JP2009529535A - 中枢神経系障害の治療におけるテトラヒドロピリジンの使用 - Google Patents

中枢神経系障害の治療におけるテトラヒドロピリジンの使用 Download PDF

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Abstract

芳香族置換基を支えるテトラヒドロピリジン誘導体を用いた精神神経疾患の症状を緩和するための方法を提供する。前記方法は、前記精神神経疾患の症状を緩和するために効果的な量の芳香族置換基を支えるテトラヒドロピリジン誘導体を患者に投与する行程を備える。
【選択図】なし

Description

本発明は、一般的な中枢神経系障害に関するものであり、より具体的には、精神神経疾患の症状を緩和することに関する。
精神神経疾患は、経済的、社会的に壊滅的な損失を与える。例えば、統合失調症は、高い罹患率及び致死率という特徴を有しており、０．６〜１．３％の生涯有病率である世界的な前記障害の主要な原因の一つである。この障害の患者が、競争力のある被雇用者となれるのは、ほんの１５％以下であり、約２０％の人は自立した生活ができない。
統合失調症における病状の範囲は、一般的に、陽性症状（妄想、幻覚、解体された思考及び会話、解体された行動、突飛な行動）、陰性症状（無快感症、アネルギー、感情の平板化、失語症、無気力症）、感情症状（抑うつ、絶望、自殺傾向、不安神経症、敵意、攻撃性）、または認知障害（情報処理の早さ、注意力、集中力、実行機能、新規学習及び記憶）によって分類される。
第１世代抗精神病薬の主要な効果は、ドーパミン（Ｄ２受容体）遮断である。これらの薬は、統合失調症の陽性症状の治療に効果的ではあるものの、陰性症状及び認知障害については、錐体外路症状及び遅発性ジスキネジアを含む共通する副作用を有し、最小限の効果しか発揮しない。第２世代抗精神病薬は、より低いドーパミンＤ２受容体に対する親和力を有するが、セロトニン（５−ＨＴ１Ａ，２Ａ，２Ｃ、３，６，７）及びノルエピネフリン（α１及びα２）受容体に対してより高い親和力を有している。これらの薬は、統合失調症の陽性症状の治療に効果的である一方、陰性症状及び認知障害に適度な効果を及ぼす。このように、統合失調症のような精神神経障害の治療に用いる薬のいくつかは利用可能であるにもかかわらず、精神神経疾患の治療に用いる方法及び化合物は、改良するための多くの問題を有している。
米国特許第５７６３４５５号明細書 米国特許第５７２３７１９号明細書 A. R. Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition Eds., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990 Madras, et al.Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 251, 132. Cheng, Y.,et al. Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973 Torres et al. (2004) Brain Res. Bull., Vol. 62, 315-326 Mansbach et al., (1988) Neuropsychopharm. Vol. 2, pp 299-308
本発明は、精神神経疾患の症状を緩和するため、テトラヒドロピリジン誘導体を用いた方法を提供する。
本発明の方法は、前記精神神経疾患の症状を軽減するために効果的な量のテトラヒドロピリジン誘導体を患者に投与する行程を備える。前記化合物は、概してリタリン関連化合物として分類される。本発明の方法によって緩和するのに適切な症状を示す精神神経疾患は、これに限るものではないが、例えば、統合失調症及び双極性障害のような広域スペクトル精神病、抑うつ症、気分障害、薬物嗜癖、認知障害、例えば、アルツハイマー病及びパーキンソン病のような神経変性疾患に関する障害、及び、認知症である。
特定の態様として、本発明の方法によって投与される前記組成物は、一般式（２）の化合物を有する。
（式中、Ｒは水素、置換された又は置換されないフェニル基、ハロゲン、または該Ｒを支えるアリール基と一辺を共有する隣接する環のような１つ以上の置換基を表す。）
本発明は、精神神経疾患の症状を緩和するための方法を提供することを目的とする。
前記方法は、前記精神神経疾患の症状を軽減するために効果的な量のテトラヒドロピリジンまたはテトラヒドロピリジン誘導体を備える組成物を患者に投与する工程を備える。
