JP2015528454A - 眼血管増殖性疾患の処置におけるvegfアンタゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
網膜または角膜における酸素の欠乏は、新たな血管の形成、すなわち血管新生(neovascularization)と呼ばれるプロセスをもたらしうる。低酸素条件は、新たな血管の増殖を刺激する、血管内皮成長因子(VEGF)の発現を誘導する。
本発明は、眼血管増殖性疾患の処置における非抗体VEGFアンタゴニストの使用に関する。本発明は、さらに、医師を訪れる総数を減少させ、患者のコンプライアンスをより向上させ、視力の安定化または改善などの全体的な疾患のアウトカム(outcome)をより良好にする、処置スケジュールを提供する。
VEGFは、血管形成(angiogenesis)を刺激する十分に特徴付けられたシグナルタンパク質である。2つの抗体VEGFアンタゴニスト、すなわち、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))およびベバシズマブ(Avastin(登録商標))が、ヒト使用のために承認されている。眼血管増殖性疾患に罹患している患者は、ベバシズマブおよびラニビズマブを用いて処置されてきた(Filhoら、Acta Ophthalmol(2011年)89(7):e567〜72頁;Stevensonら、Ocul Surf(2012年)10(2):67〜83頁)。
を有することができ、ジスルフィド架橋は、各々の単量体内の残基30−79、124−185、246−306、および352−410の間と、単量体の間の残基211−211および214−214の間で形成されうる。
を有することができ、VEGF−トラップと同様に、二量体として存在しうる。この融合タンパク質および関連分子は、EP1767546においてさらに特徴付けられている。
本発明の一態様において、非抗体VEGFアンタゴニストは、眼血管増殖性疾患の患者を処置するために特に有用である。眼血管増殖性疾患の顕著な特徴は、しばしば、角膜または虹彩などの、通常は血管化されていない場所における、新たな血管の望ましくない増殖である。新たな血管の増殖は、網膜または角膜への不十分な酸素供給により誘発されうる。低酸素条件は、VEGFの発現を直接的に誘導し、それにより血管新生を刺激する。
本発明の非抗体VEGFアンタゴニストは、一般的に、硝子体内注射を介して患者に投与されるが、徐放デポー、眼プラグ/リザーバー、または点眼剤などの他の投与の経路を使用してもよい。水性形態における投与が通常であり、典型的な容量は20〜150μl、例えば、40〜60μl、または50μlである。注射は、30ゲージ×1/2インチ(12.7mm)針を介することができる。例えば、アフリベルセプトは、一般的に、硝子体内注射を介して、2mgの用量(10mMリン酸ナトリウム、40mM塩化ナトリウム、0.03%ポリソルベート20、および5%スクロース、pH6.2において40mg/mLを含む0.05mL緩衝液中に懸濁)で投与する。しかし、通常の用量は、より小さな小児、特に乳児の処置のために少なくしてもよい。本発明のVEGFアンタゴニストで乳児を処置するための用量は、通常は、成人に投与される用量の50%である。より小さな用量(例えば、毎月の注射当たり0.5mg)を使用してもよい。角膜血管新生に罹患している患者は、特に、点眼の形態の非抗体VEGFアンタゴニストの局所投与が有益であろう。角膜血管新生を有する患者のためのさらなる好ましい投与様式は、結膜下注射または角膜内注射である。
非抗体VEGFアンタゴニストは、徐放製剤として提供されうる。徐放製剤は、典型的には、治療的薬剤を生分解性ポリマーと混合する、または治療的薬剤を微粒子中にカプセル化することにより得られる。ポリマーベースの送達組成物の製造条件を変更することにより、結果として得られる組成物の放出動態特性を調節することができる。
抗体VEGFアンタゴニストと比較すると、本発明の非抗体VEGFアンタゴニストは、投与の間隔を長くすることを可能にし、より費用効果のある治療をもたらす。さらに、より良い患者のコンプライアンスが、硝子体内注射をそれほど頻繁に実施する必要がない場合に達成される。これは、視力を改善する、または視力喪失を防止するために、複数回の注射を要求しうる、眼血管増殖性疾患に罹患している患者において特に有利である。
