JP2020532586A - 網膜血管性疾患の処置のためのangio−3 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年8月31日に出願された米国特許出願第62/553,051号に対して優先権を主張し、その開示は、目的のために参照によりその内容全体が本明細書に組み入れられる。
網膜血管性疾患としては、加齢性黄斑変性症、網膜症、血管閉塞、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、および角膜新生血管形成が挙げられる。網膜血管性疾患、例えば、加齢性黄斑変性症(AMD)は、先進国において、高齢者の法的盲の最もよくある原因である(Van Leeuwen et al. (2003), European Journal of Epidemiology 18: 845-854(非特許文献1))。これは、中心部の高い視力が進行的に喪失することを特徴とする異種性疾患である。患者にとって、これは、患者が、読む能力、顔を認識する能力を失い、日常の作業が大きな障害になるので、生活の質を劇的に悪くする。世界保健機関(WHO)によれば、AMDが理由で、合計で3,000万〜5000万の個体が罹患しており、約1400万人が盲目または重度の視力機能障害である(Gehrs et al., (2006) Annals of Medicine 38:450-471(非特許文献2))。
対象において網膜血管性疾患を処置する方法が本明細書において提供される。本方法は、配列
を有するペプチドを含む薬学的有効量の組成物を対象に投与することを含む。組成物は、経口的に、静脈内注射によって、または硝子体内注射によって、または舌下送達によって、対象に投与することができ、投与は、対象において網膜血管性疾患を処置する。
(SEQ ID NO: 3)を有するペプチドNを含む薬学的有効量の組成物を対象に投与することを含む。組成物は、経口的に、静脈内注射によって、または硝子体内注射によって対象に投与することができ、投与は、対象において網膜血管性疾患を処置する。
Angio-3ペプチドを含む組成物を投与することによって網膜血管性疾患を有する対象を処置するための組成物および方法が、本明細書において提供される。Angio-3ペプチドは、網膜血管性疾患を有する患者において新血管の形成を阻止するように作用し、抗VEGF療法に応答性でない患者に特に有用である。本療法は、好都合には、経口的に、または静脈内注射によって、または硝子体内注射によって、送達され得る。
(1)アラニン(A)、グリシン(G);
(2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
(3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
(4)アルギニン(R)、リジン(K);
(5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
(6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
(7)セリン(S)、スレオニン(T);および
(8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton, Proteins (1984)を参照されたい)。
の配列を有する。Angio-3ペプチドはまた、SEQ ID NO: 1からの修飾を含み、血管新生を阻止する機能を依然として保持するペプチドでもよい。ペプチドに対するいくつかの典型的な修飾としては、配列修飾および化学修飾が挙げられる。
の配列(SEQ ID NO: 3)を有する。任意で、網膜血管性疾患を処置するのに使用することができるAngio-3ペプチドはPep-Qであり、これは、Xaaがホモアルギニンである、
の配列(SEQ ID NO: 4)を有する。
このパイロット有効性研究は、NHPのレーザー誘導性脈絡膜新生血管形成(「CNV」)モデルで行った。このパイロット研究のために4匹のサルを使用し、各動物は眼検査手法を受けた。筋肉内ケタミン(10〜20mg/kg)およびメデトミジン(0.02mg/kg;IM)で動物を鎮静させた。局所麻酔(1〜2滴の1%キシロカイン)をかけて、眼の不快感を低減させた。眼イメージング手法のために、2.5%塩酸フェニレフリンおよび1%トロピカミドの滴剤で非ヒト霊長類の瞳孔を散大した。
