CN101400652A - 四氢吡啶在治疗中枢神经系统障碍中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明所披露的是使用带有芳香取代基的四氢吡啶衍生物来减轻神经精神障碍的症状的方法。该方法包括将含有芳香取代基的四氢吡啶衍生物以有效减轻神经精神障碍的症状的量给予个体。
Description
本申请要求于2006年3月10日提交的美国专利申请第60/781,245号的优先权，其全部内容结合于此作为参考。
本工作由美国国立卫生院的Grant Nos.NO1 DA-18826和5R01DA15225-03进行支持。在本发明中，政府具有一定的权利。
技术领域
本发明主要涉及中枢神经系统的障碍，更特别的是涉及减轻神经精神障碍的症状。
背景技术
神经精神障碍对经济和社会都是破坏性的。例如，精神分裂症是世界范围内的残疾的第8主要原因，具有0.6％到1.3％的终身患病率，其特征在于高发病率和死亡率。只有不到15％的具有这种残疾的人是具有竞争力被雇佣的，同时约有20％独立生活。不到50％会结婚或者具有长期的亲密伴侣。
精神分裂症的病理学范畴为阳性症状(错觉、幻觉、错乱的想法和讲话、错乱或者奇怪的行为)、阴性症状(快感缺乏、无力、情感冷淡、失语症、意志缺乏)、情感症状(焦虑、绝望、自杀、忧虑、敌意、侵略性)和认知障碍(信息处理的速度、注意力、集中力、执行能力、新的学习和记忆)。
第一代抗精神病药的主要作用是多巴胺(D2受体)阻断。这些在进行阳性治疗中是有效的，但是在治疗阴性症状中是最低限度有效的，具有包括锥体外症状和迟发性运动障碍的普遍副作用。第二代抗精神病药对多巴胺D2受体具有较低的亲和力，但是对于血清素(5HT 1A、2A、2C、3、6、7)和降肾上腺素(α1和α2)受体具有较高的亲和力。虽然这些在治疗精神分裂症的阳性症状中是有效的，它们在阴性症状和认知障碍上产生不大的作用。因此，尽管可以使用一些药物用于治疗如精神分裂症的神经精神障碍，还存在许多对于治疗神经精神障碍的改良的方法和化合物的未满足的需要。
发明内容
本发明提供了使用四氢吡啶衍生物来减轻神经精神障碍的症状的方法。该方法包含将四氢吡啶以有效减轻神经精神障碍的症状的量给予个体。该类化合物一般可以被分类为利他林(哌甲酯，Ritalin)相关化合物类。所表现的症状适合于根据本方法而被减轻的神经精神障碍包括但是不限定于广泛(broad spectrum)精神病，如精神分裂症和双相型障碍、抑郁症、情绪障碍、成瘾、认知障碍，和与神经退化相联系的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病和痴呆。
在特殊实施例中，根据本发明的方法给药的组合物包含具有一般结构为：
的化合物，其中R代表一个或者多个取代基，如氢、取代或者未取代苯基、卤素，和/或与带R芳基共用一边的邻接的环。
本发明提供了减轻神经精神障碍的症状的方法。该方法包含将包含四氢吡啶或者四氢吡啶衍生物的组合物以有效减轻神经精神障碍的症状的量给予个体。
本发明的方法适合于减轻各种神经精神障碍的一种或者多种症状或体症。具有神经精神障碍的个体经常表现出为特殊障碍的特征的一种或者多种症状。还预期通过本方法可以减轻在同一个体中的来源于多种神经精神障碍的症状的结合。在这点上，从神经精神障碍识别症状，并且在操作本方法中或者之后确定所述症状的减轻正好是在所属领域中的具有一般技能的人范围内的并且可以使用合适的临床、诊断、观察或者其他技术来完成。例如，精神分裂症的症状包括但是不限定于错觉、幻觉和僵直型行为。由于实施本发明的方法这些特殊症状中的任何一种的减少被认为症状的减轻。表现出适合于根据本方法减轻的症状的特殊神经精神障碍包括但是不限于：广泛精神病，如精神分裂症和双相型障碍、抑郁症、情绪障碍、成瘾、认知障碍，和与神经退化相联系的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病、痴呆。这些障碍中的每一种的症状(体症)都是非常知名的。识别并且确定这些障碍中的任意一种的症状的减少可以通过所属领域的一般技术人员容易地完成。
