CN101553235A - 甾族化合物前药在治疗眼后段疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含至少一种甾族化合物的前药的组合物在制备旨在治疗人类或动物眼部疾病状态或疾病的眼用组合物中的用途，所述甾族化合物优选皮质甾类。

Description

甾族化合物前药在治疗眼后段疾病中的用途
本发明涉及通过至少一种甾族化合物尤其是通过至少一种皮质甾类治疗人类或动物的眼科疾病尤其是眼内疾病的领域。
本发明具体涉及眼用组合物和装置，优选眼用乳剂，其包含至少一种甾族化合物，优选皮质甾类。本发明还涉及这样的眼用组合物的给药，具体涉及它们的眼内给药。本发明还涉及治疗活性剂的控制释放，尤其是皮质甾类的眼内控制释放，尤其是在眼后段的控制释放。
眼后段疾病状态是主要感染眼后段部位如脉络膜或巩膜、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经和血管以及使眼后段部位血管化或活动的神经的疾病。
甾族化合物已经广泛用于治疗感染眼后房的眼科疾病，尤其是视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、脉络膜黄斑水肿(CME)、糖尿病黄斑水肿(DME)、糖尿病视网膜病变黄斑、眼色素层炎和老年黄斑变性(ARMD)。这些治疗通常需要全身给药，引起与治疗眼科疾病有关的已知的显著不良反应。这些不良反应大大降低了对通过甾族化合物的全身给药来治疗这些眼科疾病的关注。
对局部、脉络膜上腔、结膜下、眼球后和玻璃体内的其它给药形式进行了探索。关于局部应用，反复局部应用后地塞米松向玻璃体的渗透是可以忽略的(1小时1滴0.1％地塞米松磷酸盐滴剂，10小时后小于2ng/ml)(Weijtens，Ophthalmology，2002)。作为比较，单一口服给药7.5mg地塞米松(Weijtens，Am J Ophthalmol，1998)后观察到了分别为60ng/ml和5ng/ml的血浆和玻璃体水平。
还证实了结膜下或球周注射后地塞米松的视网膜下浓度比口服给药后提高了120倍和13倍(Weijtens et al Ophthalmology，2000)。因此，局部眼内给药是高度优选的。
然而，在眼中大量注射甾族化合物必然使其在所有眼结构中的浓度突然大量增加，并且还能够引起不合需要的和随后的眼局部不良反应，尤其是可能导致发展成青光眼或导致出现或发展成白内障的眼内压显著增加。
明显地注意到，眼前段中皮质甾类的存在与这些不良反应的出现尤其相关，因而是不合需要的。
因此，对以有效量尽可能局部地因而选择性地在疾病部位给予皮质甾类的需求是显而易见的。
治疗的有效性与活性化合物的存在尤其相关，并因此与药物的半衰期尤其相关。眼内注射时，已知的皮质甾类地塞米松的半衰期为3.5小时(Kwak，Arch Ophthalmol，1992)。因此必须反复注射以维持疗效。
然而，对于遭受长期或慢性疾病的患者，反复注射是难于处理的。此外，反复注射很可能增加有害的不良反应如视网膜脱离、endophtalmy和白内障。
由于由反复注射引起的额外不良反应，已经开发了甾族化合物的眼内植入剂：
RETISERTTM(氟轻松玻璃体内植入剂，Bausch&Lomb)0.59mg是被设计用来向眼后段局部释放氟轻松的无菌植入剂。RETISERTTM最近被FDA批准用于治疗感染眼后段的慢性非传染性眼色素层炎。然而，这种植入剂的临床试验系统地引起作为主要不良反应的眼内压(IOP)升高和白内障。Holekamp等人发现在长期随访之后，高剂量的眼内氟轻松引起显著的并发症发生率，100％的眼发展成IOP升高，30％显示出非缺血性视网膜中央静脉阻塞。这些并发症需要将接近60％的眼中的植入剂去除(Am J Ophthalmol 2005)。在非传染性晚期眼色素层炎患者中植入0.59mg或2.1mg氟轻松导致对降IOP药的需要增加5倍(Jaffe，Ophthalmology，2005)。在将0.59mg氟轻松玻璃体内植入剂植入糖尿病黄斑水肿患者的随机临床试验中，最普遍的不良反应包括严重的白内障进展(43.1％)和严重的眼内压升高(8.6％)(Pearson，ISOPTcommunication，Berlin，2006)。基于使用RETISERT进行的临床试验，在植入后34周内，大约60％的患者会需要降低IOP的药物来控制眼内压。在平均大约2年的植入后时期内，预期大约32％的患者需要滤过手术来控制眼内压。此外，在平均大约2年的植入后时期内，预期几乎所有的有晶状体眼都发展成白内障并需要白内障手术(sourceBausch&Lomb)。
