JP2009536331A - 可溶性フィブリン及びd−ダイマーの測定による静脈血栓塞栓症の検出 - Google Patents
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Abstract
Description
i)試験サンプルに存在するD-ダイマーの量とD-ダイマーの基礎レベルを構成するD-ダイマーの量とからなる、試験サンプルに含有されるフィブリン分解産物の量を測定する工程;
ii)サンプルに含まれる可溶性フィブリンの分解産物への分解を、フィブリノゲンの分解を生じさせること無く可能にする条件下において、フィブリンに高アフィニティーを有するプラスミノゲンアクチベーター(Pa-Fb sp)とインキュベートすることによってサンプルを処理し、処理したサンプルに含まれるD-ダイマーの量を測定する工程;
iii)工程ii)でPa Fb spアクチベーターによる活性化後に測定したD-ダイマーの量と工程i)で測定した前記活性化前のD-ダイマーの量との間の差(当該差は、可溶性フィブリン(SDF)の分解の程度に相当する)を算出する工程;並びに
vi)工程i)で測定したD-ダイマーのレベルを、前記分解産物について測定した正常な閾値と比較して、工程iii)で算出したSDFのレベルを、SDFについて測定した正常な閾値と比較する工程
を含む、患者から取り出した血液サンプルから開始する凝固活性化を診断するためのin vitro方法に関する。
・組織プラスミノゲンアクチベーター(t-PA)又はその誘導体、例えば、TNK-tPA(t-PAの変異体であり、フィブリンに非常に高い特異性を有する(Cannon C P et al, "TNK tissue" plasminogen activator compared with front loaded altephase in acute myocardial infarction results of the TIMI 10B trial", Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10B Investigators, Circulation 98 (25), 2805-14, 1998))を使用する。;
・チスイコウモリ(Desmodus rotundus)に由来するアクチベーター(bat-tpa又はvPA=吸血コウモリ唾液プラスミノゲンアクチベーター)又はその誘導体:DSPA=チスイコウモリ唾液PA、FEKP=DSPAα1及びα2、EKP=DSPAβ、KP=DSPAγ(Bringmann at al: "Structural features mediating fibrin selectivity of vampire bat plasminogen activators", J Biol Chem 270, 25596-603, 1995)、スタフィロキナーゼ(SAK)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)によって分泌されるポリペプチド(Collen D: "Staphylokinase: a potent, uniquely fibrin-selective thrombolytic agent", Nat Med, 4-274-84, 1998; Sakharov D V et al: "Fibrin specificity of a plasminogen activator affects the efficiency of fibrinolysis and responsiveness to ultrasound: comparison of nine plasminogen activators in vitro". Thromb Haemos, 81, 605-12, 1999)、又はその変異体の1つ(Collen D et al, "Recombinant staphylokinase variants with altered immunoreactivity. I: Construction and characterization". Circulation 94, 197-206, 1996)
を使用する。
・前記インヒビターがヒルジンである場合には、有利には、0.18U/mlのトロンビンの終濃度に対して、100μg/mlの終濃度で使用される;
・前記インヒビターがヘパリンである場合には、使用するトロンビンの終濃度が0.18U/mlである際は、500U/mlの終濃度で使用される。
可溶性フィブリンを含むポジティブコントロールの血漿を得るために使用するトロンビンの濃度の選択
以下のプロトコルを用いて、ポジティブコントロールの血漿を調製した。
正常な血漿 200μl
ヒトトロンビン(Stago, ref00896), 0.5〜1 U/ml(使用する血漿に依存する) 20μl
実験室の温度で2分間に亘ってインキュベート
ヒルジン(knoll) 100μg/ml (終濃度)又は
ヘパリン(Choay) 5000 IU/ml (終濃度) 20μl
・試験管内に血塊が形成されていないこと;
・市販の可溶性フィブリン検出試験(例えば、Stago Laboratories社製のFS試験)が陽性であること
を評価する。
所定のインキュベーション条件下において使用するPa-Fb spの量の決定
本発明の方法を実施するために、試験サンプルに添加するアクチベーターの量が、実施例1において得られるポジティブコントロールの血漿において多数のD-ダイマーの産生を誘導し、ネガティブコントロールの血漿(トロンビンで処理していない血漿)においてD-ダイマーの有意な産生を生じさせないような量でなければならない。
