6−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンヒドロクロライド
紫色結晶、TLC: Rf = 0.27 (MTBE), HPLC: tR = 5.4分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 326.5 (MH+).
無色結晶、TLC: Rf = 0.25 (MTBE), HPLC: tR = 6.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 330.5 (MH+).
出発物質としてS−3−メチルピペリジンまたはR−3−メチルピペリジンを用いて、純粋なエナンチオマーを製造することができる:
[6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(S−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
無色結晶、TLC: Rf, = 0.22 (MTBE), HPLC: tR = 6.7分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 330.1 (MH+).
[6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(R−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
ベージュ色結晶、HPLC: tR = 6.7分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 330.2 (MH+).
ピンク色凍結乾燥物、HPLC: tR = 6.2分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 310.5 (MH+).
実施例1.14: [6−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンヒドロクロライド
褐色結晶、HPLC: tR = 5.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 326.5 (MH+).
実施例1.15: (3−メチル−ピペリジン−1−イル)−(6−フェニルアミノ−ピリジン−3−イル)−メタノンヒドロクロライド
無色結晶、TLC: Rf = 0.26 (MTBE), HPLC: tR = 5.8分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 296.5 (MH+).
実施例1.16: [6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンヒドロクロライド
TLC: Rf = 0.27 (MTBE), HPLC: tR = 6.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 330.5 (MH+).
黄色結晶、TLC: Rf = 0.38 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 5.5分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 318.5 (MH+).
実施例1.18: [6−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノンヒドロクロライド
緑色固体、TLC: Rf = 0.35 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.0分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 314.5 (MH+).
実施例1.19: cis−[6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−−イル]−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノンヒドロクロライド
無色結晶、TLC: Rf = 0.13 (MTBE), HPLC: tR = 6.1分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 346.5 (MH+).
実施例1.20: (cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−(6−p−トリルアミノ−ピリジン−3−イル)−メタノンヒドロクロライド
ベージュ色結晶、TLC: Rf = 0.24 (MTBE), HPLC: tR = 5.4分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 326.6 (MH+).
実施例1.21: (cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−[6−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンヒドロクロライド
紫色結晶、TLC: Rf = 0.16 (MTBE), HPLC: tR = 4.9分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 342.5 (MH+).
パラジウム(II)アセテート(2mg、9μmol)およびBINAP(5.6mg、9μmol)の無水脱気トルエン(1.5mL)溶液を10分間Ar下で撹拌する。次に、得られた透明黄色溶液を、脱気した(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン(100mg、0.45mmol、実施例1.1に記載の一般的な方法に従って製造)、2−アミノ−5−クロロピリジン(70mg、0.53mmol)およびKOtBu(257mg、2.22mmol)の無水トルエン懸濁液に加える。反応混合物を5時間、密封5mL−バイアル中で撹拌する。室温に達した後、混合物をMTBE(30mL)に注ぎ、洗浄し(3×H2O(20mL))、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて混濁油状物を得る。Et2Oから結晶化して、表題化合物をベージュ色結晶として得る(87mg、62%)。HPLC: tR = 4.8分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 317.6 (MH+).
実施例2.2: アゼパン−1−イル−[6−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
黄色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.28 (MTBE-MeOH 85:15), HPLC: tR = 4.2分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 297.2 (MH+).
実施例2.3: [6−(3,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 6.1分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 318.6 (MH+).
実施例2.4: rac−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[5−クロロ−6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 6.9分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 364.0 (MH+).
実施例2.5: [5−クロロ−6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 6.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 370.0 (MH+).
ベージュ色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.49 (MTBE), HPLC: tR = 6.2分(システム1); ESI+ MS: m/z = 361.1 (MH+).
実施例2.7: アゼパン−1−イル−[5−クロロ−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
ベージュ色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.32 (MTBE), HPLC: tR = 6.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 361.1 (MH+).
実施例2.8: [5−クロロ−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.36 (MTBE), HPLC: tR = 5.9分(システム1); ESI+ MS: m/z = 347.0 (MH+).
実施例2.9: [5−クロロ−6−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.23 (EtOAc/ヘキサン 1:1), LC/MS: m/z = 361 (MH+).
実施例2.10: rac−[5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
ベージュ色結晶、HPLC: tR = 4.7分(システム1); ESI+ MS: m/z = 345.1 (MH+).
実施例2.10a: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(S−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
褐色ゴム、HPLC: tR = 4.7分(システム1); ESI+ MS. m/z = 345.1 (MH+)
実施例2.10b: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(R−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
褐色ゴム、HPLC: tR = 4.5分(システム1); ESI+ MS. m/z = 345.1 (MH+)
無色結晶、HPLC: tR = 4.3分(システム1); ESI+ MS: m/z = 331.1 (MH+).
実施例2.12: アゼパン−1−イル−[5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 4.3分(システム1); ESI+ MS: m/z = 345.1 (MH+).
実施例2.13: rac−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 4.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 343.1 (MH+).
実施例2.14: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−チアゾールidin−3−イル−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 4.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 335.0 (MH+).
実施例2.15: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 3.9分(システム1); ESI+ MS: m/z = 349.0 (MH+).
無色結晶、HPLC: tR = 5.6分(システム1); ESI+ MS: m/z = 346.1 (MH+).
実施例2.17: [5−クロロ−6−(2−メチル−ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 5.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 332.1 (MH+).
実施例2.18: アゼパン−1−イル−[5−クロロ−6−(2−メチル−ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 5.5分(システム1); ESI+ MS: m/z = 346.1 (MH+).
(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(3−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(300mg、1.04mmol)、3−アミノ−6−メチルピリジン(171mg、1.57mmol)、Pd(OAc)2(7mg、0.03mmol)、rac−BINAP(20mg、0.03mmol)および炭酸カリウム(723mg、5.2mmol)の脱気トルエン(10mL)混合物を、アルゴン下、80℃で3時間撹拌した。EtOAcを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して粗ベージュ色粉末を得た。粗物質をペンタン/Et2O中で超音波処理し、次に濾過した。高真空下乾燥後、[5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(100mg、27%)をベージュ色粉末として得た。(ES-MS: m/z 359.3/361.3 [M+H]+, tR 3.52分(システム2)).
i) 3−エチルピペリジン
3−エチルピリジン(5.0g、46.7mmol)をAcOH(100mL)中、PtO2(500mg)で、4bar下、4時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、AcOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。溶液を40% NaOH溶液の添加によって塩基性化した。水相をEt2Oで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、3−エチルピペリジン(4.4g、83%)を透明黄色油状物として得た。
5,6 ジクロロニコチン酸(1g、5.2mmol)のSOCl2(6mL)混合物を70℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、70℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、酸クロライドに対応するベージュ色油状物(1.05g)を得た。この油状物をDCM(15mL)中に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(1.1mL、7.84mmol)を加えた。次に、3−エチルピペリジン(657mg、5.75mmol)のDCM(5mL)溶液を注意深く滴下した。添加の終了後、混合物をRTで30分間撹拌した。水を加え、水相をDCMで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(3−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(1.2g、80%)を黄色油状物として得た。(ES-MS: m/z 328.2/330.2 [M+CH3CN+ H]+, tR 5.48分(システム2)).