本発明の方法は、精神神経疾患の様々な症状の一つ以上を緩和するのに適している。精神神経疾患の患者は、しばしば特定の障害に特徴的な症状を１つ以上呈する。また、同一の患者における複数の精神神経疾患による症状群を、本発明の方法により緩和することができることが予想される。この点に関して、精神神経疾患の症状を認識すること、及び、本発明の方法を実行している間またはその後に前記症状の緩和を確定することは、当業者によりよく行われている範囲のことであり、適切な臨床技術、診断技術、観察技術または他の技術を用いて行われ得る。例えば、統合失調症の症状は、これに限定するものではないが、妄想、幻覚、緊張病性行動を含む。本発明の方法を実行することによるこれらの特定の症状のいずれかの軽減は、前記症状の緩和であると考える。本発明の方法によって緩和するのに適した症状を呈する特定の精神神経疾患は、これに限るものではないが、例えば、統合失調症及び双極性障害のような広域スペクトル精神病、抑うつ症、気分障害、薬物嗜癖、認知障害、及び、例えば、アルツハイマー病及びパーキンソン病のような神経変性疾患に関する障害、認知症、及びそれらの組合せである。これらの障害の各症状については、よく知られている。これら特定の障害のいずれかの症状の軽減を認識し、確定することは、当業者によって容易に行われる。
有効量の化合物からなる組成物は、従来の経路で投与される。前記投与は、これに限るものではないが、経口投与、非経口投与、筋注投与、静注投与、及び粘膜投与を挙げることができる。本発明の第１の態様では、経口投与が用いられる。
前記化合物投与の用量・用法は、当業者によく知られている範囲である。服用レベルは、例えば、体重１ｋｇ当たり４μｇ〜５０ｍｇの範囲であってよい。他の例として、服用レベルは、体重１ｋｇあたり２０μｇ〜１５ｍｇの範囲であってよい。このような服用パラメータは、患者の体重に加えて、該患者の年齢、障害の段階を考慮に入れた上で、従来の工程に従って決定されると認識される。
前記化合物は、本発明の方法に用いるために、他の成分と結合して製剤を形成してもよい。このような構成要素は、とりわけ、これに限定するものではないが、投薬形態、患者特有の必要性、及び製造方法などの要因に応じて選択することができる。前記構成要素として、例えば、これに限定するものではないが、結合材、潤滑油、充填剤、香味料、防腐剤、着色料、希釈剤などを含む。本発明の方法に用いるための医薬品組成物成分に関する付加的情報が知られている（例えば、非特許文献１参照）。従って、本発明の組成物と共に用いる特定の物質の選択及びその互換性は、当業者であれば容易に確認することができる。また、付加的な詳細についても、知られている（例えば、特許文献１参照）。
本発明の方法に用いられるテトラヒドロピリジン及びその誘導体は、ヒトにおいて著しい治療的有用性を示すモノアミン輸送体阻害剤として機能する。例えば、選択的セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）阻害剤は、抗うつ薬として最も広く用いられているもののいくつかである。ＳＥＲＴだけでなく、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）にも結合する非特異的リガンドは、抗うつ薬としても用いられ始めている。ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）阻害剤は、注意力欠如障害の治療に用いられるが、コカインのように乱用される虞がある。このように、前記モノアミン輸送体阻害剤は，ヒトにとって有益な効果を有すると認識されている。
一般に、いかなる特定の分類法に結びつけられることを意図しなければ、本発明の方法に用いられるテトラヒドロピリジン及びその誘導体は、概してリタリン関連化合物として分類され得る。特に、ラセミ型のうち、トレオ−メチルフェニデート（１）は、リタリン（登録商標）として販売されている。本発明の方法は、エリトロ不飽和構造（２）であるリタリン関連化合物の使用する行程を備える。
上記式（２）の化合物が、生体外薬理学的受容体研究だけでなく、精神神経疾患の動物モデルにおいても好ましい生物活性を呈することを、ここで結論づけることができる。
また、Ｃ−Ｈ活性化工程によって、Ｎ−Ｂｏｃ−テトラヒドロピリジン（４ａ）の合成について説明する。この反応は、かなり高いジアステレオ−及び鏡像選択性で、エリトロ生成物を優先的に形成する。
前記化合物の合成は、上述した一般的手順によって達成された。様々なメチルアリールジアゾ酢酸塩を、Ｎ−Ｂｏｃ−テトラヒドロピリジンと反応させた。得られる生成物のジアステレオ選択性は、５７〜８２％ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）であり、鏡像選択性は、６５〜９５％ｅｅ（鏡像異性体過剰率）である。図１は、本発明の方法に用いるために合成された代表的な化合物のいくつかの概要を示すものである。従って、上述の本発明の化合物は、式（２）の構造を有するもの、その鏡像異性体、トレオ−ジアステレオマー（水素とピリジン環との間の波線結合が頁の内側ではなく外側に向かっていることを除いて、式（２）の構造で表される）、またはそれらのラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物である。
