JP2010046076A - アルブミン融合クニッツドメインペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】クニッツドメインペプチドのようなセリンプロテアーゼ阻害ペプチド(その断片および変種を含むが、それらに限定されない)をアルブミンまたはその断片もしくは変種へ融合させた、溶解状態で長期貯蔵期間および/または長期または治療活性を示す、アルブミン融合タンパク質、およびその組成物、医薬組成物、処方物およびキット。さらに、該アルブミン融合タンパク質をコードする核酸分子、並びにこれらの核酸を含有したベクター、これらの核酸およびベクターで形質転換された宿主細胞、およびこれらの核酸、ベクターおよび/または宿主細胞を用いて本発明のアルブミン融合タンパク質を作製する方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、クニッツ(Kunitz)ドメインペプチドおよびアルブミン融合タンパク質の分野に関する。更に詳しくは、本発明は、疾患または障害を治療、予防または改善するための、クニッツドメインペプチドおよびアルブミン融合タンパク質に関する。
クニッツドメインは、中央の逆平行βシートと短いC末端ヘリックスを形成している、約51〜64残基の折り畳みドメインである(例えば、米国特許第6,087,473参照、これは参考のためそれ全体でここに組み込まれる)。この特徴的ドメインは3つのジスルフィド結合を形成する6つのシステイン残基を含んでいるため、二重ループ構造をとる。N末端領域と最初のβ鎖との間に、活性阻害結合ループが存在する。この結合ループは、最後の2β鎖間で形成されるヘアピンループへ、P2 C14残基を介してジスルフィド結合されている。様々なプロテイナーゼインヒビターから単離されたクニッツドメインが、阻害活性を有していることが示された(例えば、Petersen et al.,Eur.J.Biochem.125:310-316,1996;Wagner et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.186:1138-1145,1992;Dennis et al.,J.Biol.Chem.270:25411-25417,1995)。
カリクレインは、組織および血漿の双方でみられるセリンプロテアーゼである〔例えば、Marklandの米国特許第6,333,402参照、これは参考のためそれ全体でここに組み込まれる〕。血漿カリクレインは、接触活性化(内因性経路)凝固、フィブリン溶解、血圧降下および炎症に関与する(Bhoola,K.D.,C.D.Figueroa and K.Worthy,Pharmacological Reviews(1992)44(1)1-80参照)。カリクレインのこれら効果は、3種の別々な生理学的基質の活性化から媒介される:
i)因子XII(凝固)
ii)プロウロキナーゼ/プラスミノーゲン(フィブリン溶解)、および
iii)キニノーゲン(血圧降下および炎症)
プラスミンはプラスミノーゲンから誘導されるセリンプロテアーゼである。プラスミンの触媒ドメイン(または「CatDom」)は、特にアルギニン残基の後、それより少ない程度でリジンの後でペプチド結合を切断し、トリプシン、キモトリプシン、カリクレインおよび多くの他のセリンプロテアーゼと高度に相同的である:プラスミンの特異性のほとんどはフィブリンのクリングル結合に由来している(Lucas et al.,J.Biological Chem.(1983)258(7)4249-56;Varadi & Patthy,Biochemistry(1983)22:2440-2446;Varadi & Patthy,Biochemistry(1984)23:2108-2112)。活性化により、Arg561−Val562間の結合が切断され、新たな遊離アミノ末端に塩橋を形成させる。それにもかかわらず、クリングルは2つのジスルフィドによりCatDomへ付着したままである(Colman,R W,J Hirsh,V J Marder,and E W Salzman,Editors,Hemostasis and Thrombosis,Second Edition,1987,J.B.Lippincott Company,Philadelphia,Pa.,Bobbins,1987,前掲)。
i)時には早すぎて、フィブリン血餅を分解する;
ii)フィブリノーゲン(血餅の構築物質)を消化して、分解産物からもろい容易に溶解される血餅の形成と、フィブリノーゲン分解産物による血小板付着/凝集の阻害を引き起こすことで止血を害する;
iii)血小板と直接相互作用して糖タンパク質IbおよびIIb/IIIaを開裂し、高剪断血流の領域で損傷内皮への付着を妨げ、かつ血小板栓形成に必要な凝集応答を害する(Adelman et al.,Blood(1986)68(6)1280-1284);
iv)外因性凝固経路の酵素をタンパク質分解で不活化して、プロリチック状態を更に促す。Robbins(Robbins,Chapter 21 of Hemostasis and Thrombosis,Colman,R.W.,J.Hirsh,V.J.Marder,and E.W.Salzman,Editors,Second Edition,1987,J.B.Lippincott Company,Philadelphia,PA)はプラスミノーゲン−プラスミン系を詳細に考察していた。この文献(即ち、Colman,R.W.,J.Hirsh,V.J.Marder,and E.W.Salzman,Editors,Hemostasis and Thrombosis,Second Edition,1987,J.B.Lippincott Company,Philadelphia,PA)は参考のためここに組み込まれる。