(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(3−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(300mg、1.04mmol)、5−アミノ−2−メトキシピリジン(201mg、1.57mmol)、Pd(OAc)2(7mg、0.03mmol)、rac−BINAP(20mg、0.03mmol)および炭酸カリウム(723mg、5.2mmol)の脱気トルエン(10mL)混合物を、アルゴン下、80℃で3時間撹拌した。EtOAcを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗ベージュ色粉末を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを用いて精製して、[5−クロロ−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(60mg、15%)をベージュ色粉末として得た。(ES-MS: m/z 375.3/375.5 [M+H]+, tR 5.21分(システム2))
(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(3−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(300mg、1.04mmol)、4−クロロアニリン(206mg、1.57mmol)、Pd(OAc)2(7mg、0.03mmol)、rac−BINAP(20mg、0.03mmol)および炭酸カリウム(723mg、5.2mmol)の脱気トルエン(10mL)混合物をアルゴン下、80℃で3時間撹拌した。EtOAcを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗ベージュ色粉末を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを用いて精製して、[5−クロロ−6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(150mg、38%)をベージュ色粉末として得た。(ES-MS: m/z 378.2/380.3 [M+H]+, tR 6.50分(システム2))
(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(3−プロピル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(440mg、1.26mmol)、3−アミノ−6−メチルピリジン(210mg、1.88mmol)、Pd(OAc)2(8.6mg、0.03mmol)、rac−BINAP(24mg、0.03mmol)および炭酸カリウム(879mg、5.0mmol)の脱気トルエン(10mL)混合物をアルゴン下、80℃で3時間撹拌した。EtOAcを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗ベージュ色粉末を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを用いて精製して、[5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−プロピル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(110mg、23%)をベージュ色粉末として得た。(ES-MS: m/z 373.3/375.3 [M+H]+, tR 4.52分(システム2))
i) 3−プロピルピリジン
ジイソプロピルアミン(3.53mL、24.7mmol)のTHF(35mL)混合物に、BuLi(ヘキサン中1.6M、15.4mL、25mmol)を0℃で滴下した。30分後、HMPA(15.7g、24.7mmol)を加え、混合物を0℃に15分間維持した。次に3−メチルピリジン(2.3g、24.7mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下した。30分後、THF(10mL)中EtI(3.45g、24.7mmol)を滴下し、混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を10% HClに注いだ。水相をEt2Oで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して黄色油状物を得た(300mg、10%)。これをさらに精製すること無く使用する。
3−プロピルピリジン(300mg、2.48mmol)をAcOH(20mL)中、PtO2(50mg)で4bar下、16時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、AcOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。溶液を40%NaOH溶液の添加によって塩基性化した。水相をEt2Oで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して3−プロピルピペリジン(300mg、95%)を透明黄色油状物として得た。
5,6−ジクロロ−ニコチノイルクロライド(550mg、2.61mmol)をDCM(15mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.54mL、3.95mmol)を0℃で加えた。3−プロピルピペリジン(369mg、2.87mmol)のDCM(5mL)溶液を注意深く滴下した。添加の終了後、混合物をRTで30分間撹拌した。水を加え、水相をDCMで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮してベージュ色−褐色油状物を得た。この油状物をペンタン中で超音波処理して、(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(3−プロピル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(440mg、48%)をベージュ色−褐色固体として得た。
LC/MS: m/z = 413 (MH+); TLC: Rf = 0.40 (DCM/MeOH 95:5).
実施例2.24: [5−クロロ−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((R)−2−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
LC/MS: m/z = 375 (MH+); TLC: Rf = 0.40 (DCM/MeOH 95:5).
rac−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(50mg、0.18mmol、実施例1.1に記載の方法に従って製造)および4−クロロフェノール(23.5mg、0.18mmol)の無水DMA(1mL)溶液に、微細に摩砕した無水K2CO3(50.6mg、0.36mmol)を加えた。懸濁液を140℃に、密封5mL−バイアル中で45分間、撹拌下、マイクロウェーブ加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、塩水(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させて褐色油状物を得た。分取HPLCPで精製して、表題化合物を無色シロップとして得た(40mg、60%)。HPLC: tR = 7.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 365.0 (MH+).
実施例3.2: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
無色シロップ、HPLC: tR = 6.8分(システム1); ESI+ MS: m/z = 351.0 (MH+).
実施例3.3: アゼパン−1−イル−[5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
無色シロップ、HPLC: tR = 7.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 365.0 (MH+).
6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ニコチン酸(210mg、0.92mmol)に塩化チオニル(2mL)を加える。無色懸濁液をアルゴン下、20分間還流する。冷却後、過剰の塩化チオニルを除去する。残渣をDCM(6mL)に再溶解させ、ピペリジン(0.11mL、1.10mmol)およびトリエチルアミン(1.28mL、9.16mmol)のDCM(2mL)溶液を素早く加える。黄色のわずかに混濁した溶液を20分間室温で撹拌する。次に、MTBE(60mL)を加え、溶液を水および塩水で2回抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、黄色泡状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(20g シリカゲル、MeOH−MTBEグラジエント 2% −> 15% MeOH、流速20mL min−1)、次にエーテルから結晶化して、表題化合物を無色結晶として得る(573mg、63%)。TLC: Rf = 0.18 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 3.8分(システム1); ESI+ MS: m/z = 297.5 (MH+).
