CN101851211A - 一种新型哌嗪酰胺类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型哌嗪酰胺类化合物、其制备方法及其治疗神经退行性疾病或者治疗精神病、癫痫、惊厥以及中风等疾病的用途，其结构如式I所示。经体外实验验证，本发明化合物具有高效抑制BV2细胞分泌IL-1β的作用，并且安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的哌嗪酰胺类化合物、其制备方法、包含该类物质的组合物以及该类化合物作为神经炎症抑制剂，治疗或预防神经退行性疾病，如老年痴呆症、帕金森氏病、认知障碍等疾病的用途，或者在抗精神病、抗癫痫、抗惊厥以及抗中风等疾病的用途。
背景技术
老年痴呆症也称作阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)，是一种以进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。该疾病的临床表现为近期记忆功能障碍，随后为持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等。其病理特征为大量的老年斑(senile plaques，SPs)和神经纤维缠结(neurofibrilary tangles，NFTs)。目前市面上的药物主要有两种：胆碱脂酶抑制剂(AChEI)和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体拮抗剂，前者如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)和石杉碱甲(Huperzine A)。其中，石杉碱甲是我国中科院药物研究所自主研发的创新药物，是由石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱；后者如美金刚胺(memantine，Namenda)是一种用于治疗中、重度老年痴呆症的药物，于2003年被美国FDA批准上市。
目前发现用于抗老年痴呆药物的作用机理主要包括：通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的降解，提高脑内胆碱能水平而建立的乙酰胆碱酯酶抑制剂，和通过抑制NMDA受体表面或离子通道内部的各个作用位点，降低NMDA受体的兴奋效应，抑制其活性而建立起来的NMDA受体拮抗剂。近年来出现一种比较流行和公认的作用机制为“β淀粉样蛋白学说(amyloid-βhypothesis，Aβ)”，该机制认为APP蛋白前体被水解断裂后形成不溶性的β淀粉样蛋白积聚构成了老年斑(amyloid plaques)，由此引发了一系列的病理变化，包括神经炎症，神经细胞缺失和死亡等，最终导致老年痴呆症。根据该机制的流程，通过阻断循环中各个步骤以改变疾病的进程，就可以达到减轻或治疗的目的。目前根据此种作用机制所开发的各种新药如beta-水解酶抑制剂、gama-水解酶抑制剂、疫苗、tau蛋白磷酸化抑制剂、抗神经炎症等，绝大多数是基于β淀粉样蛋白学说的。
阻断神经炎症已被证实可以有效地阻止老年痴呆症的恶性循环，这一实验已在细胞和小鼠模型上得到了验证，相关的化合物已进入临床研究中。如WenhuiHu等人报道的文献中(参考Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters17(2007)414-418)公开了minozac和下列式II化合物的活性数据，二者因为显示出良好的活性，目前已经进入临床研究阶段。本发明提供了与这两种化合物结构不同，但效果相近或者更好的抗老年痴呆的化合物。
发明内容
本发明一方面提供下列式I的化合物或其盐：
其中，R1选自氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；取代基选自芳基、芳基烷基、低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、羟基、氨基或氰基；
R2、R3、R4、R5分别选自氢，羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基；
Ar选自取代或未取代的杂芳基；取代基选自低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。
本发明所述的式I化合物，其中，R1优选氢、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基；取代基选自芳基、芳基烷基、低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、羟基、氨基或氰基；R1更优选取代或未取代的芳基或杂芳基；R1尤其优选取代或未取代的苯基、嘧啶基或吡啶基；R1的具体例子包括但不限于下列基团：苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基；
R2、R3、R4、R5优选氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基或苯基烷基；R2、R3、R4、R5更优选氢。
Ar优选取代或未取代的哒嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑或吡唑，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基；Ar的具体实例包括但不限于4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基、6-苯基哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、6-三氟甲基哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吲哚-2-基、5-硝基吲哚-2-基、5-羟基吲哚-2-基、5-氨基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、3-羟基吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、4-溴吲哚-2-基、4-甲氧基吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