CN101535265A - 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的烟酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及mGluR调节剂、例如mGluR5调节剂用于治疗、预防认知功能障碍或延迟认知功能障碍进展的用途。

Description

作为代谢型谷氨酸受体调节剂的烟酸衍生物
本发明涉及化合物作为代谢型谷氨酸受体调节剂(“mGluR调节剂”)、包括代谢型谷氨酸受体拮抗剂(“mGluR拮抗剂”)的新药物用途。具体而言，本发明涉及代谢型谷氨酸5型受体拮抗剂(“mGluR5拮抗剂”)的新用途。
WO 2005/079802、WO 2003/047581、WO 2004/000316、WO2005/044265、WO 2005/044266、WO 2005/044267、WO 2006/114262和WO2007/071358公开了mGIuR5拮抗剂及它们作为药物的用途。
已经令人惊讶地发现，具有mGluR调节活性、特别是拮抗活性的化合物可用于治疗认知功能障碍。特别地，已经发现，mGluR5调节剂、例如mGluR5拮抗剂可用于治疗认知功能障碍。
因此，本发明第一方面涉及mGluR调节剂用于治疗、预防认知功能障碍和/或延迟认知功能障碍进展的用途。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、预防认知功能障碍或延迟认知功能障碍进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的mGluR、例如mGluR5调节剂。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含mGluR、例如mGluR5调节剂，用于治疗、预防认知功能障碍或延迟认知功能障碍进展。
本发明另一方面涉及mGluR、例如mGluR5调节剂在制备用于治疗、预防认知功能障碍或延迟认知功能障碍进展的药物中的用途。
mGluR调节剂可以是mGluR5调节剂。在某些实施方案中，mGluR调节剂是mGluR、例如mGluR5拮抗剂。
在本说明书中，如果没有给出特定其他定义，应适用以下定义。
“烷基”表示直链或支链烷基基团，优选表示直链或支链C1-12烷基，特别优选表示直链或支链C1-6烷基，例如甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。
“烷二基”表示直链或支链烷二基，通过两个不同碳原子连接至分子，其优选表示直链或支链C1-12烷二基，特别优选表示直链或支链C1-6烷二基；例如甲烷二基(-CH2-)、1，2-乙烷二基(-CH2-CH2-)、1，1-乙烷二基((-CH(CH3)-)、1，1-、1，2-、1，3-丙烷二基和1，1-、1，2-、1，3-、1，4-丁烷二基，特别优选甲烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基或1，4-丁烷二基。
“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“卤素烷基”的每一烷基部分应具有如上述定义“烷基”中所述相同的含义。
“链烯基”表示直链或支链链烯基，优选C2-6链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、乙丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，优选表示C2-4链烯基。
“烯二基”表示直链或支链烯二基，通过两个不同碳原子连接至分子，其优选表示直链或支链C2-6烯二基；例如-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH＝CH-C(CH3)H-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-，特别优选-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-。
“炔基”表示直链或支链炔基，优选C2-6炔基，例如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、异丙烯基、1-(2-或3)丁炔基、1-(2-或3)戊烯基、1-(2-或3)己烯基等，优选表示C2-4炔基，特别优选表示乙炔基。
“芳基”表示芳族烃基，优选C6-10芳族烃基；例如苯基、萘基，尤其苯基。
“芳烷基”表示结合于“烷基”的“芳基”(均如上所定义)，代表例如苄基、α-甲基苄基、2-苯基乙基、α，α-二甲基苄基，尤其苄基。
“杂环”表示饱和、部分饱和或芳族环系，含有至少一个杂原子。优选地，杂环由3至11个环原子组成，其中1-3个环原子是杂原子。杂环可以作为单环系或作为双环或三环环系存在，优选作为单环环系或作为苯并稠和环系。双环或三环环系可以通过稠和两个或多个环、通过桥连原子、例如氧、硫、氮或通过桥连基团如烷二基或烯二基而形成。杂环可以被一个或多个选自下组的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卤素烷基、芳基、芳氧基和芳基烷基。杂环部分的实例包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(furazane)(噁二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁烯、吗啉、嘌呤、蝶呤和相应的苯并稠和的杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、cumaronecinoline、异喹啉(isochinoline)、噌啉等。
“杂原子”是不是碳和氢的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选表示氟、氯或溴，特别优选表示氯。
各种具有mGluR、特别mGluR5调节活性的化合物在本文描述。当说明书提及本发明的化合物、活性剂或活性成分时，通常意指具有mGluR调节活性的化合物，除非另外说明。
本发明化合物可存在游离或酸加成盐形式。在本说明书中，除外另外指出，对“本发明化合物”的称谓应理解为包括化合物的任意形式，例如游离碱或酸加成盐形式。也包括不适合药用但可用于例如分离或纯化本发明游离化合物的盐，如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅应用药学可接受的盐或游离化合物(适合时以药物组合物形式)，因此是优选的。
应该理解，方法的任意讨论或对活性成分的称谓还包括药学可接受的盐。如果这些活性成分具有例如至少一个碱性中心，它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成相应的具有另外的碱性中心的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分也可以与碱形成盐。活性成分或其药学可接受的盐也可以以水合物形式使用或可包括其他用于结晶的溶剂。mGluR5调节剂、例如拮抗剂的实例和它们的制备是已知的，例如WO03/047581和WO2006/114262，其并入本文作为参考。
由于可能存在于本发明化合物及其盐中的不对称碳原子，化合物可以存在旋光形式或光学异构体混合物形式，例如外消旋混合物或非对映异构混合物形式。所有光学异构体和它们的混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。
在一个实施方案中，mGluR调节剂是式(I)化合物的游离碱或酸加成盐形式，例如WP2007/071358所述：
Figure A200780041686D00091
其中
R1表示任选取代的烷基或任选取代的苄基；且
R2表示氢(H)、任选取代的烷基或任选取代的苄基；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选取代的具有至少14个环原子的杂环；
R3表示卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基；
R4表示羟基(OH)、卤素、烷基或烷氧基；
Q表示CH、CR4或N；
V表示CH、CR4或N；
W表示CH、CR4或N；
X表示CH或N；
Y表示CH、CR3或N；
z表示CH2、NH或O；且
条件是Q、V和W不同时是N。
在另一实施方案中，mGluR调节剂是式(II)化合物的游离碱或酸加成盐形式，其中式(II)化合物是式(I)化合物，其中至少Q、V和W之一是N。
在另一实施方案中，mGluR调节剂是式(III)化合物的游离碱或酸加成盐形式，其中式(III)化合物是式(II)化合物，其中Y是CR3。
式(I)、(II)和(III)和相应的中间体化合物中存在的优选取代基、优选的数值范围或优选的基团范围定义如下。
X优选表示CH。
Y优选表示CH或CR3，其中R3优选表示卤素，特别优选氯。
Z优选表示NH。
R3优选表示氟、氯、C1-4烷基，例如甲基。
R3特别优选表示氯。
R1和R2优选与它们所连接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环，具有3-11个环原子和1-4个杂原子；杂原子选自N、O、S，取代基选自氧代(＝O)、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、C1-4卤素烷基、C6-10芳基、卤素-C6-10芳基、C6-10芳氧基和C6-10-芳基-C1-4烷基。
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代、单或二取代的杂环，具有5-9个环原子和1-3个杂原子；杂原子选自N和O；取代基选自卤素和C1-4烷基。
R1和R2优选与它们所连接的氮原子一起形成未取代、单或双取代的杂环，选自下组：
Figure A200780041686D00111
且取代基选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、氟丙基和二氟丙基。
R1和R2优选彼此独立地表示C1-C4烷基或苄基，任选被C1-C4烷氧基或卤素取代。
以上所述一般或优选的基团定义既适用于式(I)、(II)和(III)的终产物，也相应地适用于每种情况下制备所需的原料和中间体。这些基团定义可以彼此任意组合，即包括所给优选范围之间的组合。此外，个别定义不一定适用。
根据本发明，优选式(I)、(II)和(III)化合物，其含有以上作为优选所列含义的组合。
根据本发明，特别优选式(I)、(II)和(III)化合物，其含有以上作为特别优选所列的含义的组合。
根据本发明，非常特别优选式(I)化合物，其含有以上作为非常特别优选所列的含义的组合。
优选那些式(I)、(II)和(III)化合物，其中R2表示未取代或取代的杂环。
特别优选以下所示式(IIa至IIe)化合物：
Figure A200780041686D00112
其中各取代基具有本说明书中给出的含义；
Figure A200780041686D00121
其中各取代基具有本说明书中给出的含义；
其中各取代基具有本说明书中给出的含义；
Figure A200780041686D00123
其中R4表示C1-C4烷基，优选甲基，其他取代基具有本说明书给出的含义；
Figure A200780041686D00124
其中R4表示卤素，优选氯，其他取代基具有本说明书给出的含义。
其他优选的本发明化合物具有以下所示式(IIIa至IIIe)：
Figure A200780041686D00125
其中所有取代基具有本说明书给出的含义；
其中各取代基具有本说明书中给出的含义；
Figure A200780041686D00127
其中各取代基具有本说明书中给出的含义；
Figure A200780041686D00131
其中R4表示C1-C4烷基，优选甲基，其他取代基具有本说明书给出的含义；
Figure A200780041686D00132
其中R4表示卤素，优选氯，其他取代基具有本说明书给出的含义。
具体的式(I)、(II)和(III)化合物包括本文所给实施例中所述的那些。
在另一实施方案中，mGluR调节剂是式(IV)化合物的游离碱或酸加成盐形式，例如WO03/047581所述：
Figure A200780041686D00133
其中
m是0或1，
n是0或1，且
A是羟基
X是氢，且
Y是氢，或
A与X或与Y形成单键；
R0是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、-COOR1，其中R1是(C1-4)烷基或-COR2，其中R2是氢或(C1-4)烷基，且
R是-COR3、-COOR3、-CONR4R5或-SO2R6，其中R3是(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或任选取代的苯基、2-吡啶基或2-噻吩基；R4和R5独立地是氢或(C1-4)烷基；且R6是(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或任选取代的苯基，
R’是氢或(C1-4)烷基，且
R”是氢或(C1-4)烷基，或
R’和R”一起形成基团-CH2-(CH2)m-
其中m是0、1或2，在这种情况下n和m之一不是0，
条件是：R0不是氢、三氟甲基和甲氧基，此时n是0，A是羟基，X和Y都是氢，R是COOEt，且R’和R”一起形成基团-(CH2)2-。
示例性式(IV)化合物包括：
(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸甲酯
(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(-)-(3aR，4S，7aR)-呋喃-2-基-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-基)-甲酮
(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸(S)(四氢呋喃-3-基)酯
(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基--八氢-吲哚-1-甲酸(R)(四氢呋喃-3-基)酯
(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-(3-氯苯基乙炔基)-八氢-吲哚-1-甲酸-(S)(四氢呋喃-3-基)酯
(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(4-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4-羟基-1-甲磺酰基-八氢-吲哚
(±)-(3aRS，7aRS)-4-苯基乙炔基--2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯和
(±)-(RS)-4-苯基乙炔基-2，3，5，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(3RS，7aRS)-2，2，2-三氟-1-(4-苯基乙炔基--2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-基)-乙酮
(±)-(RS)-4-间甲苯基乙炔基-2，3，5，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(3RS，7aRS)-4-间甲苯基乙炔基-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(3RS，7aRS)-4-(4-氯-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(3RS，7aRS)-4-(2-氟-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(3RS，7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(RS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-2，3，5，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(3RS，7aRS)-4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(RS)-4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-2，3，5，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-对甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-(3-氰基-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸甲酯
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-呋喃-2-基-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-基)-甲酮
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-环丙基-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-基)-甲酮
(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-基)-吡啶-3-基-甲酮
(±)-((1SR，3SR)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-甲基-氨基甲酸甲酯和
(±)-((1RS，3SR)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-甲基-氨基甲酸甲酯
(±)-(1RS，3SR)-((3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸乙酯
(±)-(1RS，3RS)-((3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸乙酯
(±)-[(1RS，3SR)-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-5，5-二甲基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
(±)-(1RS，3SR)-(3-羟基-5，5-二甲基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-甲基-氨基甲酸甲酯
(±)-[(1RS，3SR)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-5，5-二甲基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
(±)-[(1RS，3RS)-3-(3-氟-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
(±)-[(1RS，3SR)-3-(3-氟-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
(±)-[(1RS，3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
(±)-[(1RS，3SR)-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
(±)-[(1RS，3RS)-3-(3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
(±)-[(1RS，3SR)-3-(3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
(±)-(1RS，3RS)-N-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-乙酰胺
(±)-(1RS，3SR)-N-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-乙酰胺
(±)-(1RS，3RS)-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基甲酸乙酯
(±)-(1RS，3SR)-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基甲酸乙酯