i) メチル6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ニコチネート
5−アミノ−2−メチルピリジン(2.22g、20.56mmol)および微細に摩砕した無水K2CO3(11.9g、85.2mmol)に、無水トルエン(30mL)をアルゴン下で加える。次に、パラジウム(II)アセテート(79mg、0.34mmol)およびBINAP(218mg、0.34mmol)の無水トルエン(10mL)溶液を加える。反応混合物を油浴(70℃)中に置き、メチル6−クロロニコチネート(3.0g、17.1mmol)の無水トルエン(20mL)溶液を30分以内に滴下する。1.5時間後、油浴を取り外し、反応フラスコを氷浴中に置く。15分間撹拌後、生成物を濾取する。濾過ケーキをTHF/MeOH 1:1(100mL)で3回摩砕する。合併した抽出物を蒸発乾固させて、褐色粉末を得る。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエントMTBE−MeOH 100:0−MTBE−MeOH 85:15)、次にエーテルから結晶化して、生成物を明ピンク色結晶として得る(1.86g、45%)。
メチル6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ニコチネート(2.72g、11.18mmol)のメタノール(55mL)懸濁液に、2M NaOH(17mL)を加える。反応混合物を60℃に30分間加熱する。15分後、透明赤色溶液が形成する。次に、反応フラスコを氷浴中に置き、内部温度を20℃以下に維持したまま2M HCl(17mL)を加える。メタノールの蒸発後、懸濁液を水(50mL)で希釈する。生成物を濾取し、冷水で洗浄し、60℃で一晩真空乾燥させて、ピンク色粉末を得る(2.78g、100%)。
実施例4.2: アゼパン−1−イル−[6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
黄色泡状物、TLC: Rf = 0.25 (MTBE), HPLC: tR = 6.5分(システム1); ESI+ MS: m/z = 330.5 (MH+).
実施例4.3: [6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.23 (MTBE), HPLC: tR = 6.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 352.6 (MH+).
実施例4.4: [6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.3 (MTBE), HPLC: tR = 6.6分(システム1); ESI+ MS: m/z = 330.6 (MH+).
実施例4.5: [6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(ジアステレオマー混合物 cis/trans 72:28)
無色結晶、TLC: Rf = 0.35 (MTBE), HPLC: tR = 6.9分(trans ジアステレオマー, 28%), 7.0分(cis ジアステレオマー, 72%) (システム1); ESI+ MS: m/z = 344.6 (MH+).
無色泡状物、TLC: Rf = 0.32 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 5.2分(システム1); ESI+ MS: m/z = 346.5 (MH+).
実施例4.7: rac−[6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−メタノン
無色泡状物、TLC: Rf = 0.43 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 5.8分(システム1); ESI+ MS: m/z = 346.5 (MH+).
実施例4.8: [6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(オクタヒドロ−キノリン−1−イル)−メタノン(ジアステレオマー混合物、cis/trans)
無色泡状物、TLC: Rf = 0.22, 0.29 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 7.3分(システム1); ESI+ MS: m/z = 370.7 (MH+).
実施例4.9: (3−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−[6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
泡状物、TLC: Rf = 0.28 (MTBE), HPLC: tR = 6.9分(システム1); ESI+ MS: m/z = 356.6 (MH+).
実施例4.10: (2−アザ−トリシクロ[3.3.1.1*3,7*]デシ−2−イル)−[6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.23 (MTBE), HPLC: tR = 7.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 368.6 (MH+).
無色泡状物、TLC: Rf = 0.36 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 5.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 358.6 (MH+).
実施例4.12: rac−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.31 (MTBE-MeOH 95:5), HPLC: tR = 6.2分(システム1); ESI+ MS: m/z = 328.6 (MH+).
実施例4.13: rac−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−[6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
黄色泡状物、TLC: Rf = 0.26 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 311.6 (MH+).
実施例4.13a: (S−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−[6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
無色泡状物、TLC: Rf = 0.32 (MTBE-MeOH 85:15), HPLC: tR = 4.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 311.2 (MH+).
実施例4.13b: (R−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−[6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
無色泡状物、HPLC: tR = 4.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 311.2 (MH+).
黄色泡状物、TLC: Rf = 0.32 (MTBE-MeOH 95:5), HPLC: tR = 6.8分(システム1); ESI+ MS: m/z = 486.7 (MH+).
実施例4.15: アゼパン−1−イル−[6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
黄色結晶、TLC: Rf = 0.2 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 311.6 (MH+).
実施例4.16: アゾカン−1−イル−[6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
TLC: Rf = 0.33 (MTBE-MeOH 85:15), HPLC: tR = 4.5分(システム1); ESI+ MS: m/z = 325.6 (MH+).
実施例4.17: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.13 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.8分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+).
実施例4.18: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((R)−2−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.81 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.8分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+); [α]D = −33.6° (c=1.0, CHCl3, 20℃).
TLC: Rf = 0.81 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.8分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+), [α]Hg578 = +1.64° (c=0.16, DCM, 20℃).
実施例4.20: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.75 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.8分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+).
実施例4.21: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((2S,3S)−2,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.66 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.76分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+), [α]Hg578 = +0.9° (c=0.11, DCM, 20℃).
実施例4.22: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((2R,3R)−2,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.72 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.76分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+), [α]Hg578 = -1.0° (c=0.11, DCM, 20℃).
実施例4.23: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.87 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.65分(システム4); LC/MS MS: m/z = 345 (MH+), [α]Hg578 = +0.10° (c=0.67, DCM, 20℃).
TLC: Rf = 0.80 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.65分(システム4); LC/MS MS: m/z = 345 (MH+), [α]Hg578 = -0.10° (c=0.67, DCM, 20℃).
実施例4.25: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(オクタヒドロ−[1]ピリンジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.79 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.76分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+).
実施例4.26: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(4aS,7aS)−オクタヒドロ−[1]ピリンジン−1−イル−メタノン
TLC: Rf = 0.64 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.86分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+), [α]Hg578 = +0.12° (c=0.007, DCM, 20℃).
実施例4.27: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(4aR,7aR)−オクタヒドロ−[1]ピリンジン−1−イル−メタノン
TLC: Rf = 0.64 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.84分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+), [α]Hg578 = -0.15° (c=0.007, DCM, 20℃).
実施例4.28: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−イソプロピル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.76 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.90分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+).
TLC: Rf = 0.63 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.88分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+), [α]Hg578 = +0.72° (c=0.09, DCM, 20℃).
実施例4.30: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((S)−2−イソプロピル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.63 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.89分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+), [α]Hg578 = -0.79° (c=0.09, DCM, 20℃).
