JP2009529521A - （Ｓ）−（＋）−メチル−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造法 - Google Patents
（Ｓ）−（＋）−メチル−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、溶媒の存在下で、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート及び硫酸を反応させることによる、下記式Ｉ：
の(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]-ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の薬学的に適用される多型Ｉの製造法であって、以下のステップ：
エーテルに、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-酢酸を溶解し；
この溶液をC6-C11アルコール及び硫酸の溶液と混合し；並びに
母液からそのようにして得られた式Ｉの化合物を回収すること、
を含む、前記方法。
の(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]-ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の薬学的に適用される多型Ｉの製造法であって、以下のステップ：
エーテルに、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-酢酸を溶解し；
この溶液をC6-C11アルコール及び硫酸の溶液と混合し；並びに
母液からそのようにして得られた式Ｉの化合物を回収すること、
を含む、前記方法。
Description
本発明は、下記式Ｉ：
で表される(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]-ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩（(S)-(+)-メチル-クロピドグレル・硫化水素塩としても知られている）の薬学的に適用される多型Ｉの製造法であって、以下のステップ：
(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート（(S)-(+)-メチル-クロピドグレル塩基としても知られている）のエーテル溶液をC6-C11アルコールの硫酸溶液と混合し、次いで母液から(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の沈殿した多型Ｉを回収すること、
を含む、前記方法に関する。
(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート（(S)-(+)-メチル-クロピドグレル塩基としても知られている）のエーテル溶液をC6-C11アルコールの硫酸溶液と混合し、次いで母液から(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の沈殿した多型Ｉを回収すること、
を含む、前記方法に関する。
式（Ｉ）の(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩は、血小板凝集阻害剤及び抗血栓剤として使用される公知の有用な医薬物質である。
式（Ｉ）の(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の最初の製造法は、EP 281 459に開示された。式（Ｉ）の(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の製造については、非常に多くの化学的方法が開発されてきた。
WO 99/65915公開国際特許出願は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも２つの多型が存在することを記載している最初の出願であった。多型ＩＩ（融点：176±3℃）の最初の製造方法も記載された。更に、EP 281,459に記載されている結晶型（融点：184±3℃）が多型Ｉに相当することが、開示された。上記の刊行物は、安定性、物性、スペクトル特性及び結晶型Ｉ及びＩＩの製造法の相違を開示している。
WO 99/65915公開国際特許出願によれば、多型ＩＩは、(S)-(+)-クロピドグレル塩基をアセトンに溶解し、次いで硫酸（80%)を20℃で加えることによって製造される。実施例１Ｂによれば、多型Ｉは、同一の環境でほとんど製造される。しかしながら、実施例２によれば、多型ＩＩは、多型Ｉを多型ＩＩでシーディングすることによって得られる。
当業者であれば承知しているが、溶媒としてアセトンを使用する(S)-(+)-クロピドグレル塩基の多型Ｉの上記WO 99/65915製造法は、簡便な形成又は多型ＩＩの存在の可能性として多型Ｉが多型ＩＩへの変換を経るので、工業的利用の可能性があると理解されない。
多数の更なる特許出願は、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉの製造を取り扱っている。多型ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及び(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型は、WO 2003/051362公開特許出願に開示されている。そこでは、クロピドグレル・硫化水素塩多型ＩＩＩは、1-ブタノールを有する溶媒和物として定義され、多型ＩＶは、2-プロパノールを有する溶媒和物として定義され、多型Ｖは、2-ブタノールを有する溶媒和物として定義され、及び多型ＶＩは、1-プロパノールを有する溶媒和物として定義される。