(±)-(1RS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸乙酯
(±)-(1RS，3SR)-[3-(3-氟-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸乙酯
(±)-(1RS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸乙酯
(±)-(1RS，3RS)-N-[3-(3-氟-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-乙酰胺
(±)-(1RS，3SR)-N-[3-(3-氟-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-乙酰胺
(±)-(1RS，3SR)-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-氨基甲酸乙酯
(±)-(1RS，3RS)-N-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-乙酰胺
(±)-(1RS，3SR)-N-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-乙酰胺
(±)-(1RS，3RS)-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
(±)-(1RS，3SR)-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
(±)-(1RS，3RS)-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
(±)-(1RS，3SR)-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
(±)-(1RS，3RS)-(3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
(±)-(1RS，3SR)-(3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
(±)-(1RS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸甲酯
(±)-(1RS，3SR)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸甲酯
(±)-(3-苯基乙炔基-环己-2-烯基)-氨基甲酸乙酯和(±)-3-苯基乙炔基-环己-3-烯基)-氨基甲酸乙酯
(±)-甲基-(3-苯基乙炔基-环己-3-烯基)-氨基甲酸乙酯
(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羟基-5-苯基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯-
(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-基]-呋喃-2-基-甲酮
(±)-[(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-基]-呋喃-2-基-甲酮
(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-甲酸叔丁基酯
(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基-)-5-羟基-八氢-喹啉-1-基]-吗啉-4-基-甲酮
(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯和(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基-)-5-羟基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯
(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-羟基-5-间甲苯基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯
(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羟基-5-间甲苯基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯。
在另一实施方案中，mGluR调节剂是式(V)化合物的游离碱或酸加成盐形式，例如如WO 2006/114262所述：
Figure A200780041686D00181
其中
R1表示氢或烷基；
R2表示未取代或取代的杂环或
R2表示未取代或取代的芳基；
R3表示烷基或卤素；
X表示单键或烷二基，任选被一个或多个氧原子或羰基或羰基氧基间隔。
示例性式(V)化合物包括
呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3H-咪唑-4-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3H-咪唑-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
2-甲基-呋喃-3-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-3，4-二氟苯甲酰胺
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
喹喔啉-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
苯并呋喃-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
苯并噁唑-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
(R，S)-四氢-呋喃-3-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-3-甲酸((1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-3-甲酸((1S，3S)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-3-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-2-甲酸((1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-2-甲酸((1S，3S)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-2-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
异噁唑-5-甲酸((1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
异噁唑-5-甲酸((1S，3S)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
异噁唑-5-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
5-甲基-吡嗪-2-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
3H-咪唑-4-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
四氢-吡喃-4-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
(R，S)-四氢-呋喃-2-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
(R，S)-四氢-呋喃-3-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3H-咪唑-4-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-3，4-二氟苯甲酰胺
N-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-3，4-二氟苯甲酰胺
吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
N-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
2-甲基-呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
(R)-四氢-呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
(S)-四氢-呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
异噁唑-5-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
2-甲基-呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
异噁唑-5-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
(S)-四氢-呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
(R)-四氢-呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
N-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
6-甲基-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
6-甲基-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
6-氯-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
6-氯-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-1H-吡咯-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-4-二甲基氨基-苯甲酰胺
1H-吡咯-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3-氟-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-乙基-丁酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰胺
2-(2-苄氧基-乙氧基)-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-乙酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-苯基-乙酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酰胺
2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-乙酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-苯氧基-丙酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺
5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-对甲酰胺苯甲酸(terephthalamic acid)甲酯
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
5-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-羟基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-羟基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-羟基-苯甲酰胺
4-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺
4-氨基-5-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-
3-氨基-4-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺
3-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
2-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-羟基-3-甲氧基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-氟-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺
吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3-氨基-吡嗪-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
6-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
4-(4-氨基-苯甲酰基氨基)-苯甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
3-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2，3-二甲氧基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-氧代-4-苯基-丁酰胺
2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
5-溴-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
异喹啉-1-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
吡嗪-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3-苯甲酰基-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基-)-3-羟基-环己基]-2-甲基-烟酰胺
喹喔啉-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
哒嗪-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-甲硫基-烟酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-三氟甲基-烟酰胺
2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-6-甲基-烟酰胺
6-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-6-甲基-异烟酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(4，5-二甲氧基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酰胺
1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑(cyclopentapyrazole)-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酰胺
6-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基氨基甲酰基]-吡啶-2-甲酸异丙酯
喹啉-6-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-甲基-异噁唑-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
苯并呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺。
在另一实施方案中，mGluR调节剂是式(VI)化合物的游离碱或酸加成盐形式，
Figure A200780041686D00241
其中
R1表示氢或烷基；
R2表示未取代或取代的杂环或
R2表示未取代或取代的芳基；
R3表示烷基或卤素。
在另一实施方案中，mgluR调节剂是式(VII)化合物的游离碱或酸加成盐形式：
Figure A200780041686D00242
其中
R1表示氢或烷基；
R2表示未取代或取代的杂环或
R2表示未取代或取代的芳基；
R3表示烷基或卤素；
X表示单键或烷二基，任选被一个或多个氧原子或羰基或羰基氧基间隔。
在另一实施方案中，本发明提供式(VIII)化合物的游离碱或酸加成盐形式，
其中
R1表示氢或烷基；
R2表示未取代或取代的杂环或
R2表示未取代或取代的芳基，
R3表示烷基或卤素。
式(VII)和式(VIII)中优选的取代基、优选的数值范围或优选的基团范围定义如下。
R1优选表示氢或C1-4烷基。
R1特别优选表示氢。
R3优选表示氟、氯、C1-4烷基。
R3特别优选表示氯或甲基。
R2优选表示未取代或取代的具有3-11环原子和1-4杂原子的杂环；杂原子选自N、O、S，取代基选自氧代(＝O)、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、C1-4卤素烷基、C6-10芳基、卤素-C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10-芳基-C1-4烷基。
R2进一步优选表示苯基或取代的苯基，取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、C1-4卤素烷基、C6-10芳基、卤素-C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10-芳基-C1-4烷基。
R2特别优选表示未取代、单或二取代的杂环，具有5-9环原子和1-3杂原子；杂原子选自N、O；取代基选自卤素、C1-4烷基。
R2特别优选表示未取代、单或二取代的苯基，取代基选自氟、氯、羟基、甲基、甲氧基、甲氧基羰基、三氟甲氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲基磺酰基。
R2非常特别优选表示未取代、单或二取代的杂环，选自下组：
Figure A200780041686D00261
取代基选自氟、氯、甲基、甲硫基、氨基。
R2进一步非常特别优选表示选自下组的取代基：
Figure A200780041686D00262
X优选表示C1-6烷二基、在末端具有氧原子的C1-6烷二基或在末端具有羰基的C1-6烷二基、在末端具有羰基氧基的C1-6烷二基。
X特别优选表示甲烷二基(-CH2-)、1，2-乙烷二基(-CH2-CH2-)、1，1-乙烷二基((-CH(CH3)-)、甲烷二基氧基(-O-CH2-)、1，2-乙烷二基氧基(-O-CH2-CH2-)、1，1-乙烷二基氧基((-O-CH(CH3)-)、甲烷二基羰基(-CO-CH2-)、1，2-乙烷二基羰基(-CO-CH2-CH2-)、1，1-乙烷二基羰基((-CO-CH(CH3)-)、甲烷二基羰基氧基(-C(O)O-CH2-)、1，2-乙烷二基羰基氧基(-C(O)O-CH2-CH2-)、1，1-乙烷二基羰基氧基((-C(O)O-CH(CH3)-)。对X所定义的功能基优选结合于基团R2。
以上提及的一般或优选基团定义可以彼此任意组合，即包括所给优选范围之间的组合。此外，个别定义不一定适用。
根据本发明，优选式(VII)化合物，其含有以上作为优选所列的含义的组合。
根据本发明，特别优选式(VII)化合物，其含有以上作为特别优选所列的含义的组合。
本发明非常特别优选式(VII)化合物，其含有以上作为非常特别优选所列的含义的组合。
优选式(VII)化合物，其中R2表示未取代或取代的杂环。
