BRPI0707096A2

BRPI0707096A2 - composto e método de alìvio de um ou mais sintomas de uma disfunção do snc em um indivìduo

Info

Publication number: BRPI0707096A2
Application number: BRPI0707096-9A
Authority: BR
Inventors: Huw M L Davies
Original assignee: Univ New York State Res Found
Priority date: 2006-03-10
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2011-04-19
Also published as: BRPI0707093A2; WO2007106439A3; EP1996194B1; US7501453B2; EP1996584A4; DE602007011043D1; EP1996194A4; JP2009529534A; JP2009529532A; US20070244201A1; US20070249646A1; EP1998771A4; US7432376B2; ATE554069T1; ATE490963T1; CN101400642A; WO2007106508A2; EP1998771B1; EP2004591A4; EP1996194A2

Abstract

COMPOSTO E MéTODO DE ALìVIO DE UM OU MAIS SINTOMAS DE UMA DISFUNçãO DO SNC EM UM INDIVìDUO. São descritas compostos homotropanos inovadores com atividade no SNC. Estes compostos podem ser utilizados para aliviar sintomas de disfunções do SNC.

Description

COMPOSTO E MÉTODO DE ALÍVIO DE UM OU MAIS SINTOMASDE UMA DISFUNÇÃO DO SNC EM UM INDIVÍDUO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, de forma geral, adisfunções do sistema nervoso central e, maisparticularmente, ao alivio de sintomas de disfunções do SNC.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As disfunções do Sistema Nervoso Central sãoeconômica e socialmente devastadoras. Esquizofrenia, porexemplo, é uma das principais causas de incapacidade em todoo mundo com incidência ao longo da vida de 0,6 a 1,3%,caracterizada por alta morbidez e mortalidade. Apenas menosde 15% das pessoas com esta incapacidade são empregadascompetitivamente, enquanto cerca de 2 0% vivemindependentemente.

Esquizofrenia geralmente é caracterizada porsintomas positivos (tais como delírios, alucinações,comportamento desorganizado), sintomas negativos (tais comofalta de energia), sintomas afetivos (tais como disforia,falta de esperança, ansiedade, hostilidade, agressão) e/oudéficit cognitivo.

0 tratamento típico para essas disfunções incluidrogas que afetem os sistemas receptores de monamina. 0efeito primário dos antipsicóticos de primeira geração, porexemplo, é o bloqueio de dopamina (receptor D2). Embora elessejam eficazes no tratamento dos sintomas positivos deesquizofrenia, eles exercem efeitos modestos sobre ossintomas negativos e déficits cognitivos. Portanto, apesar dadisponibilidade de algumas drogas para o tratamento dedisfunções do sistema nervoso central tais comoesquizofrenia, existem muitas necessidades não atendidas demétodos e compostos aprimorados para o tratamento dedisfunções do sistema nervoso central.RESUMO DA INVENÇÃO

São fornecidos homotropanos inovadores. Oscompostos de acordo com a presente invenção possuem as formasa seguir:

<formula>formula see original document page 3</formula>

e seus enantiômeros e misturas racêmicas; em que Rl e R2 sãohidrogênio, alcanos com cinco carbonos ou menos ou fenila; R7é hidrogênio ou grupos alcano com cinco carbonos ou menos; R3e R4 são hidrogênio, fenila substituída ou não substituída ougrupos alcano com cinco carbonos ou menos, de tal forma queum e somente um dentre R3 e R4 é fenila substituída ou nãosubstituída; R5 e R6 são hidrogênio, alquil cetona com cincocarbonos ou menos ou grupos alcano com cinco carbonos oumenos, desde que um e somente um dentre R5 e R6 seja alquilcetona.

Também é fornecido um método de utilização doshomotropanos para aliviar os sintomas de disfunções do SNC. 0método compreende a administração ao indivíduo de umhomotropano em uma quantidade eficaz para reduzir os sintomasda disfunção do SNC. Essas doenças incluem, mas sem limitar-se a psicose de espectro amplo, tal como disfunçõesbipolares, depressão, disfunções do humor, vícios, disfunçõescognitivas e doenças neurodegenerativas, tais como mal deAlzheimer e mal de Parkinson.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece homotropanos inovadoresque podem funcionar como inibidores de transportadores demonoamina. Inibidores de transportadores de monoamina podemfuncionar como inibidores de transportadores de monoamina,que se demonstrou possuírem utilidade terapêuticasignificativa em seres humanos. Inibidores de transportadoresde serotonina seletivos (SERT), por exemplo, são alguns dosantidepressivos mais amplamente utilizados. Ligantes nãoseletivos que se unem a SERT bem como o transportadores denorepinefrina (NET) também foram lançados como agentesantidepressivos. Inibidores de transportadores de dopamina(DAT) são utilizados para o tratamento de Disfunções deDéficit de Atenção (embora os inibidores de DAT, tais comococaína, possam ter potencial para abuso). Desta forma,inibidores de transportador de monoamina possuem efeitosreconhecidos em seres humanos. A caracterização doshomotropanos fornecidos no presente é apresentada nosExemplos.

Os compostos de acordo com a presente invençãopossuem as formas a seguir:

<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>

Prefere-se que Rl e R2 sejam hidrogênio, metila oufenila; que R3 e R4 sejam hidrogênio e Ar ou Ar e hidrogênio,respectivamente.

Ar pode ser um fenila substituída ou nãosubstituída.

Com relação a grupos fenila substituídos ou nãosubstituídos conforme indicado no presente pedido,substituintes de anéis, quando presentes, podem estarpresentes como substituições mono, di e tri-substituídas, emque os substituintes podem ser alquila, alquenila, alcóxi,halo, nitro, ciano, ceto, amino, carboxilato etc. ou uma desuas combinações. Embora Ar possa geralmente ser fenilasubstituída ou não substituída, Ar é preferencialmente p-tolila, 2-naftila, 4-i-PrPh, 4-ClPh, 4-(C6H4)CH=CH2 ou 4-(C6H4)C(Me)=CH2; R5 e R6 são preferencialmente hidrogênio ealquil cetona ou alquil cetona e hidrogênio, respectivamente,em que o grupo alquil cetona é COEt; e R7 é preferencialmentemetila ou hidrogênio.

Em realizações diferentes, o composto possui aestrutura A, em que:

RI, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é p-tolila, R5 é -COEt e R7 é metila;

RI, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é 2-naftila, R4 é hidrogênio, R5 é -COEt e R7 é metila;

Ri, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é 4-i-PrPh, R5 é -COEt e R7 é metila;

RI, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é 4-ClPh, R5 é -COEt e R7 é metila;

RI, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é 4-(C6H4)CH=CH2, R5 é -COEt e R7 é metila;

RI, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é 4-(C6H4)C(Me)=CH2, R5 é -COEt e R7 é metila;

Rl é hidrogênio, R2 é metila, R4 e R6 sãohidrogênio, R3 é p-tolila, R5 é -COEt e R7 é metila;

Rl é hidrogênio, R2 é fenila, R4 e R6 sãohidrogênio, R3 é p-tolila, R5 é -COEt e R7 é metila;

RI, R2 e R7 são metila, R3 é p-tolila, R4e R6 são hidrogênio e R5 é -COEt;

Rl e R7 são metila, R2 é fenila, R3 é p-tolila, R4 é hidrogênio, R5 é -COEt e R6 é hidrogênio;

RI, R2, R4 e R5 são hidrogênio, R3 é p-tolila, R6 é -COEt e R7 é metila;

RI, R2, R4 e R5 são hidrogênio, R3 é 2-naphthyl, R6 é -COEt e R7 é metila; e

RI, R2, R4, R6 e R7 são hidrogênio, R3 ép-tolila e R5 é -COEt.

Em outras realizações, o composto possui aestrutura B, em que:

RI, R2, R3, R6 e R7 são hidrogênio, R4 ép-tolila e R5 é -COEt;

RI, R2, R3, R6 e R7 são hidrogênio, R4 é(CsH4)C(Me)=CH2 e R5 é -COEt;

ou o composto possui a estrutura C ou D, em que Aré um grupo p-tolila.

Em outra realização, a presente invenção fornece ummétodo de alívio dos sintomas de disfunções do SNC. 0 métodocompreende a administração a um indivíduo de uma composiçãoque compreende homotropanos em uma quantidade eficaz parareduzir os sintomas da disfunção do SNC.

0 método conforme a presente invenção é apropriadopara aliviar um ou mais sintomas de uma série de disfunçõesdo SNC. Indivíduos com uma disfunção do SNC freqüentementeexibem um ou mais sintomas que são característicos dadisfunção específica. Também se contempla que uma série desintomas de diversas disfunções do SNC no mesmo indivíduopode ser aliviada por meio do presente método. Nesteparticular, o reconhecimento de sintomas de disfunções do SNCe a determinação do alívio dos mencionados sintomas duranteou após a prática do presente método encontra-se dentro dacompetência de uma pessoa que detenha conhecimentos comuns noassunto e pode ser realizado utilizando qualquer métodoclínico, diagnóstico, observacional ou outro apropriado.Sintomas de esquizofrenia incluem, por exemplo, mas semlimitar-se a delírios, alucinações e comportamentocatatônico. Uma redução em qualquer destes sintomasespecíficos resultante da prática do método conforme apresente invenção é considerada alívio do sintoma. Disfunçõesdo SNC específicas que apresentam sintomas apropriados paraalívio por meio do presente método incluem, mas sem limitar-se a: psicose de espectro amplo, tal como disfunçõesbipolares, depressão, disfunções do humor, vícios em drogas,disfunções cognitivas, doenças neurodegenerativas, tais comomal de Alzheimer e mal de Parkinson, e suas combinações. Ossintomas de cada uma dessas disfunções são bem conhecidos. 0reconhecimento e a determinação de uma redução dos sintomasde qualquer uma dessas disfunções específicas podem serfacilmente realizados pelos técnicos no assunto.

As composições que compreendem uma quantidadeeficaz do composto podem ser administradas por meio dequalquer processo convencional. Estas vias incluem, mas semlimitar-se a oral, parenteral, intramuscular, intravenosa eda mucosa. Em uma realização, a via de administração é oral.

A determinação de um regime de dosagem dos compostosencontra-se bem dentro da competência dos técnicos noassunto. Como forma de exemplo, os níveis de dosagem podemser de 4 microgramas por quilograma de peso do corpo até 50miligramas por quilograma de peso do corpo. Como forma deoutro exemplo, a dose pode ser de 20 microgramas/kg até 15mg/kg. Reconhecer-se-á que os parâmetros de dosagem, além dopeso do indivíduo, também considerarão a idade do indivíduo eo estágio da doença e podem ser determinados de acordo comprocedimentos convencionais.

Outros componentes podem ser combinados com oscompostos para formar preparações farmacêuticas para uso nopresente método. Esses componentes podem ser selecionadosdependendo de fatores que incluem, mas sem limitar-se à formade dosagem, necessidades específicas do paciente e método defabricação, entre outros. Exemplos desses componentesincluem, mas sem limitar-se a aglutinantes, lubrificantes,cargas, aromatizantes, conservantes, corantes, diluentes etc.Informações adicionais com referência a componentes decomposições farmacêuticas para uso com o método do presentesão descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences (18aEdição, A. R. Gennaro et al, Eds., Mack Publishing Co.,Easton, PA, 1990). Conseqüentemente, a seleção de substânciasespecíficas e suas compatibilidades com as composições deacordo com a presente invenção podem ser facilmentedeterminadas pelos técnicos comuns no assunto. Detalhesadicionais são fornecidos na Patente Norte-Americana n°5.763.455, que é incorporada ao presente como referência.

Embora a presente invenção seja ilustrada por meiodos exemplos a seguir, os exemplos destinam-se apenas ailustrar realizações específicas da presente invenção e nãopretendem ser limitadores de nenhuma forma.

Exemplo 1

Inibidores de DAT de longa atuação foram exploradoscomo potenciais medicações para o tratamento de vício emcocaína (1). Os sistemas mais amplamente estudados têm sidoos 2p-carboxilatos de (2), vários dos quais são atéquinhentas vezes mais potentes que cocaína na união a DAT.

