JP2009538879A - 後眼部の疾患治療用のステロイドプロドラッグの使用 - Google Patents

Abstract

【課題】長期間にわたり、活性ステロイドを治療的有効量で眼内に輸送するための組成物を提供すること。好ましくは、当該組成物は、疾患部位に治療的有効量のステロイドを輸送する。好ましくは、当該組成物は、患者の疾病の治療に必要なステロイドの治療の量を輸送する。
【解決手段】ヒト又は動物の眼疾患又は症状の治療用の薬剤又は眼科用組成物の調製への、ステロイド（特にコルチコステロイド）系のプロドラッグの使用。前記薬剤又は眼科用組成物は、侵襲的手段（好ましくは眼内注入、より好ましくは硝子体内注入）により投与され、治療効果を有する薬剤をｉｎ ｓｉｔｕで持続的放出する
【選択図】なし

Description

本発明は眼疾患の分野に関し、具体的にはヒト又は動物の眼内疾患の少なくとも１つのステロイドを用いた治療分野、より具体的には少なくとも１つのコルチコステロイドを用いた治療分野に関する。

本発明は特に、少なくとも１つのステロイド（好ましくはコルチコステロイド）を含有する眼科用組成物又は装置（好ましくは眼科用エマルジョン）に関する。本発明は、かかる眼科用組成物の投与、特にそれらの眼内への投与に関する。本発明はまた、眼内（特に後眼部）における、治療的有効成分（特にコルチコステロイド）の制御放出に関する。

後部眼における疾患とは、主に、脈絡膜又は強膜、硝子体、硝子体眼房、網膜、視神経、並びに後部眼において形成される又は分布する血管及び神経などの、後部眼の部位に影響を及ぼす疾患のことである。

ステロイドは従来、主に後眼房に影響を及ぼす眼疾患の治療に用いられており、特に中心レチナール静脈閉塞（ＣＲＶＯ）、網膜分枝静脈閉塞症（ＢＲＶＯ）、絨毛膜様の黄斑浮腫（ＣＭＥ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性黄斑網膜症、ブドウ膜炎及び加齢による黄斑部変性（ＡＲＭＤ）の治療に用いられている。これらの治療は通常、それらの全身投与を意味するものであり、それにより副作用を生じさせることが知られており、眼疾患の治療において重要な問題である。これらの副作用の存在のみによって、ステロイドの全身投与によるこれらの眼疾患の治療による利益が減少する。

また、他の投与様式、例えば脈絡膜上、結膜下、後部延髄及び硝子体内への投与もこれまで検討されている。局所投与に関しては、反復局所投与後の硝子体液へのデキサメタゾンの浸透がごくわずか（１０時間にわたり、１時間おきに０．１％のデキサメタゾンスルフェートを点眼した場合、２ｎｇ／ｍｌ未満の濃度）であることが知られている（非特許文献１、Ｗｅｉｊｔｅｎｓ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００２）。一方では、７．５ｍｇのデキサメタゾンの単回経口投与の後における、血清及び硝子体の濃度がそれぞれ６０及び５ｎｇ／ｍｌであることが報告されている（非特許文献２、Ｗｅｉｊｔｅｎｓ，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１９９８）。

結膜下若しくは眼球周辺への注入後のデキサメタゾンの網膜下濃度は、経口投与後と比較してそれぞれ１２０及び１３倍であることも報告されている（非特許文献３、Ｗｅｉｊｔｅｎｓら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０００）。すなわち、眼内への局所投与が好適であることがわかる。

しかしながら、眼内への大量のステロイドの注射は、全ての眼組織におけるそれらの濃度の突然かつ大量の増加を生じさせ、また望ましくない及びそれに伴う局所的な眼内における副作用（特に緑内症又は白内障の外観又は進行を生じさせる眼内圧の顕著な上昇）を生じさせる。

目の前上葉区におけるコルチコステロイドの存在は特に、これらの副作用の出現に関与するため、望ましくない。

すなわち、疾患部位において可能な限り局所的に、すなわち選択的に、有効量において、コルチコステロイドを投与することに対するニーズが存在する。

その治療効果は特に、活性物質の存在、言い換えると薬剤の半減期により左右される。公知のコルチコステロイドであるデキサメタゾンは、眼内に注入した場合、３．５時間の半減期であることが知られている（非特許文献４、Ｋｗａｋ，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１９９２）。すなわち、治療効果を維持するために反復注入する必要がある。