、6-甲氧基吲哚-2-基、吲哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、5-甲基吲哚-3-基、5-氯吲哚-3-基、5-氟吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、1-甲基吲哚-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-三氟甲基喹唑啉-4-基、7-甲氧基喹唑啉-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、4-甲基吡咯-2-基、1-苯基吡咯-3-基、2，4-二甲基吡咯-3-基、3，5-二甲基吡咯-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、3-氨基噻吩-2-基、3-氨基-4-甲基噻吩-2-基、4，5-二甲基噻吩-2-基、吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、4、7-二氟吲唑-3-基、6-甲氧基吲唑-3-基、4-甲氧基吲唑-3-基、5-甲氧基吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-甲基吲唑-3-基、7-氯吲唑-3-基、5-硝基吲唑-3-基、5，6-二氯吲唑-3-基、吡唑-3-基、5-异丙基吡唑-3-基、3-氨基吡唑-4-基、1-甲基-4-氯吡唑-3-基、5-硝基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基或1-甲基-5-氨基吡唑-4-基。
本发明所述的式I化合物，包括下列化合物，其中，R1选自氢、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基，取代基选自芳基、芳基烷基、低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、羟基、氨基或氰基；R2、R3、R4、R5分别选自氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基或苯基烷基；Ar选自被取代或未取代的哒嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑或吡唑，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。
本发明所述的式I化合物，包括下列化合物，其中，R1选自取代或未取代的芳基或杂芳基，取代基选自芳基、芳基烷基、低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、羟基、氨基或氰基；R2、R3、R4、R5分别选自氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基或苯基烷基；Ar选自被取代或未取代的哒嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑或吡唑，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。
本发明所述的式I化合物，包括下列化合物，其中，R1选自取代或未取代的芳基或杂芳基；R2、R3、R4、R5分别选自氢；Ar选自取代或未取代的哒嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑或吡唑。
本发明所述的式I化合物，包括下列化合物，其中，R1选自取代或未取代的苯基、嘧啶基或吡啶基；R2、R3、R4、R5分别选自氢；Ar选自被取代或未被取代的哒嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑或吡唑。
本发明所述的式I化合物，包括下列化合物，其中，R1选自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基；
R2、R3、R4、R5分别选自氢；
Ar选自4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基、6-苯基哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、6-三氟甲基哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吲哚-2-基、5-硝基吲哚-2-基、5-羟基吲哚-2-基、5-氨基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、3-羟基吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、4-溴吲哚-2-基、4-甲氧基吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、6-甲氧基吲哚-2-基、吲哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、5-甲基吲哚-3-基、5-氯吲哚-3-基、5-氟吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、1-甲基吲哚-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-三氟甲基喹唑啉-4-基、7-甲氧基喹唑啉-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、4-甲基吡咯-2-基、1-苯基吡咯-3-基、2，4-二甲基吡咯-3-基、3，5-二甲基吡咯-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、3-氨基噻吩-2-基、3-氨基-4-甲基噻吩-2-基、4，5-二甲基噻吩-2-基、吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、4、7-二氟吲唑-3-基、6-甲氧基吲唑-3-基、4-甲氧基吲唑-3-基、5-甲氧基吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-甲基吲唑-3-基、7-氯吲唑-3-基、5-硝基吲唑-3-基、5，6-二氯吲唑-3-基、吡唑-3-基、5-异丙基吡唑-3-基、3-氨基吡唑-4-基、1-甲基-4-氯吡唑-3-基、5-硝基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基或1-甲基-5-氨基吡唑-4-基。