過剰出血に至る不適当なフィブリン分解およびフィブリノーゲン分解は、心肺バイパスのような体外循環を要する外科処置でしばしば生じる合併症であり、血栓溶解療法および臓器移植、特に肝臓でも発生する。出血素質の高発症率で特徴付けられる他の臨床症状には、肝硬変、アミロイドーシス、急性前骨髄球性白血病および固形腫瘍がある。止血の回復には血漿および/または血漿製剤の注入を要し、免疫反応および病原体、例えば肝炎ウイルスおよびHIVへの露呈というリスクを負う。
i)関連標的フィブリン溶解酵素の中和;
ii)用量を最少に抑えうる、標的酵素との高親和性結合;
iii)副作用を減少させうる、標的との高親和性;および
iv)潜在的免疫原性および臓器/組織毒性を減少させうる、ヒトタンパク質との高度の類似性である。
過剰出血は、凝固活性の欠失、フィブリン溶解活性の上昇またはその2状態の組合せに起因する。ほとんどの出血素質において、プラスミンの活性を抑制しなければならない。失血量を減少させる上でBPTIの臨床的に有益な効果は、プラスミン(Ki〜0.3nM)、血漿カリクレイン(Ki〜100nM)または双方の酵素の阻害に起因すると考えられている。
プラスミンは血管形成に重要な酵素である。O’Reilly et al.〔Cell(1994)79:315-328〕は、プラスミンの38kDa断片(触媒ドメインを欠く)が転移の強力なインヒビターであると報告しており、プラスミンの阻害が腫瘍の転移を阻止する上で有用になりうることを示している〔Fidler & Ellis,Cell(1994)79:185-188;Ellis et al.,Ann NY Acad Sci(1992)667:13-31も参照;O’Reilly et al.、Fidler & EllisおよびEllis et al.は参考のためここに組み込まれる〕。
嚢胞性線維症は、肺、胃腸および生殖系に影響を与える遺伝性の常染色体劣性障害である。世界中に80,000人の罹患者が存在し、CFの発病率は3500人に1人と見積もられている〔Cystic Fibrosis Foundation,Patient Registry 1998 Annual Data Report,Bethesda,Maryland,September 1999〕。CFの遺伝的欠失は1989年に508位で単一フェニルアラニンの欠失(ΔF508)として記載され、Cl−(ひいてはNa+および水)の再吸収を阻害する、嚢胞性線維症貫膜コンダクタンスレギュレータータンパク質(CFTR)の欠陥をもたらす〔Rommens,J.M.,et al.,”Identification of the cystic fibrosis gene:chromosome walking and jumping”,Science 245:1059,1989;Riordan,J.R.,et al.,”Identification of the cystic fibrosis gene:cloning and complementary DNA”,Science 245:1066,1989;Kerem,B.,et al.,”Identification of the cystic fibrosis gene:genetic analysis”,Science 245:1073,1989〕。ΔF508以外の変異もCFTRでみられ、CFを引き起こすことがある。その際に、粘液の枯渇が呼吸、胃腸および生殖系の多くの通路をふさいでしまう。
(a) 生物で発現しうるアルブミン融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸を用意し、
(b) 核酸を生物で発現させて、アルブミン融合タンパク質を形成させ、かつ
(c) アルブミン融合タンパク質を精製する、
ことを含んでなる方法も提供する。
ヒト血清アルブミン(HSA)およびヒトアルブミン(HA)という用語は、ここでは互換的に用いられる。「アルブミン」および「血清アルブミン」という用語は広く、ヒト血清アルブミン(とその断片および変種)および他種からのアルブミン(とその断片および変種)を包含する。
本発明は、一般的に、アルブミン融合タンパク質と、疾患または障害を治療、予防または改善する方法に関する。ここで用いられている「アルブミン融合タンパク質」とは、治療用タンパク質(またはその断片もしくは変種)の少なくとも1つの分子へアルブミン(またはその断片もしくは変種)の少なくとも1つの分子の融合により形成されるタンパク質に関する。本発明のアルブミン融合タンパク質は、例えば互いの遺伝子融合により(即ち、治療用タンパク質の全部または一部をコードするポリヌクレオチドがアルブミンの全部または一部をコードするポリヌクレオチドと枠内で結合された核酸の翻訳により、アルブミン融合タンパク質が形成される)、互いに結合された、治療用タンパク質の少なくとも1つの断片または変種とヒト血清アルブミンの少なくとも1つの断片または変種とを含んでなる。アルブミン融合タンパク質の個別部分、治療用タンパク質およびアルブミンタンパク質は、アルブミン融合タンパク質の「一部分」、「領域」または「部分」と称されることもある。
(a) HAまたはHAドメイン断片の1以上のペプチドループ内におけるアミノ酸のランダム化変異。ループ内における1つ、それ以上または全部の残基はこうして変異させうる;