しかしながら、反復注射は、長期間又は慢性的な疾患に罹患する患者に対して行うことが困難である。更に、反復注射は有害な副作用（例えば網膜分離、ｅｎｄｏｐｈｔａｌｍｙ及び白内障）を増加させるおそれがある。

反復注射によって生じる更なる副作用に対処するため、ステロイドの眼内インプラントが開発された。例えば、ＲＥＴＩＳＥＲＴ（商標）（フルオシノロンアセトニド硝子インプラント、ボシュロム社製）０．５９ｍｇは、後眼部に局所的にフルオシノロンアセトニドを放出するように設計された、滅菌済みのインプラントである。ＲＥＴＩＳＥＲＴ（商標）は最近ＦＤＡの承認を得、後眼部に影響を及ぼす慢性非感染性のブドウ膜炎の治療用の薬剤として提供されている。しかしながら、このインプラントの臨床試験の結果、主な副作用として、眼内圧（ＩＯＰ）の増加及び白内障が見られる傾向があることが示されている。Ｈｏｌｅｋａｍｐらは、長期にわたるフォローアップ試験の後、高濃度での眼球内へのフルオシノロンアセトニド投与の結果、有意な合併症率を生じさせることを発見し、例えば１００％の目における高ＩＯ濃度、及び３０％の目において非虚血性中心レチナール静脈閉塞を示すことが明らかとなった。これらの合併症は、約６０％の目において、インプラントの除去を必要とさせた（非特許文献５、Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００５）。非感染性の後部ブドウ膜炎患者における０．５９ｍｇ又は２．１ｍｇのフルオシノロンアセトニドのインプラントを行った結果、ＩＯＰを減少させる薬剤の必要性が５倍増加した（非特許文献６、Ｊａｆｆｅ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００５）。糖尿病性黄斑浮腫患者における、０．５９ｍｇのフルオシノロンアセトニドの硝子体内インプラントの無作為臨床試験において、最も多く見られた副作用は、深刻な白内障の進行（４３．１％）及び深刻な眼内圧の上昇（８．６％）であった（非特許文献７、Ｐｅａｒｓｏｎ、ＩＳＯＰＴ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、ベルリン、２００６）。ＲＥＴＩＳＥＲＴを用いた臨床試験に基づくと、インプラントの３４週後における患者の約６０％において、ＩＯＰを低下させる薬剤を用いて眼内圧を制御する必要があることがわかる。インプラント後、平均約２年の期間内に、約３２％の患者において、フィルタリングを用いて眼内圧を制御する必要があることが予想される。更に、インプラント後、平均約２年の期間内において、ほとんど全ての有水晶体の目において白内障が進行しており、ゆえに白内障手術が必要となる（ボシュロム社）。

Ｐｏｓｕｒｄｅｘは、７００μｇのデキサメタゾンを含有する、Ａｌｌｅｒｇａｎ社により開発された他の眼内装置であり、インプラント後の１ヶ月において放出がなされる。その有効性はとりわけ、持続的な黄斑水腫に対する効果（非特許文献８、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ＩＳＯＰＴ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２００６）、及び白内障手術後の抗炎症効果（非特許文献９、Ｔａｎ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００４）として示されている。しかしながら、黄斑浮腫の治療における、７００μｇのデキサメタゾンインプラントの安全性及び有効性治験において、１５％の患者においてＩＯＰの顕著な増加（≧２５ｍｍＨｇ）を示した（非特許文献１０、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ＩＳＯＰＴ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，Ｂｅｒｌｉｎ，２００６）。

トリアムシノロンアセトニド（Ｋｅｎａｌｏｇ４０（商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂ社）の、オフラベルでの眼内使用により、間接的な薬剤の持続的放出が生じる（注入後、不溶性のステロイドが硝子体腔に析出し、段階的に可溶化されるのみであるため）。したがって、それは持効性ステロイド組成物と同様であるとして考察できる。しかしながら、この製剤は本来、眼内用途で開発されたものではないため、深刻な合併症（例えば伝染性眼内炎及び無菌性眼内炎、レチナール毒性及びレチナール結晶の蓄積）を生じさせるおそれがある。にもかかわらず、多くの理由から、黄斑浮腫並びに眼性炎症の治療用に、硝子体内への適用が行われていた。更に、テノン嚢下のトリアムシノロンアセトニドケースの遡及分析においても、患者の２１％において眼内圧上昇が確認されている（非特許文献１１、Ｂｕｉ Ｑｕｏｃ，Ｊ Ｆｒ Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ，２００２）。