本发明所述的烷基指由碳和氢原子组成的直链或支链的饱和脂肪族原子团，优选含有1到6个碳原子的烷基。所述的低级烷基是指由1-4个碳原子组成的直链或支链的饱和烷基，具体的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基等。
本发明所述的烷氧基表示具有进一步的烷基取代基的含氧部分，即-O-烷基基团。低级烷氧基是指具有低级烷基取代基的含氧部分，即-O-低级烷基基团，具体的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
“氨基”表示具有两个取代基的含氮部分，其中氢或碳原子与氮连接。氨基的具体例子包括但不限于-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2等。
本发明所述的“芳基”是指含有5-10个碳原子的全碳单环或稠合多环(即，多个环共有相邻的碳原子对)基团，具有完全共轭的π电子体系，芳基的非限制性实例如苯基、萘基等。芳基可以是取代的或未取代的。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。“卤烷基”表示被一个或多个“卤素”原子取代的“烷基”，包括一卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，具体的例子包括但不限于氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基或2，2，2-三氟乙基等。
本发明所述的“杂芳基”是指有5-10个原子的单环或双环芳族基团，其中至少含有1个选自N、O或S的杂原子，其余的原子是C，此外，还有完全共轭的π电子体系。杂芳基的例子包括但不限于哒嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑、吡唑、喹啉、吡啶、呋喃、咪唑、吡嗪、嘧啶、噻唑、异喹啉、苯并噻唑或二氮杂萘等。杂芳基可以是取代的或未取代的。
本发明提供的化合物具体举例如下：
本发明再一方面提供上述化合物的制备方法，其包括如下反应：
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar同上述式I化合物中的定义相同，R6为氢或低级烷基。
具体反应方法为：将式A和式B的化合物混合，加入二氯甲烷或四氢呋喃，再加入缩合剂，室温搅拌过夜。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，二氯甲烷萃取，所得有机相经无水硫酸钠干燥后，浓缩、柱层析得到式I所示的化合物。其中缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDC)，乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等。
其中，式A和式B的化合物
和
可以从市场上买到或者采用本领域中常用的方法合成得到。比如，当Ar为取代或非取代的哒嗪、喹唑啉，R6为氢时，
可以采用下列方法合成得到：
其中，Hal代表卤素，如氯、溴、碘等，原料Ar-Hal可以从市场上买到，或者根据国际申请WO2008023357或WO2007127375中公开的方法制备。
具体反应方法为：取代或非取代的哒嗪、喹唑啉卤代物(Ar-Hal)和氰化亚铜或者氰化钾混合，加入吡啶或者N，N-二甲基甲酰胺，混合物在60-160℃反应2-48小时后，过滤，加入稀盐酸并用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后所得到的粗品于6～10M盐酸中加热回流3-8小时，再用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。水相经稀盐酸调pH值至2后，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥并浓缩得到产物。
其中，取代或非取代的哒嗪、喹唑啉卤代物与氰化亚铜的摩尔比为1∶1.0～2.0，优选1∶1.8，更优选1∶1.5；反应时间为2～48小时，优选24小时，更优选2小时；反应温度为60～160℃，优选130℃，更优选80℃。
本发明提供的上述哌嗪酰胺类化合物可以以其盐、水合物的形式存在，它们在体内转化为本发明化合物。例如，在本发明的范围内，按照本领域熟知的工艺，将本发明化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
当本发明化合物具备游离碱的形式时，使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以制备本发明化合物的酸加成盐，这些盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、己酸盐、精氨酸盐、富马酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐等。
当本发明化合物具备游离酸的形式时，使其游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应可以制备本发明化合物的碱加成盐，这类盐包括但不限于：锂、钠、钾、钡、钙、镁、铝、铁、亚铁、铜、锌盐，或与吗啉、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三甲胺、赖氨酸或组胺酸组成的盐。
本发明再一方面提供，上述式I所述的化合物治疗神经退行性疾病或者治疗精神病、癫痫、惊厥以及中风等疾病的用途；所述的神经退行性疾病包括但不限于老年痴呆症(阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、认知障碍等疾病。