Posurdex是另一种由Allergan开发的眼内装置，其含有在植入后第一个月期间释放的700微克地塞米松。其中，已经在黄斑持续水肿的情况下(Williams，ISOPT communication，2006)和白内障手术后的抗炎效果(Tan，Ophthalmology，2004)中评价了它的效能。然而，用于治疗黄斑水肿的700微克地塞米松植入剂的安全性和效能临床研究表明15％的患者的IOP显著升高(至≥55mm Hg)(Williams，ISOPTcommunication，Berlin，2006)。
丙酮缩去炎松(Kenalog 40TM，Bristol Myers Squib)的眼内标示外使用间接引起药物的缓慢释放，因为不溶性甾族化合物在玻璃体腔中注射后沉淀并且仅逐渐溶解。因此，也能够将其视为缓释甾族化合物制剂。然而，最初不是开发用于眼内使用的这种制剂能够引起严重的并发症，如传染性眼内炎和无菌性眼内炎、视网膜毒性和结晶样视网膜沉积。不过，它已经在玻璃体内用于治疗各种原因引起的眼部炎症和黄斑水肿。另外，筋膜下丙酮缩去炎松病例的回顾性分析还揭示出21％患者的眼内压升高(Bui Quoc，J Fr Ophtalmol，2002)。
正在研究开发的其它含有甾族化合物的装置是丙酮缩去炎松/聚己酸内酯植入剂(Beeley，J Biomed Mater Res A，2005)、去炎松/聚乙烯醇植入剂(Ciulla，Br J Ophthalmol，2003)、倍他米松聚合体植入剂(polymeric implant)(Kato，IOVS，2004和Okabe，IOVS，2003)等。
这种眼内的含皮质甾类的植入剂的分析表明皮质甾类在眼后段内的长期存在引起不合需要的不良反应，即使治疗效果毋庸置疑。
因此，亟需以令人满意的方式为患者成功地输送治疗量的活性甾族化合物的眼用装置或组合物，即确保安全性和避免任何毒性作用，尤其是避免眼内给药的甾族化合物的不合需要的全身不良反应。
本发明的一目的是提供组合物，其在持续时间段内在眼中输送治疗量的活性甾族化合物。优选地，本发明的组合物在疾病部位输送治疗量的甾族化合物。更优选地，本发明的组合物输送需要治疗患者特定病状的治疗量的甾族化合物。根据这种实施方案，本发明的组合物对于个性化治疗方法极其有利。本发明的另一目的是通过减少所需注射的数量改善患者的舒适度。由于眼内注射特别不舒服，该另一目的对患者至关重要。
从这种设想出发，本发明人探索了在眼内有效给予甾族化合物、优选皮质甾类的可选治疗途径：本发明涉及甾族化合物尤其是皮质甾类的前药在制备旨在治疗人类或动物眼部疾病状态或疾病的药物或眼用组合物中的用途，所述药物或眼用组合物通过侵入性手段给药，优选通过眼内注射给药，更优选通过玻璃体内注射给药，用于治疗有效药剂的原位持续释放。
本发明人观察到，眼内尤其是玻璃体内注射皮质甾类前药地塞米松棕榈酸酯引起地塞米松的原位释放。
不希望与理论关联，本发明人推测，有可能甾族化合物的前药、优选甾族化合物的亲脂性酯被眼部炎症细胞(巨噬细胞)选择性摄取。发炎部位巨噬细胞的活性增加可以引起活性部分仅在疾病位置的靶向裂解，没有非特异性释放。因此，期望观察到较少的由治疗剂引起的不良反应。药物会在特定的疾病位置释放，从而减少在前药没有水解的其它眼部结构中的不期望的副作用。本发明还能够将在眼部疾病状态中的期望作用维持延长的时间段，在所述时间段内前药的量存在于眼部，使得有效量的活性药物能够释放延长的时间段，优选至少一个月。因此，本发明还涉及需要甾族化合物眼内治疗的患者的个性化治疗方法：自从给予他/她本发明的前药，每一患者都可以根据他/她的病状发展阶段在眼内释放精确量的所需活性甾族化合物，从而避免由于玻璃体中额外的且不需要的量的活性甾族化合物而引起的不良反应。
本发明的另一优势在于，眼内给予本发明的甾族化合物的酯时没有观察到全身不良反应。此外，在大量给予本发明的前药即甾族化合物的酯时，没有观察到与玻璃体中存在大量甾族化合物相关的通常的不良反应，即眼内压。本发明的另一优势在于本发明的前药在给药时可以保留在玻璃体中，使玻璃体成为可随时释放的无活性前药的储库。本发明的另一优势在于，由于不存在无活性前药的不良反应并且由于甾族化合物从前药的持续释放，可能向眼内给药的前药的量可能比活性(和毒性)药物的量重要得多。因此，可以减少注射的次数。根据一实施方案，注射的频率是每月一次或更少，优选等于或少于每2个月一次，更优选等于或少于每三个月一次，最优选等于或少于每四、五或六个月一次。
本发明的“前药”是指甾族化合物的酯，优选亲脂性甾族化合物的长链酯，优选亲脂性皮质甾类的长链酯，所述酯基包含优选直接连接到甾族化合物的官能团上的多于10个碳原子、优选多于14个碳原子、还更优选16个碳原子的烷基基团。根据一实施方案，本发明的甾族化合物的酯不包括磷酸基团。根据本发明，酯基的结构式为-COOR或-OC(O)R，其中R是长的烷基链或烯基链，优选C4-C16烷基链，还更优选C12、C14、C16、C18、C20饱和或不饱和链，更优选任何适合的亲脂性链。
根据本发明的优选实施方案，前药不具有任何直接治疗和/或生理作用，因此被称为“无活性的”，而通过前药水解释放的药物确实具有生理学治疗作用。相反，在本发明的意义上，“活性”甾族化合物是指具有直接治疗和/或生理作用的甾族化合物。因此，必须区分有直接治疗效果并且是本发明意义上的“活性”甾族化合物或甾族化合物衍生物的甾族化合物或甾族化合物衍生物，与“无活性的”甾族化合物的酯，即本发明的前药。