以前に述べられているように(Lai CM et al., 2005)CNVのためのモデルを作るために、動物の両眼にレーザー光凝固術を行った。手短に言えば、500〜800mWのパワー強度、50ミクロンのスポットサイズ、および0.1秒の持続時間のプロトコールで、9つのレーザー火傷を各眼の黄班の周囲に格子状に与えた。各レーザースポットから中心窩までの距離は、0.5〜1乳頭径サイズに維持した。中心窩を傷つけないように注意した。
動物に麻酔をかけた後、一滴のキシロカインを結膜嚢中に落とすことによって、眼に局部麻酔をかけた。5%ポビドンヨード溶液を結膜嚢に入れた。自己保持開瞼器を眼の中に設置した。キャリパーを使用して、輪部の後ろ2mmの位置を測定し、印を付けた。鉗子も使用して眼を安定化し、30ゲージの針を使用して硝子体内注射を行った。15日目(レーザー損傷から14日後)に、試験化合物(50μl中2mg)を両眼に単回IVT注射によって投与した。すべての動物に対して毎日ケージサイド観察を行って、任意の眼の異常を含めた健康不良の臨床徴候についてモニターした。
レーザー前ならびにレーザー後14日目、およびレーザー後29日目(処置から2週間目)に、両眼に対して眼底撮影を行った。撮影のために、前述のように瞳孔を散大し、眼底カメラ(TopCon Corp., Tokyo, Japan)で画像化した。眼底写真を使用して、網膜中の任意の変化、例えば、炎症および色素沈着を検出した。
・グレード1−過蛍光なし−漏出なし
・グレード2−過蛍光−漏出なし
・グレード3−過蛍光−遅い漏出
・グレード4−スポットを越えて遅い漏出がある、明るい過蛍光
レーザー前ならびにレーザー後14日目、およびレーザー後29日目(処置から2週間目)に、両眼に対してOCTを行った。
30日目に動物を屠殺した。さらなる解析のために、眼、血液、眼液および内臓を採取した。
本発明者らの研究結果は、Angio-3ペプチドが、KIMBAマウスにおいて網膜の血管新生を有意に減弱することを示した(図1A〜D)。Eylea(陽性対照)は、IVTによって、6週齢のKimbaマウスで処置を開始した場合に、処置後4週間だけ有効である。しかし、Angio-3(試験ペプチド)は処置後16週までの間有効である(図2A〜D)。このデータは、マウスモデルにおける長時間のAngio-3の有効性を示す。レーザー誘導性マウスモデルの研究によって、Angio-3ペプチドが、単回投与によって、10週目まで、I/V経路を介して網膜および脈絡膜の血管新生を有意に減弱することが実証された(図3A〜C)。全身経路は、天然の創傷治癒過程、月経周期および行動変化に影響を及ぼさず、これは、Angio-3はIV経路を介して与えられても安全であることを示す。Angio-3はまた、IVT経路を介して、抗VEGFよりも、網膜および脈絡膜の血管新生を有意に減弱する(図4A〜B)。Angio-3はまた、舌下経路を介して、抗VEGFよりも、網膜および脈絡膜の血管新生を有意に減弱することを示す(図5A〜C)。さらに、本発明者らの研究は、Angio-3は、網膜および脈絡膜の血管性疾患のための潜在的な長時間作用型抗血管新生剤であり得ることを示す(図3および4)。さらに、本発明者らはまた、Angio-3処置ありおよびなしで、網膜機能を判定した。すべての群で認められた網膜機能に有意な違いはなかった。しかし、a波およびb波の応答は、26週目でベースラインより低く、これは、通常の加齢過程が原因であった(図3D)。ラットCNVモデルの研究で、最適用量が見出された。Angio-3は、5μg用量で、IVT経路を介して、抗VEGFよりも、網膜および脈絡膜の血管新生を有意に減弱する(図6A〜B)。
NHPにおけるレーザー誘導性CNVは、RADの創薬および開発のためのゴールドスタンダードである。このパイロット研究の結果は、Angio-3がEyleaに近い有効性を示し、このペプチドは抗血管新生療法非応答者にとって利点であろうことを確証する。
動物:
この研究の目的は、網膜血管性疾患に対する、比較基準のマウス抗VEGFと対比して、Angio-3ペプチドの有効性を評価することであった。C57BL/6J野生型(WT)マウスは、InVivos(Singapore)から購入した。Kimbaトランスジェニックマウス繁殖動物は、The Lions Eye Institute, Perth, Australiaから購入した。Brown Norwayラットは、Charles & River Laboratoriesから購入した。本発明者らの施設で、KIMBAマウス繁殖コロニーを維持し、本研究のためにマウスを繁殖させた。動物は12時間明/12時間暗サイクルで飼育し、食物および水は自由に与えた。すべての動物の取扱いおよび管理は、SingHealth Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC],Singaporeによって認められた指針に従って行い、動物実験について、Association for Research in Vision and Ophthalmology(ARVO)の推奨に従って行う。