・未処理のコントロール(ネガティブコントロール)の血漿において300μg/ml未満の増大;
・ポジティブコントロールの血漿において最も大きな増大
をもたらした。
・2μg/mlのt-PA:これらの条件下では、プラスミノゲン活性化インヒビター(POI)によって中和され得るt-PAの用量が無視できる;
・10μg/mlのSAK:より少ないSAKの用量では、おそらくサンプル中の抗スタフィロキナーゼ抗体(抗スタフィロキナーゼ抗体はブドウ球菌による感染によって現れる)の存在によって、ある患者又はあるポジティブコントロールにおいて可溶性フィブリンの乏しい分解を誘導した;
であることが明らかである。
D-ダイマー及び可溶性フィブリンのアッセイ
調査において、D-ダイマー及び可溶性フィブリンを、静脈血栓症及び/又は肺塞栓症の疑いがあると救急室で診察を受けており、全く治療を受けていない87人の継続患者においてアッセイした。これらの患者において、超音波診断を実施して、深部静脈血栓症を診断し;シンチグラフィ又は肺血管造影を実施して、肺塞栓症を診断した。D-ダイマー及び分解可能な可溶性フィブリン(SDF)のレベルは、抗凝固剤治療を開始する前に測定した。分解可能な可溶性フィブリンのアッセイの感度は、D-ダイマーアッセイの感度と同様であることが示された(D-ダイマー及び分解可能な可溶性フィブリンについて96%)。興味深いことに、D-ダイマー及び分解可能な可溶性フィブリンのレベルについての「偽陰性」が、異なる患者において観察された。かくして、2つの試験を組み合わせることが、血栓症の診断の感度を増大し得る(100%)。さらに、静脈血栓塞栓症の診断において分解可能な可溶性フィブリンの感度(肺塞栓症及び深部静脈血栓症について、各々86%及び87%)は、D-ダイマー(肺塞栓症及び深部静脈血栓症について、各々36%及び42%)よりも大きい。
血漿サンプル:血液は、0.13 Mクエン酸(血液9部に対してクエン酸1部)において回収した。2500gで15分間に亘って遠心分離した後に、血漿を回収して、使用するまで-20℃で凍結した。
D-ダイマーの測定
D-ダイマーは、STA装置におけるLia-test(Diagnostica Stago)又はVIDAS(bio-Merieux)を用いるELISAを用いて、D-ダイマーに対するモノクローナル抗体で被覆したラテックスの微粒子の凝集によって測定した。
1−フィブリン分解:20μlのt-PAを20μg/mlで(処理した血漿)、又は20μlの生理学的血清(未処理の血漿)を、200μlの血清に添加した。15分間37℃におけるインキュベート後に、産生されたプラスミンを、20μlのアプロチニン(Pentapharm)を12.5TIU/mlで添加して阻害した。
2−次いで、Diagnostica Stago社製のLia-test D-ダイマー試験を使用して、D-ダイマー濃度を測定した。
3−分解可能な可溶性フィブリンレベルを、処理した血漿のD-ダイマー濃度と未処理の血漿に存在するD-ダイマーの濃度との差として算出した。
・ポジティブコントロール及びネガティブコントロールは、ACd、つまり1:5で希釈したACで再構成した。
ACの調製:
クエン酸,H2O MWt=210.14 0.16 g
クエン酸三ナトリウム, 2 H2O MWt=294.10 0.44 g
H2O 20 ml。
測定の特異性
・正常の健康なボランティア(n=180)では、可溶性フィブリンのレベルが非常に小さく、300ng/ml以下であった。
・さらに、ヘパリンで患者を処理した後にフィブリン濃度が非常に急速に降下したが、凝固活性化を阻害した後にも持続する血塊の分解を反映するためD-ダイマー濃度は非常にゆっくりと降下したことから、可溶性フィブリンの血漿濃度とD-ダイマーの血漿濃度との相関関係が存在しなかった。
正常で健康なボランティア(n=180):
平均値は80±106 ng/mlであり、試験した180人のボランティアのうちの140人は、検出できないレベルの分解可能な可溶性フィブリンを有していた。ポジティブ試験で得られた閾値は、300ng/mlであった。
肺塞栓症の疑いがある38人の患者のうち、23人が画像分析により陽性であり、深部静脈血栓症の疑いがある49人のうち、25人が、超音波における肢の近位静脈の異常な圧迫の観察によれば陽性であった。
分解可能な可溶性フィブリンの急速な正常化が、非分画ヘパリン又は低分子量ヘパリンを治療量で与えられた患者において観察された。1日目の後に、分解可能な可溶性フィブリンのレベルが、正常であるか又は正常である上限の値であった。前記レベルを毎日分析することによって、分解可能な可溶性フィブリンが、ヘパリン処理の間に亘って正常な値の範囲内のままであることが示された。対照的に、D-ダイマーのレベルは、ヘパリン処理の間にゆっくりと低減し、正常なレベルまで到達しなかった。一人の患者では、可溶性フィブリンが治療の間に更に増大し、不十分な治療効果が示された。
肺塞栓症及び/又は深部静脈血栓症を診断して、与えようとする治療に関して大半の場合に為される迅速な決断を可能にするために適切な非侵襲性の診断ツールが必要とされている。
D-ダイマーのレベルに関して偽陰性の結果を示した二人の患者(一人は肺塞栓症の群であり、他の一人は深部静脈血栓症を示す患者の群である)は、閾値の上限よりも高い分解可能な可溶性フィブリンのレベルを有していた。これは、フィブリン溶解に対する異常な耐性を与える(先天的又は後天的な)異常なフィブリン血塊構造によるものであった。このような異常は、血栓溶解不全による血塊のリスクの増大に直接的に寄与する。
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Claims (17)