本发明针对包含至少一种甾族化合物的前药的组合物在制备旨在治疗人类或动物眼部疾病状态或疾病的眼用组合物中的用途，所述甾族化合物优选皮质甾类。
本发明的组合物包含至少一种皮质甾类的前药，所述皮质甾类优选选自：双丙阿氯米松、安西奈德、安西法尔、安西非特、倍氯松、倍他米松、倍他米松双丙酸酯、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他松、氯泼尼松、氯可托龙、氢化可的松、可的松、可托多松、醋酸双氟拉松、地西龙、地奈德、二氟泼尼酯、二羟基可的松(dihydroxycortisone)、去羟米松、地塞米松、地夫可特、二氟拉松、双醋二氟拉松、二氯松、倍他米松的酯、氟扎可特、flucetonide、氟氯奈德、fludrotisone、氟可的松、二氟美松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、氟新诺龙、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼龙、氟氢缩松(fluroandrenolone acetonide)、氟轻松、氟氢缩松、氟米龙、氟替卡松丙酸酯、氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、氢可他酯、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼松(methylprednisone)、甲泼尼龙、糠酸莫米松、对氟米松、醋酸对氟米松、泼尼松、强的松龙、prednidone、丙酮缩去炎松、丙酮缩去炎松己酸酯和去炎松，及它们的盐、衍生物和混合物。
更优选地，皮质甾类选自：可的松、地塞米松、氟新诺龙、氢化可的松、甲泼尼龙、强的松龙、泼尼松和去炎松。在该实施方案中，本发明的组合物包含以下药物的前药：可的松、地塞米松、氟新诺龙、氢化可的松、甲泼尼龙、强的松龙、泼尼松和去炎松。
在本发明最优选的实施方案中，组合物包含地塞米松的前药，更优选地塞米松棕榈酸酯。
在另一优选实施方案中，组合物包含长链甾族化合物的酯，优选C12-C18甾族化合物的酯，更优选地塞米松硬脂酸酯、地塞米松月桂酸酯、去炎松棕榈酸酯、去炎松硬脂酸酯、去炎松月桂酸酯、丙酮缩去炎松棕榈酸酯、丙酮缩去炎松硬脂酸酯、丙酮缩去炎松月桂酸酯。
优选地，前药以乳剂的约0.01％w/w至约10％w/w、优选0.05％w/w至5％w/w、更优选0.1w/w至1％w/w的量包含在乳剂中。根据一实施方案，前药以组合物的约0.5％w/w至约3％w/w的量包含在组合物中，所述组合物优选为乳剂。在一优选实施方案中，前药以组合物的约2％w/w的量包含在组合物中，所述组合物优选为乳剂。在另一优选实施方案中，前药以组合物的约1％w/w的量包含在组合物中，所述组合物优选为乳剂。
在本发明的一优选实施方案中，待给予的前药的量是治疗上相当于0.01μmol至6μmol甾族化合物的量，优选地塞米松，优选相当于0.1μmol至2.5μmol甾族化合物的量，优选地塞米松，且最优选相当于0.15μmol至1.3μmol甾族化合物的量，优选地塞米松。
在另一实施方案中，所给予的甾族化合物的酯的摩尔量高于通过相同给药形式注射的所述甾族化合物的最高无毒摩尔量。
在本发明的一优选实施方案中，待给予的前药的量是治疗上相当于0.1mg至2.5mg地塞米松的量。
在另一优选实施方案中，待给予的地塞米松棕榈酸酯的量为0.1mg至3.2mg，优选0.2mg至1mg，且最优选0.4mg至0.8mg。
根据一实施方案，本发明的前药的水溶性小于120μg/mL，优选小于50μg/mL且更优选小于10μg/mL。
根据本发明，本发明的组合物包括至少一种溶解于眼科可接受的油中的甾族化合物前药。
根据本发明的一实施方案，载体选自(1)油；适合的油性载体的实例是诸如硅油、石蜡油的矿物油或诸如中链甘油三酸酯、大豆蓖麻油(soybean castor oil)、橄榄油、玉米油、棕榈油的植物油或任何其它适合于眼内注射的油，优选选自MCT、蓖麻油和大豆油，或(2)乳剂，其中油相优选选自诸如硅油、石蜡油的矿物油或诸如中链甘油三酸酯、大豆蓖麻油、橄榄油、玉米油、棕榈油的植物油或任何其它适合于眼内注射的油。
根据本发明的一实施方案，前药/油的重量比为0.04至0.3。
根据本发明的优选实施方案，地塞米松棕榈酸酯/大豆油的比例为0.04至0.3。
根据本发明的另一实施方案，本发明的组合物包含至少一种溶解于生理学可接受的油中的甾族化合物前药，通过不同的技术将所述油乳化成水包油乳剂，例如用适当的乳化器高剪切和高压均质的技术；最终的制剂能够通过滤过或高压灭菌器灭菌。