開発中の他のステロイド含有装置としては、トリアムシノロンアセトニド／ポリカプロラクトンインプラント（非特許文献１２、Ｂｅｅｌｅｙ，Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ａ，２００５）、トリアムシノロン／ポリビニルアルコールインプラント（非特許文献１３、Ｃｉｕｌｌａ，Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００３）、ベタメタゾンポリマーインプラント（非特許文献１４、Ｋａｔｏ，ＩＯＶＳ，２００４ ａｎｄ Ｏｋａｂｅ，ＩＯＶＳ，２００３）などが挙げられる。

コルチコステロイド含有眼内インプラントに関するこれらの研究では、コルチコステロイドが後眼部で長期間維持されるため、治療効果が明らかである場合であっても、望ましくない副作用が生じることを示す。

Ｗｅｉｊｔｅｎｓ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００２ Ｗｅｉｊｔｅｎｓ，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１９９８ Ｗｅｉｊｔｅｎｓら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０００ Ｋｗａｋ，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１９９２ Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００５ Ｊａｆｆｅ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００５ Ｐｅａｒｓｏｎ、ＩＳＯＰＴ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、ベルリン、２００６ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ＩＳＯＰＴ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２００６ Ｔａｎ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００４ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ＩＳＯＰＴ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，Ｂｅｒｌｉｎ，２００６ Ｂｕｉ Ｑｕｏｃ，Ｊ Ｆｒ Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ，２００２ Ｂｅｅｌｅｙ，Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ａ，２００５ Ｃｉｕｌｌａ，Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００３ Ｋａｔｏ，ＩＯＶＳ，２００４ ａｎｄ Ｏｋａｂｅ，ＩＯＶＳ，２００３

したがって、患者にとり好ましい態様（すなわち安全性を確保し、いかなる毒性も示さないこと、特に眼内に投与されたステロイドによる望ましくない全身性の副作用を示さないこと）で、治療的有効量の活性ステロイドの輸送を可能にする眼内装置又は組成物に対するニーズが存在する。

本発明の目的は、長期間にわたり、活性ステロイドを治療的有効量で眼内に輸送するための組成物を提供することである。好ましくは、本発明の組成物は、疾患部位に治療的有効量のステロイドを輸送する。好ましくは、本発明の組成物は、患者の疾病の治療に必要なステロイドの治療の量を輸送する。この実施形態では、本発明の組成物の使用により、オーダーメードによる治療方法が可能となるため、興味深い。本発明の他の目的は、必要となる注入回数を減少させることにより、患者にとっての快適さを改善することである。眼内への注入は特に不快であるため、この更なる目的は患者にとり重要である。

以上の考察から、本発明者は、ステロイドの効果的な投与（好ましくは目内部へのコルチコステロイドの投与）のための代替的な治療経路を鋭意探索した。本発明は、ヒト又は動物の眼疾患又は症状の治療用の薬剤又は眼科用組成物の調製への、ステロイド（特にコルチコステロイド）系のプロドラッグの使用に関する。前記薬剤又は眼科用組成物は、侵襲的手段（好ましくは眼内注入、より好ましくは硝子体内注入）により投与され、治療効果を有する薬剤をｉｎ ｓｉｔｕで持続的放出する。

本発明者は、コルチコステロイドプロドラッグ（デキサメタゾンパルミテート）を眼内注入（詳細には硝子体内注入）することにより、デキサメタゾンのｉｎ ｓｉｔｕでの放出がなされることを見出した。