(b) 鎖長Xn(Xはアミノ酸であり、nは残基の数である)のランダム化ペプチドのHAまたはHAドメイン断片の1以上のループの置換またはその中への挿入(即ち、内部融合);
(c) (a)および/または(b)に加えて、N、CまたはNおよびC末端ペプチド/タンパク質融合。
上記のように、本発明のアルブミン融合タンパク質は、遺伝子融合で互いに結合された、治療用タンパク質の少なくとも1つの断片または変種と、ヒト血清アルブミンの少なくとも1つの断片または変種とを含んでなる。
断片
本発明は、表4で記載された治療用タンパク質、アルブミンタンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質の断片に更に関する。
「変種」とは、レファレンス核酸またはポリペプチドとは異なるが、その本質的性質を留めた、ポリヌクレオチドまたは核酸に関する。通常、変種はレファレンス核酸またはポリペプチドと全体的に近似し、多くの領域では同一である。
「機能活性を有するポリペプチド」とは、全鎖長プロタンパク質および/または治療用タンパク質の成熟型に伴う1以上の既知機能活性を示せるポリペプチドに関する。このような機能活性には、生物活性、酵素阻害、抗原性〔抗ポリペプチド抗体と結合しうる、または結合に際してポリペプチドと競合しうる能力〕、免疫原性(本発明の特定ポリペプチドと結合する抗体を産生しうる能力)、本発明のポリペプチドとマルチマーを形成しうる能力、およびポリペプチドのレセプターまたはリガンドと結合しうる能力があるが、それらに限定されない。
本発明のアルブミン融合タンパク質は、酵母、微生物、例えば細菌、またはヒトもしくは動物細胞系からの分泌により、組換え分子として産生してもよい。必要に応じて、ポリペプチドは宿主細胞から分泌される。
本発明は、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、これらのポリヌクレオチドを含有するベクター、宿主細胞および生物を含む。本発明は、合成および組換え技術により、本発明のアルブミン融合タンパク質を産生する方法も含む。ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞および生物は、当業界で公知の方法により単離および精製される。
ここで特定されたポリペプチドの各々は様々な手法で用いうる。以下の記載は例示とみなすべきであり、公知の技術を利用している。
本発明のアルブミン融合タンパク質は、哺乳動物、好ましくはヒトで様々な障害の治療、予防および/または予後に有用である。このような障害には表4の「生物活性」欄で記載されたものがあるが、それらに限定されない。例えば、本発明のアルブミン融合タンパク質は、セリンプロテアーゼ、プラスミン、ヒト好中球エラスターゼおよび/またはカリクレインのインヒビターとして用いうる。
本発明のアルブミン融合タンパク質を発現するトランスジェニック生物も本発明に含まれる。トランスジェニック生物は、組換え、外来またはクローン化遺伝物質が移入された遺伝子修飾生物である。このような遺伝物質はトランスジーンと称されることが多い。トランスジーンの核酸配列は、コードされたタンパク質の最良発現および分泌に必要かもしれない、1以上の転写調節配列および他の核酸配列、例えばイントロンを含有しうる。トランスジーンは、生物からの、または生物により産生された産物からの、例えば生物の乳、血液、尿、卵、毛または種子からの回収を促すやり方で、コードタンパク質の発現を指示するようにデザインしてもよい。トランスジーンは、標的動物の種と同様の種またはそれとは異なる種のゲノムから誘導される核酸配列からなる。トランスジーンは、特定の核酸配列が通常みられないゲノムの座に、またはトランスジーンの正常な座に組み込まれる。
本発明のアルブミン融合タンパク質をコードする構築物は、治療有効量のアルブミン融合タンパク質を送達する遺伝子療法プロトコールの一部として用いうる。細胞中への核酸のインビボ導入のための1つのアプローチは、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードする核酸を含有したウイルスベクターの使用による。ウイルスベクターによる細胞の感染は、標的細胞の大部分がその核酸を受け取れる、という利点を有している。加えて、ウイルスベクター内でコードされた分子は、例えばウイルスベクターに含有されたcDNAにより、ウイルスベクター核酸を取り込んだ細胞で効率的に発現される。望ましいアルブミン融合タンパク質の血漿半減期延長は、潜在的な低発現レベルすら補えるかもしれない。
本発明のアルブミン融合タンパク質またはその処方物は、非経口(例えば、皮下または筋肉内)注射または静脈内注入を含めた、いずれかの常法により投与される。治療は所定の期間にわたり1回の投薬または複数回の投薬からなる。更に、1回分の用量または複数回分の用量が、アルブミンへ融合されていない治療用タンパク質の場合よりも少ない回数で投与される。
組換えアルブミン発現ベクターpDB2243およびpDB2244は、特許出願WO00/44772で以前に記載されている。組換えアルブミン発現ベクターpAYE645およびpAYE646は、UK特許出願0217033.0で以前に記載されている。