実施例4.31: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((R)−3−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.30 (EtOAc/ヘキサン 1:1), HPLC: tR = 2.83分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+).
実施例4.32: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((S)−3−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.28 (EtOAc/ヘキサン 1:1), HPLC: tR = 2.86分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+).
実施例4.33: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−シクロプロピル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.51 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.90分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+).
i) 3−シクロプロピル−ピペリジンヒドロクロライド
3−シクロプロピルピリジン(820mg、5.27mmol)をMeOH(15mL)および濃水性塩酸(0.58mL)の混合物中、ニシムラ触媒(70mg)で、大気圧下、22時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。水溶液をまずDCMで洗浄し、40% NaOH溶液の添加によって塩基性化し、そしてDCMで2回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール塩酸の添加によって酸性化し、真空下で濃縮して、3−シクロプロピルピペリジンヒドロクロライド(694mg、82%)を無色結晶として得た。TLC: Rf = 0.49 (DCM/MeOH 5:1), LC/MS MS: m/z = 126 (MH+).
TLC: Rf = 0.84 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.95分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+).
実施例4.35: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((S)−2−プロピル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.69 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.97分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+), [α]Hg578 = +1.17° (c=0.09, DCM, 20℃).
実施例4.36: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((R)−2−プロピル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.61 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.97分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+), [α]Hg578 = -1.17° (c=0.09, DCM, 20℃).
実施例4.37: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジエチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.21 (EtOAc/ヘキサン 1:1), HPLC: tR = 3.08分(システム4); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
TLC: Rf = 0.22 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 3.09分(システム4); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
実施例4.39: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[2−(1−エチル−プロピル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
TLC: Rf = 0.87 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 3.19分(システム4); LC/MS MS: m/z = 401 (MH+).
実施例4.40: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−エチル−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.22 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 2.89分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+).
i) 2−エチル−3−メチル−ピリジン
2−エチル−3−メチルピリジンを2−ブロモ−3−メチルピリジンとエチルボロン酸の鈴木カップリングによって、Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990に記載の方法に従って製造した。所望の生成物をシリカゲルで精製後、収率52%で得た。
ii) 2−エチル−3−メチル−ピペリジンヒドロクロライド
2−エチル−3−メチルピリジン(1.75g、11.1mmol)をMeOH(32mL)と濃水性塩酸(1.2mL)の混合物中、ニシムラ触媒(180mg)の存在下、大気圧下で22時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。水溶液をまずDCMで洗浄し、次に40% NaOH溶液の添加によって塩基性化して、DCMで2回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール塩酸の添加によって酸性化し、真空下で濃縮して、2−エチル−3−メチルピペリジンヒドロクロライド(1.60g、88%)を無色結晶として得た。
TLC: Rf = 0.34 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 1.85分(システム5); LC/MS MS: m/z = 407 (MH+).
実施例4.42: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[2,2’]ビピリジニル−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.17 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 2.29分(システム5); LC/MS MS: m/z = 408 (MH+).
実施例4.43: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[2,3’]ビピリジニル−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.25 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 2.11分(システム5); LC/MS MS: m/z = 408 (MH+).
実施例4.44: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
TLC: Rf = 0.34 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 2.62分(システム4); LC/MS MS: m/z = 401 (MH+).
実施例4.45: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
TLC: Rf = 0.63 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 3.00分(システム4); LC/MS MS: m/z = 411 (MH+).
TLC: Rf = 0.55 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 2.66分(システム4); LC/MS MS: m/z = 414 (MH+).
実施例4.47: [2−(2−クロロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−[5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
TLC: Rf = 0.33 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 0.76分(システム4); LC/MS MS: m/z = 394 (MH+).
実施例4.48: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.25 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 3.03分(システム3); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+).
実施例4.49: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.44 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 3.14分(システム4); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
実施例4.50: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−6−プロピル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.35 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 2.13分(システム5); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
TLC: Rf = 0.45 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 2.25分(システム5); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
実施例4.52: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(5−メチル−2−プロピル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.40 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 2.06分(システム5); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
i) 5−メチル−2−プロピル−ピリジン
5−メチル−2−プロピル−ピリジンを2−ブロモ−5−メチルピリジンとプロピルボロン酸の鈴木カップリングによって、Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990に記載の方法に従って製造した。所望の生成物をシリカゲルで精製後、収率24%で得た。
ii) 5−メチル−2−プロピル−ピペリジンヒドロクロライド
5−メチル−2−プロピル−ピリジン(345mg、2.55mmol)をMeOH(10mL)と濃水性塩酸(0.29mL)の混合物中、ニシムラ触媒(50mg)の存在下、大気圧下で40時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。水溶液をまずDCMで洗浄し、次に40% NaOH溶液の添加によって塩基性化して、DCMで2回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール塩酸の添加によって酸性化し、真空下で濃縮して、2−メチル−3−プロピルピペリジンヒドロクロライド(0.43g、95%)をベージュ色結晶として得た。
TLC: Rf = 0.71 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 3.85分(システム5); LC/MS MS: m/z = 391 (MH+).
実施例4.54: [5−クロロ−6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((R)−2−エチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.75 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 3.78分(システム5); LC/MS MS: m/z = 379 (MH+).
実施例4.55: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−ビニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.78 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.70分(システム4); LC/MS MS: m/z = 357 (MH+).
実施例4.56: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[((Z)−2−プロペニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
TLC: Rf = 0.66 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.88分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+).
実施例4.57: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[3−エチリデン−ピペリジン−1−イル]−メタノン
TLC: Rf = 0.89 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.85分(システム4); LC/MS MS: m/z = 357 (MH+).
i) 3−エチリデン−ピペリジンヒドロクロライド
カリウム−tert−ブトキシド(3.10g、27.6mmol、1.1当量)のTHF(30mL)溶液に、rtで連続的に、エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(11.0g、29.6mmol、1.18当量)、次に1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピペリドン(5.0g、25.1mmol)のTHF(20mL)溶液を加えた。得られた懸濁液を24時間rtで撹拌後、水を加え、水相をDCMで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、3−エチリデン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.5g、100%)を1:2 E/Z異性体混合物として得た。Boc基の脱保護を、3−エチリデン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.5g、26mmol)をHCl/ジオキサン(4M、15mL)中で1時間、rtで撹拌して行った。白色沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色結晶として得た(2.99g、78%)。LC/MS MS: m/z = 111 (MH+).