Ｒは、Ｒを支える環が、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ケト基、アミノ基、カルボン酸塩、またはそれらの組合せからなる置換基によって、１つ、２つ、または３つ置換されたものとすることができる。好ましくは、Ｒは、水素、置換されたまたは置換されないフェニル基、ハロゲン、及びＲを支えるフェニル基が一辺を共有する隣接する環からなる群から選択される１つ以上の置換体である。
好ましくは、水素、置換されないフェニル基、一つ以上の塩素、臭素、及び、ナフチル基を形成するＲを支える環と共にある単一の隣接する芳香族環のような置換基である。
より好ましくは、Ｒを支える環のパラ位にある置換されないフェニル基、メタ位またはパラ位のいずれか一方若しくは両方の塩素置換基、パラ位の臭素置換基のようなＲを支える環のパラ位のＲ基、及び、パラ−２−ナフチル基を形成するＲを支える環と共にあるような一つの隣接する環である。本発明の一つの態様では、化合物２は、式（５）で表される構造を有する。
次に、本発明について以下の実施例を用いて説明するが、これは例示的に説明するためのものであり、いかなる形であれ本発明を制限するものではない。
本実施例では、本発明の化合物を生成する代表的な実験手順を提供する。
［（Ｓ）−メチル ２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｒ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（（２Ｓ，２’Ｒ）−４ａ）］
２，２−ジメチルブタン（１０ｍｌ）及びトルエン（４ｍｌ）中の４−ブロモ−フェニルジアゾ酢酸メチル（４１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチルブタン（１０ｍｌ）へのＲｈ２（Ｓ−ＤＯＳＰ）４（３１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）溶液に、シリンジポンプを用いて３．５時間以上かけて滴下して添加した。前記添加が完了した後、２３℃で１時間攪拌して反応させた。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）で再溶解した。ＴＦＡ（０．３ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌して反応させた。減圧下で前記溶媒を取り除き、残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１０％ＨＣｌ（３×１５ｍｌ）で抽出した。得られた水性層を合わせ、ｐＨ８〜９に塩基性化し（ＮａＨＣＯ３，１Ｍ ＮａＯＨ）、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。得られた酢酸エチル層を合わせ、水（３０ｍｌ）及び食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、８２％のジアステレオ選択性で得た（得られた粗反応混合物は１Ｈ ＮＭＲにより確定された）。得られた残渣は、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，エタノール／ペンタン／ＴＥＡ＝５０／５０／２）によって精製し、遊離アミンを得た。前記遊離アミンは、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中に１Ｍ、５ｅｑ）を添加した。１時間攪拌して反応させ、その後、溶媒を減圧下で取り除き、（Ｓ）−メチル ２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｒ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（２Ｓ，２’Ｒ）−１０７（３９８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１８５〜１８６℃、［α］−７４°（ｃ１．０８，ＣＨＣｌ３）、ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３５，２７２８，２６９９，１７３２，１４８６，１４３４，１３５７，１２５４，１１６５，１０６８，１０１１ｃｍ−１、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、遊離アミン、ＣＤＣｌ３）７．５２〜７．３８（ｍ，４Ｈ），６．０９〜６．０１（ｍ，１Ｈ），５．６５〜５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３３〜４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７０〜３．５９（ｍ，４Ｈ），３．０６〜２．９７（ｍ，１Ｈ）２．９２〜２．４０（ｍ，１Ｈ）２．