アルブミンポリペプチドのC末端で14アミノ酸ポリペプチドリンカーN−GGSGGSGGSGGSGG−C((GGS)4GG:「N」および「C」はポリペプチド配列の向きを表わす)をコードするDNA配列を導入し、次いで(GGS)4GGリンカーのC末端にもう1つのポリペプチド鎖を挿入して、全体構造、アルブミン−(GGS)4GG−ポリペプチドのC末端アルブミン融合体を作製するように、プラスミドpDB2243を修飾した。同様に、アルブミンポリペプチドのN末端で(GGS)4GGポリペプチドリンカーをコードするDNA配列を導入し、次いで(GGS)4GGリンカーのN末端にもう1つのポリペプチド鎖を挿入して、ポリペプチド−(GGS)4GG−アルブミンの全体構造でN末端アルブミン融合体を作製するように、プラスミドpAYE645を修飾した。
DPI−14のアミノ酸配列はか下記のとおりである:
N末端DPI−14−(GGS)4GG−アルブミンまたはC末端アルブミン−(GGS)4GG−DPI−14融合体で適合するようなDPI−14コード領域、アルブミンコード領域またはリーダー配列間の架橋配列をコードするDNA配列を5′または3′末端で用意した。N末端BglII−BamHI DPI−14 cDNA(表5)およびC末端BamHI−HindIII DPI−14 cDNA(表6)をオーバーラップオリゴヌクレオチドから構築した。
プラスミドpDB2573XをBglIIおよびBamHIで完全に切断し、6.21kb DNA断片を単離し、仔ウシ腸ホスファターゼで処理し、次いで0.2kb BglII/BamHI N末端DPI−14 cDNAと連結して、pDB2666を作製した。
N末端DPI−14−(GGS)4GG−アルブミン融合体のDNAおよびアミノ酸配列は表7および表8で各々示されている。適切な酵母ベクター配列を、EP−A−286424で一般的に開示され、Sleep,D.et al.(1991)Bio/Technology 9,183-187で記載された「崩壊」プラスミドpSAC35により得た。NotI N末端DPI−14−(GGS)4GG−rHA発現カセットをpDB2666から単離し、精製し、仔ウシ腸ホスファターゼで処理されたNotI切断pSAC35へ連結させて、2種のプラスミドを作製した;第一(pDB2679)はLEU2と同じ発現方向でNotI発現カセットを含有し、第二(pDB2680)はLEU2と反対の方向でNotI発現カセットを含有していた。pDB2679およびpDB2680は双方とも望ましい融合タンパク質の良いプロデューサーである。
プラスミドpDB2575XをHindIIIで部分的に切断し、次いでBamHIで完全に切断した。望ましい6.55kb DNA断片を単離し、0.2kb BamHI/HindIII C末端DPI−14 cDNAと連結して、pDB2648を作製した。C末端アルブミン−(GGS)4GG−DPI−14融合体のDNAおよびアミノ酸配列は表9および表10で各々示されている。適切な酵母ベクター配列を、EP−A−286424で一般的に開示され、Sleep,D.et al.(1991)Bio/Technology 9,183-187で記載された「崩壊」プラスミドpSAC35により得た。NotI C末端アルブミン−(GGS)4GG−DPI−14発現カセットをpDB2648から単離し、精製し、仔ウシ腸ホスファターゼで処理されたNotI切断pSAC35へ連結させて、LEU2と同じ発現方向でNotI発現カセットを含有するpDB2651を作製した。
プラスミドpDB2575XをHindIIIで部分的に切断し、次いでBamHIで完全に切断した。望ましい6.55kb DNA断片を単離し、表11で示されているような0.2kb BamHI/HindIII C末端DX−1000 cDNAと連結して、pDB2648X−1000を作製した。適切な酵母ベクター配列を、EP−A−286424で一般的に開示され、Sleep,D.et al.(1991)Bio/Technology 9,183-187で記載された「崩壊」プラスミドpSAC35により得た。NotI C末端アルブミン−(GGS)4GG−DX−1000発現カセットをpDB2648X−1000から単離し、精製し、仔ウシ腸ホスファターゼで処理されたNotI切断pSAC35へ連結させて、LEU2と同じ発現方向でNotI発現カセットを含有するpDB2651X−1000を作製した。
基本クローンの作製
DX−890のアミノ酸配列は下記のとおりである:
プラスミドpDB2573XをBglIIおよびBamHIで完全に切断し、6.21kb DNA断片を単離し、仔ウシ腸ホスファターゼで処理し、次いで0.2kb BglII/BamHI N末端DX−890 cDNAと連結して、pDB2683を作製した。N末端DX−890−(GGS)4GG−アルブミン融合体のDNAおよびアミノ酸配列は表14および表15で各々示されている。適切な酵母ベクター配列を、EP−A−286424で一般的に開示され、Sleep,D.et al.(1991)Bio/Technology 9,183-187で記載された「崩壊」プラスミドpSAC35により得た。NotI N末端DX−890−(GGS)4GG−rHA発現カセットをpDB2683から単離し、精製し、仔ウシ腸ホスファターゼで処理されたNotI切断pSAC35へ連結させて、LEU2と反対の方向でNotI発現カセットを含有するpDB2684を作製した。
プラスミドpDB2575XをHindIIIで部分的に切断し、次いでBamHIで完全に切断した。望ましい6.55kb DNA断片を単離し、0.2kb BamHI/HindIII C末端DX−890 cDNAと連結して、pDB2649を作製した。C末端アルブミン−(GGS)4GG−DX−890融合体のDNAおよびアミノ酸配列は表16および表17で各々示されている。適切な酵母ベクター配列を、EP−A−286424で一般的に開示され、Sleep,D.et al.(1991)Bio/Technology 9,183-187で記載された「崩壊」プラスミドpSAC35により得た。NotI C末端アルブミン−(GGS)4GG−DX−890発現カセットをpDB2649から単離し、精製し、仔ウシ腸ホスファターゼで処理されたNotI切断pSAC35へ連結させて、2種のプラスミドを作製した;第一のpDB2652はLEU2と同じ発現方向でNotI発現カセットを含有し、第二のpDB2653はLEU2と反対の方向でNotI発現カセットを含有していた。