Kimbaマウス(n=39)は、ヒト血管内皮増殖因子(hVEGF)タンパク質の光受容体特異的過剰発現によって生成された、網膜新生血管形成についてのトランスジェニックマウスモデルである。網膜新生血管形成の変化は、透過性の増大、周皮細胞および内皮細胞の喪失、血管の蛇行、白血球停滞および毛細血管の遮断、脱落および出血を含む。Kimbaマウスモデルは、hVEGFを標的にするように設計されている抗血管新生分子を試験するのに特に適している。
静脈内(IV)経路、100μlの体積の単回注射を介して、25mg/kg BwtのAngio-3をKimbaマウスに与えた。Angio-3はまた、硝子体内(IVT)経路を介してKimbaマウスに注射した(1μg用量で1μlの体積の単回注射)。
CNVを誘導するために、4か所のレーザー光凝固部位を両眼の視神経乳頭の周囲に同心円状に配置した。マウスについて120mWおよびラットについて250mWの相対効力スケール、0.05秒の暴露時間、および50μmのスポットサイズで、ダイオードレーザー(810nm)を使用した。レーザー光線の分散を避けるために、レーザースポットはクリスタルカバーを用いて焦点を合わせた。気泡の形成によって、ブルッフ膜の破裂を確認した。
動物を一晩(12時間)暗適応させ、薄暗い赤色光下で、記録の準備を行った。記載されるように、知覚消失および瞳孔散大を誘導した。ERG記録のために安定な再現性のある位置を確保するために、背上部および背下部にわたって、ファスナーストリップでステージに動物を軽く固定した。体温は、ステージの最上部に固定されたポンプ式加熱パッド(TP500 T/Pump; Gaymar Industries, Orchard Park, NY)で37℃から38℃の間に維持した。ERGは、角膜の単極電極(Mayo, Aichi, Japan)を用いて記録した(Espion; Diagnosis LLC, Redwood City, CA.)。参照電極として働くようにゴールドカップ電極(Grass-Telefactor, West Warwick, RI)を口内に設置し、接地電極として働くように銀−塩化銀電極(Grass-Telefactor, West Warwick, RI)を尾に設置した。記録は、暗適応(暗順応)条件下で、幅広い刺激強度(0.3-log単位の増分で、3.3〜1.0 log cd *s/m2)で行った。各強度での応答は、少なくとも5回の試行の平均であった。シグナルは、1〜100Hzの帯域通過フィルターにかけ、1kHzで得た。ERG記録セッションの持続時間は、各動物についておよそ30分であった。
扁平化網膜を、氷冷70%vol/volエタノール中で20分間、次いで、PBS/1%Triton X-100中で30分間、透過性にした。血管構造を染色するために、AlexaFluor 568とコンジュゲートしたグリフォニア・シンプリシフォリア(Griffonia simplicifolia)イソレクチンB4(5μg/mL;Invitrogen-Molecular Probes, Eugene, OR)とともに、網膜を、1×PBS中で、4℃で一晩インキュベートした。次いで、網膜を1×PBS中で10分間ずつ3回すすぎ、退色防止培地(Prolong Antifadeキット(P7481);Invitrogen- Molecular Probes)中にマウントし、カバーガラスで密閉した。蛍光イメージングおよび共焦点顕微鏡(Live Cell TIRF SystemおよびA1R共焦点顕微鏡;Singapore Bio Imaging Centre-Nikon Imaging Centre, Singapore)で、網膜の血管構造の画像を取り込んだ。
本発明者らの研究結果は、Angio-3ペプチドが、KIMBAマウスにおいて網膜の血管新生を有意に減弱することを示した(図1A〜D)。Eylea(陽性対照)は、IVTによって6週齢のKimbaマウスで処置を開始した場合に、処置後4週間だけ有効である。しかし、Angio-3(試験ペプチド)は処置後16週までの間有効である(図2A〜D)。このデータは、マウスモデルにおける長時間のAngio-3の有効性を示す。レーザー誘導性マウスモデルの研究によって、Angio-3ペプチドが、単回投与によって、10週目まで、I/V経路を介して網膜および脈絡膜の血管新生を有意に減弱することが実証された(図3A〜C)。全身経路は、天然の創傷治癒過程、月経周期および行動変化に影響を及ぼさず、これは、Angio-3はIV経路を介して与えられても安全であることを示す。Angio-3はまた、IVT経路を介して、抗VEGFよりも、網膜および脈絡膜の血管新生を有意に減弱する(図4A〜B)。Angio-3はまた、舌下経路を介して、抗VEGFよりも、網膜および脈絡膜の血管新生を有意に減弱することを示す(図5A〜C)。さらに、本発明者らの研究は、Angio-3は網膜および脈絡膜の血管性疾患のための潜在的な長時間作用型抗血管新生剤であり得ることを示す(図2および3)。