包含有效量的化合物的组合物可以通过任何传统的途径进行给药。这样的途径包括但是不限于口服、胃肠外、肌内、静脉内、黏膜和经皮给药。在一个实施例中，给药途径是口服。
确定化合物的给药方案正是在所属领域中一般技术人员的范围内的。经由实例，剂量水平可以从4微克每公斤体重到50毫克每公斤体重。通过另外一个实例，剂量可以为20微克每公斤到15毫克每公斤。公认除了个体的重量，剂量参数还考虑到个体的年龄和疾病的阶段，并且通过常规的程序进行确定。
其它化合物可以与该化合物结合从而形成用于本发明中的药物制剂。这样的成分可以根据包括但是不限于剂型、病人的特殊需要和生产方法的因素而从其它事物中进行选择。这样的成分的实例包括但是不限于粘合剂、润滑剂、填充剂、调味品、防腐剂、色素、稀释液等等。关于与本方法一起使用的药物组合物成分的附加说明在Remington′s Pharmaceutical Sciences进行了说明(18th Edition，A.R.Gennaro et al.Eds.，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1990)。因此，特殊物质的选择以及它们与本发明的组合物的相容性可以通过所属领域的一般技术人员很容易地确定。其它的细节由美国专利第5,763,455号提供，其结合与此作为参考。
本方法中使用的四氢吡啶和其衍生物可以作为单胺转运蛋白的抑制剂来起作用，已经显示单胺转运蛋白的抑制剂对人类具有重要的治疗用途。例如，选择性血清素转运蛋白(SERT)抑制剂类是最广泛使用的抗抑郁剂中的一些。结合到SERT以及降肾上腺素转运蛋白(NET)的非选择性配体也已经作为抗抑郁剂上市。多巴胺转运蛋白(DAT)抑制剂用于治疗注意力不足障碍症(虽然DAT抑制剂，如可卡因，会具有滥用的潜在性)。因此，单胺转运蛋白抑制剂对人类具有确认的功效。
一般而言，但是不希望被任何特定的分类所束缚，本发明的方法中有用的四氢吡啶和它们的衍生物可以被广泛地分类为利他林相关的化合物。特别是，以其外消旋形式的苏式-哌甲酯(1)以利他林(Ritalin)的商品名进行销售。本方法包括使用赤型不饱和结构(2)的利他林相关化合物。
在这里我们已经确定以上的化学式2的化合物在体外药理受体研究中，以及在神经精神障碍的动物模型中表现出了良好的生物活性。
我们还披露了通过C-H活化步骤来合成N-Boc-四氢吡啶(4a)。这个反应优选形成具有适当高的非对映-和对映选择性的赤型产品。
52％产率，64％de，80％ee
使用以上所显示的一般程序来完成该类化合物的合成。多种芳基重氮乙酸甲酯与N-Boc-四氢吡啶进行反应。产品的非对映选择性在57-82％de的范围内，对映选择性是65-95％ee。图1提供了在本发明方法中使用的合成的一些代表性的化合物的概要。我们已经发现上面的化学式2的化合物会显示出良好的生物活性。因此，本发明的化合物具有以下的一般结构：
它的对映体、苏式-非对映异构体(其中结构如所示的，除了氢和吡啶环之间的虚线连接朝向页面外而不是朝向页面内)或者它们的外消旋或者非对映异构体的混合物。R可以是使得带R环为单-、双-或者三元-取代的，其中取代基由氢、烷基、烯基、烷氧基、卤代、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯(盐)，或者它们的组合构成。优选R代表从由氢、取代的或者非取代的苯基、卤素、和与带R苯基共用一边的邻接环的组成的组中选择的一个或者多个取代基。
优选的取代基，如氢、非取代苯基、一个或者多个氯、溴，和与带R环在一起的包含萘基的单一的临近的芳香环。