DX−890−HSA融合タンパク質をWO00/44772で記載されているような発酵培養で発現させた。WO00/44772で記載されているような標準HA精製SP−FF(Pharmacia)条件を用いて発酵培養上澄からDX−890−HSA融合タンパク質を精製したが、但し追加200mM NaClが溶離用緩衝液に必要とされた。
WO95/23857、WO95/33833およびWO94/04687で開示された酵母株を、Sleep,D.et al.(2001)Yeast 18,403-421で記載されているように、ロイシン原栄養体性に形質転換させた。形質転換株を緩衝化最少培地(BMM、Kerry-Williams,S.M.et al.(1998)Yeast 14,161-169で記載)上に点在させ、更なる分析用に十分増殖するまで30℃でインキュベートした。
HNEのDX−890およびDX−890−HSA阻害に関する平衡阻害定数(Ki)を、可逆的複合体(1:1化学量論)の形成による強結合阻害モデルに従い調べた。hNEの阻害は50mM HEPES,pH7.5、150mM NaClおよび0.1% Triton X−100中30℃で調べた。すべての反応(全容量=200μL)をマイクロタイタープレート(Coster #3789)で行った。hNEを様々な濃度の添加インヒビターと共に24時間インキュベートした。残留酵素活性を基質加水分解の相対速度から調べた。加水分解反応は基質としてN−メトキシスクシニル−Ala−Ala−Pro−Val−7−アミノメチルクマリンの添加により開始させた。この基質の酵素開裂がメチルクマリン部分を放出させ、同時にサンプル蛍光を増加させる。基質加水分解の速度を360nmの励起および460nmの放射でモニターした。残留活性率 vs.インヒビター濃度のプロットを非直線回帰分析により式1へあてはめ、平衡解離定数を求めた。
%A=活性率
I=DX−890
E=HNE濃度
Ki=平衡阻害定数
DX−88は、Ki〜40pMでヒト血漿カリクレインを阻害するヒトLACIの第一クニッツドメインから誘導されるクニッツドメインである。DX−88の血清半減期は1時間以下である。DX−88は遺伝性血管性浮腫(HAE)の治療についてクリニックで現在試験されている。初期データは、DX−88が安全で有効なことを示している。HAEは、発作が時々起きて、長期作用型があれば反応性治療の代わりに予防処置を施せるような症状である。
例5のように、プラスミドpDB2575XをHindIIIで部分的に切断し、次いでBamHIで完全に切断した。望ましい6.55kb DNA断片を単離し、0.2kb BamHI/HindIII C末端DX−88 cDNA(表21)と連結して、pDB2648−88を作製した。C末端アルブミン−(GGS)4GG−DX−88融合体のDNAおよびアミノ酸配列は表22および表23で各々示されている。適切な酵母ベクター配列を、EP−A−286424で一般的に開示され、Sleep,D.et al.(1991)Bio/Technology 9,183-187で記載された「崩壊」プラスミドpSAC35により得た。NotI C末端アルブミン−(GGS)4GG−DX−88発現カセットをpDB2648−88から単離し、精製し、仔ウシ腸ホスファターゼで処理されたNotI切断pSAC35へ連結させて、LEU2と同じ発現方向でNotI発現カセットを含有するpDB2651−88を作製した。
DX−890−HSA融合タンパク質をWO00/44772で記載されているような発酵培養で発現させた。WO00/44772で記載されているような標準HA精製SP−FF(Pharmacia)条件を用いて発酵培養上澄からDX−890−HSA融合タンパク質を精製したが、但し追加200mM NaClが溶離用緩衝液に必要とされた。
タンパク質をヨウ素化し、ウサギで循環からの放射線標識のクリアランスを測定することにより、DX−890およびDX−890−HSAの薬物動態を調べた。ヨードゲン法を用いて、2種のDX−890調製物をヨウ素−125でヨウ素化した。放射線標識後、2種の標識されたタンパク質調製物をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により未結合標識から精製した。最大放射能を有するSECカラムからのフラクションをプールした。精製された放射線標識調製物は、シンチレーション計数により比活性について、およびインライン放射線検出器装備のSuperose-12カラムを用いてSECにより純度について特徴付けた。
ベクターpDB2300X1は、rHA遺伝子の5′末端近くにBglII/BamHIカセット、および3′末端近くにBspEI/KpnIカセットが存在した、pDB2575Xの修飾体である。この遺伝子を含むNotIカセットが表25で示されており、そこではDNA、コードされたAA配列および有用な制限部位を示している。表25の各ラインで、記号の後はすべて注釈であり、DNA配列は番号が付され、デザインの理解に役立てるために間隔が設けられている。