Embora muitos dos análogos de tropano de primeirageração fossem sintetizados utilizando cocaína como omaterial de partida, esta abordagem limita a diversidadeestrutural que pode ser obtida nos compostos finais.

Exploramos um processo sintético flexível para o sistema deanéis de tropano por meio da cicloadição [3 + 4] entrevinilcarbenóides estabilizados por ródio com pirróis (eq. 1).

Não apenas pode ser acomodada uma série diversa de padrões desubstituição, tropanos enantiomericamente puros, que incluemos ariltropanos biologicamente relevantes 3, podem sersintetizados em escala multigrama. A maior parte dos tropanosque foram preparados por meio deste esquema possui umafuncionalidade acila em C-2, que se espera aumentar aestabilidade metabólica. Os tropanos mais notáveis que foramdesenvolvidos até hoje são: o derivado de tolila 3a, que foiextensamente avaliado como medicação potencial para vício emcocaína, o derivado de naftila 3b, que é um dos mais potentes3p-aril tropanos conhecidos, o derivado de isopropila 3c, queé um dos primeiros tropanos seletivos para SERT relatados, oderivado de normetila 3d que possui seletividade para SERTaprimorada e o derivado de isopropenila 3e, que possuiafinidade muito alta para SERT.

<formula>formula see original document page 10</formula>

Idealizou-se que a atividade biológica inovadoracomplementar a tropanos poderá ser obtida a partir do sistemade 6-azabiciclo[3.2.2]nonano. Este sistema não havia sidoestudado anteriormente porque a sua acessibilidade seriadifícil utilizando química convencional. Desenvolvemos novaquímica para solucionar este problema de síntese. A síntesedos dois 6-azabiciclo [3.2.2]nonanos regioisoméricos 4 e 5 foiatingida por meio da decomposição catalisada por ródio (II)de diazoacetatos de vinila na presença de 1,2-di-hidropiridinas adequadamente protegidas (eq. 2) . Além disso,a preparação do sistema de anéis 6-azabiciclo [3.2.2]non-7-ona6 foi atingida em rendimento moderado a partir da reaçãoentre vinilcarbenóides e l-metil-2-piridona (eq. 3). Asíntese foi agora estendida para a reparação de derivados de6-azabiciclononano biologicamente ativos.

<formula>formula see original document page 11</formula>

Os 6-azabiciclo [3.2.2]nonadienos foram sintetizadospor meio dos esquemas sintéticos gerais exibidos nas Eqs. 2 e3. Uma série de análogos 3β,4β 12 foi preparada a partir daetil cetona 7 ou do éster 8 (Esquema 1) . Conforme relatadopara o sistema de tropano, os 6-azabiciclo[3.2.2]nonanosfinais foram sintetizados por meio do emprego de uma adição1,4 catalisada por cobre ao derivado a,β-insaturadocorrespondente 11, seguido por resfriamento sob baixatemperatura com HCl anidro. Os azabiciclo[3.2.2]nonenos N-metil-4-substituídos (11) , que possuem o nitrogênio de cabeçade ponte mais próximo do grupo carbonila, geraram rendimentosmoderados a bons dos isômeros 3β, 4β desejados 12 com pouco anenhum isômero trans-(3β, 4α) 13. Alternativamente,resfriando-se a reação à temperatura ambiente, podem serobtidas quantidades significativas dos isômeros trans-(3β,4α) 13.

<formula>formula see original document page 12</formula>

(a) H2l(PPh3)3RhCI; (b) NH(Me)OMe · HCI1 /-PrMgCI (2 equiv); (c) EtMgBr; (d)LAH1D; (e) Swern or Dess-Martin; (f) 1. ArMgBr1Cu(I) 2. HCI/Et20,-78P C

Os derivados normetila 18 e 19 foram preparados apartir do azabiciclononandieno protegido por 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (TROC) 14 (Esquema 2). 0 precursor 16foi preparado, em primeiro lugar, por meio de hidrogenação de14 a 15 seguida por remoção do grupo protetor sob condiçõespadrão. A adição de cuprato a 16 deixou de fornecer o análogo3β,4β esperado 19. No seu lugar, o cuprato de arilaaproximou-se da face endo de 16 para gerar 18, em que os doissubstituintes são orientados axialmente, seguidos por umequilíbrio entre cadeiras para colocar por fim os doissubstituintes em uma conformação equatorial. 0 análogo 3β, 4βdesejado 19 poderá ser preparado por meio de conversão, emprimeiro lugar, de 16 no derivado N-benzila 17, seguida poradição de cuprato e desbenzilação (H2/Pd/C em EtOH).

Esquema 2<formula>formula see original document page 13</formula>

(a) H2,(PPh3)3RhCI; (b) Zn1HOAc; (C)BnBr1Z-Pr2EtN; (d)1.

ArMgBr1 Cu(I) 2. HCI/Et20, -78P C; (e) 4, Pd/C, EtOH

O regioisômero de 6-azabiciclononano 20 foiconvertido no derivado tf-metila correspondente 22 utilizandoa mesma seqüência descrita para a síntese de 11 a partir de 7(Esquema 3) . A adição de cuprato a 22, entretanto, gerouapenas o isômero 3a, 4 β 23. Um requisito prévio paraprotonação cinética eficaz para formar o isômero 3 β é apresença de um heteroátomo posicionado adequadamente sobre osistema bicíclico e este não é o caso com o composto 18.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 13</formula>

(a) H2, (PPh3)3RhCI; (b) LAH1 Δ; (c) Swern or Dess-Martin;(d) 1. ArMgBr1Cu(I) 2. HCI/Et20, -78Ê C;

O 6-azabiciclononadi enona 24 substituído comglicolato 24 foi elaborado utilizando uma metodologialevemente diferente. Hidroge'nação seguida por remoção daporção glicolato por meio de metanólise seguida por hidrólisegerou o ácido 25. Conversão de 25 no cloreto ácido seguidapor deslocamento nucleofílico gerou o derivado de etil cetona26. A adição de conjugado induzida por cuprato a 26 gerou oisômero 3β,4β 27.

Esquema 4<formula>formula see original document page 14</formula>

(a) H2, (PPh3)3RhCI; (b) NaOMe1 MeOH; (c) LiOH, H2O1 Δ; (d)SOCI2; (e) EtMgBr1Cu(I); (f) 1. ArMgBr1Cu(I) 2. HCI/Et20, -78Ê C;

Procedimentos experimentais

Os compostos 7, 8, 14, 20 e 24 foram preparadosconforme descrito anteriormente. Os compostos que contêm ogrupo fenoxicarbonila ou 2,2,2-tricloroetoxicarbonila sobre onitrogênio contêm rotâmeros; as ressonâncias de NMR 1Hcorrespondentes ao rotâmero principal encontram-sesublinhadas.

Exemplo 2

Procedimento típico de 4-propionil-(6-fenoxicarbonil-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-eno) [9aa]

Uma solução de 7a (6,9 g, 23 mmol) em 150 ml deetanol absoluto foi preparada e transferida para um frasco dehidrogenação Parr®. Catalisador de Wilkinson (325 mg, 0,351mmol) foi adicionado e o frasco recebeu fluxo de H2 (50 psi)quatro vezes. A reação foi agitada a 50 psi por 24 horas. 0solvente foi evaporado e o produto cromatografado (2:1 éterde petróleo/Et20) para gerar o composto título na forma deóleo amarelo claro. Rendimento: 6,32 g (21,1 mmol, 91%). NMR1H (razão 3:2 de rotâmeros, 500 MHz, CDCl3) δ 7, 35-7,29 (m,2H) ; 7,18-7,11 (m, 2H) ; 7,04 (d, <7=8,1 Hz, 1H) ; 6,84, 6,79(dd, J= 4,6, 4,0 Hz, IH total); 5,34, 5,25 (br s, IH total);3,89, 3,83 (d, J= 12,2 Hz, IH total); 3,62, 3,45 (d, <7=12,2Hz, IH total); 2,70 (m, 4H); 2,36 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,99(m, 1H) ; 1,86 (m, 1H) ; 1,67 (m, 1H) ; 1,10 (m, 3H) ; IR (puro):3063, 3043, 2974, 2936, 2872, 2816, 1718, 1666, 1642, 1495,1403 cm"1; MS m/e (rei int) : 299 (M+, 8), 206 (100). Anál.Cale. para C18H21NO3: C, 72,22; H, 7,07; N, 4,68. Encontrado:C, 72,09; H 7,03; N, 4,59.Os compostos lOb-e, 15 e 17 forampreparados por meio de um procedimento similar; os dados derendimento e caracterização são apresentados para estescompostos.

Exemplo 3

(2a-fenil-6-fenoxicarbonil-6-azabiciclo[3.2.2]nona-3-eno)-4-carboxilato de metila [10b]10

(97%). Ponto de fusão = 98,5-100 °C. NMR 1H (400MHz, CDCl3, razão de rotâmeros 3:2) δ 7,39-7,10 (m, 11H) ;5,38, 5,35 (br s, IH total); 4,05, 3, 99 (ddd, J"=12,4, 2, 2Hz, IH total); 4,04 (br s, 1H); 3,80, 3,61 (dd, J=12,4, 3,3Hz, IH total); 3,79, 3,78 (s, 3H total); 2,33 (m, 1H); 2,19(m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,56 (m, 1H); IR (puro):3059, 3026, 2949, 2929, 2872, 1715, 1494, 1405, 1206 cm"1; MSm/e (rei int) : 377 (M+, 8), 284 (100). Anál. Cale. paraC23H23NO4: C, 73,19; H, 6,14; N, 3,71. Encontrado: C, 73,23; H6,17; N, 3,76.

Exemplo 4

(2a-metil-6-fenoxicarbonil-6-azabiciclo [3.2.2]nona-3-eno)-4-carboxilato de metila [10c]

(100%). NMR 1H (razão de rotâmeros 3:2, 400 MHz,CDCl3) δ 7,33 (m, 2H) ; 7,14 (m, 3H) ; 6,78 (br s, 1H) ; 5,22,5,18 (br t , IH total); 3,89, 3, 82 (br d, J=12,l Hz, IHtotal); 3,75, 3,74 (s, 3H total); 3,65, 3,47 (dd, J=12,9, 2,9Hz, IH total); 2,84 (m, 1H) ; 2,13 (m, 1H) ; 1,98 (m, 2H) ;1,86-1,64 (m, 2H) ; 1,22, 1,21 (d, J=I ,3 Hz, 3H total); IR(puro) 3063 (w) , 3042 (w) , 2951, 2872, 1716, 1645, 1593,1435, 1404 cm"1; MS m/e (rei int) 315 (M+, 9), 222 (100).Anál. Cale. para C18H21NO4: C, 68,55; H, 6,71; N, 4,44.Encontrado: C, 68,28; H 6,81; N, 4,34.

Exemplo 5(1,2a-dimetil-6-fenoxicarbonil-6-azabiciclo[3.2.2]nona-3-eno)-4-carboxilato de metila [lOd]

(93%) . NMR 1H (500 MHz, CDCl3, razão de rotâmeros3:2) δ 7,33 (m, 2H); 7,17 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,11, 7,08 (d,J=7, 6 Hz, 2 H total); 6,79, 6,77 (d, J = 3,1 Hz, IH total);5,27, 5,21 (d, J=5,2 Hz, IH total); 3,75, 3,74 (s, 3H total);3,63, 3,56 (br d, J=12,2 Hz, IH total); 3,49, 3,33 (d, J=12,2Hz, IH total); 2,55 (m, 1H), 2,15 (m, 1H); 1,88 (m, 2H); 1,36(m, 1H); 1,16, 1,14 (d, J=I ,2 Hz, 3H total); 1,01, 0,99 (s,3H total); IR (puro): 3065, 3043, 2950, 2873, 1716 (amplo),1650, 1594, 1495, 1407 cm"1; MS m/e (rei int) : (329 M+, 9),236 (100). Anál. Cale. para Ci9H23NO4: C, 69,28; H, 7,04; N,4,25. Encontrado: C, 69,32; H 7,07; N, 4,21.