多型ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに加えて、WO 2003/051362公開特許出願は、逆溶剤を(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩のアルコール溶液に加えることによって、多型Ｉの新規製造法も開示している。具体的には、式（Ｉ）の化合物の1.3〜2倍量のアルコール溶液に、10〜150倍の過のメチル-t-ブチルエーテル又はジエチルエーテルを加え、それによって多型Ｉが沈殿する。多型Ｉは、9倍量のメチル-t-ブチルエーテル又はジエチルエーテルを、式（Ｉ）の化合物の3倍量のエタノール溶液に加えることによっても得られる。
我々の経験では、WO 2003/051362に記載の多型の製造法が達成された。その結果として、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の不十分な溶解の場合に、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の未溶解部分が、沈殿過程で種として働く、ことを我々は見出した。それによって、優先的に多型ＩＩを形成する可能性がある、上記の方法に従って、多型の形成は確かではない。手段のこの不利益のために、この方法は、工業的手法として考慮され得ない。
WO 2003/051362公開特許出願は、20℃の温度で、硫酸（80%）を、(S)-(+)-クロピドグレル塩基のメチル-エチル-ケトン、ジクロロメタン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル、メチル-t-ブチルエーテル又は1,4-ジオキサン溶液に加えることによる、式（Ｉ）の化合物の多型ＩＩの新規製造法も開示する。別の反応経路において、多型ＩＩは、ジエチルエーテルを(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩のアセトニトリル溶液に加えることによって、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩のアセトニトリル溶液から得られた。
WO 2004/020443公開特許出願は、(S)-(+)-クロピドグレル塩基をC1-C5アルコール、好ましくは2-プロパノール又はそのエステル、好ましくはブチル酢酸に溶解することによる、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉの製造法に関する。次いで、この溶液を-5℃〜0℃の温度に冷却し、硫酸（98%)を加えた。シーディングのために、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型Ｉの結晶を加えた。更なる手段では、(S)-(+)-クロピドグレル塩基を2-プロパノール及びブチル酢酸の混合物に溶解し、次いで-2〜0℃の温度でシーディングなしに硫酸（98%）を加えた。上記の手段の各々において、母液から多型ＩＩも回収された。
手段の主な不利益の１つは、手段の工業的利用性を疑わせる、母液における多型の存在である。更に、WO 2003/051362に最初に開示された多型ＩＶの形成の機会は、2-プロパノールを用いて増加する。更に、不適当な多型の純度で種を用いることにより、多型ＩＩの形成の機会が増加する。
WO 2004/020443公開特許出願に開示された方法では、化合物（Ｉ）の多型Ｉは、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩を46倍量のブチル酢酸でリフラックス温度まで加熱して、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩から得られ、その後、多型Ｉを冷却することによって得た。しかしながら、このような高い溶媒:生成物の比率を用いることによって、装置を十分に利用することができず、そのため、該方法は工業的利用には不十分である。
WO 2004/048385公開特許出願によれば、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉは、(S)-(+)-クロピドグレル塩基の、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ビス(2-エトキシエチルエーテル)、あるいはメチルt-ブチルエーテル/2-プロパノール、又はイソブチルメチルケトン溶液に、濃硫酸を加えることによって調製された。
しかしながら、WO 2004/048385に記載の方法は、多型ＩＩが同様の溶媒を用いて得られた、先のWO 2003/051362公開国際特許出願のデータと矛盾する。我々の実験はまた、WO 2003/051362に公開されたデータを確認するものである。
WO 2004/048385公開特許出願に開示された別の方法によれば、(S)-(+)-クロピドグレル塩基を、エタノール又はメトキシエタノールに溶解し、次いで硫酸（96%）を添加し、生成物は9倍量のメチルt-ブチルエーテル又はジメトキシエタンを加えることによって沈殿した。
WO 2003/051362に記載の方法と同様に、上記の方法の欠点は、該方法の工業的利用に反して、油状の(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩を生じることがある点である。