６３〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７０．６（Ｃ），１３２．４（ＣＨ），１３１．５（Ｃ），１３１．２（ＣＨ），１２８．２（ＣＨ），１２３．０（Ｃ），１２１．９（ＣＨ），５４．５（ＣＨ）５３．１（ＣＨ），５２．８（ＣＨ３）４１．５（ＣＨ２），２１．６（ＣＨ２），Ｎ−Ｈプロトンは観察されず、ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：３１０（１００）、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮＯ２（ＭＨ＋−ＨＣｌ）：３１０．０４３７。Ｆｏｕｎｄ：３１０．０４３１。
上述した化合物（２Ｓ，２’Ｒ）−１０７を、鏡像体過剰率（ｅｅ）の測定のために、トリフルオロ酢酸アミドに変換した。ピリジン（２滴）及びＴＦＡＡ（２滴）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に前記遊離アミン（５ｍｇ）を含む溶液に添加した。この混合物を、３時間攪拌して反応させた。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ペンタン＝１：９）で精製し、アミドを得た。ＨＰＬＣ分析（トリフルオロ酢酸アミド）ｅｅ９５％（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋカラム、ヘキサン中の３．０％ｉ−ＰｒＯＨ、０．６ｍｌ／分、λ＝２５４ｎｍ、ｔＲ＝２３．２，マイナー、３１．２，メジャー）
本実施例では、本発明の組成物の受容体結合特性について説明する。例えば、生体アミン輸送体における結合を、凍結したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット脳を解剖して得た線条体および前頭皮質によって確定した（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ， Ｒｏｇｅｒｓ， ＡＲ）。ドーパミン輸送部位の類似体の親和力を、ラットの線条体の膜０．５ｍｇ（元の湿重量）及び１０ｐＭ ［１２５Ｉ］ＲＴＩ−５５を用い、該線条体の膜に結合している［１２５Ｉ］ＲＴＩ−５５の置換によって確定した。非特異的結合を、１μＭ ＷＦ−２３（類似体３ａ）の存在によって確定した。５−ＨＴ輸送部位への類似体の親和力を、ラットの前頭皮質の膜５０ｍｇ（元の湿重量）及び０．４ｎＭ［３Ｈ］パロキセチンを用い、該前頭皮質の膜に結合している［３Ｈ］パロキセチンの置換によって確定した。非特異的結合を１０μＭ フルオキセチンの存在によって確定した。ノルエピネフリン輸送部位への類似体の結合は、０．７ｎＭ ［３Ｈ］ニソキセチンを用い、ラット前脳の膜に結合している［３Ｈ］ニソキセチンの置換によって確定した。非特異的結合を、１μＭ デシプラミンの存在によって確定した。
効力を、非線形曲線の当てはめによる分析により、７〜１０濃度のラベル化されていない類似体を用いた置換曲線から計算した。ドーパミン輸送体におけるトロパンの結合は、一般的に多面的である（非特許文献２参照）と考えられているので、［１２５Ｉ］ＲＴＩ−５５結合を阻害する効力はＩＣ５０値として報告された。［３Ｈ］パロキセチン及び［３Ｈ］ニソキセチン結合アッセイとして、Ｋｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて計算した。全てのデータは、少なくとも３つの独立した実験により得たものであり、各実験は３重に（triplicate）行ったものであり、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（標準誤差）で示す。
一連の化合物（４）のドーパミン（ＤＡ）輸送体、セロトニン（５−ＨＴ）輸送体、及び、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥ）への結合親和力を、表１に示す。典型的な化合物の詳細な構造を、図１に示す。
化合物４は、ドーパミン輸送体及びノルエピネフリン輸送体に対する優れた結合親和力を有する効果的な生物活性を示す。１つ以上のモノアミン輸送体に結合する化合物は、抗うつ薬として効果的であることを示す。従って、表１に示されたデータによれば、テトラヒドロピリジン誘導体が、ヒトに対して有効な抗うつ薬であるという機能特性を備えることがわかる。
［表１］
薬理活性を分析するため、代表的な化合物（２）を放射性リガンド結合実験によって分析した。例えば、化合物（２）のＲは、パラ位が置換されないフェニル基、即ち、化合物（２）は、以下の式（５）で表されるものである。
前記実験は、ヒト神経受容体を利用したものであり、標準的な技術を用い、表２に記載された実験パラメータ条件下で行われた。前記実験の結果を表３に示す。