本发明再一方面提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述式I所述的化合物，和合适的药用辅料。本发明所提供的药物组合物可以治疗或预防神经退行性疾病，如老年痴呆症(阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、认知障碍等，或者用于治疗精神病、癫痫、惊厥以及、中风等疾病；
本发明所述的组合物可以是液体、半液体或固体形式，按照适合于所用的给药途径的方式配制。本发明所述的组合物可以按照下列给药方式给药：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、口腔、鼻内、脂质体等方式。
口服组合物可以是固体、凝胶或液体。固体制剂的实例包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。这些制剂可以选择地含有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和矫味剂等。粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸；稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、磷酸二钙；助流剂的实例包括但不限于二氧化硅；崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。
以肠胃外给予本发明组合物，一般以注射为主，包括皮下、肌内或静脉内注射。注射剂可以被制成任何常规形式，如液体溶液或悬液、适合于在注射之前溶解或悬浮在液体中的固体形式或者乳剂。可用于本发明注射剂的药学上可接收的载体的实例包括但不限于水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、悬浮与分散剂、乳化剂、螯合剂和其它药学上可接受的物质。水性载体的实例包括氯化钠注射液、林格式注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖与乳酸化林格氏注射液；非水性载体的实例包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油；抗微生物剂的实例包括间甲酚、苄醇、氯丁醇、苯扎氯铵等；等渗剂的实例包括氯化钠和葡萄糖；缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。
本发明组合物还可以制备成无菌的冻干粉针剂，将化合物溶于磷酸钠缓冲溶液，其中含有葡萄糖或其他适合的赋形剂，随后在本领域技术人员已知的标准条件下将溶液无菌过滤，继之以冷冻干燥，得到所需的制剂。
本发明提供的上述哌嗪酰胺类化合物制备工艺简单，原料易得，适合工业化大规模生产，并且经体外实验验证，本发明化合物具有高效抑制BV2分泌IL-1β的作用，IC50均达到nM水平，抑制作用强于阳性药物。同时本发明化合物对C6分泌IL-1β没有抑制作用，表明本化物安全性高，具有开发成治疗老年痴呆药物的前景。
具体实施方式
本发明提供的化合物可以通过多种制备方法来合成，实施例中仅提供了合成这些化合物的代表性方法。这里要说明的是，不管以何种方式开发的本发明化合物的游离酸和/或碱形式，还是盐的形式，均属于本发明的范围。具体实施例的目的是进一步说明本发明内容但不意味着对本发明进行限制。
本发明具体实施例中使用的原料3-氯-4-甲基-6-苯基哒嗪根据国际申请WO2007127375中公开的方法制备，4-氯-2-苯基喹唑啉根据国际申请WO2008023357中公开的方法制备，所使用的其他初始原料、反应试剂等若无特殊说明均为市售产品。
反应通式：
实施例13-氰基-4-甲基-6-苯基哒嗪(化合物2)的制备
于50mL耐压反应管中加入1.25g(6.1mol)3-氯-4-甲基-6-苯基哒嗪，0.99g(11.0mol)氰化亚铜和20mL吡啶，130℃下反应24小时，冷却，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤3次，有机相用100mL 1N HCl洗两次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体化合物2粗品，该粗品不经纯化，可以直接用于下一步反应，MS：196.0(M+H+)。
实施例23-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪(化合物3)的制备
将实施例1中制备得到的化合物2加入到20mL 8N的HCl溶液中，加热回流4小时，冷却后用饱和碳酸氢钠中和使之变成钠盐，乙酸乙酯萃取2次，水相用稀盐酸调pH至2，再用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到0.59g淡黄色固体化合物3，收率55％，MS：213.0(M-H+)。
实施例3(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物4)的制备
于50ml圆底烧瓶中，加入0.40g(1.87mol)化合物3和20ml干燥的二氯甲烷，再依次加入0.30g(2.24mol)HOBt，0.43g(2.24mol)EDC盐酸盐，0.23g三乙胺和0.34g(1.87mol)1-(4-氟苯基)哌嗪。混合物于室温下搅拌18h，然后旋转蒸发除去二氯甲烷，所得油状物用100ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠饱和溶液进行萃取，有机层相经无水硫酸钠干燥、浓缩，柱层析，得到白色固体状化合物40.49g，69％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.10-8.12(m，2H)，7.77(s，2H)，7.53-7.57(m，3H)，6.97-7.01(m，2H)，6.89-6.93(m，2H)，4.06(t，J＝4.8Hz，2H)，3.59(t，J＝4.8Hz，2H)，3.14(t，J＝4.8Hz，2H)，2.49(s，3H)；MS：377.2(M+H+)。
实施例4(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物4a)的制备