TLC: Rf = 0.16 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.85分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+).
3−プロピリデン−ピペリジンヒドロクロライドを、プロピルトリフェニルホスホニウムブロマイドおよび1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピペリドンから出発して、実施例4.57 iに記載の方法と同様にして、全体の収率71%で製造した。LC/MS MS: m/z = 126 (MH+).
TLC: Rf = 0.66 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.88分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+).
実施例4.60: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−エオキシメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.26 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.55分(システム4); LC/MS MS: m/z = 389 (MH+).
実施例4.61: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
TLC: Rf = 0.23 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.72分(システム4); LC/MS MS: m/z = 375 (MH+).
実施例4.62: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(5−フルオロ−2−プロピル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.35 (EtOAc/ヘキサン 2:1), HPLC: tR = 1.60分(システム5); LC/MS MS: m/z = 391 (MH+).
i) 5−フルオロ−2−プロピルピリジン
n−プロピルマグネシウムクロライド(13mL、ジエチルエーテル中1.0M)および塩化亜鉛(17mL、THF中0.5M、2.5当量)の懸濁液に、1−メチル−2−ピロリジノン(10mL)、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(600mg、3.41mmol)およびビス(トリ−tert.−ブチルホスフィン)パラジウム(174mg、0.34mmol、0.1当量)を加えた。80℃で3時間撹拌した後、混合物を0℃で冷却し、水を加えて得られた溶液をEtOAcで2回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、5−フルオロ−2−プロピルピリジンを得た(182mg、30%)。LC/MS MS: m/z = 140 (MH+).
5−フルオロ−2−プロピルピリジン(182mg、1.04mmol)をMeOH(10mL)および濃水性塩酸(0.13mL)の混合物中、ニシムラ触媒(50mg)の存在下、4barで3.5時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。水溶液をまずDCMで洗浄し、40% NaOH溶液の添加によって塩基性化し、そしてDCMで2回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール塩酸の添加によって酸性化し、真空下で濃縮して、5−フルオロ−2−プロピル−ピペリジンヒドロクロライドと2−プロピル−ピペリジンヒドロクロライドの混合物を明赤色固体として得た(95%)。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
両化合物を、対応する混合物の分取TLC分離後に単離した。
[5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[2−(1,2−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン: TLC: Rf = 0.39 (EtOAc/ヘキサン 5:1), HPLC: tR = 1.37分(システム5); LC/MS MS: m/z = 391 (MH+).
[5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[2−(1−フルオロ−プロピル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン: TLC: Rf = 0.40 (EtOAc/ヘキサン 5:1), HPLC: tR = 1.22分(システム5); LC/MS MS: m/z = 409 (MH+).
i) 2−(1,2−ジフルオロ−プロペニル)−ピリジン
1−ピリジン−2−イル−プロパン−2−オン(3.75g、27.7mmol)のDCM(20mL)溶液に、0℃でDAST(10.1mL、69mmol、2.50当量)を加えた。溶液を15分間撹拌後(0℃→rt)、これをDCMで希釈し、続いて氷水をゆっくりと添加してクエンチした。得られた溶液をDCMで2回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、2−(1,2−ジフルオロ−プロペニル)−ピリジン(616mg、14%)をベージュ色油状物として得た。LC/MS MS: m/z = 156 (MH+).
2−(1,2−ジフルオロ−プロペニル)−ピリジン(820mg、4.28mmol)をMeOH(25mL)および濃水性塩酸(0.46mL)の混合物中、ニシムラ触媒(100mg)の存在下、大気圧で24時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。水溶液をまずDCMで洗浄し、40% NaOH溶液の添加によって塩基性化し、そしてDCMで2回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール塩酸の添加によって酸性化し、真空下で濃縮して、2−(1,2−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジンヒドロクロライド、2−(1−フルオロ−プロピル)−ピペリジンヒドロクロライドと2−プロピル−ピペリジンヒドロクロライドの混合物を明赤色固体として得た(100%)。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
TLC: Rf = 0.21 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.66分(システム4); LC/MS MS: m/z = 375 (MH+).
実施例4.66: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−プロピル−[1,3]オキシアゼパン−3−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.2 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.82分(システム4); LC/MS MS: m/z = 389 (MH+).
実施例4.67: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[2−(1−エチル−プロピル)−[1,3]オキシアゼパン−3−イル]−メタノン
TLC: Rf = 0.17 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 3.10分(システム4); LC/MS MS: m/z = 417 (MH+).
実施例4.68: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−プロピル−[1,3]オキサジナン−3−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.11 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.55分(システム4); LC/MS MS: m/z = 375 (MH+).
実施例4.69: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[2−(1−エチル−プロピル)−[1,3]オキサジナン−3−イル]−メタノン
TLC: Rf = 0.18 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.89分(システム4); LC/MS MS: m/z = 403 (MH+).
TLC: Rf = 0.12 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.87分(システム4); LC/MS MS: m/z = 389 (MH+).
実施例4.71: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−[2−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
TLC: Rf = 0.15 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.60分(システム4); LC/MS MS: m/z = 389 (MH+).
実施例4.72: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.66 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 3.07分(システム3); LC/MS MS: m/z = 393 (MH+).
実施例4.73: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.65 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 2.48分(システム3); LC/MS MS: m/z = 394 (MH+).
実施例4.74: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−((R)−2−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.44 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 2.09分(システム3); LC/MS MS: m/z = 361 (MH+).
TLC: Rf = 0.5 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 3.15分(システム3); LC/MS MS: m/z = 413 (MH+).
実施例4.76: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(2−プロピル−アゼパン−1−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.52 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 3.21分(システム3); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
実施例4.77: [5−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−プロピル−モルホリン−4−イル)−メタノン
TLC: Rf = 0.18 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.53分(システム4); LC/MS MS: m/z = 375 (MH+).
5−クロロ−6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸(72mg、0.25mmol)およびDIPEA(67μL、0.38mmol)の1,2−ジメトキシエタン(1.2mL)溶液に、HATU(97mg、0.25mmol)を1回で加える。反応混合物を30分間RTで撹拌する。次に、ヘキサメチレンイミン(24μL、0.2mmol)を注入し、撹拌をさらに6時間続ける。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を分取HPLC(YMC Pack Pro C18 5μm、150×30mm;AcN−H2O−0.1% TFAグラジエント 10% −> 100% AcN;流速:20mL min−1)で精製する。生成物を含むフラクションを合併し、アセトニトリルを蒸発させる。残留水溶液を固体NaHCO3の添加によって塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、表題化合物を無色粉末として得る(75mg、81%)。HPLC: tR = 7.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 364.0, 366.0 (MH+).