理論に拘束されるわけではないが、発明者は、ステロイドプロドラッグ（好ましくはステロイドの親油性エステル）の選択的な取り込みが、眼内の炎症細胞（マクロファージ）によってなされるものと考える。炎症を起こす部位におけるマクロファージ活性の増加の結果、疾患部位においてのみ、活性部分が特異的に分解を受け、それにより非特異的な放出が生じることがなくなる。したがって、治療薬剤によって生じうる副作用がほとんど観察されないと考えられる。当該薬剤は疾患部位においてのみ放出され、その結果として、プロドラッグの加水分解を要しない他の眼組織における不必要な副作用が減少する。本発明の実施により、一定期間、眼症状に対する所望の効果を維持でき、その期間においては一定量のプロドラッグが眼内に存在し、それにより一定期間（好ましくは少なくとも１ヵ月）、有効成分が有効量で放出される。すなわち本発明はまた、ステロイドによる眼球内治療を必要とする患者のオーダーメードによる治療の方法の提供に関する。すなわち、各々の患者（男女を問わず）に、本発明のプロドラッグを投与することにより、その患者における病理の発達部位において、必要となる活性ステロイドの正確な量が、眼内で放出されることとなり、それにより硝子体内の活性ステロイドの余分な量及び不必要な量が生じなくなり、副作用を回避することが可能となる。

本発明の更なる効果は、眼内に本発明のステロイドのエステルを投与するとき、全身性の副作用が生じないということである。更に、本発明のプロドラッグ（すなわちステロイドのエステル）を多量に投与しても、通常、硝子体内の多量のステロイドの存在と関連する副作用（すなわち眼内圧の上昇）が生じないということである。本発明の他の効果としては、本発明のプロドラッグを投与すると、硝子体内に一旦留まり、その結果、硝子体内において、不活性なプロドラッグが放出待ちの状態で蓄積されることが挙げられる。本発明の更なる効果は、不活性なプロドラッグは副作用の原因とならないことや、プロドラッグからステロイドへの持続的放出がなされることにより、目に投与されるプロドラッグの量が、活性（有毒な）薬剤の量より重要となりうるということである。したがって、注入の回数を減少させることができる。一実施形態では、注入の頻度は１ヵ月に１回以内、好ましくは２ヵ月に１回以内、好ましくは３ヵ月に１回以内、最も好ましくは４、５又は６ヵ月に１回以内である。

本発明の「プロドラッグ」とは、ステロイドのエステル（好ましくはステロイドの親油性長鎖エステル）、より好ましくはコルチコステロイドのエステルのことを意味する。前記エステル基は、１０以上の炭素原子数、好ましくは１４以上の炭素原子数、より好ましくは１６の炭素原子数のアルキル基を含んでなり、好ましくは直接当該ステロイドの機能と関連している。一実施形態では、本発明のステロイドのエステルはリン酸基を含まない。本発明では、エステル基は式−ＣＯＯＲ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒで表され、式中、Ｒは長鎖のアルキル又はアルケニル鎖、好ましくはＣ４−Ｃ１６アルキル鎖、更に好ましくはＣ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２０の飽和若しくは不飽和鎖、より好ましくはいかなる適切な親油性鎖であってもよい。

本発明の好ましい実施形態では、上記プロドラッグは、いかなる直接的な治療的及び／又は生理的効果も示さず、ゆえに「不活性である」と称される。しかしながら、プロドラッグの加水分解によって放出される薬剤は、生理的な治療効果を発揮する。一方、本発明における「活性」を有するステロイドとは、直接的な治療的及び／又は生物学的若しくは生理学的効果を示すステロイドのことを意味する。すなわち本発明では、治療的に直接効果のあるステロイド若しくはステロイド誘導体、並びに、「活性」ステロイド若しくはステロイド誘導体と、本発明の「不活性」なステロイドのエステルとでは異なることに留意すべきである。

本発明は、ヒト又は動物の眼疾患又は症状の治療を目的とする眼科用組成物の調製への、少なくとも１つのステロイドのプロドラッグ（好ましくはコルチコステロイドのプロドラッグ）を含有する組成物の使用に関する。