以1-(2，4-二氟苯基)哌嗪和3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物4a。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.08-8.09(m，2H)，7.76(s，1H)，7.51-7.55(m，3H)，6.91-6.93(m，1H)，6.81-6.85(m，2H)，4.06(t，J＝4.8Hz，2H)，3.58(t，J＝4.8Hz，2H)，3.17(t，J＝4.8Hz，2H)，3.07(t，J＝4.8Hz，2H)，2.48(s，3H)；MS：395.1(M+H+)，417.1(M+Na+)。
实施例5(2-嘧啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物5)的制备
以1-(2-嘧啶基)哌嗪和3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物5。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.32(d，J＝4.4Hz，2H)，8.08-8.11(m，2H)，7.77(s，1H)，7.51-7.54(m，3H)，6.54(t，J＝4.8Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.97(m，2H)，3.90(m，2H)，3.50(m，2H)，2.48(s，3H)；MS：m/e 361.1(M+H+)，383.1(M+Na+).
实施例6(2-吡啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮(化合物6)的制备
以1-(2-吡啶基)哌嗪和3-羧基-4-甲基-6-苯基哒嗪为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物6，淡黄色固体，收率64％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.19(d，J＝1.2Hz，2H)，8.08-8.11(m，2H)，7.76(s，1H)，7.49-7.56(m，4H)，6.68(m，1H)，4.02(m，2H)，3.74(m，2H)，3.63(m，2H)，3.55(m，2H)，2.48(s，3H).MS：m/e 360.1(M+H+)，382.1(M+Na+).
实施例7(2-嘧啶哌嗪基)(吲哚-2-基)甲酮(化合物7)的制备
以1-(2-吡啶基)哌嗪和吲哚-2-甲酸为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物7，白色固体，收率73％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，6.83(d，J＝1.2Hz，1H)，6.56(d，J＝4.8Hz，1H)，3.96-4.03(m，8H)；MS：308.1(M+H+)。
反应通式：
实施例84-氰基-2-苯基喹唑啉(化合物9)的制备
于48mL反应管中加入1.00g(4.15mol)4-氯-2-苯基喹唑啉，0.40g(6.23mol)氰化钾，0.27g(1.38mol)对甲基苯磺酸钠和20mL N，N-二甲基甲酰胺，混合物在80℃反应2小时，冷却，加入50mL水搅拌，用150mL乙醚萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物9的棕色固体粗品，MS：232.0(M+H+)。
实施例92-苯基-4-喹唑啉甲酸(化合物10)的制备
于50mL圆底烧瓶中加入化合物9和20mL 8mol/L的HCl溶液，加热回流4小时后，冷却，用饱和碳酸氢钠中和使之变成钠盐，乙酸乙酯萃取2次，所得水相用经稀盐酸调pH值至2，再用乙酸乙酯萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩后得到化合物10的淡黄色固体粗品(0.75g，70％)，MS：249.0(M-H-)。
实施例10(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物11)的制备
以化合物10和1-(4-氟苯基)哌嗪为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物11的淡黄色固体，收率20％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.62-8.64(m，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.55(m，3H)，6.98(t，J＝8.8Hz，1H)，6.88-6.91(m，2H)，4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，3.52(t，J＝4.8Hz，2H)，3.32(t，J＝4.8Hz，2H)，3.08(t，J＝4.8Hz，2H)；MS：413.1(M+H+)，435.1(M+Na+)。
实施例11(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物12)的制备
以化合物10和4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物12的淡黄色固体，收率82％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.61-8.64(m，2H)，8.22(s，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.55(m，3H)，4.04-4.14(m，4H)，3.82(t，J＝5.2Hz，2H)，3.44(t，J＝5.2Hz，2H)；MS：415.1(M+H+)，437.1(M+Na+)。
实施例12(4-(嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物12a)的制备