在另一实施方案中，本发明提供式(IX)化合物
Figure A200780041686D00271
其中R1和R2如上所定义。
在另一实施方案中，本发明提供如上所定义的式(IX)化合物，其中R2如上所定义且R1表示氢。
式(VII)、(VIII)和(IX)化合物的实例包括：
呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3H-咪唑-4-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3H-咪唑-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
2-甲基-呋喃-3-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3，4-二氟苯甲酰胺
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
喹喔啉-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
苯并呋喃-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
苯并噁唑-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
(R，S)-四氢-呋喃-3-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-3-甲酸((1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-3-甲酸((1S，3S)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-3-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-2-甲酸((1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-2-甲酸((1S，3S)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-2-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
异噁唑-5-甲酸((1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
异噁唑-5-甲酸((1S，3S)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
异噁唑-5-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
5-甲基-吡嗪-2-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
3H-咪唑-4-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
四氢-吡喃-4-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
(R，S)-四氢-呋喃-2-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
(R，S)-四氢-呋喃-3-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3H-咪唑-4-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3，4-二氟苯甲酰胺
N-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3，4-二氟苯甲酰胺
吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
N-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
2-甲基-呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
(R)-四氢-呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
(S)-四氢-呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
异噁唑-5-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
2-甲基-呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
异噁唑-5-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
(S)-四氢-呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
(R)-四氢-呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
N-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
6-甲基-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
6-甲基-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
6-氯-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
6-氯-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-1H-吡咯-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-氯-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-二甲基氨基-苯甲酰胺
1H-吡咯-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3-氟-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-乙基-丁酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰胺
2-(2-苄氧基-乙氧基)-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-乙酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-苯基-乙酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酰胺
2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-乙酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-苯氧基-丙酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺
5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-对甲酰胺苯甲酸甲酯
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
5-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-羟基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-羟基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-羟基-苯甲酰胺
4-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺
4-氨基-5-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
3-氨基-4-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺
3-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
2-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-羟基-3-甲氧基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-氟-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺
吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3-氨基-吡嗪-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
6-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
4-(4-氨基-苯甲酰基氨基)-苯甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
3-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2，3-二甲氧基-苯甲酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-氧代-4-苯基-丁酰胺
2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
5-溴-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
异喹啉-1-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
吡嗪-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
3-苯甲酰基-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-甲基-烟酰胺
喹喔啉-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
哒嗪-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-甲硫基-烟酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-三氟甲基-烟酰胺
2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-6-甲基-烟酰胺
6-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-6-甲基-异烟酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(4，5-二甲氧基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酰胺
1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酰胺
6-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基氨基甲酰基]-吡啶-2-甲酸异丙酯
喹啉-6-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
5-甲基-异噁唑-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
苯并呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺。
mGluR、特别是mGluR5调节剂的其他实例包括WO 2004/014881中所定义的式(I)化合物和WO 2007/021575中所定义的式(I)化合物；这些公开的内容在此引入作为参考。
本发明化合物和它们药学可接受的酸加成盐以下称为本发明的活性剂，显示有价值的药理学性质，因此可用作药物。
本发明的化合物对人mGluR、特别是mGluR5显示显著的、选择性的调节、尤其拮抗作用。这可例如在重组人代谢型谷氨酸受体、尤其PLC-偶联的其亚型如mGluR5体外测定，使用不同的方法，例如根据L.P.Daggett等，Neuropharm.Vol.34，871-886页(1995)，P.J.Flor等，J.Neurochem.Vol.67，58-63页(1996)测量对激动剂诱导的细胞内Ca2+浓度升高的抑制作用，或如T.Knoepfel等，Eur.J.Pharmacol.Vol.288，389-392页(1994)，L.P.Daggett等.，Neuropharm.Vol.67，58-63页(1996)和其中所引文献所述测定激动剂诱导的肌醇磷酸周转升高被抑制的程度。人mGluR亚型的分离和表达如US-专利No.5,521,297所述。所选本发明活性剂显示在表达hmGluR5a的重组细胞中测量的对于激动剂(例如谷氨酸或使君子酸)诱导的细胞内Ca2+浓度升高或激动剂(例如谷氨酸或使君子酸)诱导的肌醇磷酸周转的抑制作用的IC50值为约1nM至约50μM。
本发明化合物可用于治疗、预防认知功能障碍或延迟认知功能障碍进展。认知功能障碍包括注意力和警觉、执行功能和记忆(例如工作记忆和情景记忆(episodic memory))的缺陷和异常。其他涉及认知功能障碍的障碍包括睡眠相关的呼吸障碍(SRBD)、行为损伤(behavioural impairment)、信息处理缺陷和年龄相关障碍。
认知损伤和相关障碍的其他实例包括注意力缺陷多动症(ADHD)、儿童ADHD、成人ADHD、过度日间嗜睡(excess daytime somnolence)、睡眠呼吸暂停、换班工作者睡眠清醒周期破坏(shift-worker’s sleep-wake cycledisruption)、创伤性脑损伤、具有相关记忆和认知问题的神经变性障碍(如阿尔茨海默病、Lewy体痴呆(Lewy body dementia)、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病)、慢性疲劳综合征、与睡眠剥夺或长时觉醒有关的疲劳、年龄相关性记忆和认知功能衰退(如轻度认知受损)、与情绪障碍有关的认知损伤(如抑郁)和焦虑、精神分裂症和与发作性睡眠有关的日间睡意(daytime sleepiness associated with narcolepsy)。
治疗可包括认知增强。术语“认知增强”包括但不限于认知增强、警觉、疲劳反作用(counteracting effects of fatigue)、增强警觉度、注意力、记忆(工作、情景)、学习能力、反应时间、认知行为增强、过度日间嗜睡、逆转信息处理缺陷、改进混乱度，即改进组织能力的组织技巧/水平。
对于上述适应症(病症和障碍)，适合的剂量将取决于例如所应用的化合物、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重程度而异。但是，一般而言，在动物中的满意结果在日剂量约0.01至约100mg/kg体重、优选约0.1至约10mg/kg体重、例如1mg/kg获得。在更大的哺乳动物、例如人中，适合的日剂量在约0.1至约1000mg、优选约1至约400mg、最优选约10至约100mg mGluR、例如mGluR5拮抗剂或其他调节剂的范围，方便地例如以每天不超过四次的分剂量施用。
对于根据本发明的用途，mGluR调节剂(例如mGluR5调节剂、特别是mGluR5拮抗剂)可以作为单一活性剂或与其他活性剂以任意常规的方式施用，例如口服，例如以片剂或胶囊的形式，或胃肠外，例如以注射溶液或悬液的形式。
此外，本发明提供包含mGluR调节剂(例如mGluR5调节剂、特别是mGluR5拮抗剂)以及至少一种药学载体或稀释剂、用于治疗认知功能障碍的药物组合物。这类组合物可以以常规方式制备。单位剂量形式可以含有例如约2.5至约25mg一种或多种mGluR调节剂、例如mGluR5拮抗剂或其他调节剂。
本发明化合物在治疗上述障碍中的有效性可在众多标准实验、包括以下所示那些中验证。
根据本发明的药物组合物是用于经肠如鼻、直肠或口服或胃肠外如肌肉内或静脉内施用于温血动物(人和动物)的药物组合物，其包含有效剂量的单独或与显著量的药学可接受载体一起的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体药动学数据、所治疗的疾病和施用方式。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如为单位剂量形式，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊剂形式。
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如借助常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型工艺制备。
以下非限制性实施例阐述本发明。本文所述mGluR调节剂的其他制备法可见于其他公开，如WO 2005/079802、WO 2003/047581、WO2004/000316、WO 2005/044265、WO 2005/044266、WO 2005/044267、WO 2006/114262和WO 2007/071358。就此，以下实施例视为对本发明其他化合物是非限制性的，以下给出所用缩写列表。
AcOH        乙酸
BOC         叔丁氧羰基
n-BuLi      正丁基锂
DMF         N，N’-二甲基甲酰胺
EDC         1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐
HOBt        羟基苯并三唑
AcN         乙腈
BINAP       (2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘
DAST        (二乙基氨基)三氟化硫
DCE         1，2-二氯乙烷
DCM         二氯甲烷
DIPEA       N，N-二异丙基乙基胺
DMA         N，N-二甲基乙酰胺
DMAP        4-N，N-二甲基氨基吡啶
DME       1，2-二甲氧基乙烷
DMSO      二甲基亚砜
EtOAc     乙酸乙酯
ESI       电喷雾离子化
h         小时
HCl       盐酸
HATU      N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基-甲铵(methanaminium)六氟磷酸盐N3-氧化物
HMPA      六甲基磷酸酰胺
HPLC      高压液相色谱
min       分钟
Mp        熔点
MS        质谱
MTBE      甲基叔丁基醚
Rf        保留因子(薄层色谱)
rt        室温
tR        保留时间
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
HPLC特异性
系统1：系统1：在Waters系统上运行，装备CTC Analytics HTS PAL自动采样器，515泵和996 DAD检测器，在210nm操作。柱：CC70/3 Nucleosil100-3 C18(3μ，70 x 3mm，Macherey-Nagel，#721791.30)，温度：45℃，流速：1.2mL min-1。洗脱剂：A：水+0.2％ H3PO4(85％，(Merck 100552)+2％Me4NOH，(10％，Merck 108123)，B：乙腈+20％水+0.1％ H3PO4(85％)+1％ Me4NOH(10％)。梯度：0％B至95％B，6.6min内，然后95％ B4.4min。
系统2：Gilson 331泵偶联Gilson UV/VIS 152检测器和Finnigan AQA分光计(ESI)，50μL环状注射阀和Waters XTerra MS C18 3.5μm 4.6 x 50mm柱，运行梯度5％至90％乙腈，含有0.05％ TFA。
系统3：Agilent 1100 Series，LC-MSD和Agilent Zorbax SB-C18 3 x 30mm1.8μm柱，运行梯度：水+0.05％ TFA/乙腈+0.05％ TFA，100/0至0/100历经3.25’-0/100历经0.75’-0/100至90/10历经0.25’，流量0.7ml/min，35℃。