B6Jマウスでは、100ng、1μg、5μgのPEP-Q、PEP-N(修飾されたAngio-3)、Angio-3、およびEyleaの単回硝子体内(IVT)注射を行い、これは、レーザー誘導性CNVモデルの予防方式(レーザーの前)方法で試験し、注射は、上記のように説明された。
HRMEC細胞のVEGF誘導性増殖に対するAngio-3の効果
100μlの培地中2000個のHRMEC細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃のCO2インキュベーター中に置いた。化合物がVEGF誘導性HRMEC増殖に対して有する効果を評価するために、0.5%FBSが補充されたEBM-2中で一晩血清を欠乏させた後に、様々な濃度のAngio-3の存在下で、10ng/mlのVEGF165または50ng/mlのVEGF165で細胞を処理した。300μg/mlのAvastinを陽性対照として使用した。3日間の処理の後に、Alamar-Blueアッセイを行った。
8.0μm孔径のインサートを含む24ウェル細胞培養プレート中で、トランスウェル遊走アッセイを行った。HRMEC細胞は、アッセイの前に一晩血清を欠乏させた。下部チャンバーをEBM-2、50ng/ml VEGF165+様々な濃度の阻害剤が補充されたEBM-2で満たした。EBM-2中の1×105個の細胞を上部チャンバーに播種した。37℃で一晩、膜の反対側に細胞を遊走させた。膜の最上部の細胞を拭き取り、反対側に遊走した細胞を固定し、0.4%クリスタルバイオレットで染色した。無作為に選択した5視野について、10×対物レンズの下で細胞数を数えた。
50μlの冷Matrigel GFR(BD Biosciences)を96ウェルプレートに加え、プレートを37℃で1時間インキュベートして、ゲル形成させた。次いで、HRMEC(1×105/ウェル)を、EBM-2中、様々な濃度のAngio-3とともにまたはそれなしで、50ng/mlのVEGF165が補充されたEBM-2中で、Matrigel上にプレーティングし、300μg/mlのAvastinを陽性対照として使用した。一晩インキュベーションした後、倒立位相差写真顕微鏡を使用して、細胞のネットワーク増殖領域の無作為に選択した5視野を撮影した。Image J Angiogenesis Analyzerを使用して、管ネットワークを定量化した。
hVEGFを過剰発現する8週齢のKIMBAマウスを一晩(少なくとも12時間)暗適応させ、すべての手法は薄暗い赤色光下で行った。ケタミン(20mg/kg体重)とキシラジン(2mg/kg体重)の組み合わせで、マウスに麻酔をかけた。1%トロピカミド(Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX, USA)および2.5%フェニレフリン(Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Inc., Tampa, FL, USA)の点眼液の局所投与で瞳孔を散大した。
滲出型AMDの実験モデルとして、カニクイザルにおいてレーザー誘導性脈絡膜新生血管形成(CNV)モデルを開発し、検証した。目的は、試験ペプチドの有効性および用量応答をEylea(臨床化合物)と区別することである。5匹の雄のカニクイザルの5つの群を本研究で使用した。2mgのAngio-3;ペプチドQ(SEQ ID NO: 4)、およびEylea(登録商標)(投与体積50μl)をそれぞれ、3群にIVT投与した。5匹のサルの1群に4mgのペプチドQを与えた。1群は、いかなる薬物処置もないレーザー対照として扱った。レーザーをあてた後14日目に、薬物の単回IVT注射によって両眼に注射した。フルオレセイン血管造影によって活性なCNVの発生を評価し、14日目に新生血管形成および漏出性のベースラインの程度を測定し、28日目に最終的な眼底フルオレセイン血管造影評価を行った。漏出面積は、ImageJソフトウェアによって定量化した。レーザー体積は、SD-OCT画像を使用して、Spectralis-Heidelbergソフトウェアによって定量化した。図25A〜Fに結果を示す。