根据本发明的一实施方案，组合物包含与任何眼科可接受的赋形剂或载体组合的至少一种如上定义的前药。载体可以选自眼科可接受的油、磷脂囊泡或水包油乳剂或油包水乳剂或任何其它适当的载体，其为组合物/乳剂的约20％重量比、至少约30％重量比或至少约40％重量比，优选乳剂的10％。
所考虑的赋形剂特性包括但不限于在植入部位的生物相容性和生物可降解性、与所关注的前药的相容性、以及加工温度。
当赋形剂或载体为乳剂时，根据本发明的一实施方案，油相占组合物的至少约1％重量比、至少约5％重量比、至少约10％重量比、至少约20％重量比、至少约30％重量比或至少约40％重量比。在优选实施方案中，油占组合物的10％重量比。在该实施方案中，组合物包含至少一种表面活性剂，其量优选为组合物的0.1％w/w至10％w/w。根据一实施方案，表面活性剂选自磷脂、泊洛沙姆、泰洛沙伯、聚山梨醇酯和聚氧乙烯脂肪酸酯。在该实施方案中，组合物优选包括至少一种等渗剂(isotonicity agent)，其量优选为组合物的0.1％w/w至10％w/w。根据一实施方案，等渗剂是甘油。
优选地，本发明的组合物如下所示：
    功能     量(w/w)
    前药     0.01-10％
    油     1-40％
    表面活性剂     0.1-10％
    紧张剂     0.1-10％
    分散介质     补足100％
根据一实施方案，本发明的组合物如下所示：
    功能     量(w/w)
    前药     0.1-5％
    油     8-12％
    表面活性剂     0.5-2％
    紧张剂     1-3％
    分散介质     补足100％
在本发明的意义中，术语“约”的意思是大约或接近，并且在本文列出的数值或范围的上下文中是指所述的或者所要求保护的数值或范围的+/-.10％。
根据本发明的一实施方案，本发明的组合物通过一次眼内注射给药，更优选通过一次玻璃体内注射给药。
根据本发明的另一实施方案，本发明的组合物通过放置含有本发明组合物或与本发明组合物组合的眼内植入剂来给药。
根据本发明的另一实施方案，组合物还包含选自环孢菌素、抗-VEGF和/或抗生素的活性剂。
根据本发明的另一实施方案，其中组合物包含地塞米松棕榈酸酯和至少一种选自环孢菌素、抗-VEGF和抗生素的活性剂。
本发明还涉及治疗人类或动物眼科疾病状态或疾病的方法，其包括眼内给予本发明的组合物。
根据一实施方案，本发明的方法包括向遭受眼部疾病状态或疾病的患者的眼部给予甾族化合物前药。前药能够单独给药或在适合于眼内给药的眼用载体中给药。载体可以是表面活性剂溶液、油、磷脂囊泡或水包油乳剂或任何其它适当载体。
所给予的前药会通过其被内源酶原位水解而逐渐释放，以便在疾病部位产生治疗水平的活性药物。这通过活性药物对由眼部疾病状态或疾病引起的炎症的特定部位的作用引起眼部疾病状态的改善。
根据本发明的一实施方案，甾族化合物的释放量取决于患者的疾病状态：疾病状态越严重，释放的甾族化合物越多。这意味着更严重的疾病状态导致释放更大量的甾族化合物：从而使治疗与患者疾病状态的严重程度相适合。本发明因此涉及给予治疗其特定疾病状态所需的精确量甾族化合物的方法。
根据本发明的一实施方案，本发明的组合物通过注射的给药频率是每月一次，优选每两个月一次，更优选每六个月一次。使对反复给药的频率需要减少是本发明的优势。
根据本发明的一实施方案，所给予的本发明的组合物的量为，使得在一个月后，优选在脉络膜或视网膜的靶组织中的药物/前药的摩尔比等于或小于1，优选0.5，更优选0.1。
根据本发明的一实施方案，本发明的组合物为溶液、乳剂、悬浮液形式。本发明的组合物的实例如下：
组合物A
    功能     组分     量(w/w)
    活性剂     地塞米松棕榈酸酯     0.8％
    油     MCT     10％
    表面活性剂     Lipoid E-80     1.5％
    紧张剂     甘油     2.2％
    分散介质     水     补足100％
组合物B
    功能     组分     量(w/w)
    活性剂     地塞米松棕榈酸酯     0.4％
    油     大豆油     10％
    表面活性剂     Lipoid E-80     1.5％
    紧张剂     甘油     2.2％
    分散介质     水     补足100％
组合物C
    功能     组分     量(w/w)
    活性剂     地塞米松棕榈酸酯     5％
    油     MCT     10％
    表面活性剂     Lipoid E-80     1.5％
    紧张剂     甘油     2.2％
    分散介质     水     补足100％
    功能     组分     量(w/w)
    活性剂     地塞米松棕榈酸酯     0.5％