更加优选的是在带R环的对位的R基，如在带R环上的对位中的未取代的苯基；在间位和/或对位中的任意一个或者在两者上都有的氯取代基，在对位上的溴取代基；以及一个和带R环在一起的包含对-2-萘基的邻接环。在一个实施例中，化合物2具有结构：
虽然通过以下的实例对本发明进行了说明，这些实例只是要说明本发明的特殊的实施例而不是要以任何方式进行限制。
附图说明
图1提供了在本发明的方法中使用的合成的化合物的一些实例的概要。
具体实施方式
实例1
这个实例提供了制造本发明的化合物的代表性实验程序。
盐酸(S)-甲基2-(4-溴苯基)-2-((R)-1，2.5.6-四氢吡啶-2-基)醋酸酯((2S，2’R)-4a)：2，2-二甲基丁烷(10mL)和甲苯(4mL)中的4-溴-苯基重氮醋酸甲酯(418mg，1.6mmol)使用注射泵经过3.5h被逐滴地加入到含Rh2(S-DOSP)4(31mg，0.016mmol)和5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(150mg，0.82mmol)的2，2-二甲基丁烷(10mL)的溶液中。添加完成之后，反应在23℃下搅拌1h。溶剂减压去除，残留物重新溶解在DCM(15mL)中。加入TFA(0.3mL，4.1mmol)并且搅拌反应16h。在减压条件下去除溶剂，残余物在Et2O(30mL)中溶解，用10％HCl(3 x 15mL)进行萃取。使组合的水层碱化到pH8-9(NaHCO3，1M NaOH)并且用EtOAc(3x 30mL)进行萃取。组合的EtOAc层用水(30mL)和盐水(30mL)清洗，然后经Na2SO4进行干燥。溶剂被减压去除，获得了82％的非对应选择性(通过粗反应混合物的1H NMR确定)。残余物通过快速色谱(SiO2，Et2O/戊烷/TEA＝50/50/2)进行纯化从而产生游离胺。然后游离胺溶解在Et2O(20mL)中，并且加入HCl(1M在Et2O中，5eq)。反应搅拌1h，然后溶剂被减压去除从而产生白色固体的标题化合物(2S，2’R)-107(398mg，1.15mmol，70％产率)。mp＝185-186℃；[α]-74°(c1.08，CHCl3)；FTIR(纯的)：2935，2728，2699，1732，1486，1434，1357，1254，1165，1068，1011cm-1；1H NMR(500MHz，游离胺，CDCl3)7.52-7.38(m，4H)，6.09-6.01(m，1H)，5.65-5.60(m，1H)，4.33-4.21(m，1H)，3.70-3.59m，4H)，3.06-2.97(m，1H)，2.92-2.40(m，1H)，2.63-2.53(m，1H)，2.27-2.23(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)170.6(C)，132.4(CH)，131.5(C)，131.2(CH)，128.2(CH)，123.0(C)，121.9(CH)，54.5(CH)，53.1(CH)，52.8(CH3)，41.5(CH2)，21.6(CH2)，未发现N-H质子；LRMS(ESI)m/z(相对强度)：310(100)；HRMS(ESI)计算C14H17BrNO2(MH+-HCl)：310.0437.得到：310.0431.
以上的化合物(2S，2’R)-107被转变为三氟乙酰胺从而测量对映体过量。将吡啶(2滴)和TFAA(2滴)加入到DCM(1mL)中的游离胺(5mg)溶液中。反应混合物搅拌3h。溶剂被减压去除，残余物通过快速色谱(SiO2，EtOAc/戊烷＝1:9)被纯化从而产生氨。HPLC分析(三氟乙酰胺)：ee 95％(R，R-Whelk柱，含3.0％ i-PrOH的己烷，0.6mL/min，
＝254nm，tR＝23.2，较小(minor)；31.2，较多(major)).