5−クロロ−6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸
5,6−ジクロロニコチン酸(0.5g、2.55mmol)および4−クロロアニリン(293mg、2.30mmol)の氷酢酸(5mL)溶液を、150℃に75分間マイクロウェーブ加熱する。透明溶液に酢酸エチル(10mL)を加える。短時間後、生成物は結晶化を開始する。沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、室温で真空乾燥して、所望の生成物を無色粉末として得る(470mg、65%)。
実施例5.2: rac−[5−クロロ−6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
無色シロップ、HPLC: tR = 7.2分(システム1); ESI+ MS: m/z = 364.0, 366.0 (MH+).
出発物質としてS−3−メチルピペリジンまたはR−3−メチルピペリジンを使用して、純粋なエナンチオマーを製造することができた:
実施例5.2a: [5−クロロ−6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(S−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
褐色ゴム、HPLC: tR = 7.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 364.0, 366.0 (MH+).
実施例5.2b: [5−クロロ−6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(R−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
褐色ゴム、HPLC: tR = 7.3分(システム1); ESI+ MS: m/z = 364.0, 366.0 (MH+).
無色結晶、HPLC: tR = 6.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 331.5 (MH+).
実施例5.4: [2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 6.2分(システム1); ESI+ MS: m/z = 317.6 (MH+).
実施例5.5: rac−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 6.5分(システム1); ESI+ MS: m/z = 331.6 (MH+).
アゼパン−1−イル−(6−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン(198mg、0.70mmol)および4−クロロアニリン(270mg、2.11mmol)のトルエン(5mL)溶液に、微細に摩砕した無水K2CO3(491mg、3.52mmol)を加える。得られた懸濁液に、パラジウム(II)アセテート(10mg、0.04mmol)およびBINAP(27mg、0.04mmol)をトルエン(1mL)に溶解させ、20分間90℃で撹拌して調製したさらに温めた溶液を加える。反応混合物をアルゴン下、21時間、80℃で撹拌する。冷却後、酢酸エチル(40mL)を加え、溶液を水(3×15mL)で抽出する。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、暗緑色油状物を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル24g、MeOH−MTBEグラジエント 2% −> 15% MeOH、流速20mL min-1)で精製する。Et2Oから再結晶化して、所望の化合物をベージュ色結晶として得る、TLC: Rf = 0.14 (MTBE), HPLC: tR = 7.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 360.1 (MH+).
i) 6−クロロ−5−メトキシニコチン酸
メチル6−クロロ−5−ヒドロキシニコチネート(0.95g、5.07mmol、WO 00/51614に従って製造)のDMSO(9.5mL)溶液に、粉末85%KOH(0.67g、10.1mmol)を加え、次にヨウ化メチル(0.35mL、5.57mmol)をゆっくりと注入する。反応混合物を一晩RTで撹拌する。中間体エステルの加水分解を完了するために、水(1mL)を加え、撹拌をさらに30分間続ける。溶液を1M HCl(100mL)で希釈し、酢酸エチル(1×100mL、3×50mL)で抽出する。合併した有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて黄色固体残渣を得る。H2O(20mL)で摩砕し、真空下、65℃で乾燥させて、表題化合物をベージュ色粉末として得る(846mg、89%)。
6−クロロ−5−メトキシニコチン酸(272mg、1.45mmol)および塩化チオニル(3.2mL)の混合物を、30分間75℃で撹拌する。透明溶液を蒸発乾燥させ、残渣をDCM(4mL)にアルゴン下、再溶解させる。トリエチルアミン(2mL、14.5mmol)およびヘキサメチレンアミン(0.2mL、1.74mmol)の添加後、黄色混濁反応混合物を1時間RTで撹拌する。MTBE(30mL)を加え、溶液をH2O(3×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて表題化合物を黄色油状物として得る(407mg、100%)。物質をさらに精製することなく次の工程に使用することができる。
実施例6.2: アゼパン−1−イル−[5−メトキシ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン]
黄色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.16 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.5分(システム1); ESI+ MS: m/z = 341.1 (MH+).
実施例6.3: [6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−5−メトキシ−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
黄色結晶、TLC: Rf = 0.13 (MTBE), HPLC: tR = 6.9分(システム1); ESI+ MS: m/z = 346.1 (MH+).
実施例6.4: [5−メトキシ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
黄色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.15 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 327.1 (MH+).
無色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.29 (MTBE), HPLC: tR = 7.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 374.1 (MH+).
実施例6.6: アゼパン−1−イル−[5−エトキシ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
無色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.25 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.6分(システム1); ESI+ MS: m/z = 355.2 (MH+).
実施例6.7: [5−エトキシ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.21 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 341.2 (MH+).
5−[3−クロロ−5−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン(88mg、0.25mmol)およびDMAP(5mg、0.04mmol)のホスホリルクロライド(2.75mL)溶液をアルゴン下、90時間還流する。冷却後、得られた懸濁液を蒸発させ、DCM(40mL)−20%KHCO3溶液(40mL)に取る。有機層を洗浄し(1×20%KHCO3、40mL;2×H2O、20mL)、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて赤色懸濁シロップを得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル25g、溶離剤 MTBE、流速20mL min−1)で精製して、青色泡状物(37mg、40%)を得る。TLC: Rf = 0.39 (MTBE), HPLC: tR = 6.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 365.0 (MH+).