80mg/kgのケタミンと5mg/kgのキシラジンの組み合わせでマウスに麻酔をかけた。局部的鎮痛のために、角膜の表面に1%キシロカインを一滴投与した。およそ2mmの直径の、濾紙の丸い小片を、1M NaOHの溶液に浸した。NaOHに浸した一枚の濾紙を滅菌した鉗子で選び取った。濾紙を確実に正しく設置するために、NaOHに浸した濾紙を顕微鏡下で中心角膜上に設置した。これを30秒間放置して、およそ2×2mm2の面積の急性アルカリ熱傷を生成した。濾紙を除去し、次いで、10mlの1×PBSを2回眼に軽く流し、残留する1M NaOHを洗い流した。マウスの片方の眼のみを損傷させ、もう片方の目を対照として扱った。一滴の1×ペプチドQ(試験化合物として1%溶液)、またはPBSからなるビヒクル対照を、局所的に角膜に投与した。7日にわたって3回/日で、投与を繰り返した。エンドポイントで、以下に述べるように臨床評価を行い、角膜のフラットマウントのために眼を摘出した。
2mmのトレフィンを使用して、創傷サイズに印を付けた。鉗子を使用して剥ぐことによって、上皮、基底膜、およびいくつかの実質層を除去した。0〜5日目まで、角膜の創傷領域に対してフルオレセイン染色を行った(2回の独立の実験、1群あたりn=6匹のマウス)。マウスの角膜を傷つけ、扱う場合は穏やかな注意深いアプローチをとり、フルオレセインを希釈し、染色後数秒以内に細隙灯画像を撮らなければならなかった。ImageJソフトウェアによって創傷領域を定量化した。スチューデントのt検定を使用して、2群間でデータを比較した;P<0.05を有意であるとみなした。図28Aおよび28Bに結果を示す。Angio-3は、通常の創傷治癒過程に悪影響を及ぼさなかった。
Claims (24)
- 前記組成物が、2〜50mg/kg Bwtの前記ペプチドを含み、静脈内注射によって投与される、請求項1記載の方法。
- 前記組成物が、0.1μg/kg〜2mg/kg Bwtの前記ペプチドを含み、硝子体内注射によって投与される、請求項1記載の方法。
- 前記組成物が、2〜10mg/kg Bwtの前記ペプチドを含み、経口的に投与される、請求項1記載の方法。
- 前記組成物が、4〜10週ごとに少なくとも1回、静脈内(IV)または硝子体内(IVT)経路のいずれかを介して投与される、請求項1記載の方法。
- 前記組成物が、6か月間隔で1〜2週にわたって少なくとも1日1回、経口的に投与される、請求項1記載の方法。
- 対象が抗VEGF療法に応答性でない、請求項1記載の方法。
- 前記抗VEGF療法が抗VEGF抗体である、請求項2記載の方法。
- 前記対象が、加齢性黄斑変性症、網膜症、または血管閉塞を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、または角膜新生血管形成を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 対象において網膜血管性疾患を処置する方法であって、
(a)抗VEGF療法に応答性でない網膜血管性疾患を有する対象を選択すること;および
(b)配列SEQ ID NO: 1を有するペプチドを含む組成物を該対象に投与すること
を含み、投与が、該対象において該網膜血管性疾患を処置する、方法。 - 前記組成物が静脈内投与のために製剤化される、請求項12記載の方法。
- 前記組成物が硝子体内注射のために製剤化される、請求項12記載の方法。
- 前記組成物が経口投与のために製剤化される、請求項12記載の方法。
- 前記対象が、加齢性黄斑変性症、網膜症、または血管閉塞を有する、請求項12〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、または角膜新生血管形成を有する、請求項12〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が抗血管新生療法に応答性でない、請求項12〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗血管新生療法が抗VEGF療法である、請求項18記載の方法。
- 前記抗VEGF療法が抗VEGF抗体である、請求項19のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項12〜20のいずれか一項記載の方法。
- 前記ペプチドが固相Fmoc化学によって合成される、上記請求項のいずれか一項記載の組成物を製造する方法。
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