实例2
这个实例显示了本发明的组合物的受体结合特性。对于本实例，使用分离来自于冷冻的Sprague-Dawley大鼠大脑(Pel-Freez，Rogers，AR)的纹状体和额叶皮质来确定在生物胺转运蛋白的结合。类似物在多巴胺转运蛋白位点的亲和力通过取代结合在从大鼠纹状体的膜中的[125I]RTI-55来确定，使用0.5mg(初始湿重)的膜和10pM的[125I]RTI-55。非特异性结合通过在1μM WF-23(类似物3a)的存在下来确定。类似物在5-HT转运蛋白位点的亲和力通过取代结合在从大鼠额叶皮质的膜中的[3H]帕罗西汀来确定，使用50mg(初始湿重)的膜和0.4nM[3H]帕罗西汀。非特异性的结合通过在10μM氟西汀的存在下来确定。类似物在降肾上腺素转运蛋白位点的结合通过取代结合在从大鼠前脑的膜中的[3H]尼索西汀来确定，使用0.7nM[3H]尼索西汀。非特异性结合在1μM地昔帕明的存在下来确定。
从使用7-10浓度的未标记类似物的取代曲线来计算效价强度，通过非线性曲线拟合来进行分析。因为一般认为托品类在多巴胺转运蛋白的结合为多相的，抑制[125I]RTI-55结合的效价强度被报告为IC50值。对于[3H]帕罗西汀和[3H]尼索西汀的结合的监测，使用Cheng-Prusoff方程式来计算Ki值。所有的数据都为至少3次独立实验(每一次都进行3次重复)的平均值±S.E.M。
表1中列出了系列化合物(4)对于多巴胺(DA)、血清素(5-HT)和降肾上腺素(NE)转运蛋白的结合亲和力。图1列出了实验化合物的结构细节。
化合物4表现出具有良好的对多巴胺和降肾上腺素转运蛋白的结合亲和力的有效生物活性。已显示结合到多于一个的单胺转运蛋白的化合物可有效地作为抗抑郁剂。因此，表1中列出的数据表明这些四氢吡啶衍生物具有已经证明对人类有效的抗抑郁剂一致的功能特性。
表1
实例3
为了分析药理活性，在放射配体结合试验中分析了代表化合物2。对于这个实例，化合物2的R是对位未取代苯基，也就是，化合物2为：
该试验使用人类神经受体，并且使用标准技术在表2所列出的实验参数之下进行。试验的结果在表3中列出。
表2
对于表3，IC50值是使用Data Analysis ToolboxTM(MDLInformation Systems，San Leandro，CA，USA)通过非线性，最小平方回归分析来确定的。抑制常数(KI)是使用观察到的所检测化合物的IC50、试验中所用的放射配体的浓度，和配体的KD值的Cheng和Prusoff方程式(Cheng，Y.，et al.Biochem.Pharmacol.22：3099-3108，1973)来进行计算的。定义竞争结合曲线的斜度的Hill系数通过使用Data Analysis ToolboxTM来计算。生物化学试验结果表示为特异性的结合或者活性的抑制百分数，除非另有显示。表3中总结的实验使用人类多巴胺D1、D2s、D2l、D3、D4.2、D4.4，血清素5HT1A、5HT2A、5HT2C、5HT6、5HT7，多巴胺转运蛋白(DAT)，血清素转运蛋白(SERT)和降肾上腺素转运蛋白(NET)，如表3所示。
表3
| 受体 | 浓度 | 抑制百分数 | IC50 | Ki | nH |
| 多巴胺D1多巴胺D2l多巴胺D2l多巴胺D2s多巴胺D2s多巴胺D3多巴胺D4.2多巴胺D4.4血清素5HT1A血清素5HT2A血清素5HT2A血清素5HT2C血清素5HT2C血清素5HT6血清素5HT7多巴胺转运蛋白(DAT)多巴胺转运蛋白(DAT)血清素转运蛋白(SERT)血清素转运蛋白(SERT)降肾上腺素转运蛋白(NET) | 10μM10μM100μM10μM100μM10μM10010010μM1μM10μM10μM30μM100μM30μM10μM100μM10μM30μM10μM | 1713542662157962136194527053533374487051 | 88.2μM51.8μM50.5μM66.7μM0.797μM13.4μM94.5μM25.8μM13.8μM14.3μM10μM | 29.4μM18.7μM19.7μM18.5μM0.228μM7.03μM43.9μM14.8μM11μM2.33μM9.94μM | 0.7160.7881.761.011.021.121.120.7741.31.241.1 |
因此，具有化合物(2)结构的化合物，其中R是未取代对苯基，并且其中该化合物具有以下结构：
可以抑制多种配体结合到多种人类神经受体。