表12で示されたDNAを、BglIIおよびBamHIで切断されたpDB2300X1へ導入して、新たなベクターpDB2300X2を作製する。pDB2300X2のNotIカセットのDNA、コードされたAA配列および有用な制限部位が表26で示されている。
表27で示されたDNAを、BspEIおよびKpnIで切断されたpDB2300X2へ導入して、新たなベクターpDB2300X3を作製する。このDNAは表12のDNAと同様のAA配列をコードしているが、2つのDX890コード領域間で組換えの可能性を減らすために多くのコドンが変更されていた。この構築物のDNA、コードされたAA配列および有用な制限部位が表28で示されている。コードされたAA配列は表29で示されている。このタンパク質は本発明の他の構築物と同様に発現される。表103のタンパク質「Dx890−HA−Dx890」はDX890のHNE中和活性の〜16%であるが、かなり長い半減期を有している。そのため、HNEの阻害に関する曲線下面積は、裸のDX890よりもかなり高い。
表30で示されたDNAを、BglIIおよびBamHIで切断されたpDB2573Xへ導入して、pDX1000を作製する。コードされたタンパク質のAA配列が表31で示されている。このタンパク質の発現は、本発明の他のHA融合体の場合と本質的に同様である。
DX−890−HSA−DX−890をコードする遺伝子の構築と同様に、表18のDNAをBglIIおよびBamHIで切断されたpDB2300X1へ導入して、新たなベクターpDB2300X88aを作製する。表32で示されたDNAをEspEI/KpnI断片としてpDB2300X88aへ導入して、DX−88をコードするDNAの2部分を含有したpDB2300X88bを作製する。表32のDNAは表18のDNAとは実質的に異なり、組換えは起こりそうもない。
ここで記載されているようなN末端融合発現プラスミドpDB2540は、C末端で唯一のBsu36Iを導入するように修飾しうる;新たなプラスミドをpDB2301Xと名づけた。pDB2301XからのNotI発現カセットのDNA配列は次の通りである:
pDB2540+Bsu36I
表33は、(GGS)4GGを含むリンカーでDPI−14をHSAへ連結させた融合体のアミノ酸配列を示している。所定の配列をコードする遺伝子の構築は簡単であり、ここで記載された方法およびベクターを用いる。DPI−14はHNEの強力なインヒビターであり、HSAへの融合で血清滞留時間の長い分子を生じる。
DNA配列はSEQ ID NO: を有している。
AA配列はSEQ ID NO: を有している。
1〜3回切断された酵素
$=DAM部位、*=DCM部位、&=双方
Claims (53)
- クニッツ(Kunitz)ドメインペプチドまたはその断片もしくは変種と、アルブミンまたはその断片もしくは変種とを含んでなる、アルブミン融合タンパク質。
- クニッツドメインペプチドまたはその断片もしくは変種が機能活性を有している、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 機能活性がセリンプロテアーゼを阻害することを含む、請求項2に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 機能活性がプラスミンを阻害することを含む、請求項2に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 機能活性がヒト好中球エラスターゼを阻害することを含む、請求項2に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 機能活性がカリクレインを阻害することを含む、請求項2に記載のアルブミン融合タンパク質。
- DX‐890またはその断片もしくは変種と、アルブミンまたはその断片もしくは変種とを含んでなる、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- DPI‐14またはその断片もしくは変種と、アルブミンまたはその断片もしくは変種をを含んでなる、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- DX‐88またはその断片もしくは変種と、アルブミンまたはその断片もしくは変種をと含んでなる、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- DX‐1000またはその断片もしくは変種と、アルブミンまたはその断片もしくは変種とを含んでなる、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 少なくとも2つのクニッツドメイン融合ペプチドまたはその断片もしくは変種を含んでなる、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 少なくとも2つのクニッツドメイン融合ペプチドまたはその断片もしくは変種の各々が、機能活性を有している、請求項11に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 少なくとも2つのクニッツドメイン融合ペプチドのうち1つの機能活性が、セリンプロテアーゼを阻害することを含む、請求項12に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 少なくとも2つのクニッツドメイン融合ペプチドのうち1つの機能活性が、プラスミンを阻害することを含む、請求項12に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 少なくとも2つのクニッツドメイン融合ペプチドのうち1つの機能活性が、ヒト好中球エラスターゼを阻害することを含む、請求項12に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 少なくとも2つのクニッツドメイン融合ペプチドのうち1つの機能活性が、カリクレインを阻害することを含む、請求項12に記載のアルブミン融合タンパク質。