系统4：Agilent 1100Series，LC-MSD和Agilent Zorbax SB-C18 3 x 30mm1.8μm柱，运行梯度：水+0.05％ TFA/乙腈+0.05％ TFA，90/10至0/100历经3.25’-0/100历经0.75’-0/100至70/30历经0.25’，流量0.7ml/min，35℃。
系统5：Agilent 1100 Series，LC-MSD和Agilent Zorbax SB-C18 3 x 30mm1.8μm柱，运行梯度：水+0.05％ TFA/乙腈+0.05％ TFA，70/30至0/100历经3.25’-0/100历经0.75’-0/100至60/40历经0.25’，流量0.7ml/min，35℃。
系统6：Agilent 1100 Series，LC-MSD和Agilent Zorbax SB-C18 3 x 30mm1.8μm柱，运行梯度：水+0.05％ TFA/乙腈+0.05％ TFA，30/70至0/100历经3.25’-0/100历经0.75’-0/100至90/10历经0.25’，流量0.7ml/min，35℃。
实施例1.1：6-(4-氯-苯基氨基)-N，N-二乙基-烟酰胺盐酸盐
将6-氯-N，N-二乙基-烟酰胺(100mg，0.47mmol)和4-氯苯胺(184mg，1.41mmol)混悬于冰醋酸(0.6mL)和水(1.4mL)的混合物中。将反应混合物在密闭的3mL-小瓶中加热至100℃过夜。达到室温后，将反应混合物倾至MTBE(30mL)，用2M HCl萃取(3 x 5mL)。加入2M NaOH(10mL)，使合并的酸性萃取液呈碱性，用MTBE萃取(3 x 15mL)。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，蒸发至干。残余物经快速色谱纯化。向合并的含产物级分加入4M HCl的二噁烷溶液(0.25mL)，继而蒸发。将残余物用醚研磨，滤出，用冷醚洗涤，真空45℃干燥，得到标题化合物，为无色晶体(90mg，56％)。TLC：Rf＝0.16(MTBE)，HPLC：tR＝6.0min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝304.5(MH+)。
原料可如以下所述制备：
6-氯-N，N-二乙基-烟酰胺
在Ar下，将氯代烟酰氯(4g，22mmol)混悬于DCM(40mL)。将反应烧瓶至于冰浴中，在45分钟内加入二乙胺(2.31mL，22mmol)和三乙胺(3.90mL，27.8mmol)在DCM(40mL)中的溶液，保持内部温度低于5℃。除去冰浴，将反应混合物再搅拌30分钟。洗涤溶液(1 x 水(40mL)，1 x 1MNa2CO3(40mL)，1 x 水(40mL))，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到橙红色油(4.50g，95％)，其未经纯化即可使用。
按照同样的工艺，可制备以下化合物：
实施例1.2：N，N-二乙基-6-对甲苯基氨基-烟酰胺盐酸盐
黄色冻干物，TLC：Rf＝0.22(MTBE)，HPLC：tR＝5.5min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝284.6(MH+)。
实施例1.3：N，N-二乙基-6-(4-甲氧基-苯基氨基)-烟酰胺盐酸盐
淡灰色晶体，TLC：Rf＝0.14(MTBE)，HPLC：tR＝4.6min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝300.6(MH+)。
实施例1.4：6-(4-氯-苯基氨基)-N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺盐酸盐
黄色冻干物，TLC：Rf＝0.10(MTBE)，HPLC：tR＝5.6min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝364.5(MH+)。
实施例1.5：[6-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
无色晶体，HPLC：tR＝6.6min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝334.5(MH+)。
实施例1.6：[6-(4-溴-苯基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
无色晶体，TLC：Rf＝0.31(MTBE-ETOAC 9:1)，HPLC：tR＝6.3min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝360.6(MH+)。
实施例1.7：4-[5-(哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲腈
无色晶体，TLC：Rf＝0.14(MTBE)，HPLC：tR＝5.7min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝307.6(MH+)。
实施例1.8：哌啶-1-基-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
无色晶体，TLC：Rf＝0.29(DCM-ETOAC 7:3)，HPLC：tR＝6.6min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝366.7(MH+)。
实施例1.9：[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐
TLC：Rf＝0.23(MTBE)，HPLC：tR＝6.5min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝330.5(MH+)。
实施例1.10：(2-甲基-哌啶-1-基)-(6-对甲苯基氨基-吡啶-3-基)-甲酮
米黄色晶体，TLC：Rf＝0.24(MTBE)，HPLC：tR＝6.0min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝310.5(MH+)。
实施例1.11：[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐
紫色晶体，TLC：Rf＝0.27(MTBE)，HPLC：tR＝5.4min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝326.5(MH+)。
实施例1.12：外消旋-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
无色晶体，TLC：Rf＝0.25(MTBE)，HPLC：tR＝6.6min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝330.5(MH+)。
使用S-3-甲基哌啶或R-3-甲基哌啶作为原料，可制备纯对映体：
[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(S-3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮：无色晶体，TLC：Rf，＝0.22(MTBE)，HPLC：tR＝6.7min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝330.1(MH+)。
[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(R-3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮：米黄色晶体，HPLC：tR＝6.7min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝330.2(MH+)。
实施例1.13：3-甲基-哌啶-1-基)-(6-对甲苯基氨基-吡啶-3-基)-甲酮
粉色冻干物，HPLC：tR＝6.2min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝310.5(MH+)。
实施例1.14：[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐
棕色晶体，HPLC：tR＝5.6min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝326.5(MH+)。
实施例1.15：(3-甲基-哌啶-1-基)-(6-苯基氨基-吡啶-3-基)-甲酮盐酸盐
无色晶体，TLC：Rf＝0.26(MTBE)，HPLC：tR＝5.8min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝296.5(MH+)。
实施例1.16：[6-(3-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐
TLC：Rf＝0.27(MTBE)，HPLC：tR＝6.6min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝330.5(MH+)。
实施例1.17：[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐
黄色晶体，TLC：Rf＝0.38(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝5.5min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝318.5(MH+)。
实施例1.18：[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐
绿色固体，TLC：Rf＝0.35(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝4.0min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝314.5(MH+)。
实施例1.19：顺式-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3--基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮盐酸盐
无色晶体，TLC：Rf＝0.13(MTBE)，HPLC：tR＝6.1min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝346.5(MH+)。
实施例1.20：(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-(6-对甲苯基氨基-吡啶-3-基)-甲酮盐酸盐
米黄色晶体，TLC：Rf＝0.24(MTBE)，HPLC：tR＝5.4min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝326.6(MH+)。
实施例1.21：(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮盐酸盐
紫色晶体，TLC：Rf＝0.16(MTBE)，HPLC：tR＝4.9min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝342.5(MH+)。
实施例2.1：[6-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
将醋酸钯(II)(2mg，9μmol)和BINAP(5.6mg，9μmol)在干燥脱气甲苯(1.5mL)中的溶液在Ar下搅拌10分钟。然后，将所得澄清黄色溶液加至(6-氯-吡啶-3-基)-哌啶-1-基-甲酮(100mg，0.45mmol，根据实施例1.1所述一般工艺合成)、2-氨基-5-氯吡啶(70mg，0.53mmol)和KOtBu(257mg，2.22mmol)在干燥甲苯中的脱气悬液中。将反应混合物在密闭5mL-小瓶中搅拌5小时。达到室温后，将混合物倾至MTBE(30mL)，洗涤(3x H2O(20mL))，经Na2SO4干燥，蒸发，得到浑浊油。自Et2O结晶，得到标题化合物，为米黄色晶体(87mg，62％)，HPLC：tR＝4.8min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝317.6(MH+)。
按照同样的工艺，可制备以下化合物：
实施例2.2：氮杂环庚烷-1-基-[6-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
黄色冻干物，TLC：Rf＝0.28(MTBE-MeOH 85:15)，HPLC：tR＝4.2min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝297.2(MH+)。
实施例2.3：[6-(3，4-二氟-苯基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
无色晶体，HPLC：tR＝6.1min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝318.6(MH+)。
实施例2.4：外消旋-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
米黄色粉末，HPLC：tR＝6.9min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝364.0(MH+)。
实施例2.5：[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-硫吗啉-4-基-甲酮
米黄色粉末，HPLC：tR＝6.6min，(系统1)；ESI+MS：m/z＝370.0(MH+)。
实施例2.6：外消旋-[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
米黄色冻干物TLC：Rf＝0.49(MTBE)，HPLC：tR＝6.2min(系统1)；ESI+MS：m/z＝361.1(MH+)。
实施例2.7：氮杂环庚烷-1-基-[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
米黄色冻干物，TLC：Rf＝0.32(MTBE)，HPLC：tR＝6.0min(系统1)；ESI+MS：m/z＝361.1(MH+)。
实施例2.8：[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
无色冻干物，TLC：Rf＝0.36(MTBE)，HPLC：tR＝5.9min(系统1)；ESI+MS：m/z＝347.0(MH+)。
实施例2.9：[5-氯-6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
无色冻干物，TLC：Rf＝0.23(EtOAc/己烷1:1)，LC/MS：m/z＝361(MH+)。
实施例2.10：外消旋-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
米黄色晶体，HPLC：tR＝4.7min(系统1)；ESI+MS：m/z＝345.1(MH+)。
使用S-3-甲基哌啶或R-3-甲基哌啶作为原料，可制备纯对映体：
实施例2.10a：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(S-3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
棕色胶，HPLC：tR＝4.7min(系统1)；ESI+MS.m/z＝345.1(MH+)
实施例2.10b：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(R-3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
棕色胶，HPLC：tR＝4.5min(系统1)；ESI+MS.m/z＝345.1(MH+)
实施例2.11：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
无色晶体，HPLC：tR＝4.3min(系统1)；ESI+MS：m/z＝331.1(MH+)。
实施例2.12：氮杂环庚烷-1-基-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
无色晶体，HPLC：tR＝4.3min(系统1)；ESI+MS：m/z＝345.1(MH+)。
实施例2.13：外消旋-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
米黄色粉末，HPLC：tR＝4.1min(系统1)；ESI+MS：m/z＝343.1(MH+)。
实施例2.14：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
米黄色粉末，HPLC：tR＝4.1min(系统1)；ESI+MS：m/z＝335.0(MH+)。
实施例2.15：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-硫吗啉-4-基-甲酮
米黄色粉末，HPLC：tR＝3.9min(系统1)；ESI+MS：m/z＝349.0(MH+)。
实施例2.16：[5-氯-6-(2-甲基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
无色晶体，HPLC：tR＝5.6min(系统1)；ESI+MS：m/z＝346.1(MH+)。
实施例2.17：[5-氯-6-(2-甲基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
无色晶体，HPLC：tR＝5.1min(系统1)；ESI+MS：m/z＝332.1(MH+)。
实施例2.18：氮杂环庚烷-1-基-[5-氯-6-(2-甲基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
无色晶体，HPLC：tR＝5.5min(系统1)；ESI+MS：m/z＝346.1(MH+)。
实施例2.19：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
将(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮(300mg，1.04mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(171mg，1.57mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.03mmol)、外消旋-BINAP(20mg，0.03mmol)和碳酸钾(723mg，5.2mmol)在脱气甲苯(10mL)中的混合物在氩气下于80℃搅拌3小时。加入EtOAc，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗米黄色粉末。将粗物质在戊烷/Et2O中超声，然后过滤。高真空干燥后，得到[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮(100mg，27％)，为米黄色粉末。(ES-MS：m/z 359.3/361.3[M+H]+，tR3.52min(系统2))。
原料如下制备：
i)3-乙基哌啶
将3-乙基吡啶(5.0g，46.7mmol)在AcOH(100mL)中用PtO2(500mg)在4巴下氢化4小时。将混合物经硅藻土垫过滤，用AcOH洗涤。在真空中除去溶剂，将残余物溶于水。加入40％ NaOH溶液碱化溶液。水相用Et2O萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到3-乙基哌啶(4.4g，83％)，为澄清黄色油。
ii)(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