    增溶剂     PEG200     补足100％
通过观察视力的改善、视觉对比敏感度的改善、视网膜或脉络膜血管渗漏的减少、视网膜或黄斑厚度的减少或房水或玻璃体中细胞数目的减少，或通过测定闪耀的减少，能够确定通过本发明范围内的方法所获得的眼部疾病状态的改善。
根据本发明的一实施方案，本发明的组合物的给药是侵入性的。更优选地，本发明的组合物通过植入剂或通过眼内注射、优选玻璃体内注射给药。
本发明的组合物可用于治疗感染眼内、优选眼后的疾病状态或疾病。这些组合物尤其可用于治疗如下疾病状态或疾病：眼色素层炎，黄斑水肿，黄斑变性，视网膜脱离，眼瘤，除病毒以外的细菌、真菌感染，多灶性脉络膜炎，糖尿病性视网膜病，增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)，交感性眼炎，伏-小柳-原田三氏(VKH)综合征，组织胞浆菌病，弥散性葡萄膜炎(uveal diffusion)和血管闭塞。
在优选实施方案中，本发明的组合物在可植入的装置中，然后用于治疗眼色素层炎、黄斑水肿、血管闭塞疾病状态、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)和各种其它视网膜病。由于本发明在无毒性、限制注射次数的舒适性、可随时释放的药物的储存方面对患者的益处，可以认为将来直接给予毒性甾族化合物的受关注度会非常有限。
下列实施例进一步说明本发明，不应以任何方式认为所述实施例是对保护范围的限制。
实施例
1.同时测定眼组织中的地塞米松和地塞米松棕榈酸酯的分析方法
开发了同时测定眼组织中的地塞米松和地塞米松棕榈酸酯的液相色谱-质谱方法。用乙腈从组织中提取分析物和内标(罗红霉素)并通过带C8柱和梯度流动相的反相液相色谱分离。化合物通过质谱检测法(常压电离)用选择离子监测(SIM)来检测(地塞米松393.0，地塞米松棕榈酸酯631.5)。该方法对两种化合物是选择性的，视网膜的定量限是32.7ng/g且脉络膜的定量限是71.6ng/g。采用未称量过的线性模型(unweighed linear model)。
2.玻璃体内给药后地塞米松棕榈酸酯和地塞米松的眼内药物动力学
方法：
给兔的单侧玻璃体内单次注射0.8％(8mg/m1)地塞米松棕榈酸酯乳剂(100μL)。在第1、7、14、21、28或60天处死(n＝4/时间点)。测定组织中的地塞米松(D)和地塞米松棕榈酸酯(DP)。所有的浓度均以nmol/g组织表示。
结果：
Figure A20078002017200161
ND：未测定
IVT注射800μg剂量的前药后，超过800ng/g(高于治疗水平)的地塞米松在靶组织中维持至少两个月。此外，视网膜和脉络膜中均保留大量的前药地塞米松棕榈酸酯(dexapalmitate)，表明了甚至更长持续时间的释放。
同时，房水中甾族化合物的量无法检测，表明相邻部位的不良反应较少(如果存在)。注射后两个月为正常的IOP测量确证了后者的真实性。

Claims (17)

1.包含至少一种甾族化合物的酯的组合物在制备旨在治疗人类或动物眼部疾病状态或疾病的药物或眼用组合物中的用途，所述甾族化合物优选皮质甾类，所述药物或眼用组合物通过侵入性手段给药，优选通过眼内注射给药。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述甾族化合物的酯是甾族化合物的长链酯，优选皮质甾类的长链酯，所述酯基包含多于10个碳原子、优选多于14个碳原子、还更优选16个碳原子的烷基基团。
3.如权利要求1或2中任一权利要求所述的用途，其中所述甾族化合物选自双丙阿氯米松、安西奈德、安西法尔、安西非特、倍氯松、倍他米松、倍他米松双丙酸酯、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他松、氯泼尼松、氯可托龙、氢化可的松、可的松、可托多松、醋酸双氟拉松、地西龙、地奈德、二氟泼尼酯、二羟基可的松、去羟米松、地塞米松、地夫可特、二氟拉松、双醋二氟拉松、二氯松、倍他米松的酯、氟扎可特、flucetonide、氟氯奈德、fludrotisone、氟可的松、二氟美松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、氟新诺龙、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、氟轻松、氟氢缩松、氟米龙、氟替卡松丙酸酯、氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、氢可他酯、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼松(methylprednisone)、甲泼尼龙、糠酸莫米松、对氟米松、醋酸对氟米松、泼尼松、强的松龙、prednidone、丙酮缩去炎松、丙酮缩去炎松己酸酯和去炎松，及它们的盐、衍生物和混合物。