表３において、ＩＣ５０値は、Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＴｏｏｌｂｏｘＴＭ（ＭＤＬインフォメーションシステムズ社製、米国カリフォルニア州サンリアンドロ）を用い、非線形最小二乗回帰分析によって求めた。阻害定数（ＫＩ）は、試験化合物のＩＣ５０値,
本実験において用いられた放射性リガンドの濃度及び前記リガンドのＫｄ値を用いて、Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ式により算出した（非特許文献３参照）。競合滴結合曲線の傾きとして定義されるヒル係数（ｎＨ）は、前記Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＴｏｏｌｂｏｘＴＭを用いて算出した。生化学分析の結果を、特に明記しない限り、特定結合または活性の阻害率として示す。表３に要約される実験は、表３に示すように、ヒトドーパミンＤ１，Ｄ２Ｓ、Ｄ３，Ｄ４．２，Ｄ４．４，セロトニン ５−ＨＴ１Ａ，５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ２Ｃ，５−ＨＴ６，５−ＨＴ７，ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）及びノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）を用いた。
［表３］
このように、Ｒが置換されないパラ位のフェニル基であり、以下の構造を有する化合物である化合物（２）の構造を有する化合物は、様々なリガンドが様々なヒト神経受容体に結合することを阻害することができる。
本実施例では、本発明における請求項記載の精神神経疾患の症状を軽減するための組成物における生体への有効性について説明する。前記組成物の有効性は、マウスモデルを用いて示されている（例えば、特許文献２参照）。 簡潔に言えば、ｃｈａｋｒａｇａｔｉ（ｃｋｒ）マウスモデルは、統合失調症に特徴的な自発運動及び社会的行動を示す遺伝子導入マウスである。また、前記マウスは統合失調症における神経病理学的観察を反映する場合がある側脳室拡張を示す。非定型抗精神病薬であるクロザピン及びオランザピンは、マウスの旋回行動を軽減させる（例えば、非特許文献４参照）。さらに、前記ｃｋｒマウスにおけるリスペリドン、クロザピン、ハロペリドール及びピモジドの検証により前記モデルの有効性が確認されている。行動結果を、投与後の多動性及び旋回の割合を測定して分析した。結果は、ｃｋｒマウスでは、ヒト臨床用途に関連する濃度のリスペリドン、クロザピン、ハロペリドール及びピモジドに対して、多動性の用量依存的減衰を示した。このように、前記ｃｋｒマウスモデルは、さらに、ヒトを含むほ乳類における精神神経疾患の症状を軽減するために用いる化合物の評価に利用することができることがここで示された。
本実施例で示されるｃｋｒマウスモデルを得るために、実施例３で記載された代表的な化合物（２）は、驚愕反射の感覚運動ゲーティング（gating）の測定標準値を示すために用いられた。驚愕反射の感覚運動ゲーティングは、微弱な前パルスが驚愕刺激よりわずかに先行される場合、驚愕の大きさが軽減されるという前パルス抑制（ＰＰＩ）を測定することによって評価される。この測定は、ＰＰＩの相対的減失がヒトの統合失調症のような遺伝的神経発生障害と同様に、セロトニン（５−ＨＴ）アゴニストを含む特定の種類の薬物処理されたラットにおいて、証明されている。動物モデルにおいて、前記ＰＰＩ試験は、統合失調症における感覚運動ゲーティングの欠損に対する予測及び構成概念上の妥当性という優れた面を有していると考えられる。
本発明の組成物の前記ｃｋｒモデルにおける効果を分析するため、以下の通りに実験が行われた。
［薬物組成］
化合物（２）の原液をＤＭＳＯで希釈した後、蒸留水で希釈し、１０ｍｇ／ｍｌとすると共に、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした。各動物には、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの被検薬が０．１ｍｌ／１０ｇの割合で溶解させたものを摂取させた。付加的な薬は、同様の手順で平行して試験を行った。
［自発運動量］
ｃｒｋマウス２０匹（オス及びメス、３ヶ月齢）に、無作為に摂取させる前記被検薬（化合物（２））または０．５％ＤＭＳＯ媒体を割り当てた。前記薬は５匹に試験させた。各処置には、最低限３日のウォッシュアウト期間を設けた。試験日、マウスを行動試験室に運び入れ、少なくとも１時間順応させた。その後、０．１ｍｌ／１０ｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）の前記被検薬溶液または前記媒体を腹腔内投与した。前記投与されたマウスを各ケージに戻した後、２０分後に、直径１９０ｍｍ、深さ３００ｍｍの円形記録室に配置した。４匹のマウスを、同時に４つの分離されている記録室で試験を行った。各試験期間の間に、前記記録室を７０％エタノールを用いてしっかりと拭き、少なくとも１０分間乾燥させた。前記マウスを、頭上に設けられたビデオカメラで１５分間観察した。前記マウスの行動を、ビデオテープに録画し、同時にデジタル化及び追跡を行った（Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２， Ｎｏｌｄｕｓ社製）。総移動距離、運動速度、及び移動に費やした時間を算出した。各処置には、最低限３日のウォッシュアウト期間を設けた。