本発明に係る組成物は、少なくとも１つのコルチコステロイドのプロドラッグを含んでなる。かかるコルチコステロイドとしては、好ましくはアルクロメタゾンジプロピオネート、アムシノニド、アミシナフェル、アムシナフィド、ベクラメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、クロベタゾンプロピオネート、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、コルチゾル、コーチゾン、コルトドキソン、ジフルオロソンジアセタート、デシノロン、デソニド、デフルプレドネート、ジヒドロキシコーチゾン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、ジフロラゾン、酢酸ジフロラゾン、ジクロリゾン、ベタメタゾンのエステル、フルアザコルト、フルセトニド、フルクロロニド、フルドロチゾン、フルオロコーチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルコルトロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、フルロアンドレノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、フルオラメトロン、フルチカゾンプロピオネート、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル、ハイドロコルタメート、ロテプレンドール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニドン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサカトニド及びトリアムシノロン、並びにそれらの塩、誘導体及び混合物から選択される。

コルチコステロイドはより好ましくは、コーチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロンから選択される。この実施形態では、本発明の組成物はコーチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロンのプロドラッグを含有する。

本発明の最も好ましい実施形態では、上記組成物はデキサメタゾンのプロドラッグ（好ましくはデキサメタゾンパルミテート）を含有する。

他の好ましい実施形態では、上記組成物はステロイドの長鎖エステル（好ましくはステロイドのＣ１２−Ｃ１８エステル）を含有し、より好ましくは、デキサメタゾンステアレート、デキサメタゾンラウレート、トリアムシノロンパルミテート、トリアムシノロンステアレート、トリアムシノロンラウレート、トリアムシノロンアセトニドパルミテート、トリアムシノロンアセトニドステアレート、トリアムシノロンアセトニドラウレートである。

好ましくは、上記プロドラッグは、エマルジョン中に約０．０１〜約１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜１重量％で含有される。一実施形態では、上記プロドラッグは組成物中に約０．５〜約３重量％で含有され、好ましくはエマルジョンである。好ましい実施形態では、上記プロドラッグは組成物中に約２重量％で含有され、好ましくはエマルジョンである。本発明の他の好ましい実施形態では、上記プロドラッグは組成物中に約１重量％で含有され、好ましくはエマルジョンである。

本発明の一実施形態では、投与されるプロドラッグの量は、０．０１〜６μｍｏｌのステロイド（好ましくはデキサメタゾン）の治療的当量であり、好ましくは０．１〜２．５μｍｏｌのステロイド（好ましくはデキサメタゾン）の当量であり、最も好ましくは０．１５〜１．３μｍｏｌのステロイド（好ましくはデキサメタゾン）の当量である。

更なる実施形態では、投与されるステロイドのエステルのモル量は、同じ投与形態により注入した場合における、前記ステロイドの最も高い非毒性モル量より高い。

本発明の好ましい実施形態では、投与されるプロドラッグの量は、０．１〜２．５ｍｇのデキサメタゾンの治療的当量である。

他の好ましい実施形態では、投与されるデキサメタゾンパルミテートの量は、０．１〜３．２ｍｇ、好ましくは０．２〜１ｍｇ、最も好ましくは０．４〜０．８ｍｇの範囲である。

一実施形態では、本発明のプロドラッグの水溶解度は１２０μｇ／ｍＬ未満、好ましくは５０μｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０μｇ／ｍＬ未満である。

本発明に係る組成物は、眼科的に許容できる油に溶解された少なくとも１つのステロイドプロドラッグを含有する。

本発明の一実施形態では、上記の担体は、以下から選択される：（１）油脂（適切な油性担体の例としては、シリコーンなどの鉱油、パラフィン、又は中鎖脂肪、大豆ヒマシ油、オリーブ油、トウモロコシ油、パーム油などの植物の油、又は眼内への注入に適する他のいかなる油脂（好ましくはＭＣＴ、ヒマシ油及び大豆油）から選択される）、又は、（２）エマルジョン（油相は好ましくは、シリコーンなどの鉱油、パラフィン又は中鎖脂肪、大豆ヒマシ油、オリーブ油、トウモロコシ油、パーム油などの植物油、又は眼内への注入に適する他の油脂から選択される）。

本発明の一実施形態では、プロドラッグ／油の重量比は０．０４〜０．３である。

本発明の好ましい実施形態では、デキサメタゾンパルミテート／大豆油の重量比は０．０４〜０．３である。

本発明の他の実施形態では、本発明の組成物は、生理的に許容できる油脂に溶解させた、少なくとも１つのステロイドプロドラッグを含有し、それは様々な技術（例えば適切な乳化剤を用いた高剪断及び高圧ホモジナイズ）によって水中油型エマルジョンに乳化にされ、最終的な調製物を濾過又はオートクレーブにより滅菌することができる。