以化合物10和4-(嘧啶-2-基)哌嗪为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物12。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.61-8.64(m，2H)，8.32(m，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(t，J＝7.2Hz，1H)，7.62(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.54(m，3H)，6.55(t，J＝4.4Hz，1H)，4.05-4.12(m，4H)，3.87(t，J＝5.2Hz，2H)，3.44(t，J＝5.2Hz，2H)；MS：397.1(M+H+)，419.1(M+Na+)。
实施例13(4-(2-吡啶基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物13)的制备
以化合物10和4-(2-吡啶基)哌嗪为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物13的淡黄色固体，收率82％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.62-8.64(m，2H)，8.20(d，J＝3.6Hz，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝5.4Hz，1H)，7.48-7.53(m，4H)，6.65-6.69(m，2H)，4.08-4.14(m，2H)，3.78-3.80(m，2H)，3.51-3.59(m，2H)，3.46-3.49(m，2H)；MS：369.2(M+H+)，418.2(M+Na+)。
实施例14(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(吡咯-2-基)甲酮(化合物14)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和吡咯-2-甲酸为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物14的白色固体，收率75％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ10.15(bs，1H)，6.96-7.02(m，2H)，6.86-6.95(m，3H)，6.56(t，J＝2.0Hz，1H)，6.26(q，J＝2.4Hz，1H)，4.01(t，J＝3.6Hz，4H)，3.14-3.19(m，4H)；MS：274.1(M+H+)。
实施例15(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物15)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和噻吩-2-甲酸为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物15的白色固体，收率15％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ7.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12(t，J＝4.0Hz，1H)，7.01-7.03(m，4H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，3.18(t，J＝4.8Hz，4H)；MS：291.0(M+H+)。
实施例16(4-(嘧啶-2-基)哌嗪基)(吲哚-2-基)甲酮(化合物16)的制备
以4-(嘧啶-2-基)哌嗪和吲哚-2-甲酸为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物16，白色固体，收率73％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，6.83(d，J＝1.2Hz，1H)，6.56(d，J＝4.8Hz，1H)，3.96-4.03(m，8H)；MS：308.1(M+H+)。
实施例17(4-(嘧啶-2-基)哌嗪基)(吲唑-3-基)甲酮(化合物17)的制备
以4-(嘧啶-2-基)哌嗪和吲唑-3-甲酸为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物17，白色固体，收率40％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ13.56(s，1H)，8.40(d，J＝4.8Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，6.66(t，J＝4.8Hz，1H)，4.11(bs，1H)，3.83-3.84(m，6H)；MS：308.1(M+H+)。
实施例18(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(吲唑-3-基)甲酮(化合物18)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和吲唑-3-甲酸为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物18，白色固体，收率74％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81-7.87(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.19-7.28(m，4H)，4.60(bs，2H)，4.25(bs，2H)，3.53(bs，4H)；MS：323.1(M+H+)。
实施例19(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(5-氟吲唑-3-基)甲酮(化合物19)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和5-氟吲唑-3-甲酸为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物19，淡黄色固体，收率45％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ10.49(bs，1H)，7.84(d，J＝4.4Hz，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，6.92-7.01(m，4H)，4.30(bs，2H)，4.30(bs，2H)，3.20(bs，4H)；MS：343.1(M+H+)。