- クニッツドメインペプチドまたはその断片もしくは変種のうち少なくとも2つが、異なるアミノ酸配列を有している、請求項11に記載のアルブミン融合タンパク質。
- DX‐890、DX‐88、DX‐1000およびDPI‐14からなる群より選択されるペプチドの少なくとも1つの断片または変種と、アルブミンまたはその断片もしくは変種とを含んでなり、該アルブミン断片または変種がアルブミン活性を有し、該ペプチド断片または変種が機能活性を有している、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- アルブミン活性が、DX‐890、DX‐88、DX‐1000およびDPI‐14からなる群より選択されるペプチドまたはその断片もしくは変種のインビボ半減期を、非融合状態にあるペプチドまたはその断片もしくは変種のインビボ半減期と比較して、伸ばせる能力を有している、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 1以上の追加アルブミン部分を更に含んでなる、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- DX‐890、DX‐88、DX‐1000およびDPI‐14またはその断片もしくは変種からなる群より選択される1以上の部分、または1以上の追加アルブミン部分を含んでなる、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 融合タンパク質が化学的部分を更に含んでなる、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- クニッツドメインペプチドまたはその断片もしくは変種が、アルブミンのN末端、またはアルブミンの断片もしくは変種のN末端へ融合されている、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- クニッツドメインペプチドが、DX‐890、DPI‐14、DX‐88またはDX‐1000を含んでなる、請求項23に記載のアルブミン融合タンパク質。
- クニッツドメインペプチドまたはその断片もしくは変種が、アルブミンのC末端、またはアルブミンの断片もしくは変種のC末端へ融合されている、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- クニッツドメインペプチドが、DX‐890、DPI‐14、DX‐88またはDX‐1000を含んでなる、請求項24に記載のアルブミン融合タンパク質。
- クニッツドメインペプチドが、第一のペプチドまたはその断片もしくは変種、および第二のペプチドまたはその断片もしくは変種を含んでなり、第一のペプチドまたはその断片もしくは変種が第二のペプチドまたはその断片もしくは変種とは異なるものである、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 第一のペプチドまたはその断片もしくは変種、および第二のペプチドまたはその断片もしくは変種が、DX‐890、DX‐88、DX‐1000およびDPI‐14からなる群より選択されるものである、請求項27に記載のアルブミン融合タンパク質。
- クニッツドメインペプチドまたはその断片もしくは変種が、リンカーにより、アルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変種から離されている、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- アルブミン融合タンパク質が下記式を含んでなる、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質:
R2‐R1;R1‐R2;R2‐R1‐R2;R2‐L‐R1‐L‐R2;R1‐L‐R2;R2‐L‐R1;またはR1‐L‐R2‐L‐R1
[式中、R1は、DX‐890、DX‐88、DX‐1000およびDPI‐14からなる群より選択される少なくとも1つのペプチドまたはその断片もしくは変種であり、Lはペプチドリンカーであり、かつ、R2はアルブミンである]。 - アルブミンまたはその断片もしくは変種へ融合されたクニッツドメインペプチドまたはその断片もしくは変種のインビトロ生物活性が、非融合状態にあるクニッツドメインペプチドまたはその断片もしくは変種のインビトロ生物活性よりも大きい、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- アルブミンまたはその断片もしくは変種へ融合されたクニッツドメインペプチドまたはその断片もしくは変種の溶解性が、同一の貯蔵、取扱いまたは生理条件に付された、非融合状態にあるクニッツドメインペプチドまたはその断片もしくは変種の溶解性よりも大きい、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- アルブミンまたはその断片もしくは変種へ融合された少なくとも1つのペプチドまたはその断片もしくは変種のインビボ生物活性が、非融合状態にある少なくとも1つのペプチドまたはその断片もしくは変種のインビボ生物活性よりも大きい、請求項30に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 