本発明の一実施形態では、上記組成物は、いかなる眼科的に許容できる賦形剤又は担体との組み合わせで、上記の少なくとも１つのプロドラッグを含有する。上記担体は、眼科的に許容できる油脂、リン脂質小水疱又は水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョン、又は他のいかなる適切な担体から選択でき、組成物／エマルジョンに対して約２０重量％、少なくとも約３０重量％又は少なくとも約４０重量％、より好ましくはエマルジョンに対して１０重量％で含有される。

使用できる賦形剤の特性としては、限定されないが、インプラント部位における生体適合及び生分解性、使用するプロドラッグ及びプロセス温度との適合性などが挙げられる。

本発明の一実施形態では、上記賦形剤又は担体がエマルジョンであるとき、上記油相は、組成物に対して少なくとも約１、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０又は少なくとも約４０重量％で含有される。好ましい実施形態では、上記の油相は組成物に対して１０重量％で含有される。この実施形態では、上記組成物は少なくとも１つの表面活性剤を、好ましくは組成物に対して０．１〜１０重量％の量で含有する。一実施形態では、上記表面活性剤は、リン脂質、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルから選択される。この実施形態では、上記組成物は好ましくは少なくとも１つの等張剤を、好ましくは組成物に対して０．１〜１０％の量で含有する。一実施形態では、上記等張剤はグリセロールである。

本発明の組成物は、好ましくは以下の組成である。

一実施形態では、本発明の組成物は以下の組成である。

本発明の用語「約」とは、「凡そ」若しくは「大体」を意味し、本願明細書に記載される数値若しくは数値範囲の場合には、記載若しくは特許請求された数値±１０％の数値若しくは範囲のことを指す。

本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、１回の眼内への注入により、好ましくは１回の硝子体内注入により投与される。

本発明の他の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の組成物を含有する若しくは本発明の組成物と組み合わせた眼内インプラントを注入することにより投与される。

本発明の他の実施形態では、上記組成物は、サイクロスポリン、抗ＶＥＧＦ及び／又は抗生物質から選択される有効成分を更に含有する。

本発明の他の実施形態では、上記組成物は、デキサメタゾンパルミテート、並びにサイクロスポリン、抗ＶＥＧＦ及び抗生物質からなる群から選択される少なくとも１つの有効成分を含有する。

本発明はまた、本発明の組成物を眼内に投与することを有してなる、ヒト又は動物の眼疾患又は症状の治療方法の提供に関する。

一実施形態では、本発明の方法は、眼疾患又は症状に罹患する患者の眼内の部位にステロイドプロドラッグを投与することを有してなる。上記プロドラッグはそれ単独で投与してもよく、又は眼内への投与に適する眼科用担体中に含有させて投与してもよい。上記担体は、界面活性剤溶液、油脂、リン脂質小胞又は水中油型エマルジョン又は他のいかなる適切な担体であってもよい。

投与されたプロドラッグは、内在性の加水分解酵素でｉｎ ｓｉｔｕで徐々に放出され、それにより疾患部位において有効成分の治療的有効量が形成される。これにより、眼疾患又は症状による炎症部位において有効成分が作用し、結果として眼疾患が改善される。

本発明の一実施形態では、ステロイドの放出量は、患者の症状に依存する。すなわち、症状が深刻であるほど、ステロイドの放出が多くなる。これは、症状が深刻になるほど、ステロイドが多量に放出されるようになることを意味する。言い換えると、患者の症状の重さに応じて治療方法が調節されることを意味する。すなわち本発明は、患者の特定の症状の治療に必要な量のステロイドを投与する方法に関する。

本発明の一実施形態では、本発明の組成物を注入により投与する頻度は、１ヵ月に１回、好ましくは２ヵ月に１回、好ましくは６ヵ月に１回である。頻繁な反復投与の必要がないことが、本発明の効果である。

本発明の一実施形態では、投与される本発明の組成の量は、１ヵ月後、標的組織（好ましくは脈絡膜又は網膜）における薬剤／プロドラッグのモル比が１未満、好ましくは０．５未満、より好ましくは０．１未満である。