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中所述甾族化合物选自可的松、地塞米松、氟新诺龙、氢化可的松、甲泼尼龙、强的松龙、泼尼松和去炎松。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述甾族化合物的酯是地塞米松棕榈酸酯。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的用途，其中包含在所述组合物中的所述甾族化合物的酯的量为所述组合物的约0.01％w/w至约10％w/w，优选约0.5％w/w至约3％w/w，更优选约2％w/w或约1％w/w。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的用途，其中所述甾族化合物的酯与任何眼科可接受的赋形剂或载体组合，或在植入剂中。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述载体选自眼科可接受的油、磷脂囊泡或水包油乳剂或油包水乳剂或任何其它适当载体。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的用途，其中所述载体选自油或乳剂，所述油选自MCT、蓖麻油和大豆油，所述乳剂中的油相选自MCT、蓖麻油和大豆油。
10.如权利要求8或9所述的用途，其中所述油相为所述组合物/乳剂的至少约1％重量比、至少约5％重量比、至少约10％重量比、至少约20％重量比、至少约30％重量比或至少约40％重量比，优选为所述乳剂的10％。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的用途，其中给予的所述甾族化合物的酯会通过其被内源酶原位水解而逐渐释放，以便产生治疗水平的甾族化合物。
12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的用途，其中所述甾族化合物的酯通过每一、二或六个月一次眼内注射给药。
13.如权利要求1至12中任一权利要求所述的用途，其中所给予的本发明的组合物的量为，使得在一个月后，在视网膜或脉络膜中的甾族化合物/甾族化合物的酯的摩尔比等于或小于1，优选0.5，更优选0.1。
14.如权利要求1至13中任一权利要求所述的用途，其中所述疾病是眼内的疾病状态或疾病，优选眼后部的疾病状态或疾病。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于所述疾病是：眼色素层炎，黄斑水肿，黄斑变性，视网膜脱离，眼瘤，除病毒以外的细菌、真菌感染，多灶性脉络膜炎，糖尿病性视网膜病，增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)，交感性眼炎，伏-小柳-原田三氏(VKH)综合征，组织胞浆菌病，弥散性葡萄膜炎和血管闭塞。
16.如权利要求1至15中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物还包含选自环孢菌素、抗-VEGF和/或抗生素的活性剂。
17.如权利要求1至16中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物包含地塞米松棕榈酸酯和至少一种选自环孢菌素、抗-VEGF和抗生素的活性剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111068071A (zh) * 2018-10-22 2020-04-28 武汉纽福斯生物科技有限公司 基因治疗Leber遗传学视神经病变

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1864667T3 (pl) 2006-06-01 2014-01-31 Santen Sas Zastosowanie proleków do podania do ciała szklistego oka
DK2214646T3 (da) * 2007-10-05 2021-10-04 Univ Wayne State Dendrimers for sustained release of compounds
EP2229174A1 (en) 2007-12-04 2010-09-22 Novagali Pharma S.A. Compositions comprising corticosteroid prodrug such as dexamethasone palmitate for the treatment of eye disorders