Exemplo 6

(l-metil-2a-fenil-6-fenoxicarbonil-6-azabiciclo[3.2.2]nona-3-eno)-4-carboxilato de metila [lOe]

(96%) . NMR 1H (400 MHz, CDCl3, razão de rotâmeros3:2) δ 7,24 (m, 4H) ; 7,16 (m, 6H) ; 6, 96, 6,94 (d, J=2,6 Hz,IH total); 5,43, 5,40 (d, J=5,l Hz, IH total); 3,75 (s, 3H) ;3,79, 3,69 (dd, »7=12, 2 Hz, IH total); 3,7 (br s, 1H) ; 3,61,3,43 (d, J= 12,8 Hz, IH total); 2,23 (m, 1H) ; 2,05 (m, 2H) ;1,33 (m, 1H) ; 0,81, 0,79 (s, 3H total); IR (puro): 3096,3060, 3043, 2933, 2870, 2821, 1716 (amplo), 1663 (amplo),1593, 1495, 1404, 1304, 1205, 1114, 1074, 1029, 969, 879,859, 754, 691; MS m/e (rei int): 391 (M\ 9), 298 (100), 266(52), 91 (53). Anál. Cale. para C24H25NO4: C, 73,64; H, 6,44;N, 3,58. Encontrado: C, 73,53; H 6,50; N, 3,53.

Exemplo 7

Procedimento típico de 2ot-fenil-4-propionil- (6-fenoxicarbonil)-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-eno [9b]

Uma solução de 10b (4,2 g, 11 mmol) em 100 ml deTHF seco foi preparada e adicionou-se cloridrato de N1O-dimetil hidroxilamina (1,63 g, 16,7 mmol). A mistura foiresfriada a -15°C em um banho de sal com gelo e adicionou-seuma solução de i-PrMgCl (Aldrich, 2,0 M em THF, 17 ml, 34mmol) em gostas por cerca de cinco minutos. A reação foiagitada por três horas e resfriada a 0 0C com 100 ml de NH4Claquoso saturado. Dietil éter (150 ml) foi adicionado emseguida e as camadas foram separadas. A camada aquosa foilavada com 75 ml de Et2O e as camadas orgânicas foramcombinadas, extraídas de volta com 100 ml de salmoura, secas(MgSO4) e evaporadas para gerar a amida bruta, que foiutilizada na etapa a seguir sem purificação.

Todo o material acima foi dissolvido em 100 ml deTHF seco e resfriado a 0 °C. Adicionou-se uma solução deEtMgBr (Aldrich, 3,0 M, 6,0 ml, 18 mmol) e a reação foiagitada por três horas. A reação foi resfriada com 125 ml deNH4Cl aquoso saturado. Dietil éter (100 ml) foi adicionado emseguida e as camadas foram separadas. A camada aquosa foilavada com 7 5 ml de Et2O e os extratos orgânicos foramcombinados, extraídos de volta com 100 ml de salmoura, secos(MgSO4) e evaporados para gerar o produto bruto. A misturabruta foi cromatografada (4:1-1:1 éter de petróleo/Et20) paragerar o composto título junto com uma quantidade de traço daamida inicial.

Rendimento: 2,84 g (7,57 mmol, 69% total). NMR 1H(400 MHz, CDCl3, razão de rotâmeros 2:1) δ 7,41-7,07 (m, 10H) ; 6, 93, 6,89 (br s, 1 H total); 5,47, 5,38 (br s, 1 Htotal); 4,12 (br s, 2 H); 4,07, 4,00 (br d, J = 12,0 Hz, IHtotal); 3,78, 3,59 (dd, J = 12,0, 3,3 Hz, 1 H total); 2,90-2,60 (m, 2 H) ; 2,33 (m, 1 H) ; 2,19 (m, 1 H); 1,99 (m, 1 H) ;1,79 (m, 1 H); 1,14, 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ; IR (puro):3059, 3043, 3026, 2936, 2782, 1715, 1669, 1593, 1494, 1455,1206 cm"1; MS m/e (rei int) : 375 (M+, 6), 282 (100). Anál.Cale. para C24H25NO3: C, 76,78; H, 6.71; N, 3,73. Encontrado:C, 76,52; H 6,89; N, 3,64.Os compostos 9c-e foram sintetizados a partir doscompostos IOc-e utilizando um procedimento similar;rendimentos e dados de caracterização são fornecidos paraestes compostos.

Exemplo 8

2a-metil-4-propionil-(6-fenoxicarbonil)-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-eno [9c]

(73% total a partir de 10c) . NMR 1H (400 MHz,CDCl3, razão de rotâmeros 2:1) δ 7,32 (m, 2 H) ; 7,14 (m, 1H); 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 2 H); 6,57, 6,54 (br s, 1 H total);5,31, 5,21 (br t, 1 H total); 3,89, 3,83 (br d, J = 12,1 Hz,1 H total); 3,63, 3,46 (dd, J = 12,5, 2,9 Hz, 1 H total);2,90 (m, 1 H); 2,80-2,57 (m, 2 H); 2,17 (m, 1 H); 2,01 (m, 1H) ; 1,88 (m, 1 H) ; 1,74 (m, 2 H) ; 1,23 (d, J = 7, 7 Hz, 3 H) ;1,10, 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H total); IR (puro): 3043, 2960,2936, 2873, 1716, 1668, 1638, 1593, 1495, 1456, 1403 cm-1; MSm/e (rei int) : 313 (M+, 6), 220 (100). Anál. Cale. paraCi9H23NO3: C, 72,82; H, 7,40; N, 4,47. Encontrado: C, 72,55; H7,45; N, 4,42.

Exemplo 9

1,2a-dimetil-4-propionil-(6-fenoxicarbonil)-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-eno [9d]

(76% total a partir de IOd) . NMR 1H (500 MHz,CDCl3, razão de rotâmeros 2:1) δ 7,31 (m, 2 H) ; 7,13 (m, 2H) ; 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) ; 6,59, 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H) ; 5,36, 5,24 (d, J = 3,7 Hz, 1 H) ; 3,65, 3,57 (d, J = 12,5HZ, 1 H) ; 3,47, 3,32 (d, J = 12,8 Hz, 1 H) ; 2,81-2,58 (m, 3H) ; 2,16 (m, 1 H) ; 1,81 (m, 2 H) ; 1,34 (dd, J = 11,6, 11,9Hz, 1 H); 1,16 (d, J = 7,3 Hz, 3 H) ; 1,10, 1,07 (t, J = 7,3Hz, 3 H total); 1,01, 1,00 (s, 3 H total); IR (puro): 3065,3042, 2969, 2936, 2874, 1716 (amplo), 1668, 1644, 1594, 1495,1456, 1404, 1207 cm"1; MS m/e (rei int): 327 (M+, 5), 234(100). Anál. Cale. para C20H25NO3: C, 73,37; H, 7,70; N, 4,28.Encontrado: C, 73,29; H 7,80; N, 4,17.

Exemplo 10

l-Metil-2a-fenil-4-propionil-(6-fenoxicarbonil) -6-azabiciclo[3.2.2]non-3-eno [9e]

(75% total a partir de IOe) . NMR 1H (400 MHz,CDCl3, razão de rotâmeros 2:1) δ 7,34 (m, 5 H) ; 7,17 (m, 4H); 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,77, 6,73 (d, J = 2,6 Hz, IHtotal); 5j_51, 5,43 (d, J = 5,1 Hz, 1 H total); 3,80, 3^74 (brd, J- = 12,1 Hz, 1 H) ; 3,76 (br S, 1 H) ; 3,59, 3,42 (d, J =12,5 Hz, 1 H total); 2,80-2,58 (m, 2 H); 2,23 (m, 1 H); 2,00(m, 2 H); 1,31 (m, 1 H) ; 1,10 (m, 3 H) ; 0,80, 0/78 (s, 3 Htotal); IR (KBr) : 3063, 3043, 2974, 2936, 2872, 2816, 1718,1666, 1642, 1495, 1403 cm-1; MS m/e (rei int) : 389 (M+, 4),296 (100). Anál. Cale. para C25H27NO3: C, 77,09; H, 6,99; N,3,60. Encontrado: C, 77,01; H 7,04; N, 3,57.

Exemplo 11

4-Propionil-6-metil-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-eno [11a]

Uma solução de 9a (5,07 g, 16,9 mmol) foi preparadaem 150 ml de THF seco e adicionou-se LAH (3,85 g, 101 mmol, 6equiv.) em parcelas com agitação sob argônio. A reação foiaquecida até refluxo por uma hora e resfriada à temperaturaambiente. A mistura foi resfriada em seguida a 0 0C e areação foi resfriada por meio de lenta adição de EtOAc (100ml) seguida de água (50 ml). A mistura foi diluída com 200 mlde água e EtOAc e filtrada através de Celite. As camadasforam separadas e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 χ100 ml). As lavagens orgânicas foram combinadas e lavadas comHCl a 10% (3 x 100 ml) . Os extratos aquosos foram combinadosem seguida, neutralizados com NaHCO3 (s) e basificados até pH11-12 com NH4OH. A solução foi extraída com CH2Cl2 (4 χ 100ml) e os extratos orgânicos foram secos (MgSO4) e evaporadospara gerar um óleo marrom claro, que foi exibido por meio deNMR 1H como sendo uma mistura 1:1 dos álcooisdiaestereoméricos. Rendimento: 3,35 g, 100%.

Exemplo 12

Oxidação: Swern (Método A) : uma solução de cloretode oxalila recém destilado (1,8 ml, 21 mmol) em 25 ml deCH2Cl2 seco foi preparada e resfriada a -78 °C. Uma soluçãode DMSO seco (3,0 ml, 42 mmol) em 5 ml de CH2Cl2 foiadicionada por meio de um funil de gotejamento equalizado sobpressão ao longo de dois a três minutos, gerando evolução degás. Uma solução do álcool bruto (3,08 g, 15,8 mmol) em 30 mlde CH2Cl2 foi adicionada em gotas por cinco minutos. Amistura foi agitada por quinze minutos e adicionou-se Et3N(13 ml, 93 mmol) . A reação foi agitada por cinco minutosadicionais a -78 0C e aquecida a 0 °C. A mistura de reaçãofoi adicionada a uma mistura de NH4OH (100 ml) e água (50 ml)e as camadas foram separadas. A solução aquosa foi extraídacom CH2Cl2 (2 χ 50 ml) e os extratos orgânicos foramcombinados, lavados com 100 ml de salmoura, secos (MgSO4) eevaporados para gerar o produto bruto na forma de sólidooleoso amarelo. 0 produto bruto foi cromatografado (10:9:1pentano/Et2O/Et3N) para gerar o composto título na forma deóleo amarelo claro. Rendimento: 2,01 g (10,4 mmol, 66% totala partir de 9a). NMR 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,95 (br s, 1 H) ;3,96 (d, J = 5,8 Hz, 1 H); 2,92 (m, 1 H); 2,71 (m, 3 H); 2,53(m, 2 H); 2,30 (s, 3 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,11 (br s, 1 H) ;1,85 (m, 1 H); 1,61 (m, 2 H); 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); NMR13C (125 MHz, CDCl3) δ 201, 2, 143, 5, 142, 4, 55, 8, 51, 9, 43, 8,38,7, 30,1, 28,9, 27,1, 23,9, 8,9; IR (puro): 3035, 2935,2867, 2788, 1663, 1637 cm"1. HRMS calculado para C12Hi9NO,193,1467; encontrado 193,1470. Os compostos llb-e forampreparados utilizando procedimentos simlares; dados decaracterização são fornecidos para estes compostos.

Exemplo 132g-Fenil-4-propionil-6-metil-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-eno[11b]

(Método A, cerca de 70% total a partir de 9b) . NMR1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) ; 7,27 (m,1H) ; 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) ; 7,01 (d, J = 4,3 Hz, 1 H) ;

4.02 (m, 2 H); 3,13 (dd, J = 10,7, 5,7 Hz, 1 H); 2,78 (q, J=

7.3 Hz, 2 H); 2,60 (d, J = 11,0 Hz, 1 H); 2,32 (s, 3 H); 2,20(m, 1 H) ; 2,12 (m, 1 H) ; 1,63 (m, 1 H) ; 1,54 (m, 1 H) ; 1,43

(m, 1 H); 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ 201, 7, 144, 6, 143, 4, 141, 9, 128, 6, 127, 9, 126, 8, 56,4,54,3, 51,4, 43,9, 36,6, 30,5, 27,5, 18,8, 8,9; IR (puro):3080, 3059, 3025, 2936, 2864, 2842, 2792, 2768, 1667, 1634,1601, 1492, 1451 cm"1; HRMS calculado para Ci8H23NO 269,1780;found 269,1783.