实例4
这个实例证明了这里所要求的组合物减轻神经精神障碍的症状的体内功效。使用美国专利第5,723,719号所披露的小鼠模型来证明该组合物的功效，其披露结合与此作为参考。简要来说，chakragati(ckr)小鼠模型是基因改造鼠，其表现出精神分裂症的运动和社会行为特点。这种小鼠还表现出侧心室增大，其可以反映精神分裂症中的神经病理学观察。已经显示非典型抗精神病药氯氮平和奥氮平减少小鼠的特征旋转行为(Torres et al.(2004)Brain Res.Bull.，Vol.62，315-326)。我们进一步通过在ckr小鼠中测试利培酮、氯氮平、氟哌啶醇和胍迷清来证实了这一模型。在给药之后，通过测量活动过度和旋转率测试了动作输出。结果证实了对于以与人类临床使用相应的浓度的利培酮、氯氮平、氟哌啶醇和胍迷清，在ckr小鼠中的活动过度的剂量依赖性衰减。因此，在这里进一步证明了ckr小鼠模型对于评价用于减少包括人类的哺乳动物的神经精神障碍症状的化合物是有效的。
为了获得这个实例中所存在的ckr小鼠模型，实例3中所列出的代表性化合物2被用于研究惊吓反射的感觉运动门控的标准量度。惊吓反射的感觉运动门控通过测量前脉冲抑制来评定，前脉冲抑制为当立即在惊吓刺激物前面加上一个微弱前脉冲时惊吓程度的减少。这种测量法是有价值的，因为在遗传性神经发育障碍中已经建立了PPI的相对丧失，如在以特定类药品，包括血清素(5-HT)激动剂，治疗之后的人类以及大鼠的精神分裂症。在动物模型中，认为PPI测试具有良好的方面，对于精神分裂症中的感觉运动门控不足的预见性和测验编制的正确性。
为了评定本发明的组合物在ckr模型中的效果，实验如下开展：
药物溶液
化合物2的母液溶解在DMSO中，然后用蒸馏水稀释到10mg/10ml，使得DMSO的终浓度为0.5％.。每个动物以0.1ml每10g的量接受10mg/kg的测试药物。其它的药物以相似的方式平行测试。
运动活动
随机安排20只ckr小鼠(雄性和雌性，3月龄)接受测试药物(化合物2)或者0.5％DMSO载体。该药物在5只小鼠中测试。通过3天的最少清除期来隔开每个处理。在测试日，小鼠被放入行为测试室中，并且使其适应至少1个小时。然后它们接受0.1ml/10g(10mg/kg)的测试药物溶液或者载体的腹腔注射。将它们放回到它们的笼子，20分钟后它们被放到直径190mm、深300mm的旋转记录室。在4个独立的室中同时测量4只小鼠。在每个测试段之间，用70％乙醇擦拭室，并且使其干燥至少10分钟。小鼠通过在头上的摄影机进行监控15分钟。它们的行为被录像并且同时被数字化并追踪(tracked)(Ethovision Version 2，Noldus)。计算移动的总距离、运动速度和运动所花费的时间。通过3天的最少清除期来隔开每个处理。
仪器设备
使用惊吓室(startle chamber)(SR-LAB，San Diego Instruments，San Diego，CA)来测量惊吓反应。该室由放置于通风、消声器减声室中的平台之上的透明树脂玻璃圆柱体构成。室内一个高频扩音器发出65dB的连续背景噪声和各种声音刺激。由动物的全身惊吓反映造成的树脂玻璃圆柱体的振动通过连接到平台的压电单元被转换成模拟信号(0到5000mV的范围)。然后这些信号被数字化从而进行分析。
程序
用于测量PPI的方案由已知的技术进行改动。每个组中有8个小鼠。在测量PPI之前，使小鼠在行为测试室中适应60分钟。然后，它们被放在树脂玻璃圆柱体中并且暴露于65dB的背景白噪音。5分钟之后，小鼠接受一系列5种不同类型的试验，包括接受白噪音脉冲：(1)单脉冲试验，其间进行120dB的刺激达40ms；(2)+3dB前脉冲试验，其间通过前脉冲到脉冲之间的间隔在120dB脉冲之前进行20ms的68dB(高于65dB背景+3dB)的前脉冲；(3)+6dB前脉冲试验，其间通过前脉冲到脉冲之间的间隔在120dB脉冲之前进行20ms的71dB(高于65dB背景+6dB)的前脉冲；(4)+12dB前脉冲试验，其间通过前脉冲到脉冲之间的间隔在120dB脉冲之前进行20ms的77dB(高于65dB背景+12dB)的前脉冲；(5)无脉冲试验。对于测量野生型、杂和型和ckr小鼠之间的PPI的差异，前脉冲到脉冲的间隔被设定为100ms。前脉冲抑制的特点是在非常短的前脉冲到脉冲间隔，现象消失。在ckr小鼠，该方案随后以伪随机重复25ms、100ms和175ms的前脉冲到脉冲间隔从而确定见到的效果是前脉冲抑制。在一段中，以伪随机的顺序进行总共52个实验：20个单脉冲试验，和其它4个实验每个各8个。在这些之前是4个单脉冲试验，其被放弃。平均的脉冲间的间隔是15s(9-21s的范围)。惊吓反应以在脉冲以后65ms中的观察到的平均运动进行记录。排除了在前脉冲试验上的惊吓反应的幅度超过了单脉冲试验上的平均惊吓反应幅度的90％的情况。