实施例20(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(4，7-二氟吲唑-3-基)甲酮(化合物20)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和4，7-二氟吲唑-3-甲酸为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物20，淡黄色固体，收率66％。
1H-NMR(400MH，CH3OD)δ7.00-7.12(m，5H)，7.78(bs，1H)，4.00(bs，2H)，3.74(bs，2H)，3.23(bs，2H)，3.10(bs，2H)；MS：343.1(M+H+)。
实施例21(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(5-氯吲唑-3-基)甲酮(化合物21)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和5-氯吲唑-3-甲酸为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物21，淡黄色固体，收率51％。
1H-NMR(400MH，D2O)δ7.29-7.33(m，3H)，7.11-7.16(m，4H)，3.20(m，8H)；MS：357.0/359.0(3/1)(M-H-)。
实施例22(4-(2-嘧啶基)哌嗪基)(5-异丙基吡唑-3-基)甲酮(化合物22)的制备
以4-(2-嘧啶基)哌嗪和5-异丙基吡唑-3-甲酸为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物22，白色固体，收率29％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ6.95-7.18(m，2H)，6.88-6.91(m，2H)，6.46(s，1H)，4.13(bs，2H)，3.15(bs，4H)，2.74-2.79(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，MS：317.1(M+H+)。
实施例23(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(5-异丙基吡唑-3-基)甲酮(化合物23)的制备
以4-(4-氟苯基)哌嗪和5-异丙基吡唑-3-甲酸为原料，参考实施例3中化合物4的合成方法，制备得到化合物23，淡黄色固体，收率45％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ11.15(bs，1H)，8.32(t，J＝4.0Hz，2H)，6.52(d，J＝4.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.07(bs，2H)，3.90(bs，6H)，3.00(t，J＝7.2Hz，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)；MS：317.1(M+H+)。
生物活性测定法的实施例
本发明化合物的活性测试采用本领域已知的方法测定，所使用的阳性对照为下列式II化合物，其制备方法采用WO2008109437中公开的方法，所使用的化合物4、化合物5、化合物12a、化合物20采用上述实施例中公开的方法制备。
实施例23：体外活性测定
小胶质细胞是中枢神经系统中执行免疫功能的一群细胞，在AD发病过程中，它们不仅作为致病原(包括细菌成分、异常内源性蛋白产物、某些抗体成分等)的感受器敏感地传递中枢损伤信号，而且可以通过改变活化状态起免疫决定的作用。小胶质细胞分泌很多种致炎因子(如IL-1β，TNFα，IFNγ等)和抗炎因子(如IL-4，IL-10，IL-13，TGFβ等)，两者之间的平衡决定着小胶质细胞的“选择状态”，只有完全被活化的小胶质细胞可以执行清除病变神经元的功能，小胶质细胞过度活化是导致AD患者脑内多巴胺能神经元大量丢失的重要原因之一。中枢神经系统IL-1β的水平对于小胶质细胞由选择状态向完全活化状态的转变起着重要作用。因此我们根据候选化合物专一抑制小胶质细胞分泌IL-1β的效率来评估其潜在的应用价值。
实验方法：
1.鼠源小胶质细胞系BV2和胶质瘤细胞系C6分别培养在含有10％FBS的DMEM培养基中，培养第6代至第15代的细胞用于候选化合物活性筛选。培养细胞按50000个细胞/孔接种于24孔细胞培养板，在培养1天后更换为低血清培养基(添加2％FBS)继续培养16小时。在培养基中加入300ng/ml(用于诱导BV2细胞)或1mg/ml(用于诱导C6细胞)LPS(Salmonella typhimutium)诱导培养细胞分泌IL-1β。并同时按终浓度200pM，20nM，2μM和200μM加入待测样品(DMSO≤0.1％)；向空白加入0.1％DMSO作为溶剂对照组。
2.LPS诱导/药物处理24小时后，收集培养液定量检测其中IL-1β水平。培养液样品于4℃离心(8000G)10分钟，除去培养液中的悬浮颗粒杂质。将上清液稀释1倍，取150μl样品用于ELISA(Biosoμrce)检测。
3.培养细胞处理和ELISA检测采用双盲法进行。
4.候选化合物抑制效率根据公式①计算，并计算每种候选化合物的IC50。
公式①：抑制率(％)＝([IL-1β]LPS诱导-[IL-1β]药物处理)/[IL-1β]LPS诱导×100％。
5.候选化合物疗效评价：以化合物对BV2分泌IL-1β的抑制率阳性为判断化合物有效的标准；并以对C6分泌IL-1β的抑制率为阴性作为判断化合物安全的指标。
实验结果：
表1：本发明化合物抑制BV2分泌IL-1β的IC50
组别 IC50
阳性对照 0.69μM
化合物20 42.53nM
化合物4 0.56nM
化合物5 0.6nM
化合物12a 0.16μM
表2：本发明化合物浓度为20nM时对BV2分泌IL-1β的抑制率
组别 20nM的抑制率(％)
阳性对照 39.6635±0.0914
化合物20 48.0639±0.0618
化合物4 54.6064±0.0117