Exemplo 14

2a-metil-4-propionil-6-metil-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-eno[11c]

(Método A, 70% total a partir de 9c) . NMR 1H (500MHz, CDCl3) δ 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) ; 3,86 (d, J = 5,8 Hz,1 H) ; 2,90 (dd, J = 10,7, 5,2 Hz, 1 H) ; 2,82 (m, 1 H) ; 2,71(q, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,54 (d, J = 10,7 Hz, 1 H); 2,28 (s, 3H) ; 2,11 (m, 1 H) ; 1,83 (br s, 1 H) ; 1,69 (m, 2 H) ; 1,52 (m,1 H) ; 1,15 (d, J = 7,3 Hz, 3 H) ; 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ;NMR 13C (125 Hz, CDCl3) δ 201, 6, 147, 1, 142, 7, 56, 7, 51, 8,44,0, 42,1, 34,8, 30,1, 26,5, 18,9, 18,8, 8,9. IR (puro):3030 (fraco), 2959, 2935, 2900, 2871, 2842, 2790, 2767, 1667,1634, 1458, 1442 cm"1. HRMS calculado para Ci3H2iNO 207,1623;encontrado 207,1628. Obs.: Este composto decompõe-sefacilmente em repouso à temperatura ambiente ou durantecromatografia de coluna repetida ou prolongada.

Exemplo 15

1,2a-Dimetil-4-propionil-6-metil-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-eno[11d]

(Método B (vide abaixo), 26% total a partir de 9d).NMR 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,78 (dd, J = 5,5, 1,2 Hz, 1 H) ;3,98 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 2,77 (d, J = 11,0 Hz, 1 H); 2,76-2,66 (m, 3 H) ; 2,32 (m, 1 H) ; 2,17 (s, 3 H) ; 2,16 (m, 1 H) ;1,70 (m, 1 H) ; 1,55 (m, 1 H) ; 1,45 (m, 1 H) ; 1,103 (t, J =7,3 Hz, 3 H); 1,100 (d, J = 7,3 Hz, 3 H); 0,93 (s, 3 H); NMR13C (125 Hz, CDCl3) δ 201,9; 147,3; 139,6; 63,5; 50,3; 47,6;43,1; 34,9; 30,0; 28,3; 28,0; 26,6; 14,7; 9,0; IR (puro):2961; 2936; 2873; 2787; 1668; 1637 cm"1; HRMS calculado paraC14H23NO 221,1780; encontrado 220,1781.

Exemplo 16

1-Metil-2a-fenil-4-propionil-6-metil-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-eno [lie]

(Método A, 72% total a partir de 9e) . NMR 1H (500MHz, CDCl3) δ 7,32 (m, 3H) ; 7,19 (m, 2H) ; 6,86 (dd, J=4,6,0,9 Hz, 1H) ; 4,09 (d, J=I ,2 Hz, 1H) ; 3,55 (J= 4,6, 1,2 Hz,1H) ; 2,93 (d, J=IliO Hz, 1H) ; 2,70 (m, 2H) ; 2,34 (dd, J=H11,8 Hz, 1 H); 2,26 (s, 3H); 2,18 (m, 1H); 1,77 (m, 1H); 1,45(m, 2H); 1,10 (t, J=I, 3 Hz, 3H) ; 0,86 (s, 3H) ; NMR 13C (75MHz, CDCl3) δ 202,1; 143,9; 141,9; 139,2; 130,0; 128,2127,2; 63,7; 61,0; 50,3; 43,5; 36,2; 30,3; 28,9; 28,1; 26,68,9; IR (puro): 3082; 3059; 3027; 2951; 2935; 2871; 28422787; 2765; 1669; 1634; 1599; 1493; 1457 cm"1; HRMS calculadopara Ci9H25NO 283,1936; encontrado 283,1946.

Exemplo 17

4-Propionil-6-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-S-azabiciclo[3.2.2]nona-3,8-dieno [14]

Uma solução de 4-diazo-5-hexen-2-ona recémpurificada (13,8 g, 111 mmol) em 14 0 ml de hexanos secos foiadicionada a uma solução de N- (2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-1,2-di-hidropiridina (32,2 g, 126 mmol) e Rh2(OPiv)4 (1,38 g,2,26 mmol) em 100 ml de hexanos secos. A mistura foi agitadaà temperatura ambiente por trinta minutos e aquecida atérefluxo em seguida por trinta minutos. A mistura foiresfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removidosob pressão reduzida. A mistura foi cromatografada (9:1 a 1:1éter de petróleo/Et20) para gerar o composto título na formade óleo amarelo claro. Rendimento: 6,61 g (18,8 mmol,rendimento não otimizado de 17%) . NMR 1H (razão de rotâmeros6:5, 500 MHz, CDCl3) δ 6,61, 6,56 (dd, J= 3,7, 3,7 Hz, IHtotal); 6,50 (m, 1 H); 6,15 (m, 1 H); 5,72, 5,71 (d, J= 7,0Hz, 1 H total); 4,81, 4,64 (d, J= 11,9 Hz, 1 H total); 4,71(abq, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,75, 3,72 (d, J = 11,6 Hz, 1 Htotal); 3,56, 3,46 (br d, J = 11,6 Hz, 1 H total); 2,63 (m, 5H) ; 1,10 (m, 3 H total); IR (puro): 3049; 2976; 2937; 2879;1713 (br); 1670; 1636; 1414 cm"1; MS m/e (rei int) : 357 (4);355 (18); 353 (55); 351 (M+, 57); 328 (3); 326 (32); 324(100); 322 (98); 220 (87); 204 (53); 148 (38); 147 (36); 133(42); 131 (44); 91 (64); 57 (94). Anál. calc. paraCi4H16NO3Cl3: C, 47,68; H, 4,57; N, 3,97. Encontrado: C, 47,63;H 4,73; N, 3,78.

Exemplo 18

4-Propionil-6-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-eno [15]

(Preparado a partir de 14 em rendimento de 86%utilizando o procedimento geral descrito para 9a) . NMR 1H(400 MHz, CDCl3, razão de rotâmeros 2:1) δ 6,77 (dd, J = 4,0,4,0 Hz, 1 H); 5,22 (br s, 1 H); 4,82, 4,79 (d, J = 12,1 Hz, 1H total); 4,66, 4,57 (d, J= 12,1 Hz, 1 H total); 3,80 (br d,J = 12,5 Hz, 1 H) ; 3,52, 3,41 (d, J = 12,5 Hz, IH total);2,80-2,57 (m, 4 H) ; 2,32, 2,28 (m, 1 H total); 2,11 (m, 1 H) ;1,95 (m, 1 H); 1,83 (m, 1 H); 1,63 (m, 1 H); 1,10, 1,07 (t, J= 7,3 Hz, 3 H total); IR (puro): 2974; 2937; 2873; 1715 (br);1668; 1416 cm"1; MS m/e (rei int): 359 (0,3); 357 (3); 355(11); 353 (Μ+, 11); 330 (4); 328 (31); 326 (98); 324 (100);206 (31); 194 (18); 150 (20); 133 (34); 131 (31); 105 (34);95 (29); 79 (25); 57 (60). Anál. Cale. para Ci4H18NO3Cl3: C,47,41; H, 5,12; N, 3,95. Encontrado: C, 47,54; H 5,19; N,3,88.

Exemplo 19

4-Propionil-6-azabicyclo[3.2.2]non-3-eno [16] e 6-benzil-4-propionil-6-azabiciclo [3.2.2]non-3-eno [17]

Foi preparada uma solução de 15 (2,19 g, 6,17 mmol)em 30 ml de HOAc e adicionou-se Zn (4,0 g) . A mistura foiagitada sob Ar por 3,5 horas. A mistura foi diluída com água(75 ml) e filtrada. A mistura foi neutralizada em seguida comNaHCO3 (s) e NH4OH aquoso concentrado e extraída com CH2Cl2 (5x 60 ml) . As lavagens orgânicas foram combinadas, secas(MgSO4) e evaporadas para gerar 16 bruto (1,11 g, 100%). Umaamostra de composto 16 foi purificada por meio decromatografia de coluna (5% Et3N/Et20 com MeOH a 10%). NMR 1H(500 MHz) δ 6,88 (dd, «7 = 4,3, 4,0 Hz, 1 H) ; 4,17 (d, J = 4,8Hz, 1 H); 3,18 (ddd, J = 11,6, 1,8, 1,8 Hz, 1 H); 2,97 (ddd,J = 11,6, 2,1, 2,1 Hz, 1 H); 2,68 (q, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,73-2,58 (m, 2 H) ; 2,09 (m, 1 H) ; 2,06 (br s, 2 H) ; 1,86 (m, 1H) ; 1,74 (m, 1 H) ; 1,64 (m, 1 H) ; 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ;NMR 13C (125 MHz, CDCl3) δ 201,0; 147,4; 141,6; 46,5; 44,8;38,8; 30,3; 29,3; 28,1; 23,6; 8,74; IR (puro): 3600-3200(br); 2971; 2935; 2865; 1664; 1644 cm"1; HRMS calculado paraCiiHi7NO 179,1310; encontrado 179,1320.

Exemplo 20

Todo o 16 bruto foi dissolvido em CH2Cl2 seco e i-Pr2EtN (1,4 ml, 8,0 mmol) foi adicionado, seguido por brometode benzila (0,81 ml, 6,8 mmol). A mistura de reação foiagitada por doze horas e adicionada a 75 ml de Et2O. Amistura de reação foi extraída em seguida com HCl aquoso a10% (3 x 20 ml). As lavagens com ácido foram combinadas,neutralizadas com NaHCO3 (s) e NH4OH aquoso concentrado atépH 10 e extraídas com CH2Cl2 (4 χ 40 ml) . As lavagensorgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e evaporadas paragerar o produto benzilado bruto, que foi purificado por meiode cromatografia de coluna (5% Et3N em 1:1 pentano/Et20) paragerar o produto título na forma de óleo amarelo claro.Rendimento: 1,08 g (4,01 mmol, 65% total a partir de 15). NMR1H (400 MHz) δ 7,32-7,21 (m, 5 H); 6,93 (dd, J = 4,0, 4,0 Hz,1 H) ; 4,04 (d, J = 6,2 Hz, 1 H) ; 3,72 (d, J = 13,6 Hz, 1 H) ;3,40 (d, J = 13,2 Hz, 1 H) ; 2,89 (m, 1 H) ; 2,75-2,60 (m, 3H) ; 2,48 (br d,J= 22,0 Hz, 1 H) ; 2,40 (d, J = 10,6 Hz, 1H) ; 2,15 (m, 1 H) ; 2,06 (br s, 1 H) ; 1,85 (m, 1 H) ; 1,60 (m,2H) ; 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ; NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δ201,7; 144,0; 142,0; 139,6; 128,7; 128,0; 126,6; 60,9; 53,8;50,6; 38,8; 30,2; 29,1; 28,6; 24,2; 9,0; IR (puro): 3083;3060; 3027; 2973; 2935; 2863; 2801; 1663; 1637 cm"1.

Exemplo 21

2-Propionil-(6-fenoxicarbonil-6-azabiciclo[3.2.2]non-2-eno)[21]

(Preparado a partir de 2 0 em rendimento de 73%utilizando o procedimento geral descrito para 9a). NMR 1H(razão de rotâmeros 8:5, 500 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,33 (m, 2H); 7,21-7,17 (m, 1 H); 7,11 (d, J= 7,6Hz, 2 H); 6,83 (m, 1H) ; 4,50, 4,43 (br t, IH total); 3, 78, 3,70 (ddd, J = 12,2,2,1, 2,1 Hz, 1 H total); 3,66, 3,50 (dd, J = 12,2, 3,7 Hz7 1H total); 3,56-3,50 (m, 1 H); 3,12-3,01 (m, 1 H); 2,72 (m, 2H) ; 2,64-2,53 (ddd x 2, J = 20,4, 2,7, 2,7 Hz, 1 H) ; 2,25-2,15 (m, 1 H); 2,00-1,80 (m, 3 H); 1,13 (m, 3 H); IR (puro):3042; 2974; 2938; 2904; 2872; 1717; 1666; 1639 cm"1. Anál.Cale. para C18H21NO3: C, 72,21; H, 7,07; N, 4,68. Encontrado:C, 72,12; H 7,10; N, 4,64.