5−[3−クロロ−5−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン
[5−クロロ−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(489mg、1.36mmol、5,6−ジクロロニコチン酸、3−メチルピペリジンおよび3−アミノ−6−メトキシピリジンから、実施例5.1に記載の方法に従って製造)の1,2−ジクロロエタン(30mL)溶液にヨードトリメチルシラン(0.47mL、3.39mmol)を1回で加える。反応混合物を6時間、70℃、アルゴン下で撹拌する。冷却後、反応をメタノール(3mL)でクエンチし、15分間RTで撹拌し、蒸発させる。残渣をDCM(40mL)およびトリエチルアミン(1mL)の混合物に取り、抽出し(1×H2O、20mL;1×5%NaS2O3、20mL、1×H2O、20mL)、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて緑色残渣を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル54g、MeOH−DCMグラジエント 0% −> 10% MeOH、流速40mL min−1)で精製して、ベージュ色泡状物を得る(401mg、85%)。
6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸(50mg、0.2mmol)およびDIPEA(53μL、0.3mmol)のDMA(1mL)溶液にHATU(76mg、0.2mmol)を1回で加える。反応混合物を30分間RTで撹拌する。次に、ピペリジン(16uL、0.16mmol)を注入し、撹拌をさらに6時間続ける。溶液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、抽出し(2×塩水、20mL)、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、オリーブ色固体を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル10g、ETOAC−ヘキサングラジエント 0% −> 80% ETOAC、流速15mL min−1)で精製し、その後エーテル/ヘキサンから結晶化して表題化合物をベージュ色粉末として得る(21mg、33%)。HPLC: tR = 5.8分(システム1); ESI+ MS: m/z = 317.5 (MH+).
6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(0.5g、3.15mmol、[5096−73−1])および4−クロロアニリン(805mg、6.31mmol)の1,2−ジメトキシエタン(5mL)溶液を、20分間100℃でマイクロウェーブ加熱する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、5分間撹拌する。褐色沈殿を濾取し、冷水(30mL)で摩砕する。明褐色懸濁液を濾過し、水で洗浄する。45℃で真空乾燥後、生成物をベージュ色粉末として得る(250mg、32%)。
実施例8.2: rac−[6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
灰色粉末、HPLC: tR = 6.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 331.6 (MH+).
実施例8.3: [6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 6.3分(システム1); ESI+ MS: m/z = 345.6 (MH+).
実施例8.4: [6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 6.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 365.6 (MH+).
実施例8.5: [6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
灰色粉末、HPLC: tR = 6.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 331.6 (MH+).
5−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ニコチン酸(130mg、0.534mmol)のDMF(15mL)溶液に、HOBt(106mg、0.74mmol)および4−メチルモルホリン(180μL、1.61mmol)を加えた。10分撹拌後、EDC(146mg、0.74mmol)およびピペリジン(74.6μL、0.74mmol)を加え、得られた混合物を50℃で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、EtOAcを加えた。有機相をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して褐色樹脂を得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、溶媒としてEtOAcを用いて精製して、[5−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(30mg、18%)を黄色樹脂として得た。
i) N−tert−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデート
イソプロピルホルムイミデートヒドロクロライド(12.9g、105mmol)のDCM(150mL)懸濁液に、トリエチルアミン(32.3mL、231mmol)を−40℃で、1回で加えた。tert−ブチルジメチルシリルトリフレート(24.6mL、105mmol)のDCM(100mL)溶液を、−40℃を超えないように滴下した。添加終了後、ヘキサン25mLを1回で加え、混合物をRTとした。沈殿を濾取し、ヘキサンおよびDCMで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、黄色ペーストを得た。Et2Oを加え、残留トリエチルアンモニウムトリフレートをデカンテーションによって除去した。エーテル相を真空下で濃縮して、N−tert−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデートを透明油状物(15.53g、73.5%)として得た。これをさらに精製することなく用いる。
プロピオニルクロライド(1.55mL、17.4mmol)の3.5mL トルエン溶液を、0℃でN−tert−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデート(3.51g、17.4mmol)およびトリエチルアミン(12.2mL、87mmol)の10mL トルエン溶液に滴下した。得られた混合物をRTで2時間撹拌し、次にヘキサン10mLを加えた。沈殿を濾過によって除去し、ヘキサン(3×5mL)で洗浄した。溶液を真空下で濃縮して、透明油状物を得た。この油状物をトルエン(15mL)中に溶解させ、エチルプロピオレート(1.2mL、11.6mmol)を加えた。得られた混合物を85℃で70時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次にHCl 2Nで希釈した。水相をDCMで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗黄色ペースト(3.5g)を得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、溶媒グラジエントとしてヘキサン/EtOAc(75/25〜0/100)を用いて精製して、6−ヒドロキシ−5−メチル−ニコチン酸エチルエステル(1.65g、78.5%)を黄色粉末として得た。(ES-MS: m/z 182.1 [M+H]+, tR 3.28分(システム2)).
6−ヒドロキシ−5−メチル−ニコチン酸エチルエステル(1.65g、9.11mmol)のPOCl3(2.55mL、27.3mmol)混合物を120℃で1.5時間撹拌した。混合物を冷却し、氷に注いだ。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄して、DCMに溶解させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して6−クロロ−5−メチル−ニコチン酸エチルエステル(1.55g、85%)を暗褐色固体として得た。(ES-MS: m/z 241.1/243.1 [M+CH3CN+H]+, tR 5.12分(システム2)).
6−クロロ−5−メチル−ニコチン酸エチルエステル(750mg、3.76mmol)、3−アミノ−6−メチルピリジン(609mg、5.64mmol)、Pd(OAc)2(26mg、0.11mmol)、rac−BINAP(72mg、0.11mmol)および炭酸カリウム(2.62g、18.8mmol)の脱気トルエン(20mL)混合物をアルゴン下、80℃で4時間撹拌した。EtOAcを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して5−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステルを黒色固体として得た(1.02g、100%)。(ES-MS: m/z 272.2 [M+H]+, tR 3.37分(システム2)).
5−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステル(1.02g、3.76mmol)のTHF/MeOH(1/1、40mL)溶液に、NaOH 2N(3.8mL、7.6mmol)を加えた。混合物をRTで16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を水で希釈した。水性部をHCl 2Nの添加によってpH4−5に酸性化した。得られた沈殿を濾過によって除去し、高真空下で乾燥させて、5−メチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ニコチン酸(615mg、67%)をベージュ色固体として得た。(ES-MS: m/z 244.1 [M+H]+, tR 2.77分(システム2)).
[5−フルオロ−6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンを実施例9.1に記載の方法に従って製造した。
TLC: Rf = 0.14 (EtOAc/ヘキサン 1:9), LC/MS: m/z = 315 (MH+).