WO 2004/081016公開特許出願は、20℃の温度で、(S)-(+)-クロピドグレル塩基のアセトン溶液に硫酸（80%)を加え、続いて-20℃の温度での攪拌、あるいは50〜52℃の温度で、(S)-(+)-クロピドグレル塩基のアセトン溶液に硫酸（80%)を加えることによる、多型Ｉの製造法を開示する。工業的条件下で上記方法を行うことは、非常に危険であり、収率は62%未満である。同様の環境下で行われ、矛盾した結果を生じる、WO 99/65915公開国際特許出願に記載された方法をよく考えると、上記の方法は、工業的スケールで多型Ｉの製造には好適でないと考えられる
WO 2004/081016公開国際特許出願によれば、多型ＩＩは、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩をアセトン又は酢酸エチル中で攪拌することにより、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩のアモルファス形態から調製された。
WO 2005/003139公開国際特許出願に開示された方法によれば、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉは、10〜15℃の温度で、アセトン、ジクロロメタン又は2-プロパノール中で(S)-(+)-クロピドグレル塩基溶液に硫酸（96%)を添加することによって得られた。次いで、多型Ｉは、0℃の温度で、クロピドグレル塩基の重量基準で、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩多型Ｉの30重量%を含む25〜30倍量のジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン又は酢酸エチルで沈殿した。
別の反応経路によれば、硫酸（96%）とジイソプロピルエーテルとの混合物は、クロピドグレルの重量基準で30重量%の量で多型Ｉを含む、25倍量のジイソプロピルエーテル及び4倍量の2-プロパノール中の、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩多型Ｉの溶液に、0℃の温度で添加された。
WO 2005/003139公開国際特許出願に記載された方法の重大な不利益は、多型Ｉの種結晶が非常に大量に使用される点である。更に、WO 2003/051362公開国際特許出願に記載の方法によれば、多型ＩＩは、同様な溶媒を用いて得られた；よって、WO 2005/003139に記載の方法は、工業目的には不適当である。
WO 2005/003139公開国際特許出願は、式（Ｉ）の化合物の多型ＩＩの製造法を開示している。そこでは、(S)-(+)-クロピドグレル塩基の、アセトン、ジクロロメタン、又は酢酸エチル/アセトンの混合物、ジクロロメタン/アセトンの混合物もしくはメチルエチルケトン/アセトンの混合物の溶液は、多型Ｉで種化し、次いで、濃硫酸を加えて多型ＩＩを沈殿させた。
我々の再現研究及びWO 2005/003139公開特許出願に示されたデータは、多型Ｉの製造のために一般的に適用される溶媒を用いて、多型Ｉ種結晶の存在下でさえも、多型ＩＩが通常得られたことを示した。
WO 2005/003139公開特許出願の開示に従って、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩のジクロロメタン溶液に硫酸を加え、次いでジイソプロピルエーテルにより種結晶なしで生成物を沈殿させることによって、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩のアモルファスを得た。このことは、種結晶の使用が不可欠であるが、生成物の多型は予測し難いことを示している。
2005/012300公開国際出願に開示された方法に従って、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉは、(S)-(+)-クロピドグレル塩基を酢酸エチルに溶解することにより得られ、得られた溶液に、多型Ｉの種結晶（クロピドグレル塩基の重量基準で2.5%）及び濃硫酸を加えた。
しかしながら、収率は70%未満であった。更に、上記のWO 2005/012300公開国際特許出願に記載の方法は、WO 2003/051362公開国際特許出願の開示と矛盾する。なぜなら、後者の特許出願によれば、多型ＩＩは酢酸エチルを用いて得られたからである。
WO 2005/016931公開国際特許出願によれば、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉは、(S)-(+)-クロピドグレル塩基を2-プロパノールに溶解することによって得られた。次いで、最初に硫酸（97%)と2-プロパノールとの混合物、次いで多型Ｉの種結晶をこの溶液に加えた。
上記の方法の欠点は、2-プロパノールの使用が、WO 2003/051362公開国際特許出願に記載された多型ＩＶの形成のリスクが増加させることである。
WO 2005/016931公開国際特許出願に記載の他の反応経路では、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩をメタノールと2-プロパノールとの混合物に溶解し、次いで結晶化を行った。
WO 2005/016931公開国際特許出願の実施例4によれば、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩をメタノールに溶解し、得られた溶液を濃縮し、残渣を2-プロパノールから結晶化した。