Exemplo 222-Propionil-(6-metil-6-azabiciclo[3.2.2]non-2-eno) [22]

Um frasco foi carregado com LiAlH4 (410 mg, 10,8mmol) e THF seco (20 ml), gerando uma calda. Uma solução de21 (645 mg, 2,15 mmol) em THF seco (30 ml) foi adicionada emgotas com agitação e a reação foi aquecida em seguida atérefluxo por uma hora. A reação foi resfriada à temperaturaambiente e resfriada com a adição em gotas de 50 ml de EtOAc.A reação foi diluída com H2O (4 0 ml) e NaCl (aquoso saturado,4 0 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foiextraída com 2 χ 40 ml de EtOAc. As lavagens orgânicas foramcombinadas e extraídas com 3 χ 50 ml de HCl a 10%. As camadasaquosas foram combinadas em seguida e neutralizadas comNaHCO3 (s) e basifiçadas até pH = 12 com NaOH (aq). A camadaaquosa foi extraída com 3 χ 50 ml de CH2Cl2 e as camadasorgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e evaporadas paragerar 2-(1-hidróxi-l-propil)-(6-metil-6-azabiciclo[3.2.2]non-2-eno) na forma de óleo amarelo (razão 1:1 dediaestereômeros). Rendimento bruto: 419 mg, 2,17 mmol, 100%).

Oxidação: Dess-Martin (Método B) : Todo o materialacima foi dissolvido em CH2Cl2 seco (20 ml) e resfriado a 0°C. Periodinano Dess-Martin sólido (1,15 g, 2,71 mmol) foiadicionado e a reação foi agitada por dez horas medianteaquecimento à temperatura ambiente. A reação foi diluída comEt2O (100 ml) e adicionou-se 50 ml de NaOH a 10%. A misturafoi agitada por dez minutos e as camadas foram separadas. Acamada aquosa foi extraída com 50 ml de Et2O e as camadasorgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e evaporadas paragerar o produto bruto, que foi purificado por meio decromatografia de coluna (5% Et3N em Et2O) para gerar oproduto título na forma de óleo amarelo. Rendimento: 258 mg(1,35 mmol, 63% total para as duas etapas). NMR 1H (500 MHz,CDCl3) δ 6,80 (dd, J = 4,0, 4,0 Hz, 1 H); 3,24 (dd, J = 4,3,4,0 Hz, 1 H) ; 2,99 (d, J = 11,0, 10,7 Hz, 1 H) ; 2,92 (m, 1Η); 2,87 (m, 1 Η); 2,69 (dq, J = 7,3, 1,2 Ηζ, 2 Η); 2,62 (d,J = 10,7 Ηζ, 1 Η); 2,40 (s, 3 Η); 2,24 (ddd, J = 19,8, 3,7,3.7 Hz, 1 Η) ; 2,11 (m, 1 Η) ; 1,91 (m, 1 Η) ; 1,62 (m, 2 Η) ;1,09 (t, J = 7,3 Ηζ, 3 Η) ; NMR 13C (125 MHz, CDCl3) δ 200,9;147,1; 139,9; 58,1; 54,6; 43,1; 33,3; 30,1; 27,7; 25,4; 25,4;8,8; IR (puro): 3043; 2936; 2874; 2797; 2766; 1668; 1637 cm"HRMS calculado para Ci2H19NO 193,1467; encontrado 193,1459.

Exemplo 23

Ácido 6-metil-6-azabiciclo [3.2.2]non-3-en-7-ona)-4-carboxílico [25]

Uma solução de 24 (2,65 g, 9,48 mmol) em etanolabsoluto (110 ml) foi preparada em um frasco de hidrogenaçãoParr® e adicionou-se (PPh3)3RhCl (201 mg, 0,217 mmol). 0frasco recebeu fluxo de H2 e foi pressurizado a 50 psi. Ofrasco foi agitado por 33 horas e a reação foi verificada pormeio de NMR 1H. O solvente foi removido sob pressão reduzidapara gerar (6-metil-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-en-7-ona)-4-carboxilato de 2-etóxi-2-oxoetila (rendimento de cerca de100%) na forma de óleo laranja, que foi utilizado sempurificação adicional. NMR 1H (CDCl3) δ 7,09 (m, 1 H) ; 4,70(abq, J = 15,8 Hzi 2 H); 4,42 (m, 1 H); 4,25 (q, J = 7,2 Hz,2 H); 3,00 (s, 3 Η), 2,89-2,81 (m, 2 H); 2,49 (m, 1 H); 2,21-1.80 (m, 4 H); 1,3 0 (t, J= 7,2 Hz, 3 H).

Todo o material hidrogenado isolado acima foidissolvido em 4 0 ml de metanol e adicionado a uma solução deNaOMe (3,10 g, 57,4 mmol) em metanol (75 ml) a 0 °C. A reaçãofoi agitada por uma hora a 0 0C e o solvente foi parcialmenteremovido sob pressão reduzida. Adicionou-se uma misturaresfriada de NaCl (aquoso saturado, 100 ml) e NH4Cl (aquososaturado, 100 ml) e a mistura foi extraída com 4 χ 60 ml deCH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) eevaporadas para gerar (6-metil-6-azabiciclo[3.2.2]non-3-en-7-ona)-4-carboxilato de metila bruto na forma de óleo amarelo,que foi utilizado diretamente na etapa a seguir.

Todo o material acima foi dissolvido em seguida emuma mistura 2:1 de metanol e H2O (75 ml total) e adicionou-seLiOH-H2O (606 mg, 14,4 mmol) . A reação foi aquecida atérefluxo por onze horas. A reação foi mantida em resfriamentoà temperatura ambiente, diluída com 4 0 ml de H2O e a misturaescura foi extraída com 2 χ 4 0 ml de CH2Cl2. As lavagensorgânicas foram combinadas, novamente extraídas com H2O (4 0ml) e as lavagens aquosas foram combinadas. A solução aquosafoi acidifiçada até pH = 3 e extraída repetidamente (10 χ 75ml) com CH2Cl2. As lavagens orgânicas foram secas (MgSO4) econcentradas, gerando o composto título (25) na forma de póbranco, que foi filtrado, lavado com CH2Cl2 e seco a vácuo.Rendimento de pó branco: 1,26 g (6,45 mmol, 68% total apartir de 24). Ponto de fusão de cerca de 265 0C (dec) . NMR1H (300 MHz, DMS0-d6) δ 6,83 (br s, 1 H) ; 4,31 (d, J= 4,5Hz, 1 H); 2,83 (s, 3 H); 2,65-2,40 (m, 3 H); 2,14-1,75 (m, 4H) ; CO2H não observado; NMR 13C (75 MHz, DMS0-d6) δ 172,9;167,6; 141,2; 135,3; 52,9; 39,0; 34,0; 32,8; 29,7; 23,9.Anal. Cale. para C10H13NO3: C, 61,53; H, 6,71; N, 7,18.Encontrado: C, 61,39; H 6,74; N, 7,15.

Exemplo 24

4-Propionil-6-metil-6-azabiciclo [3.2.2]non-3-en-7-ona [26]

Foi preparada uma calda de 25 (589 mg, 3,02 mmol)em CH2Cl2 seco (25 ml) e adicionou-se SOCl2 (0,50 ml, 6,9mmol). A reação foi aquecida até refluxo por uma hora e meia.A solução amarela foi evaporada, o SOCl2 em excesso foibombeado a vácuo e o cloreto ácido bruto foi caracterizadopor meio de NMR 1H: NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (t, 1 H) ;4,42 (br s, 1 H) ; 3,01 (s, 3 H) ; 2,95 (m, 1 H) ; 2,64 (ddd, J= 20,8, 4,3, 3,7 Hz, 1 H); 2,20 (m, 2 H); 2,09 (m, 2 H); 1,93(dd, J- = 10,4, 7, 9 Hz, 1 H) .

Um frasco foi carregado com CuBr-SMe2 (718 mg, 3,64mmol) e resfriado a -78°C sob argônio. Adicionou-se emseguida uma solução de EtMgBr (Aldrich, 3,0 M em Et2O; 2,6ml, 7,8 mmol), gerando uma pasta espessa. Adicionou-se Et2Oseco (10 ml) e uma solução do cloreto ácido isolado acima emTHF seco (30 ml) foi adicionada lentamente por trintaminutos. A reação foi agitada por duas horas a -78°C eresfriada com 50 ml de NH4Cl (saturado, aquoso) . A misturafoi mantida em agitação por uma noite enquanto era aquecida àtemperatura ambiente. Adicionou-se dietil éter (50 ml), água(50 ml) e 50 ml de NaCl (saturado, aquoso) e as camadas foramseparadas. A camada aquosa foi saturada com NaCl (s) eextraída com 4 χ 60 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foramcombinadas, extraídas de volta com 100 ml de NaCl (saturado,aquoso), secas (MgSO4) e evaporadas para gerar o produtobruto na forma de óleo amarelo. Cromatografia de coluna (2:1EtOAc/hexanos) gerou o composto título (25) na forma de óleoamarelo claro. Rendimento: 400 mg (1,93 mmol, 64%, 44% totala partir de 24). NMR 1H (500 MHz, CDCl3) δ 6,82 (dd, J = 4,3,3,7 Hz, 1 H); 4,60 (d, J = 3,6 Hz, 1 H); 2,94 (s, 3 H); 2,89(dd, J = 20,8, 1,8 Hz, 1 H) ; 2,81 (m, 1 H) ; 2,68 (m, 2 H) ;2,50 (ddd, J = 20,8, 4,3, 4,3 Hz, 1 H) ; 2,21-2,12 (m, 2 H) ;1,95-1,85 (m, 2 H) ; NMR 13C (125 MHz, CDCl3) δ 200, 1; 174,0;143,3; 141,0; 51,8; 39,4; 34,7; 33,4; 29,8; 29,7; 24,5; 8,4;IR (puro): 3047; 2938; 2875; 1662; 1640 cm'1. HRMS calculadopara Ci2Hi7NO2 207,1259; encontrado 207,1281.

Exemplo 25

Procedimento típico de síntese de 6-metil-43-propionil-33-(p-tolil)-6-azabiciclo[3.2.2]nonano [12a]

Um frasco seco em chama foi carregado com CuBr·SMe2(535 mg, 2,60 mmol) e adicionou-se uma solução (Aldrich, 1,0M) de p-TolMgBr em Et2O (5,2 ml, 5,2 mmol). A mistura foiagitada à temperatura ambiente por quinze minutos e resfriadaa 0 0C sob argônio. Uma solução de 4-propionil-6-methyl-6-azabicyclo [3.2.2] non-3-eno (100 mg, 0,517 mmol) em 10 ml deTHF seco foi agitada em gotas por cinco minutos. A reação foiagitada por 24 horas mediante aquecimento à temperaturaambiente. A mistura foi resfriada a -78 °C e adicionou-selentamente uma solução de 1 M de HCl em Et2O (20 ml) enquantoa temperatura interna era mantida abaixo de -70 °C. A misturafoi mantida em aquecimento a 0°C e despejada em água comgelo (50 ml). Dietil éter (50 ml) foi adicionado e as camadasforam separadas. A camada orgânica foi extraída com 2 χ 50 mlde HCl a 10% e os extratos aquosos foram combinados,neutralizados com NaHCO3 (s) e basifiçados até pH 11-12 comNH4OH. A solução aquosa foi extraída em seguida com 4 χ 75 mlde CH2Cl2, seca (MgSO4) e evaporada para gerar 12a bruto. Amistura bruta foi cromatografada (10:9:1 pentano/Et20/Et3N (Rf= 0,65)) para gerar o produto título na forma de sólidocristalino branco. Rendimento: 99 mg (0,35 mmol, 67%). NMR 1H(500 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, J = 8 Hz, 2 H) ; 7,03 (d, J = 8Hz, 2 H); 3,31 (dd, J= 5,8, 5,5 Hz, 1 H); 3,19 (dd, J= 5,8,5,5 Hz, 1 H); 3,14 (ddd, J= 10,7, 2, 2 Hz, 1 H); 3,09 (ddd,J= 13,4, 4,8, 4,6 Hz, 1 H); 2,82 (dd, J = 13,1, 13,1 Hz, 1H) ; 2,46 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1 H) ; 2,36 (s, 3 H) ; 2,35 (m,1 H) ; 2,28 (s, 3 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,11 (br s, 1 H) ; 2,05(m, 2 H) ; 1,82-1,60 (m, 3 H) ; 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; NMR13C (125 MHz, CDCl3) δ 210,7; 141,3; 134,8; 128,5; 127,9;62,3; 58,7; 57,8; 45,4; 38,9; 35,3; 35,2; 29,7; 22,1; 20,9;20,7; 7,6; IR (KBr) : 3019; 2943; 1712; 1513 cm"1; MS m/e (reiint) : 285 (M+, 34), 228 (90), 82 (100). Anál. Cale. paraCi9H27NO: C, 79,95; H 9,53; N, 4,91. Encontrado: C, 79,66; H9,57; N, 4,86.