将5，6二氯烟酸(1g，5.2mmol)在SOCl2(6mL)中的混合物在70℃搅拌4小时。在真空中除去溶剂，得到米黄色油(1.05g)，对应于酰氯。将该油溶于DCM(15mL)，在0℃加入三乙胺(1.1mL，7.84mmol)。然后，小心滴加3-乙基哌啶(657mg，5.75mmol)在DCM(5mL)中的溶液。加入结束时，将混合物在室温搅拌30分钟。加入水，水相用DCM萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮(1.2g，80％)，为黄色油。(ES-MS：m/z 328.2/330.2[M+CH3CN+H]+，tR 5.48min(系统2))。
实施例2.20：[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
将(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮(300mg，1.04mmol)、5-氨基-2-甲氧基吡啶(201mg，1.57mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.03mmol)、外消旋-BINAP(20mg，0.03mmol)和碳酸钾(723mg，5.2mmol)在脱气甲苯(10mL)中的混合物在氩气下于80℃搅拌3小时。加入EtOAc，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗米黄色粉末。将粗物质经快速色谱纯化，使用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮(60mg，15％)，为米黄色粉末。(ES-MS：m/z 375.3/375.5[M+H]+，tR5.21min(系统2))。
实施例2.21：[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
将(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮(300mg，1.04mmol)、4-氯苯胺(206mg，1.57mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.03mmol)、外消旋-BINAP(20mg，0.03mmol)和碳酸钾(723mg，5.2mmol)在脱气甲苯(10mL)中的混合物在氩气下于80℃搅拌3小时。加入EtOAc，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗米黄色粉末。将粗物质经快速色谱纯化，使用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(3-乙基-哌啶
Figure A200780041686D0046144658QIETU
基)-甲酮(150mg，38％)，为米黄色粉末。(ES-MS：m/z378.2/380.3[M+H]+，tR 6.50min(系统2))。
实施例2.22： [5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-丙基-哌啶-1- 基)-甲酮
将(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-丙基-哌啶-1-基)-甲酮(440mg，1.26mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(210mg，1.88mmol)、Pd(OAc)2(8.6mg，0.03mmol)、外消旋-BINAP(24mg，0.03mmol)和碳酸钾(879mg，5.0mmol)在脱气甲苯(10mL)中的混合物在氩气下于80℃搅拌3小时。加入EtOAc，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗米黄色粉末。将粗物质经快速色谱纯化，使用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-丙基-哌啶-1-基)-甲酮(110mg，23％)，为米黄色粉末。(ES-MS：m/z 373.3/375.3[M+H]+，tR 4.52min(系统2))。
原料如下制备：
i)3-丙基吡啶
在0℃向二异丙基胺(3.53mL，24.7mmol)在THF(35mL)中的混合物滴加BuLi(1.6M，在己烷中，15.4mL，25mmol)。30分钟后，加入HMPA(15.7g，24.7mmol)，将混合物保持在0℃达15分钟。然后滴加3-甲基吡啶(2.3g，24.7mmol)在THF(10mL)中的溶液。30分钟后，滴加含EtI(3.45g，24.7mmol)的THF(10mL)，然后将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倾至10％ HCl。水相用Et2O萃取。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到黄色油(300mg，10％)，其未经纯化即使用。
ii)3-丙基哌啶
将3-丙基吡啶(300mg，2.48mmol)在AcOH(20mL)中用PtO2(50mg)在4巴下氢化16小时。将混合物经硅藻土垫过滤，用AcOH洗涤。在真空中除去溶剂，将残余物溶于水。加入40％ NaOH溶液碱化溶液。水相用Et2O萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到3-丙基哌啶(300mg，95％)，为澄清黄色油。
iii)(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-丙基-哌啶-1-基)-甲酮
将5，6-二氯-烟酰氯(550mg，2.61mmol)溶于DCM(15mL)，在0℃加入三乙胺(0.54mL，3.95mmol)。然后小心滴加3-丙基哌啶(369mg，2.87mmol)在DCM(5mL)中的溶液。加入结束时，将混合物在室温搅拌30分钟。加入水，水相用DCM萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到米色-棕色油。将该油在戊烷中超声，得到(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-丙基-哌啶-1-基)-甲酮(440mg，48％)，为米色-棕色固体。
实施例2.23：[5-氯-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((R)-2-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MS：m/z＝413(MH+)；TLC：Rf＝0.40(DCM/MeOH 95:5)。
实施例2.24：[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((R)-2-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MS：m/z＝375(MH+)；TLC：Rf＝0.40(DCM/MeOH 95:5)。
实施例3.1：外消旋-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
向外消旋-(5，6-二氯吡啶-3-基)-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(50mg，0.18mmol，根据实施例1.1所述工艺制备)和4-氯苯酚(23.5mg，0.18mmol)在无水DMA(1mL)中的溶液加入精细研磨的无水K2CO3(50.6mg，0.36mmol)。将悬液在密闭的5mL-小瓶中微波加热至140℃达45分钟，同时搅拌。然后，将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，蒸发至干，得到棕色油。经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为无色浆液(40mg，60％)，HPLC：tR＝7.1min(系统1)；ESI+MS：m/z＝365.0(MH+)。
按照同样的工艺，可制备以下化合物：
实施例3.2：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
无色浆液，HPLC：tR＝6.8min(系统1)；ESI+MS：m/z＝351.0(MH+)。
实施例3.3：氮杂环庚烷-1-基-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
无色浆液，HPLC：tR＝7.0min(系统1)；ESI+MS：m/z＝365.0(MH+)。
实施例4.1：[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
向6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸(210mg，0.92mmol)加入亚硫酰氯(2mL)。将无色悬液在氩气下回流20分钟。冷却后，除去过量的亚硫酰氯。将残余物重新溶于DCM(6mL)，迅速加入哌啶(0.11mL，1.10mmol)和三乙胺(1.28mL，9.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将黄色略微混浊的溶液在室温搅拌20分钟。然后，加入MTBE(60mL)，将溶液用水和盐水萃取两次。有机层经Na2SO4干燥，蒸发，得到黄色泡沫。快速色谱(20g硅胶，MeOH-MTBE梯度2％->15％ MeOH，流速20mL min-1)，继而乙醚结晶，得到标题化合物，为无色晶体(573mg，63％)，TLC：Rf＝0.18(MTBE-MeOH9：1)，HPLC：tR＝3.8min(系统1)；ESI+MS：m/z＝297.5(MH+)。
原料可如下所述制备：
i)6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸甲酯
在氩气下向5-氨基-2-甲基吡啶(2.22g，20.56mmol)和精细研磨的无水K2CO3(11.9g，85.2mmol)加入干燥甲苯(30mL)。然后加入醋酸钯(II)(79mg，0.34mmol)和BINAP(218mg，0.34mmol)在干燥甲苯(10mL)中的溶液。将反应混合物置于油浴(70℃)，在30分钟内滴加6-氯烟酸甲酯(3.0g，17.1mmol)在干燥甲苯(20mL)中的溶液。1.5小时后，除去油浴，将反应烧瓶置于冰浴中。搅拌15分钟后，滤出产物。滤饼用THF/MeOH 1:1(100mL)研磨三次。将合并的萃取液蒸发至干，得到棕色粉末。快速色谱(梯度MTBE-MeOH 100:0-MTBE-MeOH 85:15)，继而乙醚结晶，得到产物，为淡粉色结晶。(1.86g，45％)。
ii)6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸
向6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸甲酯(2.72g，11.18mmol)在甲醇(55mL)中的悬液加入2M NaOH(17mL)。将反应混合物加热至60℃达30分钟。15分钟后，形成澄清的红色溶液。然后，将反应烧瓶置于冰浴中，加入2M HCl(17mL)，加入速率使得内部温度不超过20℃。蒸发甲醇后，悬液用水(50mL)稀释。滤出产物，用冷水洗涤，真空60℃干燥过夜，得到粉色粉末(2.78g，100％)。
按照同样的工艺，可制备以下化合物：
实施例4.2：氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
黄色泡沫，TLC：Rf＝0.25(MTBE)，HPLC：tR＝6.5min(系统1)；ESI+MS：m/z＝330.5(MH+)。
实施例4.3：[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
无色晶体，TLC：Rf＝0.23(MTBE)，HPLC：tR＝6.1min(系统1)；ESI+MS：m/z＝352.6(MH+)。
实施例4.4：[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
无色晶体，TLC：Rf＝0.3(MTBE)，HPLC：tR＝6.6min(系统1)；ESI+MS：m/z＝330.6(MH+)。
实施例4.5：[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(非对映体混合物顺式/反式 72：28)
无色晶体，TLC：Rf＝0.35(MTBE)，HPLC：tR＝6.9min(反式非对映体28％)，7.0min(顺式非对映体72％)(系统1)；ESI+MS：m/z＝344.6(MH+)。
实施例4.6：外消旋-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
无色泡沫，TLC：Rf＝0.32(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝5.2min(系统1)；ESI+MS：m/z＝346.5(MH+)。
实施例4.7：外消旋-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮
无色泡沫，TLC：Rf＝0.43(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝5.8min(系统1)；ESI+MS：m/z＝346.5(MH+)。
实施例4.8：[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮(非对映异构混合物顺/反)
无色泡沫，TLC：Rf＝0.22，0.29(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝7.3min(系统1)；ESI+MS：m/z＝370.7(MH+)。
实施例4.9：(3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基)-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
泡沫，TLC：Rf＝0.28(MTBE)，HPLC：tR＝6.9min(系统1)；ESI+MS：m/z＝356.6(MH+)。
实施例4.10：(2-氮杂-三环[3.3.1.1＊3，7＊]癸-2-基)-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
无色晶体，TLC：Rf＝0.23(MTBE)，HPLC：tR＝7.0min(系统1)；ESI+MS：m/z＝368.6(MH+)。
实施例4.11：[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮
无色泡沫，TLC：Rf＝0.36(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝5.4min(系统1)；ESI+MS：m/z＝358.6(MH+)。
实施例4.12：外消旋-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
无色晶体，TLC：Rf＝0.31(MTBE-MeOH 95:5)，HPLC：tR＝6.2min(系统1)；ESI+MS：m/z＝328.6(MH+)。
实施例4.13：外消旋-(3-甲基-哌啶-1-基)-[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
黄色泡沫，TLC：Rf＝0.26(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝4.4min(系统1)；ESI+MS：m/z＝311.6(MH+)。
使用S-3-甲基哌啶或R-3-甲基哌啶作为原料，可制备纯对映体：
实施例4.13a：(S-3-甲基-哌啶-1-基)-[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
无色泡沫，TLC：Rf＝0.32(MTBE-MeOH 85:15)，HPLC：tR＝4.1min(系统1)；ESI+MS：m/z＝311.2(MH+)。
实施例4.13b：(R-3-甲基-哌啶-1-基)-[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
无色泡沫，HPLC：tR＝4.1min(系统1)；ESI+MS：m/z＝311.2(MH+)。
实施例4.14：[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(rel-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-基)-甲酮
黄色泡沫，TLC：Rf＝0.32(MTBE-MeOH 95:5)，HPLC：tR＝6.8min(系统1)；ESI+MS：m/z＝486.7(MH+)。
实施例4.15：氮杂环庚烷-1-基-[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
黄色晶体，TLC：Rf＝0.2(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝4.0min(系统1)；ESI+MS：m/z＝311.6(MH+)。
实施例4.16：氮杂环辛烷-1-基-[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.33(MTBE-MeOH 85:15)，HPLC：tR＝4.5min(系统1)；ESI+MS：m/z＝325.6(MH+)。
实施例4.17：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.13(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.8min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝359(MH+)。
实施例4.18：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((R)-2-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.81(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.8min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝359(MH+)；[α]D＝-33.6°(c＝1.0，CHCl3，20℃)。
实施例4.19：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((S)-2-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.81(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.8min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝359(MH+)，[α]Hg578＝+1.64°(c＝0.16，DCM，20℃)。
实施例4.20：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.75(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.8min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝359(MH+)。
实施例4.21：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((2S，3S)-2，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.66(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.76min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝359(MH+)，[α]Hg578＝+0.9°(c＝0.11，DCM，20℃)。
实施例4.22：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((2R，3R)-2，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.72(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.76min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝359(MH+)，[α]Hg578＝-1.0°(c＝0.11，DCM，20℃)。