本発明の実施例化合物の活性を(本発明の他の化合物を限定しないが、単に一例として用いる)、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, ページ 871-886 (1995)、P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, ページ 58-63 (1996)に記載のものと同様の方法に従って、細胞内Ca2+−濃度のグルタミン酸誘導性増加の阻害を測定して試験した。
本明細書に記載のような認知障害および認識障害に対するmGluR調節剤、例えばmGluRアンタゴニストの作用は、下記のとおりに行うことができる。
トライアルA:正常患者群
正常コントロールの患者群に、1日1回、1週間またはそれ以上投薬を行い、認識力を試験する。改善が可能なように、すなわち測定可能なパラメーターの改善があるように試験を設計する。患者を開始時および投与期間の終了時に試験し、結果を比較分析する。
認知障害を有する患者群に、1日1回、1週間またはそれ以上投薬を行い、認識力を試験する。改善が可能なように、すなわち測定可能なパラメーターの改善があるように試験を設計する。患者を開始時および投与期間の終了時に試験し、結果を比較分析する。
・ 臨床試験をデザインするとき、当業者は床効果および天井効果のいずれもに対して保護する必要があることを理解するであろう。換言すれば、認識力の上昇または低下を測定可能なように試験デザインを行うべきである。
・ 人為的に認識力を損なった状態は、認識力の改善を試験する一つの方法である。かかる状態は、例えば睡眠不足および薬理学的チャレンジである。
・ プラセボ対照は全てのトライアルについて必要である。
・ データの評価において、反復評価から学習および実施効果の尤度の評価を行わなければならない。試験をデザインするとき、データを混同して偽陽性を生み出すかかる効果の尤度を考慮すべきであり、例えば試験は同一であってはならず(例えば記憶する単語の同じリストを除外する)、同じ認識のメカニズムを試験するようにデザインするべきである。他の対抗手段には、臨床試験の終了時に1回のみ試験を行うことが含まれ得る。
Claims (19)
- 認知機能障害の処置、予防または進行の遅延のためのmGluR調節剤の使用。
- 調節剤がmGluR5調節剤である、請求項1に記載の使用。
- 調節剤がmGluRアンタゴニストである、請求項1または2に記載の使用。
- 調節剤がmGluR5アンタゴニストである、請求項2または3に記載の使用。
- 調節剤が遊離塩基形または酸付加塩形の式(I)
R1は所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたベンジルを意味し;そして
R2は水素(H)、所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたベンジルを意味するか;または
R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一体となって、14個以下の環原子を有する所望により置換されたヘテロ環を形成し;
R3はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを意味し;
R4はヒドロキシ(OH)、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを意味し;
QはCH、CR4またはNを意味し;
VはCH、CR4またはNを意味し;
WはCH、CR4またはNを意味し;
XはCHまたはNを意味し;
YはCH、CR3またはNを意味し;
ZはCH2、NHまたはOを意味する;そして
ただし、Q、VおよびWは同時にNではない〕
の化合物である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。 - 調節剤が遊離塩基形または酸付加塩形の式(II)の化合物であり、当該式(II)の化合物は少なくとも1個のQ、VおよびWがNである式(I)の化合物である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 調節剤が遊離塩基形または酸付加塩形の式(IV):
mは0または1であり、
nは0または1であり、そして
Aはヒドロキシであり、
Xは水素であり、そして
Yは水素であるか、または
AはXまたはYとの単結合を形成し;
R0は水素、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−COOR1(ここで、R1は(C1−4)アルキルである)または−COR2(ここで、R2は水素または(C1−4)アルキルである)であり、そして
Rは−COR3、−COOR3、−CONR4R5または−SO2R6であり、ここでR3は(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキルまたは所望により置換されたフェニル、2−ピリジルもしくは2−チエニルであり;R4およびR5は独立して水素または(C1−4)アルキルであり;そしてR6は(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキルまたは所望により置換されたフェニルであり、
R’は水素または(C1−4)アルキルであり、そして
R’’は水素または(C1−4)アルキルであるか、または
R’とR’’は一体となって基−CH2−(CH2)m−を形成し、
ここでmは0、1または2であり、nとmの一方は0ではない、
ただし、nが0であり、Aがヒドロキシであり、XおよびYがいずれも水素であり、RがCOOEtであり、そしてR’とR’’が一体となって基−(CH2)2−を形成するとき、R0は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシではない〕
または式(V):
R2は置換もしくは非置換ヘテロ環を意味するか、または
R2は置換もしくは非置換アリールを意味し;
R3はアルキルまたはハロゲンを意味し;
Xは単結合、または所望により酸素原子もしくはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基の1個以上で中断されていてもよいアルカンジイル基を意味する〕
の化合物である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。 - 認知機能障害が注意および警戒、実行機能および記憶(例えば作業記憶およびエピソード記憶)の欠損および異常、睡眠関連呼吸障害(SRBD)、行動障害、情報処理不全および加齢性障害から選択される障害を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- 認知機能障害が睡眠関連呼吸障害(SRBD)、行動障害、注意欠損過活動性障害(ADHD)、小児ADHD、成人ADHD、過度の日中傾眠、睡眠時無呼吸、交代勤務者の睡眠覚醒周期障害、外傷性脳損傷、記憶に関連する神経変性障害、認知的問題(例えばアルツハイマー病、レビー小体型認知症、老年性認知症、血管性痴呆、パーキンソン病)、慢性疲労症候群、睡眠不足または長期覚醒に関連した疲労、加齢性記憶および認知機能減衰(例えば軽度認知障害)、気分障害(例えば鬱)、不安症、統合失調症およびナルコレプシーに関連した日中の眠気から選択される障害に関連している、請求項1〜8のいずれかに記載の使用。
- 処置を必要とする対象における認知機能障害の処置、予防または進行の遅延方法であって、当該対象に治療上有効量のmGluR調節剤を投与することを含む方法。
- mGluR調節剤が請求項2〜7のいずれかに定義されているとおりである、請求項10に記載の方法。
- mGluR調節剤がmGluR5調節剤である、請求項10または11に記載の方法。
- mGluR調節剤がmGluR5アンタゴニストである、請求項12に記載の方法。
- 認知機能障害が請求項8または9に定義されているとおりである、請求項10〜13のいずれかに記載の方法。
- mGluR調節剤を含む、認知機能障害の処置、予防または進行の遅延のための医薬組成物。
- mGluR調節剤が請求項2〜7のいずれかに定義されているとおりである、請求項15に記載の組成物。
- mGluR調節剤がmGluR5調節剤である、請求項15または16のいずれかに記載の組成物。
- mGluR調節剤がmGluR5アンタゴニストである、請求項16または17に記載の組成物。
- mGluR調節剤および該調節剤を認知機能障害の処置、予防または進行の遅延に用いるための指示書を含む、キット。
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