非グリコシル化されている、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 酵母で発現される、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 酵母がグリコシル化欠陥である、請求項35に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 酵母がプロテアーゼ欠陥である、請求項36に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 哺乳動物細胞により発現される、請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 培養で哺乳動物細胞により発現される、請求項38に記載のアルブミン融合タンパク質。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載のアルブミン融合タンパク質と、製薬上許容される担体とを含んでなる、組成物。
- 請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質を投与する工程を含んでなる、患者で疾患または障害を治療する方法。
- DX‐890および/またはDPI‐14により調節される嚢胞性線維症または嚢胞性線維症関連疾患または障害の患者を治療する方法であって、
請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質の有効量を投与する工程を含んでなり、クニッツドメインペプチドがDX‐890またはDPI‐14、またはその断片もしくは変種である、方法。 - 非融合状態にあるDX‐890および/またはDPI‐14またはその断片もしくは変種のインビボ半減期と比較して、DX‐890および/またはDPI‐14またはその断片もしくは変種のインビボ半減期を延長させるのに十分な、アルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変種へ、DX‐890および/またはDPI‐14またはその断片もしくは変種を融合させる工程を含んでなる、DX‐890および/またはDPI‐14またはその断片もしくは変種のインビボ半減期を延長する方法。
- DX‐88により調節される遺伝性血管性浮腫または遺伝性血管性浮腫関連疾患または障害の患者を治療する方法であって、
請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質の有効量を投与する工程を含んでなり、クニッツドメインペプチドがDX‐88またはその断片もしくは変種である、方法。 - 非融合状態にあるDX‐88またはその断片もしくは変種のインビボ半減期と比較して、DX‐88またはその断片もしくは変種のインビボ半減期を延長させるのに十分な、アルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変種へ、DX‐88またはその断片もしくは変種を融合させる工程を含んでなる、DX‐88またはその断片もしくは変種のインビボ半減期を延長する方法。
- 癌、癌関連疾患、出血、またはDX‐1000により調節される障害の患者を治療する方法であって、
請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質の有効量を投与する工程を含んでなり、クニッツドメインペプチドがDX‐1000またはその断片もしくは変種である、方法。 - 非融合状態にあるDX‐1000またはその断片もしくは変種のインビボ半減期と比較して、DX‐1000またはその断片もしくは変種のインビボ半減期を延長させるのに十分な、アルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変種へ、DX‐1000またはその断片もしくは変種を融合させる工程を含んでなる、DX‐1000またはその断片もしくは変種のインビボ半減期を延長する方法。
- 請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列を含んでなる、核酸分子。
- 請求項48に記載の核酸分子を含んでなる、ベクター。
- 請求項48に記載の核酸分子を含んでなる、宿主細胞。
- 請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質の有効量と、製薬上許容される担体または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1に記載のアルブミン融合タンパク質の製造方法であって、
(a) 生物で発現しうるアルブミン融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸を用意し、
(b) 核酸を生物で発現させて、アルブミン融合タンパク質を形成させ、かつ
(c) アルブミン融合タンパク質を精製する、
ことを含んでなる、方法。 - アルブミン融合タンパク質が、グリコシル化欠陥酵母株で発現されるDX‐890および/またはDPI‐14アルブミン融合体を含んでなる、請求項52に記載の方法。
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