本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態である。本発明の組成物の実施形態を、以下に示す。

組成物Ａ

組成物Ｂ

組成物Ｃ

本発明に係る方法によって可能となる眼疾患の改善は、視力の改善、視覚のコントラスト感度の改善、網膜若しくは絨毛膜様血管からの漏出の減少、網膜若しくは黄斑の厚み幅の減少、又は水晶体若しくは硝子体の細胞数の減少、又はフレアの減少を観察することにより評価できる。

本発明の一実施形態では、本発明の組成の投与は侵襲的である。好ましくは、本発明の組成物はインプラントで、又は眼球内（好ましくは硝子体内）への注入により投与される。

本発明の組成物は目の内部、好ましくは目の後区に影響を及ぼす症状又は疾患の治療にとり有用である。これらの組成物は特に、以下の症状又は疾患の治療に有用である：ブドウ膜炎、黄斑浮腫、黄斑部変性、網膜剥離、眼腫瘍、細菌性、真菌性若しくはウィルス性感染症、多病巣性の脈絡膜炎、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、全身性オフタルミア（ｏｐｔｈａｌｍｉａ）、フォークトコヤナギ−ハラダ（ＶＫＨ）症候群、ヒストプラスマ症、ブドウ膜拡散及び血管閉塞。

好ましい実施形態では、本発明の組成物はインプラント可能な装置内に含有させ、ブドウ膜炎、黄斑水腫、脈管閉鎖性の症状、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）及び他の様々な網膜症の治療に使用する。患者にとっての本発明の効果（毒性のなさ、注入回数の減少による快適性、放出待ちの薬剤の蓄積）を考慮すれば、有毒なステロイドを直接投与する方法は、将来的には減少するものと考えられる。

本発明を以下の実施例で更に詳細に例示するが、それはいかなる形であれ、保護範囲を限定するものして解釈すべきでない。

１． 眼組織におけるデキサメタゾン及びデキサメタゾンパルミテートの同時定量のための分析方法

眼組織におけるデキサメタゾン及びデキサメタゾンパルミテートの同時定量のための液体クロマトグラフィ−質量分光法を開発した。検体及び内部標準（ロキシトロマイシン）を、アセトニトリルを使用して組織から抽出し、Ｃ８カラム及び勾配移動相を用いた逆相液体クロマトグラフィによって分離した。質量分析検出（大気圧イオン化）、及び選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）（デキサメタゾンは３９３．０、及びデキサメタゾンパルミテートは６３１．５）により化合物を検出した。両方の化合物において当該方法は選択的であり、定量限界は網膜では３２．７ｎｇ／ｇ、脈絡膜では７１．６ｎｇ／ｇであった。非定量的線形モデルを適用した。

２． デキサメタゾンパルミテート及びデキサメタゾンの、硝子体内投与後の眼内での薬剤動態

方法：
０．８％（８ｍｇ／ｍｌ）のデキサメタゾンパルミテートエマルジョンを、ウサギの硝子体内に、単回注入により投与した（１００Ｌ）。動物を、１、７、１４、２１、２８又は６０日目に安楽死させた（ｎ＝４／時点）。組織中のデキサメタゾン（Ｄ）及びデキサメタゾンパルミテート（ＤＰ）濃度を測定した。全ての濃度をｎｇ／ｇにおいて表す。

結果：

ＮＤ：測定せず。

プロドラッグを８００μｇの投与量でＩＶＴ注入した後、標的組織において少なくとも２ヵ月間、約８００ｎｇ／ｇのデキサメタゾンの治療的濃度が維持された。更に、プロドラッグのデキサパルミテートの大部分は網膜及び脈絡膜中に保持され、更に長期間の持続的放出が可能であることが示唆された。

同時に、眼房水中においてステロイドは検出されず、隣接する部位における副作用が、仮に存在するとしてもごくわずかであることが示唆された。この最後の事実はＩＯＰ測定により確認された（注入後に２ヵ月間正常であった）。

Claims (17)