实施例4.23：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.87(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.65min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝345(MH+)，[α]Hg578＝+0.10°(c＝0.67，DCM，20℃)。
实施例4.24：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((R)-2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.80(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.65min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝345(MH+)，[α]Hg578＝-0.10°(c＝0.67，DCM，20℃)。
实施例4.25：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(八氢-[1]氮茚(pyrindin)-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.79(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.76min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝371(MH+)。
实施例4.26：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(4aS，7aS)-八氢-[1]氮茚-1-基-甲酮
TLC：Rf＝0.64(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.86min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝371(MH+)，[α]Hg578＝+0.12°(c＝0.007，DCM，20℃)。
实施例4.27：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(4aR，7aR)-八氢-[1]氮茚-1-基-甲酮
TLC：Rf＝0.64(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.84min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝371(MH+)，[α]Hg578＝-0.15°(c＝0.007，DCM，20℃)。
实施例4.28：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-异丙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.76(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.90min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝373(MH+)。
实施例4.29：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((R)-2-异丙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.63(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.88min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝373(MH+)，[α]Hg578＝+0.72°(c＝0.09，DCM，20℃)。
实施例4.30：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((S)-2-异丙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.63(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.89min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝373(MH+)，[α]Hg578＝-0.79°(c＝0.09，DCM，20℃)。
实施例4.31：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((R)-3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.30(EtOAc/己烷1:1)，HPLC：tR＝2.83min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝359(MH+)。
实施例4.32：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((S)-3-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.28(EtOAc/己烷1:1)，HPLC：tR＝2.86min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝359(MH+)。
实施例4.33：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-环丙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.51(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.90min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝373(MH+)。
原料可如下所述制备：
i)3-环丙基-哌啶盐酸盐
将3-环丙基吡啶(820mg，5.27mmol)在MeOH(15mL)和浓盐酸水溶液(0.58mL)的混合物中、在Nishimura催化剂(70mg)存在下、在大气压下氢化22小时。将混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在真空中除去溶剂，残余物溶于水。将水溶液先用DCM洗涤，然后加入40％ NaOH溶液碱化，用DCM萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，加入盐酸乙醇溶液酸化，在真空中浓缩，得到3-环丙基哌啶盐酸盐(694mg，82％)，为无色晶体。TLC：Rf＝0.49(DCM/MeOH 5:1)，LC/MS MS：m/z＝126(MH+)。
实施例4.34：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-丙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.84(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.95min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝373(MH+)。
实施例4.35：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((S)-2-丙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.69(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.97min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝373(MH+)，[α]Hg578＝+1.17°(c＝0.09，DCM，20℃)。
实施例4.36：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((R)-2-丙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.61(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.97min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝373(MH+)，[α]Hg578＝-1.17°(c＝0.09，DCM，20℃)。
实施例4.37：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2，3-二乙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.21(EtOAc/己烷1:1)，HPLC：tR＝3.08min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝387(MH+)。
实施例4.38：(2-丁基-哌啶-1-基)-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝3.09min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝387(MH+)。
实施例4.39：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(1-乙基-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.87(DCM/MeOH9 5:5)，HPLC：tR＝3.19min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝401(MH+)。
实施例4.40：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-乙基-3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.22(EtOAc/己烷3:1)，HPLC：tR＝2.89min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝373(MH+)。
原料如下所述制备：
i)2-乙基-3-甲基-吡啶
根据Tetrahedron Letters 2002，43，6987-6990给出的工艺，通过2-溴-3-甲基吡啶和乙基代硼酸的Suzuki偶联，制备2-乙基-3-甲基吡啶。经硅胶纯化后，得到所需产物，产率52％。
ii)2-乙基-3-甲基-哌啶盐酸盐
将2-乙基-3-甲基吡啶(1.75g，11.1mmol)在MeOH(32mL)和浓盐酸水溶液(1.2mL)的混合物中、在Nishimura催化剂(180mg)存在下、在大气压下氢化22小时。将混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在真空中除去溶剂，残余物溶于水。将水溶液先用DCM洗涤，然后加入40％ NaOH溶液碱化，用DCM萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，加入盐酸乙醇溶液酸化，在真空中浓缩，得到2-乙基-3-甲基哌啶盐酸盐(1.60g，88％)，为无色晶体。
实施例4.41：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.34(EtOAc/己烷 3:1)，HPLC：tR＝1.85min(系统5)；LC/MSMS：m/z＝407(MH+)。
实施例4.42：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[2，2′]联吡啶基-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.17(EtOAc/己烷3:1)，HPLC：tR＝2.29min(系统5)；LC/MSMS：m/z＝408(MH+)。
实施例4.43：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[2，3′]联吡啶基-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.25(DCM/MeOH 9:1)，HPLC：tR＝2.11min(系统5)；LC/MSMS：m/z＝408(MH+)。
实施例4.44：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(四氢-呋喃-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.34(DCM/MeOH 9:1)，HPLC：tR＝2.62min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝401(MH+)。
实施例4.45：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.63(DCM/MeOH 9:1)，HPLC：tR＝3.00min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝411(MH+)。
实施例4.46：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-噁唑-2-基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.55(DCM/MeOH 9:1)，HPLC：tR＝2.66min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝414(MH+)。
实施例4.47：[2-(2-氯-乙基)-哌啶-1-基]-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.33(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝0.76min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝394(MH+)。
实施例4.48：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.25(EtOAc/己烷3:1)，HPLC：tR＝3.03min(系统3)；LC/MSMS：m/z＝359(MH+)。
实施例4.49：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.44(EtOAc/己烷3:1)，HPLC：tR＝3.14min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝387(MH+)。
实施例4.50：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-6-丙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.35(EtOAc/己烷3:1)，HPLC：tR＝2.13min(系统5)；LC/MSMS：m/z＝387(MH+)。
实施例4.51：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((2R，6R)-2-乙基-6-丙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.45(EtOAc/己烷3:1)，HPLC：tR＝2.25min(系统5)；LC/MSMS：m/z＝387(MH+)。
实施例4.52：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-2-丙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.40(EtOAc/己烷3:1)，HPLC：tR＝2.06min(系统5)；LC/MSMS：m/z＝387(MH+)。
原料如下制备：
i)5-甲基-2-丙基-吡啶
根据Tetrahedron Letters 2002，43，6987-6990给出的工艺，通过2-溴-5-甲基吡啶和丙基代硼酸的Suzuki偶联，制备5-甲基-2-丙基吡啶。经硅胶纯化后，得到所需产物，产率24％。
ii)5-甲基-2-丙基-哌啶盐酸盐
将5-甲基-2-丙基-吡啶(345mg，2.55mmol)在MeOH(10mL)和浓盐酸水溶液(0.29mL)的混合物中、在Nishimura催化剂(50mg)存在下、在大气压下氢化40小时。将混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在真空中除去溶剂，残余物溶于水。将水溶液先用DCM洗涤，然后加入40％ NaOH溶液碱化，用DCM萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，加入盐酸乙醇溶液酸化，在真空中浓缩，得到2-甲基-3-丙基哌啶盐酸盐(0.43g，95％)，为米黄色晶体。
实施例4.53：[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(八氢-[1]氮茚-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.71(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝3.85min(系统5)；LC/MS MS：m/z＝391(MH+)。
实施例4.54：[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-((R)-2-乙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.75(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝3.78min(系统5)；LC/MS MS：m/z＝379(MH+)。
实施例4.55：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-乙烯基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.78(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.70min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝357(MH+)。
实施例4.56：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[((Z)-2-丙烯基)-哌啶-1-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.66(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.88min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝371(MH+)。
实施例4.57：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[3-亚乙基-哌啶-1-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.89(DCM/MeOH 5:1)，HPLC：tR＝2.85min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝357(MH+)。
原料如下制备：
i)3-亚乙基-哌啶盐酸盐