Os derivados 12b-j, 13a-b, 18a-b, 19, 23 e 27 foramsintetizados utilizando um procedimento similar. Osrendimentos e dados de caracterização são fornecidos paracada composto.Exemplo 26

6-Μβίχ1-3β-(2-naftil)-4β-ρΓορίοηϊΙ-β-αζαΜσϊοΙο[3.2.2]nonano[12b]

(64%). NMR 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,79-7,71 (m, 4Η) ; 7,49 (d, J = 8,2 Hz, Η) ; 7,42-7,37 (m, 2 Η) ; 3,38-3,25(m, 3 Η); 3,19 (br d, J = 10,4 Hz, 1 H); 2,96 (dd, J = 13, 13Hz, 1 H); 2,49 (d, J = 10,4 Hz, 1 H); 2,38 (s, 3 H); 2,33 (m,1 H); 2,25 (m, 1 H); 2,16 (m, 2 H); 1,99 (m, 1 H); 1,84 (m, 1H) ; 1,76 (m, 1 H) ; 1,69 (m, 1 H) ; 0,77 (t, J = 7, 3 Hz, 3H) ;NMR 13C (125 MHz, CDCl3) δ 210,3; 142,0; 133,3; 131,8; 127,8;127,4; 127,1; 126,5; 125,6; 125,0; 62,3; 58,8; 57,9; 45,4;39,5; 35,2; 29,7; 22,2; 20,8; 7,6; IR (puro): 3054; 2932;2868; 2798; 2766; 1715 cm"1; MS m/e (rei int) : 321 (M+, 41);264 (100); 110 (21); 96 (47); 82 (86); 57 (30). Anál. Calc.para C22H27NO: C, 82,20; H 8,47; N, 4,36. Encontrado: C,82,02; H 8,55; N, 4,29.

Exemplo 27

3β-(4-Isopropilfenil)-6-metil-4P-propionil-6-azabiciclo[3.2.2]nonano [12c]

(29%). Este composto também foi preparadoindependentemente por meio de hidrogenação do derivado deisopropilfenila 12f. NMR 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J =8,2 Hz, 2 H) ; 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) ; 3,31 (dd, J = 5,8,5,5 Hz, 1 H); 3,20 (dd, J = 5,8, 5,5 Hz, 1 H); 3,14 (dd, J =10,4, 2,5, 2,5 Hz, 1 H); 3,11 (ddd, J= 13,1, 4,9, 4,6 Hz, 1H); 2,85 (m, 2 H); 2,45 (dd, J= 10,4, 3,6 Hz, 1 H); 2,36 (s,3 H); 2,35 (m, 1 H); 2,22 (m, 1 H); 2,08 (m, 3 H); 1,78 (m, 1H) ; 1,72-1,58 (m 2 H) ; 1,21 (d, J = 7,3 Hz, 6 H) ; 0,82 (t, J= 7,3 Hz, 3 H) ; NMR 13C (125 MHz, CDCl3) δ 210,8; 145,8;141,6; 128,0; 125,9; 62,3; 58,8; 57,9; 45,4; 38,9; 35,3;35,1; 33,6; 29,7; 24,0; 24,0; 22,2; 20,7; 7,7; IR (KBr):3026; 2953; 2929; 2913; 2867; 2788; 2756; 1712 cm"1; MS m/e(rei int): 313 (M+, 37), 256 (100); 110 (25); 96 (51); 82(85). Anál. Cale. para C21H3iNO: C, 80,46; H 9,97; N, 4,47.Encontrado: C, 80,27; H 10,00; N, 4,40.

Exemplo 27

3β- (4-Isopropilfenil) -6-metil-43-propionil-6-azabiciclo[3.2.2]nonano [12c]

(29%). Este composto também foi preparadoindependentemente por meio de hidrogenação do derivado deisopropilfenila 12f. NMR 1H (500 MHzi CDCl3) δ 7,24 (d, J =8,2 Hz, 2 H) ; 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) ; 3,31 (dd, J = 5,8,5,5 Hz, 1 H); 3,20 (dd, J = 5,8, 5,5 Hz, 1 H); 3,14 (dd, J =10,4, 2,5, 2,5 Hz, 1 H); 3,11 (ddd, J = 13,1, 4,9, 4,6 Hz, 1H) ; 2,85 (m, 2 H) ; 2,45 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1 H) ; 2,36 (s,3 H); 2,35 (m, 1 H); 2,22 (m, 1 H); 2,08 (m, 3 H); 1,78 (m, 1H) ; 1,72-1,58 (m 2 H) ; 1,21 (d, J = 7,3 Hz, 6 H) ; 0,82 (t, J= 7,3 Hz, 3 H) ; NMR 13C (125 MHz, CDCl3) δ 210,8; 145,8141,6; 128,0; 125,9; 62,3; 58,8; 57,9; 45,4; 38,9; 35,335,1; 33,6; 29,7; 24,0; 24,0; 22,2; 20,7; 7,7; IR (KBr)3026; 2953; 2929; 2913; 2867; 2788; 2756; 1712 cm'1; MS m/e(rei int) : 313 (M+, 37), 256 (100); 110 (25); 96 (51); 82(85). Anál. Cale. para C21H31NO: C, 80,46; H 9,97; N, 4,47.Encontrado: C, 80,27; H 10,00; N, 4,40.

Exemplo 29

3β-(4-Etenilfenil)-6-metil-43-propionil-6-azabiciclo[3.2.2]nonano [12e]

(74%). NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 4 H) ;6,67 (dd, J = 17,6, 11,0 Hz, 1 H) ; 5,68 (d, J = 17,6 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 10,6 Hz, 1 H); 3,32 (dd, J = 5,8, 5,1 Hz, 1H); 3,20 (dd, J= 5,5, 5,5 Hz, 1 H) ; 3,11 (m, 2 H) ; 2,84 (dd,J = 13,2, 12,8 Hz, 1 H) ; 2,45 (dd, J = 10,3, 3,3 Hz, 1 H) ;2,36 (s, 3 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,12 (br s, 1 H) ; 2,04 (m, 1H); 1,83-1,60 (m, 4 H) ; 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ; NMR 13C(75 MHz, CDCl3) δ 210,4; 144,3; 136,7; 134,8; 128,3; 125,7;112,8; 62,3; 58,7; 57,8; 45,4; 39,1; 35,1; 35,0; 29,6; 22,1;20,6; 7,6; IR (KBr): 3080; 3040; 3016; 2999; 2965; 1713; 1624cm"1; MS m/e (rei int) : 297 (M\ 11); 240 (35); 181 (12); 131(21); 119 (21); 110 (8). Anál. Cale. para C20H2VNO: C, 80,76;H 9,15; N, 4,71. Encontrado: C, 80,80; H 9,19; N, 4,68.

Exemplo 30

6-Metil-43-propionil-33-(4-isopropenilfenil)-6-azabiciclo [3.2.2]nonano [12f]

(76%). NMR 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J = 8,2Hz, 2 H); 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 5,34 (s, 1 H); 5,02 (s,1 H); 3,33 (dd, J = 5,8, 5,2 Hz, 1 H); 3,21 (dd, J = 5,8, 5,5Hz, 1 H); 3,14 (ddd, J = 10,6, 2,4, 2,4 Hz, 1 H); 3,12 (ddd,J = 13,7, 4,9, 4,6 Hz, 1 H); 2,84 (dd, J = 13,1, 12,8 Hz, 1H); 2,46 (dd, J = 10,7, 3,7 Hz, 1 H); 2,37 (s, 3 H); 2,35 (m,1 H) ; 2,23 (m, 1 H) ; 2,12 (br s, 3 H) ; 2,10-1,97 (m, 3 H) ;1,83-1,62 (m, 3 H) ; 0,83 (t, J= 7, 3 Hz, 3 H) ; NMR 13C (125MHz, CDCl3) δ 210,4; 143,8; 143,0; 138,2; 128,0; 124,9;111,5; 62,3; 58,7; 57,9; 45,4; 39,1; 35,2; 35,1; 29,6; 22,2;21,8; 20,7; 7,7; .IR (KBr): 3088; 2959; 2931; 1711; 1622 cm"1;MS m/e (rei int): 311 (M+, 0,6); 281 (2,7); 254 (1,6); 181(12); 169 (10); 131 (28); 119 (22); 100 (10); 69 (100). Anál.Cale. para C21H29NO: C, 80,98; H 9,38; N, 4,50. Encontrado: C,80,95; H 9,42; N, 4,47.

Exemplo 31

2a,6-Dimetil-4P-propionil-3P-(p-tolil)-6-azabiciclo [3.2.2]nonano [12 g]

(55%). NMR 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,18 (d, J = 7,9Hz, 2 H) ; 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) ; 3,32 (dd, J = 6,4, 6,4Hz, 1 H); 3,23 (ddd, J = 11,0, 2,1, 1,8 Hz, 1 H); 3,11 (m, 1H) ; 3,07 (dd, J = 7,0, 5,2 Hz, 1 H) ; 2,63 (dd, J = 11,3, 5,8Hz, 1 H) ; 2,57 (dd, J = 11,9, 4,9 Hz, 1 H) ; 2,38 (s, 3 H) ;2,38 (m, 1 H) ; 2,28 (s, 3 H) ; 2,21 (m, 1 H); 1,85 (m, 2 H) ;1,71 (m, 2 H); 1,55 (m, 1 H); 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); 0,80(t, J = 3 H) ; NMR 13C (125 MHz, CDCl3) δ 210,6; 140,0; 134,9;129,7; 128,4; 63,3; 58,4; 56,9; 47,7; 45,0; 38,5; 37,0; 35,8;21,4; 21,04; 20,99; 17,6; 7,7; IR (puro): 2967; 2933; 2870;2803; 2766; 1716 cm"1; MS m/e (rei int) : 299 (M+, 22), 242(41), 124 (23), 96 (100). Anál. Cale. para C20H2SNO: C, 80,22;H 9,76; N, 4,68. Encontrado: C, 80,05; H 9,72; N, 4,57.