1. 少なくとも１つのステロイド、好ましくはコルチコステロイドのエステルを含んでなる、ヒト又は動物の眼疾患又は疾患の治療用の薬剤又は眼科用組成物の調製への、組成物の使用であって、前記薬剤又は眼科用組成物が、侵襲的手段、好ましくは眼内への注入により投与される、前記使用。
2. 前記ステロイドのエステルが、ステロイド、好ましくはコルチコステロイドの長鎖エステルであり、前記エステル基が１０以上の炭素原子数、好ましくは１４以上の炭素原子数、より好ましくは１６の炭素原子数のアルキル基を含んでなる、請求項１記載の使用
3. 前記ステロイドが、以下からなる群から選択される、請求項１又は２のいずれか１項記載の使用：アルクロメタゾンジプロピオネート、アムシノニド、アミシナフェル、アムシナフィド、ベクラメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、クロベタゾンプロピオネート、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、コルチゾル、コーチゾン、コルトドキソン、ジフルオロソンジアセタート、デシノロン、デソニド、デフルプレドネート、ジヒドロキシコーチゾン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、ジフロラゾン、酢酸ジフロラゾン、ジクロリゾン、ベタメタゾンのエステル、フルアザコルト、フルセトニド、フルクロロニド、フルドロチゾン、フルオロコーチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルコルトロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、フルロアンドレノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、フルオラメトロン、フルチカゾンプロピオネート、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル、ハイドロコルタメート、ロテプレンドール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニドン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサカトニド及びトリアムシノロン、並びにそれらの塩、誘導体及び混合物。
4. 前記ステロイドが、コーチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロンからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項記載の使用。
5. 前記ステロイドのエステルがデキサメタゾンパルミテートである、請求項１記載の使用。
6. 前記ステロイドのエステルが、組成物中に、組成物に対して約０．０１〜約１０重量％、好ましくは０．５〜約３重量％、より好ましくは２重量％又は１重量％の量で含有される、請求項１から５のいずれか１項記載の使用。
7. 前記ステロイドのエステルが、眼科的に許容できる賦形剤又は担体と組み合わされて存在するか、又はインプラント中に存在する、請求項１から６のいずれか１項記載の使用。
8. 前記担体が、眼科的に許容できる油、リン脂質小胞、又は水中油型エマルジョン若しくは油中水型エマルジョン、又は他の適切な担体から選択される、請求項７記載の使用。
9. 前記担体が、ＭＣＴ、ヒマシ油及び大豆油から選択される油から選択されるか、又は油相がＭＣＴ、ヒマシ油及び大豆油から選択されるエマルジョンから選択される、請求項１から８のいずれか１項記載の使用。
10. 前記油相が組成物／エマルジョンに対して少なくとも約１、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０又は少なくとも約４０重量％、好ましくはエマルジョンに対して１０重量％で存在する、請求項８又は請求項９記載の使用。
11. 投与されたステロイドのエステルが、内因性の酵素によりｉｎ ｓｉｔｕで加水分解されて段階的に放出され、ステロイドの治療的レベルに到達する、請求項１から１０のいずれか１項記載の使用。
12. 前記ステロイドのエステルが、１、２又は６ヵ月に１回、眼内への注入により投与される、請求項１から１１のいずれか１項記載の使用。
13. 投与される本発明の組成物の量が、１ヵ月後の、網膜又は脈絡膜におけるステロイド／ステロイドのエステルのモル比が、１以下、好ましくは０．５以下、より好ましくは０．１以下である、請求項１から１２のいずれか１項記載の使用。
14. 前記疾患が目の内部の、好ましくは後眼部の症状又は疾患である、請求項１から１３のいずれか１項記載の使用。
15. 前記疾患が以下からなる群から選択される、請求項１４記載の使用：ブドウ膜炎、黄斑浮腫、黄斑部変性、網膜剥離、眼腫瘍、細菌、菌類若しくはウィルス性感染症、多病巣性の脈絡膜炎、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、交感性眼炎、フォークトコヤナギ−ハラダ（ＶＫＨ）症候群、ヒストプラスマ症、ブドウ膜拡散及び血管閉塞。
16. 前記組成物が、サイクロスポリン、抗ＶＥＧＦ及び／又は抗生物質から選択される有効成分を更に含有する、請求項１から１５のいずれか１項記載の使用。
17. 前記組成物が、デキサメタゾンパルミテート、並びにサイクロスポリン、抗ＶＥＧＦ及び抗生物質からなる群から選択される少なくとも１つの有効成分を含有する、請求項１から１６のいずれか１項記載の使用。