本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の処置と組み合わせて使用してもよい。
用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」ならびに「なる(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、Xから排他的になってもよいし、または、追加のものを含んでもよい(例えば、X+Y)。
比較例1
合計397人の患者を臨床試験に登録して、網膜静脈分枝閉塞症(BRVO)に続く黄斑浮腫の患者における0.3mgまたは0.5mgラニビズマブの眼内注射の有効性および安全性を評価した。適格患者は、ラニビズマブの0.3mgまたは0.5mgの毎月の眼内注射またはシャム注射を受けるように1:1:1に無作為化した。
40人の患者を臨床試験に登録した。事前にレーザー処置または硝子体切除を行っていない高リスクの増殖性網膜症患者だけを試験に含めた。患者は、汎網膜光凝固(PRP)またはPRP+硝子体内VEGFアンタゴニスト治療を受けるように無作為に割り当てた。PRPを、2つのセッション(0および2週目)において施した。600〜800の500μmスポットを、セッション毎に実施した。硝子体内ラニビズマブは、硝子体内VEGFアンタゴニスト治療を受けた群において、第1のレーザーセッションの終了時に投与した。16および32週目に、患者を再評価した。活性な新たな血管がフルオレセイン血管造影により検出された場合、眼を再処置した。PRP/VEGFアンタゴニスト群中の患者は、硝子体内ラニビズマブを受けた。PRP群中の患者は、活性な新たな血管の四半部当たり500μmの追加スポットを受けた。
ラットモデルにおける角膜血管新生に対するKH902の結膜下注射の阻害効果を試験した。角膜血管新生は、アルカリ熱傷により誘導した。ラットを無作為に4つの群に分けた:(1)1群は、KH902の結膜下注射(30mg/mL)を受けた。(2)2群は、デキサメタゾン(1mg/mL)の結膜下注射を受けた。(3)3群は、1群においてKH902を注射するために使用された溶媒の結膜下注射を受けた。(4)4群は、生理食塩水の結膜下注射を受け、それは、2群においてデキサメタゾン用の溶媒として使用された。
20人の患者が、非盲検パイロット試験に登録され、増殖性糖尿病網膜症の処置において、2.0mgの硝子体内投与されたアフリベルセプトの使用を評価する。全ての患者が、登録時に活性な増殖性網膜症を呈する。患者を2つの群に無作為化する。
20人の患者を、非盲検パイロット試験に登録し、血管新生緑内障(NVG)の処置における2.0mg(0.05ml)の硝子体内に投与されたアフリベルセプトの使用を評価する。患者を2つの群に無作為化する。第1群中の患者は、ベースラインでのアフリベルセプト注射の単一硝子体内注射を受け、標準治療(PRP)が続く。第2群中の患者は、3回の硝子体内アフリベルセプト注射(ベースラインでの1回、4週目および8週目での2回の追加注射が続く)を受ける。追加注射は、8週間毎の間隔を空ける。両群が、合計52週間にわたり処置される。
24人の患者を非盲検試験に登録し、増殖性糖尿病網膜症および網膜中心静脈閉塞性疾患に続発する増殖性網膜症および/または黄斑浮腫を伴う患者において、毛細血管非灌流に対するアフリベルセプトの繰り返し硝子体内注射の影響を評価する。患者を2つの群に無作為化する。第1群中の患者は、試験の12カ月間の期間にわたり毎月、硝子体内アフリベルセプト注射を受ける。第2群中の患者は、最初の6カ月間にわたり毎月、次に、次の6カ月間にわたり隔月、硝子体内アフリベルセプト注射を受ける。再処置基準によって、患者を、必要に応じて、第2の6カ月間において毎月処置することを可能にする。主要評価項目は、ベースライン、3カ月目、6カ月目、および12カ月目に広角血管造影により測定した毛細血管非灌流の存在および量により評価される通りの、毛細血管非灌流における平均変化を含む。