［装置］
驚愕反応度を、驚愕室（商品名：ＳＲ−ＬＡＢ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて測定した。前記驚愕室は、換気式の音響減衰室の内側に設けられた台座上に静置された透明のプレキシグラス円筒部からなる。前記室内の高頻度拡声器は、６５ｄＢの連続的暗騒音だけでなく様々な音響刺激も生成する。前記動物の全身驚愕反応によって生じる前記プレキシグラス円筒部の振動は、前記台座に設けられた圧電性ユニットによってアナログ信号（０〜５０００ｍＶの範囲）に変換された。これらの信号は、その後、分析のためにデジタル化された。
［手順］
ＰＰＩ測定手順は、周知技術を元に作成された。各グループは、８匹のマウスからなる。前記マウスを、前記行動試験室において、ＰＰＩ測定の前に６０分間慣れさせた。その後、前記マウスを前記プレキシグラス円筒部に配置し、６５ｄＢの暗騒音（白色雑音）に暴露した。５分後、前記マウスを、白色雑音のパルスへの暴露を含む一連の５種類の異なる試行（１）１２０ｄＢ刺激を４０ｍ秒間行うパルス単独試行、（２）パルス間隔時に１２０ｄＢパルスに先行して６８ｄＢ（６５ｄＢの暗騒音より＋３ｄＢ大きい）の前パルスを２０秒間行う＋３ｄＢ前パルス試行、（３）パルス間隔時に１２０ｄＢパルスに先行して７１ｄＢ（６５ｄＢの暗騒音より＋６ｄＢ大きい）の前パルスを２０秒間行う＋６ｄＢ前パルス試行、（４）パルス間隔時に１２０ｄＢパルスに先行して７７ｄＢ（６５ｄＢの暗騒音より＋１２ｄＢ大きい）の前パルスを２０秒間行う＋１２ｄＢ前パルス試行、及び（５）パルスを行わない試行で暴露した。野生型、ヘテロ接合体及びｃｋｒマウス間でのＰＰＩにおける相違を測定するために、前記前パルスとパルスとの間隔を１００ｍ秒に設定した。前パルス抑制の特性は、前パルスとパルスとの間隔が非常に短いときに現象が消失することである。前記ｃｋｒマウスにおいて、みられた効果が前パルス抑制であることを確認するために、前パルスとパルスとの間隔を、２５ｍ秒、１００ｍ秒及び１７５ｍ秒に疑似乱数を用いて設定した順に変更して、前記手順を続けて繰り返した。一実験期間では、疑似乱数を用いて設定した順で、パルス単独試行を２０回、その他４試行を各８回の、全部で５２試行行った。４回のパルス単独試行に続いた試行は削除された。各試行間隔の間は、平均１５秒（９〜２１秒）であった。前記驚愕反応は、前記パルスの後６５ｍ秒に渡って検出された平均運動量として記録された。前記前パルス試行で得た驚愕反応振幅が、前記パルス単独試行で得た平均驚愕反応振幅の９０％を越える場合には、これを除外した。
驚愕振幅を、前記パルス単独試行に対する平均驚愕反応として測定した。前パルス抑制は、ＰＰＩ率、即ち、（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（式中、Ａはパルス単独試行における平均驚愕反応振幅であり、Ｂは前パルス試行における平均驚愕反応振幅である。）として算出された。この測定法の使用は、絶対差スコアに優先して、ＰＰＩ上の驚愕振幅における個人差が与える影響を最小化する（非特許文献５参照）。
化合物（２）は、全体的効果として、移動速度を減少させる傾向をもたらす。化合物（２）は、移動に費やす時間を著しく減少させ、全ての前パルス強度に渡る制御の上、ＰＰＩを増加させる傾向を生じさせた。従って、化合物（２）は、本実施例において精神神経疾患モデルの症状を軽減することに効果的であることが示された。
本実施例では、コンピュータプログラム（コンピュータ上の）により、実施例３記載の化合物（２）と、以下の抗精神病薬：クロルプロマジン（トラジン）、フルフェナジン（Ｐｒｏｌｉｘｉｎ）、ペルフェナジン（トリラホン）、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ）、チオリダジン（メレリル）、トリフルオペラジン（ステラジン）、ハロペリドール（ハルドール）及びドロペリドール及びピモジド（Ｏｒａｐ）とを比較した。
これらの全ての化合物は、一般的にドーパミンアンタゴニストであり、特にドーパミンＤ２アンタゴニストである。また、いずれもドーパミン取り込み阻害剤ではない。対照的に化合物（２）は、ドーパミン取り込み阻害剤である。上述された主な抗精神病薬の全ては、ｈＥＲＧカリウムチャネルアンタゴニストであり、ハロペイドール（ハルドール）を除いて、αアドレナリン受容体アンタゴニストである。ｈＥＲＧ親和力は、しばしば不整脈原性に関連した予測不可能な事態を生じる。実施例３記載の化合物（２）のコンピュータ上での研究によれば、該化合物（２）は、ｈＥＲＧまたはαアドレナリン受容体に作用しないことを示す。従って、この化合物の前記抗精神病薬特性は、比較化合物に比較して新規であり、上述した抗精神病薬のいくつかの副作用をなくすことができる。