惊吓幅度作为对于单脉冲试验的平均惊吓反应进行测量。前脉冲抑制作为PPI百分数进行计算，也就是(A-B)/A x 100，其中A是单脉冲试验上的平均惊吓反应幅度，B为前脉冲试验上的平均惊吓反应幅度。使用这种测量法，优先于绝对差别值，将在PPI上的惊吓幅度的个体差异的可能效果降到最低(Mansbach et al.，(1988)Neuropsychopharm.Vol.2，pp 299-308)。
化合物2的总体功效导致速度减小的倾向。化合物2显著地降低运动所用的时间，并且导致在经过所有前脉冲强度的控制中升高PPI的倾向。因此，在本实例中证明化合物2在减轻模型神经精神障碍的症状上是有效的。
实例5
这个实例为实例3中所列出的化合物2与以下抗精神病药的电脑程序(电脑模拟)比较：氯丙嗪(Thorazine)；氟奋乃静(Prolixin)；奋乃静(Trilafon)；丙氯拉嗪(Compazine)；甲硫达嗪(Melleril)；氟拉嗪(Stelazine)；氟哌啶醇(Haldol)；氟哌利多和匹莫齐特(Orap)。
所有这些化合物通常都是多巴胺拮抗药，尤其是多巴胺D2拮抗药。它们都不是多巴胺吸收抑制剂。相反，化合物2是多巴胺吸收抑制剂。除了氟哌啶醇(Haldol)，列出的所有的主要抗精神病药物是hERG钾通道拮抗剂和α肾上腺素受体拮抗剂。尽管有时是不可预知的，hERG亲和力通常是与心律失常联系在一起的。实例3中列出的化合物2的电脑模拟研究显示它不会与hERG或者α肾上腺素受体相互作用。因此该化合物的抗精神病特性与比较化合物相比较是新颖的，并且它可能不产生所列出的抗精神病药的一些副作用。
化合物2还显示出抗抑郁剂结合方式。用于比较的化合物包括：文拉法辛(Effexor)西酞普兰(Celexa)帕罗西汀(Paxil/Seroxat)安非他酮(Wellbutrin)氟西汀(Prozac/Sarafem)舍曲林(Zoloft)，多塞平和舒必利(也是一种抗精神病药)。所有这些药物几乎都是5-羟色氨吸收抑制剂。大多数为多巴胺吸收抑制剂(例如多塞平、舍曲林、安非他酮、文拉法辛)。因此，电脑模拟研究显示化合物2也具有抗抑郁特性。
从前面的化合物2的分析中，并且不希望被任何特定的理论所束缚，可以进行以下的观察。
高水平的5-HT2A/5-HT2C的拮抗性会使化合物2成为氯氮平或者奥氮平类似物。相对于DA受体5-HT2A/5-HT2C的阻断甚至高于氯氮平和奥氮平，该化合物可能具有比目前治疗方法更强的情绪稳定作用和更小的椎体外副作用。
DA D2对D1受体的比率是良好的并且使该药更加类似于利培酮，会降低椎体外作用。作为一种可能的抗精神病药，D2S对D2L的比率是良好的并且使该药物更加类似于氯氮平，因此更有效地抵抗感觉运动门控(PPI)障碍并且减少产生椎体外副作用的可能性。
相对强的SERT和DAT活性是新颖的。认为这可以使该药物对于情绪稳定或者与情绪障碍相结合的精神分裂症更好。它还可以帮助恢复被药物阻塞较少的DA受体亚型的DA活性—例如在前额叶皮质中的D1、D4或者D5，帮助认知功能。作为一种可能的抗抑郁剂，会想到偏头痛中的次级指征(secondary indication)，高血压(尤其是与压力相关的)和上瘾的治疗。
这里我们的实例3所列出的化合物2的体外结合试验显示该化合物是多巴胺受体D2拮抗剂。这与活性的抗精神病方面是一致的。在电脑模拟比较中，与第一代不同，典型抗精神病药物已经证明化合物2的亲和力方面不能与典型的抗精神病药物相比，典型的抗精神病药物以更高的亲和力结合于D2受体并且造成椎体外副作用。这种更新的非典型抗精神病药物产生更少的椎体外副作用。与典型的抗精神病药物方面相一致，化合物2具有在5-HT2受体的高亲和力，特别是5-HT2A受体。与奥氮平和氯氮平相似，化合物2也具有5-HT2C和5-HT6受体的拮抗性。在这些受体的拮抗性被预期提高情绪稳定功效并且在改善认知功能障碍中提供有利条件。电脑模拟预示分析法和体外结合试验已经独立地确定化合物2具有抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT再吸收的方面，这在抗精神病药物中是独特的。这个结合方面显示化合物2会具有额外的情绪稳定、抗抑郁和事前认知功效，并且可能在具有抑郁症的精神病中和认知功能障碍的改善中是特别有效的。这种活性模式还提示在抑郁症和双相型障碍的功效。