Exemplo 32

6-Metil-2a-fenil-4P-propionil-^- (p-tolil) -6-azabiciclo[3.2.2]nonano [12h]

(39%) . Ponto de fusão = 172-173 °C. NMR 1H (500MHz, CDCl3) δ 7,16-7,11 (m, 4 H) ; 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) ;7,02 (t, J = 6,8 Hz, 1 H) ; 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) ; 4,46(d, J = 12,6 Hz, 1 H); 3,51 (dd, J = 12,6, 4,8 Hz, 1 H); 3,45(d, J = 12,8 Hz, 1 H); 3,42 (dd, J = 6,5, 6,0 Hz7 1 H); 3,31(dd, J = 6,8, 5,0 Hz, 1 H); 2,64 (dd, J = 11,1, 5,3 Hz, 1 H);2,43 (m, 1 H) ; 2,42 (s, 3 H) ; 2,31 (m, 1 H) ; 2,14 (s, 3 H) ;1,92 (m, 4 H) ; 1,43 (m, 1 H) ; 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ;irradiação de H (4) axial (4,46 ppm) gera aumento de nOe paraum dos metilenos de cabeça de ponte adjacentes ao nitrogênio(3,45 ppm) e a H(I); NMR 13C (125 MHz, CDCl3) δ 210,4; 146,8;138,9; 134,37; 129,7; 128,1 (overlap); 127,6; 125,3; 63,2;58,4; 57,6; 49,7; 45,1; 42,6; 39,2; 35,7; 20,9; 20,7; 17,8;7,7; IR (KBr) : 3020; 2964; 2932; 2917; 1708 Cttf1; MS m/e (reiint): 361 (M+, 5), 304 (4), 187 (76), 158 (100), 96 (54).Anál. Cale. para C25H31NO: C, 83,06; H 8,64; N, 3,87.Encontrado: C, 82,79; H 8,67; N, 3,83.

Exemplo 33

1, 2a,6-Trimetil-4β-ρΓορίοηϊ1-3β-(p-tolil)-6-azabiciclo[3.2.2]nonano [12i]

(34%). NMR 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,16 (d, J = 7,9Hz, 2 H); 7,02 (d ,J= 7,9 Hz, 2 H); 3,39 (dd, J = 6,7, 6,7Hz, 1 H); 3,22 (d, J = 11,9 Hz, 1 H); 3,09 (dd, J = 5,5, 4,5Hz, 1 H) ; 2,78 (m, 1 H) ; 2,60 (dd, J = 11,9, 4,9 Hz, 1 H) ;2,40 (s, 3 H) ; 2,40 (m, 2 H, overlap); 2,27 (s, 3 H) ; 2,19(br t, 1 Η) ; 1,85 (m, 2 Η) ; 1,68 (m, 1 Η) ; 1,26 (m, 1 Η) ;0,89 (s, 3 Η) ; 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η) ; 0,68 (d, J = 6,7Hz, 3 Η) ; NMR 13C (125 Hz, CDCl3) δ 210,6; 140,9; 134,8;129,6; 128,4; 64,2; 62,3; 57,6; 48,7; 45,2; 42,8; 35,7; 34,3;29,8; 24,0; 20,9; 20,4; 16,9; 7,1; IR (puro): 3090; 2971;2932; 1716 cm"1; MS m/e (rei int) : 313 (M+, 57), 256 (23), 129(100). Anál. Cale. para C21H3iNO · 0,25 H2O: C, 79,32; H 9,98;N, 4,41. Encontrado: C, 79,61; H 9,87; N, 4,23.

Exemplo 34

1, 6-Dimetil-2a-fenil-^-propionil-3P- (p-tolil) -6-azabiciclo [3 . 2 . 2]-nonano [12 j]

(38%) . Ponto de fusão - 141-144 °C. NMR 1H (500MHz, CDCl3) δ 7,08 (m, 6 H) ; 6,97 (t, J = 7,0 Hz, 1 H) ; 6,78(d, J = 7,9 Hz, 2 H); 4,09 (d, J = 12,8 Hz, 1 H); 3,51 (dd, J= 12,5, 4,9 Hz, 1 H); 3,47 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 1 H); 3,32(dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H) ; 3,24 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 1 H) ;2,46 (m, 1 H) ; 2,44 (s, 3 H) ; 2,39 (d, J = 11,6 Hz, 1 H) ;2,32 (m, 1 H) ; 2,13 (m, 1 H) ; 2,10 (s, 3 H) ; 1,95 (ddd, J =13,0, 13,0, 5,5 Hz, 1 H); 1,90 (m, 1 H); 1,28 (ddd, J= 13,0,13,0, 5,5 Hz, 1 H); 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); 0,42 (s, 3 H);irradiação de H(4) axial (4,09 ppm) gera aumento de nOe de umdos prótons de metileno de cabeça de ponte (3,32 ppm); 13C(125 MHz, CDCl3) δ 210,5; 144,6; 139,4; 134,2; 132,7 (br);130,0; 127,8; 127,4 (br); 125,5; 65,4; 62,8; 57,8; 54,6;45,7; 45,4; 35,8; 35,7; 31,2; 26,4; 20,9; 20,5; 7,7; IR(KBr) : 3082; 3058; 3024; 2982; 2966; 1713 cm"1; MS m/e (reiint): 375 (M+, 5), 318 (4), 201 (21), 172 (39), 110 (100).

Anál. Cale. para C26H33NO: C, 83,15; H 8,86; N, 3,73.

Encontrado: 83,00; H, 8,84; N, 3,66.

Exemplo 35

6-Metil-4a-propionil-3β-(p-tolil)-6-azabiciclo[3.2.2]nonano[13a]

Preparado por meio do procedimento geral depreparação de 12a, mas utilizando resfriamento à temperaturaambiente da mistura de reação. (12%). NMR 1H (500 MHz, CDCl3)δ 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 3,31(m, 2 H); 3,04 (dd, J = 10,7, 5,8 Hz, 1 H); 2,69 (d, J = 5,8Hz, 1 H) ; 2,66 (d, J= 10,7 Hz, 1 H) ; 2,51 (s, 3 H) ; 2,34 (m,2 H); 2,29 (s, 3 H); 2,10 (m, 3 H); 1,98-1,70 (m, 5 H); 0,75(t, J = 7,0 Hz, 3 H) ; NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δ 212,8; 141,9;135,7; 129,1; 127,7; 58,6; 57,8; 57,7; 44,3; 43,8; 40,6;36,6; 29,9; 21,9; 21,4; 20,9; 7,3; IR (puro): 3020; 2930;2920; 2873; 2790; 1701 cm"1; MS m/e (rei int) : 285 (M+, 24);228 (100); 110 (25). Anál. Cale. para C19H27NO: C, 79,95; H9,53; N, 4,91. Encontrado: C, 80,07; H 9,42; N, 5,00.

Exemplo 36

6-Metil-3P~(2-naftil)-4a-propionil-6-azabiciclo[3.2.2]nonano[13b]

(20%). Isolado por meio de cromatografia a partirde uma reação em larga escala utilizada para preparar 12bempregando resfriamento sob baixa temperatura. NMR 1H (500MHz, CDCl3) δ 7,76 (m, 3 H) ; 7,66 (s, 1 H) ; 7,41 (m, 3 H) ;3,55 (ddd, J = 12,5, 11,9, 4,6 Hz, 1 H) ; 3,47 (d, J = 11,9Hz, 1 H) ; 3,05 (dd, J = 10,7, 5,2 Hz, 1 H) ; 2,74 (m, 1 H) ;2,55 (s, 3 H) ; 2,35 (m, 1 H) ; 2,14 (m, 3 H) ; 1,94 (m, 2 H) ;1,84 (m, 2 H); 1,75 (m, 1 H) ; 0,68 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; NMR13C (125 MHz, CDCl3) δ 212,6; 142,4; 133,5; 132,2; 128,0;127,7; 127,5; 126,4; 126,3; 125,9; 125,3; 58,6; 58,0; 57,9;44,0; 43,9; 41,1; 36,5; 30,0; 21,8; 21,5; 7,3; IR (puro):3051; 2933; 2908; 1707 cm"1; MS m/e (rei int): 321 (M\ 41),264 (100), 110 (17). Anál. Cale. para C22H27NO: C, 82,20; H8,47; N, 4,36. Encontrado: C, 82,21; H 8,39; N, 4,41.

Exemplo 37

4 β-Propionil-3α-(p-tolil)-6-azabiciclo[3.2.2]nonano [18a](45%). NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (d, J = 8,0Hz, 2 Η) ; 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2 Η) ; 3,40 (ddd, J = 12,5,5,5, 5,5 Hz, 1 Η); 3,29 (d, J = 11,4 Hz, 1 Η); 3,08 (dd, J =11,4, 4,0 Hz, 1 Η) ; 3,00 (m, 2 Η) ; 2,30 (s, 3 Η) ; 2,28-2,10(m, 4 Η); 2,06 (br s, 1 Η); 1,96-1,66 (m, 5 Η); 0,73 (t, J =7,0 Hz, 3 Η) ; NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δ 215,0; 141,3; 135,9;129,2; 127,6; 65,2; 49,7; 44,7; 43,2; 41,7; 36,9; 29,2; 28,8;26,0; 20,9; 7,1; IR (puro) 3368; 3018; 2932; 1701 cm"1; MSm/e (rei int) : 271 (M+, 36), 214 (100). Anál. Cale. paraC18H25NO: C, 79,66; H 9,28; N, 5,16. Encontrado: C, 79,60; H9,29; N, 5,06.

Exemplo 38

4 β-Propionil-3α-(4-isopropenilfenil)-6-azabiciclo [3.2.2]nonano [18b]

(70%). NMR 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J" = 8,0Hz, 2 H); 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 5,35 (s, 1 H); 5,05 (s,1 H); 3,45 (ddd; J = 12,5, 12,2, 5,5 Hz, 1 H); 3,30 (d, J=II,6 Hz, 1 H); 3,09 (dd, J = 11,3, 3,7 Hz, 1 H); 3,01 (m, 2H) ; 2,31-2,15 (m, 3 H) ; 2,13 (s, 3 H) ; 2,07 (br s, 1 H) ;1,96-1,67 (m, 6 H) ; 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ; NMR 13C (125MHz, CDCl3) δ 214,7; 143,6; 142,7; 139,1; 127,6; 125,5;III,9; 65,1; 49,8; 44,7; 43,0; 41,6; 39,9; 29,2; 28,9; 26,0;21,7; 7,1; IR (puro): 3367, 3084, 3025, 2971, 1702 cm"1; MSm/e (rei int): 297 (M+, 33), 240 (100). Anál. Cale. paraC20H27NO: C, 80,76; H 9,15; N, 4,71. Encontrado: C, 80,60; H9,29; N, 4,55.

Exemplo 39

4p-Propionil-3P-(p-tolil)-6-azabiciclo[3.2.2]nonano [19]

Preparado a partir da hidrogenação de 6-benzil-4p-propionil-3p-p-tolil-6-azabiciclo[3.2.2]nonano, obtido apartir de 17 em rendimento de 43% utilizando o procedimentopadrão descrito para 12a. Caracterização do derivado de N-benzila: NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (m, 7 H) ; 7,06 (d, J= 8,0 Hz, 2 H) ; 3,78 (s, 2 H) ; 3,52 (dd, J = 6,2, 5,9 Hz, 1Η); 3,24 (dd, J = 5,9, 5,5 Hz, 1 Η); 3,09 (m, 2 Η); 2,87 (dd,J = 13,2, 13,1 Hz, 1 Η) ; 2,41 (dd, J = 11,0, 4, 0 Hz, 1 Η) ;2,29 (s, 3 Η); 2,28 (m, 1 Η); 2,10 (br s, 1 Η); 2,06-1,60 (m,6 H); 0,80 (t, J= 7,3 Hz, 3 Η) ; NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δ210,3; 141,2; 139,7; 134,9; 128,5; 128,4; 128,2; 128,1;126,7; 63,0; 61,9; 57,6; 56,4; 39,2; 35,6 (2 C) ; 29,4; 22,1;21,5; 20,9; 7,4; IR (puro): cm"1; MS m/e (rei int) : 361 (M+,12), 304 (66), 186 (13), 172 (25), 158 (41), 91 (100). Anál.Cale. para C25H3iNO: C, 83,06; H 8,64; N, 3,87. Encontrado: C,82,84; H 8,71; N, 3,95.