化合物（２）はまた、抗うつ結合様式を示す。比較のため、Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、Ｄｉｔａｌａｐｒａｍ（Ｃｅｌｅｘａ）、Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ（Ｐａｘｉｌ／Ｓｅｒｏｘａｔ）、Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ（Ｗｅｌｂｕｔｒｉｎ），Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ（Ｐｒｏｚａｃ／Ｓａｒａｆｅｍ）、Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ（Ｚｏｌｏｆｔ）、Ｄｏｘｅｐｉｎ及びＳｕｌｐｉｒｉｄｅ（同様に抗精神病薬）を含む化合物を用いた。これらのほとんど全ての薬は、５−ヒドロキシトリプタミン取り込み阻害剤である。また、ほとんどはドーパミン取り込み阻害剤である（例えば、Ｄｏｘｅｐｉｎ、Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ、Ｂｕｐｏｐｉｎ、Ｖｅｎｌａｆｏｘｉｎｅ）。このように、コンピュータ上での研究によれば、化合物（２）はまた、抗うつ特性を有することを示す。
化合物（２）の前述の分析から、そしていかなる特定の理論による束縛を意味することなく、以下の観察を行うことができる。
高次の５−ＨＴ２Ａ／５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストは、化合物（２）として、クロザピンまたはオランザピン類似体である。前記５−ＨＴ２Ａ／５−ＨＴ２Ｃは、クロザピン及びオランザピンに対するより、ＤＡ受容体により高く関連して阻害するため、この化合物は、強い気分安定化効果と現在の治療薬より少ない錐体外路副作用とを有するかもしれない。
ＤＡＤ２のＤ１受容体に対する割合を適切にし、よりリスペリドン類似の薬とすることで、錐体外路効果を軽減させる場合がある。潜在的抗精神病薬として、Ｄ２ＳのＤ２Ｌに対する割合を適切にすることで、よりクロザピン類似の薬としてもよく、そのため、感覚運動ゲーティング（ＰＰＩ）欠損に対してより効果的であり、錐体外路副作用を有しにくい。
比較的強いＳＥＲＴ及びＤＡＴ活性を示すことが新規である。これは、前記薬を気分安定化または気分障害と組み合わさった統合失調症の症状に対して、より優れたものとするかもしれない。また、前頭前皮質における、例えば、Ｄ１，Ｄ４またはＤ５に対する前記薬がほとんど阻害されない他のＤＡ受容体サブタイプにおけるＤＡ活性が回復するのを助け、認知機能の回復を助けることがある。潜在的抗うつ薬として、偏頭痛、高血圧（特に、ストレスに関連する場合）、及び依存症の治療など、派生的な症状が思い浮かぶ。
ここで示す実施例３記載の化合物（２）に対する生体外結合実験は、該化合物（２）がドーパミンＤ２受容体アンタゴニストであることを示す。これは、前記化合物（２）の活性と抗精神病の性質とが一致している。第１世代の抗精神病薬に対するコンピュータ上での独立した比較により、定型抗精神病薬は、前記化合物（２）の親和力の性質が、Ｄ２受容体に対してより高い親和力で結合し、錐体外路副作用を引き起こす定型抗精神病薬の親和力の性質が一致しないことが確認されている。より新規な非典型的抗精神病薬は、ほとんど錐体外路副作用をもたらさない。非定型抗精神病薬と同様に、化合物（２）は５−ＨＴ２受容体、特に、５−ＨＴ２Ａ受容体に高い親和力を有している。また、オランザピン及びクロザピンのように化合物（２）は、５−ＨＴ２Ｃ受容体及び５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストである。これらの受容体に対するアンタゴニストは、気分安定化効果を強化し、認知機能障害の改善において有益な効果を提供することが期待される。コンピュータ上での予測解析及び生体外結合試験では、それぞれにおいて、化合物（２）が、ノルアドレナリン、ドーパミン及び５−ＨＴの再取り込み阻害という抗精神病薬において独特な性質を有していることが確認された。この結合の性質は、化合物（２）がさらに、気分安定化、抗うつ、及び前認知（precognitive）効果を有し、抑うつ症と、認知機能障害の改善とを有する抗精神病薬の特定の有効性を備えるであろうことを示す。また、活性のこの様式は、抑うつ症及び双極性障害に対する有効性を提示する。