如上所释，电脑模拟分析还预期化合物2不与hERG通道相互作用，因此不具有许多目前抗精神病药物和抗抑郁药共有的药物引起的心律失常和猝死的相关风险。另外，电脑模拟分析没有预测到与组胺受体的相互作用，提示化合物2不像目前的非典型抗精神病药物不太可能造成镇静作用、体重增加和相关的药物引起的糖尿病。
化合物2的亲和力与非典型抗精神病药物氯氮平进行适当的比较，预期不会产生问题，因为未显示毒性，其会阻止以合适的力量进行给药而产生足够的受体和转运蛋白阻断。
前述的特异性实施例的披露是基于说明的目的，不能被认为是限制性的。根据本发明的宗旨，所属领域的普通技术人员会认识到可以进行各种修改和改变而偏离本发明的精神。
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Claims (20)
1.一种减轻个体的神经精神障碍的一种或者多种症状的方法，包括将含有有效减轻所述神经精神障碍的所述症状的量的化合物的组合物给予所述个体，其中所述化合物具有以下的结构(2)：
其对映体、或者其外消旋混合物；其中R可以是使得带有R的环是单-、双-或者三-取代的，其中所述取代基由氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯(盐)，或者它们的组合组成，并且其中所述组合物的给药减轻所述神经精神障碍的一种或者多种症状。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R是从由氢、取代或者未取代苯基、卤素，和与带R的苯基共用一侧边的邻接环所组成的组中选择的一个或者多个取代基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R是p-溴基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R是p-氯基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中R是未取代p-苯基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中R由位于位置3和4的氯取代基组成。
7.根据权利要求1所述的方法，其中R是p-2-萘基。
8.根据权利要求1所述的方法，其中化合物2是：
9.一种减轻个体的神经精神障碍的一种或者多种症状的方法，包括将含有有效减轻所述神经精神障碍的所述症状的量的化合物的组合物给予个体，组合物包括1)具有以下结构(2)的苏式-非对映异构体结构的化合物或者所述苏式-非对映异构体及其赤式非对映异构体的非对映异构体的混合物：
其中R可以是使得带有R的环是单-、双-或者三元-取代的，其中所述取代基由氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯(盐)，或者它们的组合组成，并且其中所述组合物的给药减轻所述神经精神障碍的一种或者多种症状。
10.根据权利要求9所述的方法，其中R是从由氢、取代或者未取代苯基、卤素，和与所述带R苯基共用一侧边的邻接环组成的组中选择的一个或者多个取代基。
11.根据权利要求9所述的方法，其中R是p-溴基。
12.根据权利要求9所述的方法，其中R是p-氯基。
13.根据权利要求9所述的方法，其中R是未取代p-苯基。
14.根据权利要求9所述的方法，其中R由位于位置3和4的氯取代基组成。
15.根据权利要求9所述的方法，其中化合物2是：
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含药学可接受载体。
17.根据权利要求9所述的方法，其中所述组合物通过选自由口服、胃肠外、肌内、静脉内、黏膜和经皮给药组成的组中的途径给药。
18.根据权利要求9所述的方法，其中所述组合物是口服给药。
19.根据权利要求9所述的方法，其中所述神经精神障碍是选自由精神分裂症和双相型障碍、抑郁症、情绪障碍、上瘾、认知障碍、阿尔茨海默病、帕金森氏病、痴呆和它们的组合组成的障碍的组。
20.根据权利要求9所述的方法，其中所述神经精神障碍是精神分裂症。
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