US9095404B2 (en) 2008-05-12 2015-08-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US10064819B2 (en) 2008-05-12 2018-09-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
WO2009140246A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US9877973B2 (en) 2008-05-12 2018-01-30 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
UA116622C2 (uk) 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей
NZ628124A (en) * 2012-02-10 2016-06-24 Taiwan Liposome Co Ltd Pharmaceutical compositions to reduce complications of ocular steroid
KR102619458B1 (ko) 2017-06-16 2023-12-29 학교법인 도시샤 mTOR 인히비터를 포함하는, 눈의 증상, 장해 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 및 그 응용
CA3082121C (en) 2017-11-10 2023-01-24 The Johns Hopkins University Dendrimer delivery system and methods of use thereof
PL3871662T3 (pl) * 2020-02-25 2023-11-20 Labomed Pharmaceutical Company S.A. Doustne roztwory zawierające octan fludrokortyzonu
JP2023542435A (ja) 2020-09-16 2023-10-06 サンテン エスエーエス 硝子体内投与のための水中油型油エマルション

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS609726B2 (ja) 1980-05-15 1985-03-12 株式会社 ミドリ十字 ステロイド製剤
JPS5716818A (en) * 1981-04-25 1982-01-28 Green Cross Corp:The Steroid fatty emulsion
AU531588B2 (en) 1981-08-17 1983-09-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Emulsifying water-insoluble steroid
AU604236B2 (en) * 1986-04-28 1990-12-13 Iolab, Inc. Intraocular dosage compositions and method of use
AU4201189A (en) 1988-08-26 1990-03-23 Alcon Laboratories, Inc. Combination of quinolone antibiotics and steroids for topical ophthalmic use
JPH05132498A (ja) * 1991-11-08 1993-05-28 Asahi Glass Co Ltd ステロイド誘導体およびその製剤
IL101241A (en) 1992-03-16 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier
CA2125060C (en) 1993-07-02 1999-03-30 Henry P. Dabrowski Ophthalmic solution for artificial tears
DK0712389T3 (da) * 1993-08-02 2001-06-05 Commw Scient Ind Res Org Terapeutisk forbindelse - fedtsyrekonjugater
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
JP3410364B2 (ja) 1997-05-14 2003-05-26 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有組成物
US6114319A (en) 1997-05-14 2000-09-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions containing difluprednate