上述したように、コンピュータ上での解析は、化合物（２）が前記ｈＥＲＧチャネルと相互作用せず、そのため、現在の抗精神病薬及び抗うつ薬の多くに共通する薬物性心不整脈及び突然死という付随的な危険性を有さないことを予測する。また、前記コンピュータ上での解析は、ヒスタミン受容体といかなる相互作用も予測されないため、現在の非定型抗精神病薬とは異なり、鎮静、体重増加及び付随的薬物性糖尿病を引き起こさない化合物（２）が示唆される。
化合物（２）は、非定型抗精神病薬クロザピンと比較して適度な親和力を有しており、受容体及び輸送体遮断を十分に達成するために適切な用量の投与を妨げる毒性を示さないように、問題を引き起こさないことが予測される。
上述した特定の実施形態は、本発明を説明することを目的としたものであり、これに限定して解釈されるものではない。本発明の教示から、当業者によって認識される多様な改良及び改変は、本発明の思想から逸脱するものではない。
本発明の方法に用いるために合成された化合物のいくつかの実施例をまとめた図。

Claims (20)

  1. 精神神経疾患の症状を軽減するために効果的な量の化学式（２）の構造若しくはその鏡像異性体、またはそのラセミ混合物を有する化合物からなる組成物を患者に投与する工程を備えることを特徴とする患者の精神神経疾患症状の一つ以上を軽減する方法。

    （式中、Ｒは、Ｒを支える環が、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ケト基、アミノ基、カルボン酸塩、またはそれらの組合せからなる置換基により、１つ、２つまたは３つ置換されたものである。）
  2. 前記Ｒは、水素、置換されたまたは置換されないフェニル基、ハロゲン、及び前記Ｒを支えるフェニル基と一辺を共有する隣接する環からなる群から選択される一つ以上の置換基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
  3. 前記Ｒがｐ−ブロモ基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
  4. 前記Ｒがｐ−フェニル基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
  5. 前記Ｒが置換されないｐ−フェニル基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
  6. 前記Ｒが３位及び４位の塩素置換基からなることを特徴とする請求項１記載の方法。
  7. 前記Ｒがｐ−２−ナフチル基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
  8. 前記化合物（２）が、であることを特徴とする請求項１記載の方法。
  9. 精神神経疾患の症状を軽減するために効果的な量の化合物からなる組成物を患者に投与する工程を備え、該組成物は、１）化学式（２）のトレオ−ジアステレオマー構造を有する化合物、または前記トレオ−ジアステレオマー及びそのエリトロ−ジアステレオマーのジアステレオマー混合物からなることを特徴とする患者の精神神経疾患症状の一つ以上を軽減する方法。

    （式中、Ｒは、Ｒを支える環が、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ケト基、アミノ基、カルボン酸塩、またはそれらの組合せからなる置換基により、１つ、２つまたは３つ置換されたものである。）
  10. 前記Ｒは、水素、置換されたまたは置換されないフェニル基、ハロゲン、及び前記Ｒを支えるフェニル基と一辺を共有する隣接する環からなる群から選択される一つ以上の置換基であることを特徴とする請求項９記載の方法。
  11. 前記Ｒがｐ−ブロモ基であることを特徴とする請求項９記載の方法。
  12. 前記Ｒがｐ−フェニル基であることを特徴とする請求項９記載の方法。
  13. 前記Ｒが置換されないｐ−フェニル基であることを特徴とする請求項９記載の方法。
  14. 前記Ｒが３位及び４位の塩素置換基からなることを特徴とする請求項９記載の方法。
  15. 前記化合物（２）が、以下の化合物であることを特徴とする請求項９記載の方法。
  16. 前記組成物は、さらに医薬上許容できる運搬体を備えることを特徴とする請求項１記載の方法。
  17. 前記組成物が、経口投与、非経口投与、筋注投与、静注投与、及び粘膜投与からなる群から選択される経路で投与されることを特徴とする請求項９記載の方法。
  18. 前記組成物が、経口投与されることを特徴とする請求項９記載の方法。
  19. 前記精神神経疾患は、統合失調症及び双極性障害、抑うつ症、気分障害、薬物嗜癖、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項９記載の方法。
  20. 前記精神神経疾患が統合失調症であることを特徴とする請求項９記載の方法。
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