化合物5 54.5398±0.0357
化合物12a 46.1355±0.0571
实验结果显示本发明化合物具有高效抑制BV2分泌IL-1β的作用，IC50达到nM水平抑制作用强于阳性药物。浓度为20nM时本发明化合物对BV2分泌IL-1β的抑制率都超过或者接近50％。同时试验结果表明本发明化合物对C6分泌IL-1β没有抑制作用，显示了本发明化合物具有较高的安全性。因此综合本试验结果，本领域技术人员能够了解本发明提供的化合物具有开发成治疗老年痴呆药物的前景。
Claims (10)
1.一种式I所示的化合物或其盐：
其中，R1选自氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；取代基选自芳基、芳基烷基、低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、羟基、氨基或氰基；
R2、R3、R4、R5分别选自氢、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基；
Ar选自取代或未取代的杂芳基；取代基选自低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
R1选自氢、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基；
R2、R3、R4、R5分别选自氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基或苯基烷基；
Ar选自取代或未取代的哒嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑或吡唑。
3.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中：
R1选自取代或未取代的芳基或杂芳基；
R2、R3、R4、R5分别选自氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基或苯基烷基；
Ar选自取代或未取代的哒嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑或吡唑。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中：
R1选自取代或未取代的苯基、嘧啶基或吡啶基，取代基选自芳基、芳基烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、氟烷基、氨基或氰基。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中：
R1选自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基。
6.权利要求4所述的化合物或其盐，其中：
R2、R3、R4、R5分别选自氢；
Ar选自4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基、6-苯基哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、6-三氟甲基哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吲哚-2-基、5-硝基吲哚-2-基、5-羟基吲哚-2-基、5-氨基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、3-羟基吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、4-溴吲哚-2-基、4-甲氧基吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、6-甲氧基吲哚-2-基、吲哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、5-甲基吲哚-3-基、5-氯吲哚-3-基、5-氟吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、1-甲基吲哚-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-三氟甲基喹唑啉-4-基、7-甲氧基喹唑啉-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、4-甲基吡咯-2-基、1-苯基吡咯-3-基、2，4-二甲基吡咯-3-基、3，5-二甲基吡咯-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、3-氨基噻吩-2-基、3-氨基-4-甲基噻吩-2-基、4，5-二甲基噻吩-2-基、吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、4、7-二氟吲唑-3-基、6-甲氧基吲唑-3-基、4-甲氧基吲唑-3-基、5-甲氧基吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-甲基吲唑-3-基、7-氯吲唑-3-基、5-硝基吲唑-3-基、5，6-二氯吲唑-3-基、吡唑-3-基、5-异丙基吡唑-3-基、3-氨基吡唑-4-基、1-甲基-4-氯吡唑-3-基、5-硝基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基或1-甲基-5-氨基吡唑-4-基。
7.根据权利要求6所述的化合物，选自下列化合物或其盐：
8.权利要求1-7中任意一项所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar同权利要求1中定义相同，R6为氢或低级烷基。
9.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-7中任意一项所述的化合物和合适的药用辅料。
10.权利要求1-7中任意一项所述的化合物或权利要求9的组合物在制备治疗神经退行性疾病或者精神病、癫痫、惊厥以及中风等疾病的药物中的用途，所述的神经退行性疾病包括老年痴呆症、帕金森氏病或认知障碍。
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