WO 2005/016931公開国際特許出願の実施例6では、多型ＩＩは、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩をメタノール/2-プロパノールとの混合物に溶解し、次いで結晶を行うことにより得られた。
WO 2005/016931公開国際特許出願の実施例4及び6では、多型Ｉ又は多型ＩＩは、使用される反応温度が10〜12℃であるか、又は25℃で維持されるかに依拠して得られる。更なる欠点は、該方法が低収率（70%未満）であることである。(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の不適当な溶解は、別の問題を起こすことがある。なぜならば、この溶液に残存した未溶解の微結晶は、多型Ｉを形成する機会を減らす種結晶として働くことがあるからである。従って、上記の方法は、工業目的には不適当である。
2005/059696 US特許出願に開示の方法では、(S)-(+)-クロピドグレル塩基を2-ブタノールに溶解し、次いで硫酸を加えたが、収率は70%にすぎない。該方法の更なる欠点は、WO 2003/051362公開国際特許出願に開示された、多型Ｖ（2-ブタノールとの溶媒和物）の形成の重大な危険性である。
WO 2005/063708公開国際特許出願によれば、化合物（Ｉ）の化合物の多型Ｉは、多型Ｉで種化するよりも、(S)-(+)-クロピドグレル塩基をn-ヘキサノール又はn-ヘプタノールに溶解し、この溶液に、硫酸水溶液を加えることによって製造した。
上記の方法を適用する我々の研究は、多型ＩＩが多くの例で存在する時に、多型ＩＩが得られたことを示した。更に、不適当な硫酸の添加は、油状の沈殿物質を生成することがあり、よって上記の方法は工業目的には不適当である。
WO 2005/063708に記載の多型Ｉの別の製造法によれば、(S)-(+)-クロピドグレル塩基は、n-ヘキサノール/水の混合物又はn-デカノール/水の混合物に溶解し、次いで濃硫酸を加え、多型Ｉにより種化した。
この方法では、種結晶は、多型ＩＩの形成の危険性を増加させる。更に、この方法の別の欠点は、この方法の酸媒体に適用された水の影響下での、(S)-(+)-クロピドグレルのメチルエステル基のカルボン酸への遅い加水分解、それによる生成物の純度が低下することでる。従って、そのようにして得られた生成物は、治療的使用には不適当である。
WO 2005/063708公開国際特許出願に記載の更なる方法によれば、多型Ｉは、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩をヘキサノールに溶解し、次いで得られた沈殿を12時間攪拌し、ろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄することによって得た。別の反応経路では、(S)-(+)-クロピドグレル塩基は、n-デカノールに溶解し、次いで硫酸水溶液を反応混合物に加えた。得られた沈殿を24時間攪し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄した。
この方法の欠点は、収率が非常に低く、約60%であることである。この方法はまた、7倍量で存在する長鎖アルコールに因って、環境的見地から不利益である。医薬当局によって要求される溶媒限界の下で、最終生成物中の高沸点アルコールの量を減らすことは困難である。
WO 2005/100364公開国際特許出願によれば、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉの製造は、(S)-(+)-クロピドグレル塩基を酢酸メチル又は酢酸エチルに溶解し、-15℃〜-5℃で硫酸（90〜95%硫酸又は濃硫酸）を加えることによって行った。
上記方法の欠点は、低鎖酢酸エステルの使用が、前者のWO 2003/051362公開国際特許出願に記載されたように多型ＩＩの形成を生じることがある点である。この見解は、WO 2003/051364公開国際特許出願の開示とは矛盾する。我々の実験は、WO 2005/100362の開示を確認するものでもある。
(S)-(+)-クロピドグレル塩基のメチルt-ブチルエーテル溶液に関する、WO 2005/100364公開国際特許出願に開示の別の反応経路では、硫酸（40%)を含むメチルt-ブチルエーテルを-15℃〜-5℃の温度で加え、多型Ｉを得た。
WO 2003/051362及びWO 2005/063708公開国際特許出願はまた、純粋なメチルt-ブチルエーテルとしての多型ＩＩの製造法を含む；これは、我々の実験によっても確認されている。従って、上記の方法は、多型Ｉの製造には不適当であるようである。
WO 2005/100364公開国際特許出願は、多型（Ｉ）の化合物の多型Ｉの製造法を更に開示している。従って、濃硫酸は、-5℃〜5℃の温度で、(S)-(+)-クロピドグレル塩基のジイソプロピルエーテル溶液に加えた。この特許出願に開示の他の方法によれば、10%硫酸を含むジクロロメタンは、-15℃〜-5℃の温度で、(S)-(+)-クロピドグレルの、酢酸メチル/ジクロロメタン又は酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルの混合物の溶液に加えた。我々の実験において、我々は、前記特許出願に記載の方法に従って多型Ｉの製造の方法を達成すると、不適当な溶媒の使用の結果として、多型ＩＩが通常得られた、ことを見出した。