Exemplo 40

Uma solução de 6-benzil-4p-propionil-3p-p-tolil-6-azabiciclo[3.2.2]nonano (286 mg, 0,791 mmol) em 50 ml deetanol absoluto foi preparada em um frasco de hidrogenaçãoParr® e adicionou-se Pd/C a 10% (14 0 mg) . O frasco recebeufluxo de H2, foi pressurizado a 55 psi e agitado por trêshoras. A mistura foi filtrada através de Celite e oaglomerado de filtragem foi lavado por várias vezes cometanol. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oproduto bruto foi cromatografado (85:10:5 Et20/Me0H/Et3N)para gerar o composto título na forma de sólido amareloclaro. Rendimento: 82 mg (0,30 mmol, 38%). NMR 1H (400 MHz,CDCl3) δ 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) ; 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ; 3,36 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz7 1 H) ; 3,29 (dd, J = 5,5, 5,1Hz, 1 H); 3,22 (ddd, J= 13,6, 6,0, 4,8 Hz, 1H); 3,07 (br S,2 H) ; 2,60 (dd, J= 13,6, 13,6 Hz, 1 H) ; 2,42 (br s, 1 H) ;2,29 (s, 3 H) ; 2,18 (m, 3 H) ; 1,99 (m, 1 H) ; 1,86 (m, 1 H) ;1,79 (m, 2 H); 1,67 (m, 1 H); 0,69 (t, J= 7,3 Hz, 3 H); NMR13C (75 MHz, CDCl3) δ 214,5; 140,0; 135,7; 128,8; 128,0; 62,7;48,9; 48,8; 40,6; 38,6; 36,3; 29,7; 24,8; 21,4; 20,9; 7,0; IR(puro): 3360; 3045; 3010; 2933; 2865; 1711; 1701 cm"1; MS m/e(rei int): 271 (M+, 24), 242 (2), 214 (100). Anál. Cale. paraC18H25NO: C, 79,66; H 9,28; N, 5,16. Encontrado: C, 79,78; H9,32; Ν, 5,13.

Exemplo 41

6-Metil-2α-propionil-33-(p-tolil)-6-azabiciclo[3.2.2]nonano[23]

(25%); NMR 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,12 (d, J = 7,9Hz, 2 H); 7,05 (d, J = 8 Hz, 2 H); 3,33 (ddd, J = 12,2, 12,2,5,5 Hz, 1 H); 3,06 (d, J = 11,9 Hz, 1 H) ; 3,05 (d, J = 11,3Hz, 1 H); 2,87 (dd, J = 6,1, 5,5 Hz, 1 H); 2,81 (d, J = 11,0Hz, 1 H); 2,44 (s, 3 H); 2,32 (m, 1 H); 2,29 (s, 3 H); 2,10-1,96 (m, 3 H); 1,94 (dd, J= 5,5, 4,9 Hz, 1 H); 1,87-1,75 (m,3 H); 1,59 (m, 1 H) ; 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) ; NMR 13C (125MHz, CDCl3) δ 212,9; 140,5; 136,0; 129,2; 127,8; 61,5; 58,3;56,6; 43,6; 40,3; 38,3; 36,9; 31,8; 21,9; 21,0; 18,7; 7,3; IR(puro): 3018; 2934; 2791; 2764; 1710 cm"1; MS m/e (rei int) :285 (M+, 41), 228 (44), 96 (100). Anal. Cale. para Ci9H27NO:C, 79,95; H 9,53; N, 4,91. Encontrado: C, 79,77; H 9,58; N,4, 80.

Exemplo 42

6-Metil-4P-propionil-33-(p-tolil)-6-azabiciclo [3.2.2]nonan-7-ona [27]

(29%). NMR 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,06 (s, 4 H) ;3,83 (dd, J = 5,8, 5,5 Hz, 1 H); 3,26 (ddd, J = 13,1, 5,2, 5Hz, 1 H); 3,20 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 1 H); 2,91 (dd, J = 6,7,5,8 Hz, 1 H) ; 2,80 (d, J = 13,4 Hz, 1 H, parcialmentesobreposto); 2,75 (s, 3 H) ; 2,29 (s, 3 H) ; 2,29 (m, 1 H,sobreposto); 2,19 (m, 1 H); 1,95-2,08 (m, 3 H); 1,78-1,90 (m,2 H) ; 0,74 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H) ; NMR 13C (125 MHz, CDCl3) δ210,1; 175,1; 138,9; 136,1; 129,0; 127,8; 58,1; 57,5; 40,3;40,0; 38,4; 34,9; 29,1; 25,3; 21,3; 20,9; 7,2. Anál. Cale.para C19H25NO2: C, 76,22; H, 8,38; N, 4,61. Encontrado: C,75,97; H 8,38; N, 4,61.

Exemplo 43

Este Exemplo fornece uma caracterização daspropriedades de união de receptores dos compostos de acordocom a presente invenção. A união de análogos de tropano emtransportadores de amina biogênica foi determinada utilizandométodos convencionais que empregam estriado e córtex frontaldissecado de cérebros de rato Sprague-Dawley (Pel-Freez,Rogersf AR). As afinidades de análogos nos locais detransporte de dopamina foram determinadas por meio dedeslocamento da união de [125I]RTI-55 em membranas de estriadode rato, utilizando 0,5 mg (peso úmido original) de membranase 10 pM de [125I] RTI-55. A união não específica foideterminada na presença de 1 ym de WF-23 (análogo 3a) . Asafinidades de análogos nos locais de transporte 5-HT foramdeterminadas por meio de deslocamento da união de[3Hjparoxetina em membranas de córtex frontal de rato,utilizando 50 mg (peso úmido original) de membranas e 0,4 pMde [3H]paroxetina. A união não específica foi determinada napresença de 10 μτη de f luoxetina. A união de análogos emlocais de transporte de norepinefrina foi determinada pormeio de deslocamento da união de [3H]nisoxetina em membranasde cérebro frontal de rato, utilizando 0,7 nM de[3H]nisoxetina. A união não específica foi determinada napresença de 1 μΜ de desipramina.

Foram calculadas potências a partir de curvas dedeslocamento utilizando sete a dez concentrações de análogosnão marcados, conforme analisado por meio de encaixe decurvas não lineares. Como a união de tropanos emtransportadores de dopamina geralmente é consideradamultifásica, potências na inibição da união de [125I]RTI-55são relatadas como valores IC50. Para testes de união de[3H] paroxetina e [3H] nisoxetina, foram calculados valores Kiutilizando a equação de Cheng-Prusoff. Todos os dados sãovalores médios ± desvio padrão de pelo menos trêsexperimentos separados, cada um dos quais foi conduzido emtrês vias.

Os estudos de união de uma série de derivados de 6-azabiciclo[3.2.2]nonano com padrões de substituição variáveise estereoquímica dos substituintes arila e carbonilaencontram-se resumidos na Tabela 1. Análogos deazabiciclononano 12, 13, 18, 19, 23 e 27 foram testados paradeterminar a união do DAT e SERT e comparados com osderivados de tropano correspondentes (Tabela 2) . Na maiorparte dos casos, os derivados de azabiciclononano exibemunião mais potente que a observada para cocaína nos doistransportadores. Em comparação com o sistema de tropanocorrespondente, os derivados de W-metila (12a-f) exibematividade cerca de uma ordem de magnitude mais baixa. Aadição de substituição em C(I) e C (2) (12g-j) resulta emperda de potência significativa. Conforme observado nosistema de tropano, o análogo de naftila 12b possui aafinidade de união mais forte, enquanto o análogo deisopropenilfenila 12f é o mais seletivo para SERT. Osisômeros trans 13a e 23 possuem afinidade de união muitobaixa, da mesma forma que a azabiciclononanona 27. Oscompostos mais interessantes são as estruturas de cadeirastrocadas 18a e 18b, pois exibem união relativamente forte nosdois transportadores, apesar da disposição trans normalmenteinativa dos substituintes C(3) e C(4). Além disso, o derivadode isopropenilfenila 18b exibe seletividade de cerca de 50:1para SERT. Estes dados biológicos indicam que o sistema de 6-azabiciclo[3.2.2]nonano é uma entidade promissora para odesenvolvimento de agentes terapêuticos para disfunções doSNC, tais como para o tratamento de vício em drogas.<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>1 Todos os compostos testados como seus racematos.

A descrição acima das realizações específicasdestina-se a fins de ilustração e não deve ser consideradarestritiva. A partir dos ensinamentos da presente invenção,os técnicos no assunto reconhecerão que diversas modificaçõese alterações podem ser realizadas sem abandonar o espírito dapresente invenção.

Claims

1. COMPOSTO, caracterizado por possuir uma dasestruturas a seguir:<formula>formula see original document page 45</formula>ou seus enantiômeros ou misturas racêmicas; em que Rl e R2são hidrogênio, alcanos com cinco carbonos ou menos ou fenilasubstituída ou não substituída; R7 é hidrogênio ou gruposalcano com cinco carbonos ou menos; R3 e R4 são hidrogênio,fenila substituída ou não substituída ou grupos alcano comcinco carbonos ou menos, de tal forma que um e somente umdentre R3 e R4 é fenila substituída ou não substituída; R5 eR6 são hidrogênio, alquil cetona com cinco carbonos ou menosou grupos alcano com cinco carbonos ou menos, desde que um esomente um dentre R5 e R6 seja alquil cetona; em que ossubstituintes de anéis sobre grupos fenila substituídos sãomono, di ou tri-substituições nas quais os substituintes sãoselecionados a partir do grupo que consiste de alquila,alquenila, alcóxi, halo, nitro, ciano, ceto, amino,carboxilato ou uma de suas combinações.

2. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que RI, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é p-tolila, R5 é -COEt e R7 é metila.

3. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que RI, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é 2-naftila, R4 é hidrogênio, R5 é -COEt e R7 é metila.

4. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que RI, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é 4-i-PrPh, R5 é -COEt e R7 é metila.

5. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que RI, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é 4-ClPh, R5 é -COEt e R7 é metila.

6. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que RI, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é 4-(C6H4)CH=CH2, R5 é -COEt e R7 é metila.

7. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que RI, R2, R4 e R6 são hidrogênio, R3 é 4-(C6H4)C(Me)=CH2, R5 é -COEt e R7 é metila.

8. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que Rl é hidrogênio, R2 é metila, R4 e R6 sãohidrogênio, R3 é p-tolila, R5 é -COEt e R7 é metila.

9. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que Rl é hidrogênio, R2 é fenila, R4 e R6 sãohidrogênio, R3 é p-tolila, R5 é -COEt e R7 é metila.

10. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que RI, R2 e R7 são metila, R3 é p-tolila, R4e R6 são hidrogênio e R5 é -COEt.

11. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que Rl e R7 são metila, R2 é fenila, R3 é p-tolila, R4 é hidrogênio, R5 é -COEt e R6 é hidrogênio.

12. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que RI, R2, R4 e R5 são hidrogênio, R3 é p-tolila, R6 é -COEt e R7 é metila.

13. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que RI, R2, R4 e R5 são hidrogênio, R3 é 2-naftila, R6 é -COEt e R7 é metila.

14. COMPOSTO, conforme a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a estrutura daestrutura A, em que RI, R2, R4, R6 e R7 são hidrogênio, R3 ép-tolila e R5 é -COEt.

15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, quepossui a estrutura da estrutura B, em que:R1, R2, R3, R6 e R7 são hidrogênio, R4 é p-tolila,R5 é -COEt.

16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, quepossui a estrutura da estrutura B, em que:R1, R2, R3, R6 e R7 são hidrogênio, R4 é 4-(C6H4)C(Me)=CH2 e R5 é -COEt;

17. COMPOSTO, que possui uma das estruturas aseguir:<formula>formula see original document page 47</formula>ou misturas racêmicas, em que Ar é um<formula>formula see original document page 47</formula>ou seus enantiômerosgrupo fenila substituído ou não substituído, em que ossubstituintes de anéis, quando presentes, estão presentes naforma de mono, di ou tri-substituições compostas desubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste dealquila, alquenila, alcóxi, halo, nitro, ciano, ceto, amino,carboxilato ou uma de suas combinações.

18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que Ar é selecionado a partir dogrupo que consiste de p-tolila, 2-naftila, 4-i-PrPh, 4-ClPh, 4-(C6H4) CH=CH2 ou 4-(C6H4)C(Me) =CH2.

19. MÉTODO DE ALÍVIO DE UM OU MAIS SINTOMAS DE UMADISFUNÇÃO DO SNC EM UM INDIVÍDUO, caracterizado porcompreender a administração a um indivíduo de uma composiçãoque compreende um composto conforme a reivindicação 1 em umaquantidade eficaz para aliviar os sintomas da disfunção doSNC, em que a administração da composição alivia um ou maissintomas da disfunção do SNC.