在室温向叔丁醇钾(3.10g，27.6mmol，1.1eq)在THF(30mL)中的溶液相继加入乙基三苯基溴化鏻(11.0g，29.6mmol，1.18eq)，继而加入1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶酮(5.0g，25.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。在室温搅拌所得悬液24小时后，加入水，水相用DCM萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。经快速色谱纯化后，得到3-亚乙基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.5g，100％)，为1:2 E/Z异构混合物。在室温于HCl/二噁烷(4M，15mL)中搅拌3-亚乙基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.5g，26mmol)1小时，进行Boc-基团的脱保护。滤出白色沉淀，用二乙醚洗涤两次，真空干燥，得到所需产物，为米黄色晶体(2.99g，78％)。LC/MS MS：m/z＝111(MH+)。
实施例4.58：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[3-亚丙基-哌啶-1-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.16(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.85min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝371(MH+)。
从丙基三苯基溴化鏻和1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶酮开始，类似于实施例4.57i所给工艺，制备3-亚丙基-哌啶盐酸盐，总产率71％。LC/MS MS：m/z＝126(MH+)。
实施例4.59：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-乙氧基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.66(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.88min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝371(MH+)。
实施例4.60：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-thoxy甲基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.26(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.55min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝389(MH+)。
实施例4.61：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.23(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.72min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝375(MH+)。
实施例4.62：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-丙基-哌啶-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.35(EtOAc/己烷2:1)，HPLC：tR＝1.60min(系统5)；LC/MSMS：m/z＝391(MH+)。
原料如下制备：
i)5-氟-2-丙基吡啶
向正丙基氯化镁(13mL，1.0M在二乙醚中)和氯化锌(17mL，0.5M在THF中，2.5eq)的悬液加入1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)、2-溴-5-氟吡啶(600mg，3.41mmol)和二(三叔丁基膦)钯(174mg，0.34mmol，0.1eq)。在80℃搅拌3小时后，将混合物冷却至0℃，加入水，所得溶液用EtOAc萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经快速色谱纯化后，得到5-氟-2-丙基吡啶(182mg，30％)。LC/MS MS：m/z＝140(MH+)。
ii)5-氟-2-丙基-哌啶盐酸盐
将5-氟-2-丙基吡啶(182mg，1.04mmol)在MeOH(10mL)和浓盐酸水溶液(0.13mL)的混合物中、在Nishimura催化剂(50mg)存在下、在4巴氢化3.5小时。混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在真空中除去溶剂，残余物溶于水。水溶液先用DCM洗涤，然后加入40％ NaOH溶液碱化，用DCM萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，加入盐酸乙醇溶液酸化，在真空中浓缩，得到5-氟-2-丙基-哌啶盐酸盐和2-丙基-哌啶盐酸盐的混合物，为淡红色固体(95％)，其未经进一步纯化用于下一步骤。
实施例4.63：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(1，2-二氟-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮和实施例4.64：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(2-氟-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮
经制备型TLC分离相应的混合物后，分离得到两种化合物，
[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(1，2-二氟-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮：TLC：Rf＝0.39(EtOAc/己烷 5:1)，HPLC：tR＝1.37min(系统5)；LC/MS MS：m/z＝391(MH+)。
[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(1-氟-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮：TLC：Rf＝0.40(EtOAc/己烷5:1)，HPLC：tR＝1.22min(系统5)；LC/MSMS：m/z＝409(MH+)。
原料如下制备：
i)2-(1，2-二氟-丙稀基)-吡啶
向1-吡啶-2-基-丙-2-酮(3.75g，27.7mmol)在DCM(20mL)中的0℃溶液加入DAST(10.1mL，69mmol，2.50eq)。将溶液搅拌15小时后(0℃→室温)，用DCM稀释，随后缓慢加入冰水淬灭。所得溶液用DCM萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经快速色谱纯化后，得到2-(1，2-二氟-丙烯基)-吡啶(616mg，14％)，为米黄色油。LC/MS MS：m/z＝156(MH+)。
ii)2-(1，2-二氟-丙基)-哌啶盐酸盐，2-(1-氟-丙基)-哌啶盐酸盐和2-丙基-哌啶盐酸盐
将2-(1，2-二氟-丙烯基)-吡啶(820mg，4.28mmol)在MeOH(25mL)和浓盐酸水溶液(0.46mL)的混合物中、在Nishimura催化剂(100mg)存在下、在大气压下氢化24小时。将混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在真空中除去溶剂，将残余物溶于水。将水溶液先用DCM洗涤，然后加入40％NaOH溶液碱化，用DCM萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，加入盐酸乙醇溶液酸化，真空浓缩，得到2-(1，2-二氟-丙基)-哌啶盐酸盐、2-(1-氟-丙基)-哌啶盐酸盐和2-丙基-哌啶盐酸盐的混合物，为淡红色固体(100％)，其未经进一步纯化用于下一步骤。
实施例4.65：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-乙基-[1，3]氧氮杂环庚烷-3-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.21(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.66min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝375(MH+)。
实施例4.66：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-丙基-[1，3]氧氮杂环庚烷-3-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.2(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.82min(系统4)；LC/MSMS：m/z＝389(MH+)。
实施例4.67：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(1-乙基-丙基)-[1，3]氧氮杂环庚烷-3-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.17(DCM/MeOH  95:5)，HPLC：tR＝3.10min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝417(MH+)。
实施例4.68：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-丙基-[1，3]氧氮杂环己烷(oxazinan)-3-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.11(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.55min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝375(MH+)。
实施例4.69：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(1-乙基-丙基)-[1，3]氧氮杂环己烷-3-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.18(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.89min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝403(MH+)。
实施例4.70：(2-丁基-[1，3]氧氮杂环己烷-3-基)-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.12(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.87min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝389(MH+)。
实施例4.71：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.15(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.60min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝389(MH+)。
实施例4.72：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.66(DCM/MeOH 9:1)，HPLC：tR＝3.07min(系统3)；LC/MSMS：m/z＝393(MH+)。
实施例4.73：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.65(DCM/MeOH 9:1)，HPLC：tR＝2.48min(系统3)；LC/MSMS：m/z＝394(MH+)。
实施例4.74：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((R)-2-乙氧基-吡咯烷-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.44(DCM/MeOH 9:1)，HPLC：tR＝2.09min(系统3)；LC/MSMS：m/z＝361(MH+)。
实施例4.75：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
TLC：Rf＝0.5(DCM/MeOH 9:1)，HPLC：tR＝3.15min(系统3)；LC/MSMS：m/z＝413(MH+)。
实施例4.76：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-丙基-氮杂环庚烷-1-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.52(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝3.21min(系统3)；LC/MS MS：m/z＝387(MH+)。
实施例4.77：[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-丙基-吗啉-4-基)-甲酮
TLC：Rf＝0.18(DCM/MeOH 95:5)，HPLC：tR＝2.53min(系统4)；LC/MS MS：m/z＝375(MH+)。
实施例5.1：氮杂环庚烷-1-基-[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
向5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-盐酸(72mg，0.25mmol)和DIPEA(67μL，0.38mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.2mL)中的溶液一次性加入HATU(97mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后，注射六亚甲基亚胺(24μL，0.2mmol)，再继续搅拌6小时。将反应混合物蒸发至干，残余物经制备型HPLC(YMC Pack Pro C185μm，150 x 30mm；AcN-H2O-0.1％TFA梯度10％->100％ AcN；流速：20mL min-1)纯化。合并含有产物的级分，蒸发乙腈。加入固体NaHCO3使剩余的水溶液呈碱性，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为无色粉末(75mg，81％)，HPLC：tR＝7.0min(系统1)；ESI+MS：m/z＝364.0，366.0(MH+)。
原料可如下所述制备：
5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-烟酸
将5，6-二氯烟酸(0.5g，2.55mmol)和4-氯苯胺(293mg，2.30mmol)在冰醋酸(5mL)中的溶液微波加热至150℃达75分钟。向澄清的溶液加入乙酸乙酯(10mL)。短时间后，产物开始结晶。滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤，室温真空干燥，得到所需产物，为无色粉末(470mg，65％)。
按照相同工艺，制备以下化合物：
实施例5.2：外消旋-[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
无色浆液，HPLC：tR＝7.2min(系统1)；ESI+MS：m/z＝364.0，366.0(MH+)。
使用S-3-甲基哌啶或R-3-甲基哌啶作为原料，可制备纯的对映体。
实施例5.2a：[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(S-3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
棕色胶，HPLC：tR＝7.4min(系统1)；ESI+MS：m/z＝364.0，366.0(MH+)。
实施例5.2b：[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(R-3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
棕色胶，HPLC：tR＝7.3min(系统1)；ESI+MS：m/z＝364.0，366.0(MH+)。
实施例5.3：氮杂环庚烷-1-基-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-甲酮
无色晶体，HPLC：tR＝6.4min(系统1)；ESI+MS：m/z＝331.5(MH+)。
实施例5.4：[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-哌啶-1-基-甲酮
无色晶体，HPLC：tR＝6.2min(系统1)；ESI+MS：m/z＝317.6(MH+)。
实施例5.5：外消旋-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
无色晶体，HPLC：tR＝6.5min(系统1)；ESI+MS：m/z＝331.6(MH+)。
实施例6.1：氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-5-甲氧基-吡啶-3-基]-甲酮
向氮杂环庚烷-1-基-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(198mg，0.70mmol)和4-氯苯胺(270mg，2.11mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入精细研磨的无水K2CO3(491mg，3.52mmol)。向所得悬液加入仍然温热的溶液，该溶液通过溶解醋酸钯(II)(10mg，0.04mmol)和BINAP(27mg，0.04mmol)于甲苯(1mL)中，同时在90℃搅拌20分钟制备。将反应混合物在氩气下于80℃搅拌21小时。冷却后，加入乙酸乙酯(40mL)，将溶液用水萃取(3 x 15mL)。分离有机层，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到暗绿色油。粗产物经快速色谱纯化(24g硅胶，MeOH-MTBE梯度2％->15％ MeOH，流速：20mLmin-1)。自Et2O重结晶，得到所需化合物，为米黄色晶体，TLC：Rf＝0.14(MTBE)，HPLC：tR＝7.0min(系统1)；ESI+MS：m/z＝360.1(MH+)。
原料可如下所述制备：
i)6-氯-5-甲氧基烟酸
向6-氯-5-羟基烟酸甲酯(0.95g，5.07mmol，根据WO 00/51614制备)在DMSO(9.5mL)中的溶液加入粉状85％ KOH(0.67g，10.1mmol)，继而缓慢注射甲基碘(0.35mL，5.57mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。为实现中间体酯的完全水解，加入水(1mL)，继续搅拌30分钟。将溶液用1M HCl(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(1 x 100mL，3 x 50mL)。合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，蒸发，得到黄色固体残余物。用H2O(20mL)研磨，继而在65℃真空干燥，得到标题化合物，为米黄色粉末(846mg，89％)。
ii)氮杂环庚烷-1-基-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
将6-氯-5-甲氧基烟酸(272mg，1.45mmol)和亚硫酰氯(3.2mL)的混合物在75℃搅拌30分钟。将澄清的溶液蒸发至干，残余物在氩气下重溶于DCM(4mL)。加入三乙胺(2mL，14.5mmol)和六亚甲基胺(0.2mL，1.74mmol)后，将黄色混浊反应混合物在室温搅拌1小时。然后加入MTBE(30mL)，将溶液用H2O萃取(3 x 10mL)，经Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物，为黄色油(407mg，100％)。该物质未经进一步纯化可用于下一步骤。