- 患者から取り出した血液サンプルから開始する、凝固活性化の診断のためのin vitro方法であって、
i)試験サンプル中に存在し、基礎レベルのD-ダイマーを構成するD-ダイマーの量を測定することからなる、前記サンプルに含まれるフィブリン分解産物の量を測定する工程;
ii)フィブリノゲン分解を生じさせずに、サンプル中に含まれる可溶性フィブリンの分解産物への分解を可能にする条件下において、フィブリンに高いアフィニティーを有するプラスミノゲンアクチベーター(PA-Fb sp)とのインキュベートにより、前記サンプルを処理し、処理したサンプルに含まれるD-ダイマーの量を測定する工程;
iii)工程ii)でPa-Fb spアクチベーターによる活性化後に測定したD-ダイマーの量と、工程i)で測定した前記活性化前のD-ダイマーの量との間の差を算出する工程であって、前記差が可溶性フィブリン(SDF)の分解の程度に相当する工程;
iv)前記分解産物について測定した正常な閾値と工程i)で測定したD-ダイマーのレベルとを比較し、SDFについて測定した正常な閾値と工程iii)で算出したSDFのレベルとを比較する工程を含み、
工程i)で測定したD-ダイマーのレベル又はSDFの算出したレベルの少なくとも1つが、各々の測定した正常な閾値よりも高い場合には、血栓塞栓症のリスクが存在し、工程i)で得られたD-ダイマーのレベル及び工程iii)で得られたSDFのレベルが、各々の正常な閾値よりも低い場合には前記リスクが除外される、方法。 - 静脈血栓塞栓症を調べるための、請求項1に記載の方法。
- 静脈血栓の形成を調べるために適用する、請求項1又は2に記載の方法。
- 深部静脈血栓症の診断のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 肺塞栓症の診断のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液サンプルが血漿サンプルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の診断方法。
- 前記血液サンプルが、抗凝固剤治療を受けている患者のものである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Pa-fb spプラスミノゲンアクチベーターがt-Paである、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
- フィブリノゲン分解が、プラスミンインヒビターの添加によって妨げられる、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プラスミンインヒビターがアプロチニンであり、前記サンプルをPA-Fbプラスミノゲンアクチベーターと37℃で15分に亘ってインキュベートした後に添加する、請求項9に記載の方法。
- 前記サンプルをPa-Fbプラスミノゲンアクチベーターとインキュベートする前に、クエン酸及びクエン酸三ナトリウムの組成物などの抗凝固剤を前記サンプルに添加する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- ネガティブコントロールサンプル及びポジティブコントロールサンプル中の可溶性フィブリンの分解産物をアッセイする工程を更に含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記D-ダイマーを、抗D-ダイマーモノクローナル抗体を用いて測定する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- i)フィブリン血塊を形成せずに、可溶性フィブリンの形成を可能にする凝固アクチベーターと血漿サンプルをインキュベートする工程であって、前記アクチベーターが、例えば、可溶性フィブリンの形成を誘導する少量のトロンビンである工程;
ii)処理した前記サンプルを、凝固を阻害するために十分な量の凝固インヒビターとインキュベートする工程であって、前記インヒビターが、例えば、ヘパリン又はヒルジンである工程;
iii)可溶性フィブリンモノマーを含む調製したサンプルを、フィブリンに高いアフィニティーを有するプラスミノゲンアクチベーター(Pa-Fb sp)、特にt-PAと、フィブリノゲンを分解させずに、前記サンプル中に含まれる可溶性フィブリンの分解産物、特にD-ダイマーへの分解を可能にする条件下において接触させる工程
を実施することによって、正常な血漿サンプルによって構成されるポジティブコントロールサンプル中に存在するSDFを測定する工程を更に含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の診断方法。 - D-ダイマーの量についての前記正常な閾値が500 ng/mlであり、SDFについての前記正常な閾値が300 ng/mlであって、試験サンプルの測定値が2つの各々の閾値よりも小さい際に、診断によって血栓塞栓症が除外される、請求項1から10のいずれか一項に記載の診断方法。
- ・抗D-ダイマーモノクローナル抗体;
・フィブリンに高い特異性を有するプラスミノゲンアクチベーター(Pa-Fb sp);
・可溶性フィブリンのためのポジティブコントロールサンプル及び適当な場合にはネガティブコントロールサンプル
を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法を用いる、血栓塞栓症の診断のためのキット。 - プラスミノゲンインヒビターを更に含む、請求項16に記載のキット。
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