IL121647A (en) * 1997-08-28 2001-07-24 Pharmateam Dev Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of ocular inflammation comprising dexamethasone palmitate
EP1020194A4 (en) 1997-10-01 2003-05-21 Wakamoto Pharma Co Ltd OIL / WATER EMULSION COMPILATIONS
JP2000212067A (ja) * 1999-01-19 2000-08-02 Towa Yakuhin Kk 薬物含有エマルジョン製剤
JP2005513097A (ja) 2001-11-01 2005-05-12 イサム・リサーチ・デベロツプメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシテイ・オブ・エルサレム ドライアイ治療方法および組成物
EP1572216A1 (en) * 2002-12-20 2005-09-14 Control Delivery Systems, Inc. Steroid compositions for intraocular use
US20050009910A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Allergan, Inc. Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug
CA2539741A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-31 Bionetworks Gmbh Prevention and treatment of inflammation-induced and/or immune-mediated bone loss
US20050244469A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
DE602004022523D1 (de) * 2004-07-02 2009-09-24 Novagali Pharma Sa Verwendung von Emulsionen zur intra- und periocularen Injection
AU2005271700B2 (en) * 2004-07-12 2010-11-11 Allergan, Inc. Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
JP5682991B2 (ja) * 2004-10-01 2015-03-11 ラムズコア， インコーポレイテッド 便利に移植可能な徐放性薬物処方物
US20060094700A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-04 Allergan, Inc. Heat sterilization of a steroid in the presence of phosphate
AU2005304034B2 (en) 2004-11-09 2012-02-16 Santen Sas Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent
CN1905012A (zh) 2005-07-31 2007-01-31 新科实业有限公司 具有微驱动器的磁头折片组合及其磁盘驱动装置
US8109884B2 (en) 2005-09-23 2012-02-07 Kitchener Clark Wilson Dynamic metabolism monitoring system
PL1864667T3 (pl) 2006-06-01 2014-01-31 Santen Sas Zastosowanie proleków do podania do ciała szklistego oka

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111068071A (zh) * 2018-10-22 2020-04-28 武汉纽福斯生物科技有限公司 基因治疗Leber遗传学视神经病变

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Publication number Publication date
JP5455624B2 (ja) 2014-03-26
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