按照同样的工艺，可制备以下化合物：
实施例6.2：氮杂环庚烷-1-基-[5-甲氧基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮]
黄色冻干物，TLC：Rf＝0.16(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝4.5min(系统1)；ESI+MS：m/z＝341.1(MH+)。
实施例6.3：[6-(4-氯-苯基氨基)-5-甲氧基-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
黄色晶体，TLC：Rf＝0.13(MTBE)，HPLC：tR＝6.9min(系统1)；ESI+MS：m/z＝346.1(MH+)。
实施例6.4：[5-甲氧基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
黄色冻干物，TLC：Rf＝0.15(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝4.0min(系统1)；ESI+MS：m/z＝327.1(MH+)。
实施例6.5：氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-5-乙氧基-吡啶-3-基]-甲酮
无色冻干物，TLC：Rf＝0.29(MTBE)，HPLC：tR＝7.4min(系统1)；ESI+MS：m/z＝374.1(MH+)。
实施例6.6：氮杂环庚烷-1-基-[5-乙氧基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮
无色冻干物，TLC：Rf＝0.25(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝4.6min(系统1)；ESI+MS：m/z＝355.2(MH+)。
实施例6.7：[5-乙氧基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
无色冻干物，TLC：Rf＝0.21(MTBE-MeOH 9:1)，HPLC：tR＝4.4min(系统1)；ESI+MS：m/z＝341.2(MH+)。
实施例7.1：[5-氯-6-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
将5-[3-氯-5-(3-甲基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮(88mg，0.25mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)在磷酰氯(phosphoryl chloride)(2.75mL)中的溶液在氩气下回流90小时。冷却后，蒸发所得悬液，溶于DCM(40mL)-20％ KHCO3溶液(40mL)。洗涤有机层(1 x 20％ KHCO3，40mL；2x H2O，20mL)，经Na2SO4干燥，蒸发，得到红色混浊浆液。将该粗物质经快速色谱纯化(25g硅胶，洗脱剂MTBE，流速20mLmin-)，得到淡蓝色泡沫(37mg，40％)，TLC：Rf＝0.39(MTBE)，HPLC：tR＝6.4min(系统1)；ESI+MS：m/z＝365.0(MH+)。
原料可如下所述制备：
5-[3-氯-5-(3-甲基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮
向[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(489mg，1.36mmol，根据实施例5.1所给工艺，自5，6-二氯烟酸、3-甲基哌啶和3-氨基-6-甲氧基吡啶制备)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液一次性加入碘代三甲基硅烷(0.47mL，3.39mmol)。将反应混合物在70℃、氩气下搅拌6小时。冷却后，将反应物用甲醇(3mL)淬灭，在室温搅拌15分钟，蒸发。将残余物溶于DCM(40mL)和三乙胺(1mL)的混合物，萃取(1 x H2O，20mL；1 x 5％ NaS2O3，20mL，1 x H2O，20mL)，经Na2SO4干燥，蒸发，得到绿色残余物。粗产物经快速色谱纯化(54g硅胶，MeOH-DCM梯度0％->10％MeOH，流速：40mLmin-1)，得到米黄色泡沫(401mg，85％)。
实施例8.1：[6-(4-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
向6-(4-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-甲酸(50mg，0.2mmol)和DIPEA(53μL，0.3mmol)在DMA(1mL)中的溶液一次性加入HATU(76mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后注射哌啶(16uL，0.16mmol)，再继续搅拌6小时。将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，萃取(2x盐水，20mL)，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到橄榄色固体。粗产物经快速色谱纯化(10g硅胶，ETOAC-己烷梯度0％->80％ ETOAC，流速：15mLmin-1)，继而用醚/己烷结晶，得到标题化合物，为米黄色粉末(21mg，33％)，HPLC：tR＝5.8min(系统1)；ESI+MS：m/z＝317.5(MH+)。
原料可如下所述制备：
6-(4-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-甲酸
将6-氯哒嗪-3-甲酸(0.5g，3.15mmol，[5096-73-1])和4-氯苯胺(805mg，6.31mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液在100℃微波加热20分钟。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，搅拌5分钟。滤出棕色沉淀，用冷水(30mL)研磨。过滤淡棕色悬液，用水洗涤。在45℃真空干燥后，得到产物，为米黄色粉末(250mg，32％)。
按照同样的工艺，可制备以下化合物：
实施例8.2：外消旋-[6-(4-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
灰色粉末，HPLC：tR＝6.1min(系统1)；ESI+MS：m/z＝331.6(MH+)。
实施例8.3：[6-(4-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
米黄色粉末，HPLC：tR＝6.3min(系统1)；ESI+MS：m/z＝345.6(MH+)。
实施例8.4：[6-(4-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
米黄色粉末，HPLC：tR＝6.4min(系统1)；ESI+MS：m/z＝365.6(MH+)。
实施例8.5：[6-(4-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
灰色粉末，HPLC：tR＝6.1min(系统1)；ESI+MS：m/z＝331.6(MH+)。
实施例9.1：[5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
向5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸(130mg，0.534mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入HOBt(106mg，0.74mmol)和4-甲基吗啉(180μL，1.61mmol)。搅拌10分钟后，加入EDC(146mg，0.74mmol)和哌啶(74.6μL，0.74mmol)，将所得混合物在50℃搅拌16小时。在真空中除去溶剂，加入EtOAc。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到棕色树脂。粗产物经硅胶快速色谱纯化，使用EtOAc作为溶剂，得到[5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮(30mg，18％)，为黄色树脂。
原料如下制备：
i)N-叔丁基二甲基甲硅烷基甲亚胺酸异丙基酯(formimidate)
在-40℃向甲亚胺酸异丙酯盐酸盐(12.9g，105mmol)在DCM(150mL)中的悬液中一次性加入三乙胺(32.3mL，231mmol)。然后，滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(24.6mL，105mmol)在DCM(100mL)中的溶液，保持温度低于-40℃。在加入结束时，立即加入25mL己烷，然后使混合物达到室温。滤出沉淀，用己烷和DCM洗涤。在真空中浓缩滤液，得到黄色糊。加入Et2O，滗析除去残余的三氟甲磺酸三乙基铵。醚相在真空中浓缩，得到N-叔丁基二甲基甲硅烷基甲亚胺酸异丙基酯，为澄清的油(15.53g，73.5％)，其未经进一步纯化即使用。
ii)6-羟基-5-甲基-烟酸乙酯
在室温将丙酰氯(1.55mL，17.4mmol)在3.5mL甲苯中的溶液滴加至N-叔丁基二甲基甲硅烷基甲亚胺酸异丙基酯(3.51g，17.4mmol)和三乙胺(12.2mL，87mmol)在10mL甲苯中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后加入10mL己烷。过滤除去沉淀，用己烷洗涤(3 x 5mL)。在真空中浓缩溶液，得到澄清的油。将该油溶于甲苯(15mL)，加入丙炔酸乙酯(1.2mL，11.6mmol)。将所得混合物在85℃搅拌70小时。将混合物在真空中浓缩，然后用HCl 2N稀释。水相用DCM萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到粗黄色糊(3.5g)。将粗品经硅胶快速色谱纯化，使用己烷/EtOAc(75/25至0/100)作为溶剂梯度，得到6-羟基-5-甲基-烟酸乙酯(1.65g，78.5％)，为黄色粉末。(ES-MS：m/z 182.1[M+H]+，tR 3.28min(系统2))。
iii)6-氯-5-甲基-烟酸乙酯
将6-羟基-5-甲基-烟酸乙酯(1.65g，9.11mmol)在POCl3(2.55mL，27.3mmol)中的混合物在120℃搅拌1.5小时。将混合物冷却，倾至冰中。滤出所得沉淀，用水洗涤，然后溶于DCM。有机相经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩，得到6-氯-5-甲基-烟酸乙酯(1.55g，85％)，为暗棕色固体。(ES-MS：m/z 241.1/243.1[M+CH3CN+H]+，tR 5.12min(系统2))。
iv)5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸乙酯
将6-氯-5-甲基-烟酸乙酯(750mg，3.76mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(609mg，5.64mmol)、Pd(OAc)2(26mg，0.11mmol)、外消旋-BINAP(72mg，0.11mmol)和碳酸钾(2.62g，18.8mmol)在脱气甲苯(20mL)中的混合物在氩气下于80℃搅拌4小时。加入EtOAc，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸乙酯(1.02g，100％)，为黑色固体。(ES-MS：m/z 272.2[M+H]+，tR 3.37min(系统2))。
v)5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸
向5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸乙酯(1.02g，3.76mmol)在THF/MeOH(1/1，40mL)中的溶液加入NaOH 2N(3.8mL，7.6mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。在真空中除去溶剂，将粗品用水稀释。加入HCl2N将水溶液酸化至pH4-5。过滤除去所得沉淀，在高真空下干燥，得到5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸(615mg，67％)，为米黄色固体。(ES-MS：m/z 244.1[M+H]+，tR 2.77min(系统2))。
实施例9.2：[5-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
[5-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮按照实施例9.1所述工艺制备。
TLC：Rf＝0.14(EtOAc/己烷1:9)，LC/MS：m/z＝315(MH+)。
原料可以如实施例9.1.v)和iv)所述，从6-氯-5-氟-烟酸甲酯开始制备。
实施例10：生物实验实施例
并非限制本发明其他化合物而仅仅例举使用的本发明实施例化合物的活性，通过测量谷氨酸诱导的细胞内Ca2+-浓度升高的抑制作用测定，按照与L.P.Daggett等，Neuropharm.Vol.34，871-886页(1995)，P.J.Flor等，J.Neurochem.Vol.67，58-63页(1996)所述类似的方法进行。
下表表示浓度为10μM时谷氨酸诱导的细胞内Ca2+-浓度升高的抑制百分比。
Figure A200780041686D00751
Figure A200780041686D00781
实施例11：临床实验
如本文所述，mGluR调节剂、例如mGluR拮抗剂对认知和认知障碍的作用可以以以下方式进行。
首先，已经通过成像技术发现：本发明化合物能够透过脑部并结合于mGluR受体、特别是mGluR5受体。其次，已经观察到：服用化合物如本文所述mGluR调节剂的患者已经显示认知等的增强。
本文所述化合物的临床实验可以例如在以下研究设计之一中进行。本领域技术人员理解，该类研究是指导性的，例如取决于情形和环境，可以改变或重新设计研究的某些方面。
临床设计1：改善实验
试验A：正常患者人群
对于具有正常对照的患者人群每天一次给药，持续一周或更长时间，测试认知。设计试验以允许改善，即存在可测量的参数增加。在给药期间的开始和结束测定患者，比较并分析结果。
试验B：缺陷人群
对认知缺陷患者人群每天一次给药，持续一周或更长时间，测试认知。设计试验以允许改善，即存在可测量的参数增加。在给药期间的开始和结束测定患者，比较并分析结果。
设计试验的考虑
·当设计试验时，本领域技术人员将理解：需要同时避免地板效应和天花板效应。换言之，研究设计应该使得认知以可测量方式增加或降低。
·人为损害认知的病症是测定认知增强的一种方式。这类病症例如有睡眠剥夺和药理学攻击。
·对所有试验需要安慰剂对照。
·在评估数据时，必须进行来自重复评估的学习和实践效应可能性的评价。当设计试验时，应当考虑这类效应污染数据以产生假阳性的可能性，例如，测试不应当是相同的(例如用同样的词汇列表进行记忆)，但被设计用来研究同样的认知机理。其他对策可包括仅在试验结束时单次测试。

Claims (19)

1.mGluR调节剂用于治疗、预防认知功能障碍或延迟认知功能障碍进展的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中是调节剂是mGluR5调节剂。
3.根据权利要求1或权利要求2的用途，其中的调节剂是mGluR拮抗剂。
4.根据权利要求2或权利要求3的用途，其中调节剂是mGluR5拮抗剂。
5.根据任意前述权利要求的用途，其中的调节剂是式(I)化合物的游离碱或酸加成盐形式
Figure A200780041686C00021
其中
R1 表示任选取代的烷基或任选取代的苄基；且
R2 表示氢(H)、任选取代的烷基或任选取代的苄基；或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的具有少于14个环原子的杂环；
R3 表示卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基；
R4 表示羟基(OH)、卤素、烷基或烷氧基；
Q 表示CH、CR4或N；
V 表示CH、CR4或N；
W 表示CH、CR4或N；
X 表示CH或N；
Y 表示CH、CR3或N；
Z 表示CH2、NH或O；且
条件是Q、V和W不同时是N。
6.根据任意权利要求1至4的用途，其中调节剂是式(II)化合物的游离碱或酸加成盐，其中式(II)化合物是式(I)化合物，其中至少Q、V和W之一是N。
7.根据任意权利要求1至4的用途，其中调节剂是式(IV)或式(V)化合物的游离碱或酸加成盐形式：
Figure A200780041686C00031
其中
m 是0或1，
n 是0或1，且
A 是羟基
X 是氢，且
Y 是氢，或
A与X或与Y形成单键；
R0 是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、-COOR1，其中R1是(C1-4)烷基或-COR2，其中R2是氢或(C1-4)烷基，且
R 是-COR3、-COOR3、-CONR4R5或-SO2R6，其中R3是(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或任选取代的苯基、2-吡啶基或2-噻吩基；R4和R5独立地是氢或(C1-4)烷基；且R6是(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或任选取代的苯基；
R’是氢或(C1-4)烷基，且
R”是氢或(C1-4)烷基，或
R’和R”一起形成基团-CH2-(CH2)m-，其中
m 是0、1或2，在这种情况下n和m之一不是0，
条件是R0不是氢、三氟甲基和甲氧基，此时n是0，A是羟基，X和Y都是氢，R是COOEt，且R’和R”一起形成基团-(CH2)2-，
或
Figure A200780041686C00041
其中
R1 表示氢或烷基；
R2 表示未取代或取代的杂环；或
R2 表示未取代或取代的芳基；
R3 表示烷基或卤素；
X 表示单键或烷二基，任选被一个或多个氧原子或羰基或羰基氧基间隔。
8.根据任意前述权利要求的用途，其中认知功能障碍包括选自以下的障碍：注意力和警觉、执行功能和记忆(例如工作记忆和情景记忆)缺陷和异常、睡眠相关的呼吸障碍(SRBD)、行为损伤、信息处理缺陷和年龄相关障碍。
9.根据任意前述权利要求的用途，其中认知功能障碍与选自以下的障碍相关：睡眠相关的呼吸障碍(SRBDs)、行为损伤、注意力缺陷多动症(ADHD)、儿童ADHD、成人ADHD、过度日间嗜睡、睡眠呼吸暂停、换班工作者睡眠清醒周期破坏、创伤性脑损伤、具有相关记忆、认知问题的神经变性障碍(如阿尔茨海默病、Lewy体痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病)、慢性疲劳综合征、与睡眠剥夺或长时觉醒相关的疲劳、年龄相关性记忆和认知功能下降(如轻度认知损伤)、情绪障碍(如抑郁)、焦虑、精神分裂症和与发作性睡眠有关的日间睡意。
10.在需要这类治疗的对象中治疗、预防认知功能障碍或延迟认知功能障碍进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的mGluR调节剂。
11.根据权利要求10的方法，其中mGluR调节剂如任意权利要求2至7所定义。
12.根据权利要求10或权利要求11的方法，其中mGluR调节剂是mGluR5调节剂。
13.根据权利要求12的方法，其中mGluR调节剂是mGluR5拮抗剂。
14.根据权利要求10至13任一项的方法，其中认知功能障碍如权利要求8或权利要求9所定义。
15.药物组合物，包含mGluR调节剂，用于治疗、预防认知功能障碍或延迟认知功能障碍的进展。
16.根据权利要求15的组合物，其中mGluR调节剂如任意权利要求2至7所定义。
17.根据权利要求15或权利要求16的组合物，其中mGluR调节剂是mGluR5调节剂。
18.根据权利要求16或权利要求17的组合物，其中mGluR调节剂是mGluR5拮抗剂。
19.药盒，包含mGluR调节剂和用于使用调节剂治疗、预防认知功能障碍或延迟认知功能障碍进展的说明书。
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