角膜移植時に角膜縁にわたり0.5mmを上回り横断する1つまたは複数の四半部において角膜血管新生を伴う10人の患者を、第1相前向き無作為化非盲検臨床試験に登録する。患者を2つの群に無作為化する。第1群中の患者は、標準的治療処置(ステロイドおよびシクロスポリン)に加えて、結膜下注射を介して2mg(0.05mL)アフリベルセプトを受ける。患者は、移植の4週間(±1週間)前に、1回の注射を受ける。患者は、角膜移植の終結時、第2の注射を受ける。患者は、追跡調査期間の間に、角膜血管新生の再発(角膜上で、角膜縁を過ぎて、または以前に文書化された範囲を超えた血管の延長を横断する>1.0mmとして定義する)のために、必要に応じた繰り返し注射(処置間において最低30日間)を受けてもよい。第1群中の患者は、標準的治療(ステロイドおよびシクロスポリン)処置だけを受ける。本試験における主要評価項目は、角膜移植を受けている、角膜血管新生を伴う患者における有害事象の発生率および重症度により定義される通りの、安全性である。
Claims (21)
- 患者に非抗体VEGFアンタゴニストを投与する工程を含む、眼血管増殖性疾患を有する患者を処置するための方法。
- 患者が、増殖性糖尿病網膜症、静脈閉塞性疾患、虹彩ルベオーシス、角膜血管新生、または血管新生緑内障に罹患している、請求項1に記載の方法。
- 角膜血管新生が、炎症状態に続発する、請求項2に記載の方法。
- 炎症状態が、感染性作用因子(infectious agent)により誘発される、請求項3に記載の方法。
- 炎症状態が、ヘルペス性角膜炎、トラコーマ、またはオンコセルカ症である、請求項3に記載の方法。
- 角膜血管新生が、コンタクトレンズの使用に続発する、請求項2に記載の方法。
- 非抗体VEGFアンタゴニストが、角膜移植の前に投与される、請求項1に記載の方法。
- 非抗体VEGFアンタゴニストが、点眼剤の形態で投与される、請求項3から7のいずれか一項に記載の方法。
- 患者に抗炎症剤を投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 患者に、抗菌剤、抗ウイルス剤、または駆虫剤と組み合わせて投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 静脈閉塞性疾患が、網膜静脈分枝閉塞症または網膜中心静脈閉塞症に起因している、請求項2に記載の方法。
- 患者が、増殖性糖尿病網膜症に罹患しており、非抗体VEGFアンタゴニストが、レーザー光凝固治療と組み合わせて投与される、請求項2に記載の方法。
- 非抗体VEGFアンタゴニストが、レーザー光凝固治療の前に投与される、請求項12に記載の方法。
- 非抗体アンタゴニストが、組換えヒト可溶性VEGF受容体融合タンパク質およびVEGF−Aに結合するアンキリンリピートドメインを含む組換え結合タンパク質から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、請求項14に記載の非抗体VEGFアンタゴニスト以外のVEGFアンタゴニストの3回を上回る注射を受けた、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 非抗体VEGFアンタゴニストおよび抗炎症性化合物の両方が、硝子体内に投与される、請求項15に記載の方法。
- 非抗体VEGFアンタゴニストが、6週間毎、8週間毎、または10週間毎に投与される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 非抗体VEGFアンタゴニストが、継続的に投与される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 非抗体VEGFアンタゴニストの第1の用量が、眼血管増殖性疾患の初期診断後に投与され、非抗体VEGFアンタゴニストの第2の用量が、眼血管増殖性疾患が第1の用量の投与後に持続または再発する場合にだけ投与される、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の処置と第2の処置の間の間隔が、少なくとも6週間、少なくとも8週間、または少なくとも10週間である、請求項19に記載の方法。
- 第1の処置と第2の処置の間の間隔が、少なくとも3カ月間、6カ月間、または9カ月間である、請求項19記載の方法。
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