多型（Ｉ）の(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の製造について述べたように、非常に多数の化学的方法が開発されてきた。しかしながら、引用された文献に記載のデータは互いに矛盾する。多型ＩＩの存在において特に生じるその再現不可能性に起因して、上記の公開特許出願に記載の方法は、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型Ｉの工業的製造には不向きである。
技術文献において知られている式（Ｉ）の化合物の多型Ｉの製造法はすべて、以下の共通の不利益を有する：
−該方法は、純粋な多型Ｉが得られるか否かが確実ではないので、工業目的には不向きである；
−結晶化ステップは、大過剰の、危険でかつ環境的に望ましくない溶媒で実行される；
−場合によっては、種結晶が非常に大量に使用され、それは一方では、非経済的であり、一方では、多型純度が低下する；
−溶液中に溶解せずに残った式（Ｉ）の化合物の微結晶は、種結晶として働くことがある；
−方法によっては、工業的利用性を困難にする低温でのみ実行することができるものがある；
−引用された文献のいくつかに公表されたデータは、互いに矛盾し、それによって式（Ｉ）の化合物の多型Ｉの製造の問題が解決されていないことを説明している；
−低収率に起因して、工業的製造は非経済的である；
−方法によっては、油状生成物は、反応混合物から分離することがあり、それによって工業的製造は不可能になる；
−方法によっては、水溶性の反応混合物が適用され、そして、酸性媒体中の水の存在に起因して、(S)-(+)-クロピドグレルのメチルエステル基は加水分解を受けてカルボン酸を生じるかもしれない。結果として得られた生成物の純度は低くなり、よって医薬的用途には適さない。
−該方法は、純粋な多型Ｉが得られるか否かが確実ではないので、工業目的には不向きである；
−結晶化ステップは、大過剰の、危険でかつ環境的に望ましくない溶媒で実行される；
−場合によっては、種結晶が非常に大量に使用され、それは一方では、非経済的であり、一方では、多型純度が低下する；
−溶液中に溶解せずに残った式（Ｉ）の化合物の微結晶は、種結晶として働くことがある；
−方法によっては、工業的利用性を困難にする低温でのみ実行することができるものがある；
−引用された文献のいくつかに公表されたデータは、互いに矛盾し、それによって式（Ｉ）の化合物の多型Ｉの製造の問題が解決されていないことを説明している；
−低収率に起因して、工業的製造は非経済的である；
−方法によっては、油状生成物は、反応混合物から分離することがあり、それによって工業的製造は不可能になる；
−方法によっては、水溶性の反応混合物が適用され、そして、酸性媒体中の水の存在に起因して、(S)-(+)-クロピドグレルのメチルエステル基は加水分解を受けてカルボン酸を生じるかもしれない。結果として得られた生成物の純度は低くなり、よって医薬的用途には適さない。
よって、技術文献の点から、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉの製造は、工業的スケールで所望の確実性を有することは不可能であるようである。
我々の目的は、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型Ｉが良い収率を生じるステップによって必要な医薬純度で製造され得、更に、多型Ｉの形成が好適には確実になる、経済的方法を提供することであった。
本発明は、(S)-(+)-クロピドグレル塩基はエーテルに溶解され、硫酸中でC6-C11アルコールと混合されると、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型Ｉが得られる、という認識に基づく。
本発明に従う方法と、技術文献に記載の方法との相違は、以下のとおりである。
WO 2003/051362公開国際特許出願に記載の方法と、本発明に従う方法とを比較すると、相違点は、本発明に従う方法における式（Ｉ）の化合物の多型Ｉの製造に関して、(S)-(+)-クロピドグレル塩基及び長鎖（C6-C11）アルコールが、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩及び低級アルコール（メタノール又はエタノール）の代わりに適用される点である。
更なる相違は、本発明に従う方法では、C6-C11アルコールの存在下でエーテルでの(S)-(+)-クロピドグレル塩基の溶解の後に硫酸を加えることによって、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉが式（Ｉ）の化合物の多型ＩＩの代わりに得られる点である。
本発明に従う方法とは反対に、WO 2004/020443公開国際特許出願に記載の方法では、(S)-(+)-クロピドグレル塩基はエーテルの代わりにアルコール中に溶解され、アルコールはC6-C11アルコールの代わりにC1-C5アルコールであり、エーテルは使用されない。
この特許出願に開示の方法と、WO 2005/016931とを比較すると、本発明に従う方法では、(S)-(+)-クロピドグレル塩基は、エーテルに溶解され、次いで、C6-C11アルコールと硫酸との混合物がこの溶液に加えられた。反対に、WO 2005/016931公開国際特許出願は、(S)-(+)-クロピドグレル塩基のC3-C10アルコール溶液が硫酸と反応するが、(S)-(+)-クロピドグレル塩基を溶解するためにエーテルを使用しない、方法を請求している。更に、クロピドグレル塩基を溶解するための長鎖アルコールの使用は、例示されていない。2-プロパノールの例があるのみである。
本発明に従う方法とは反対に、WO 2005/063708公開国際特許出願に開示の方法では、(S)-(+)-クロピドグレル塩基、C6-C12アルコール及び希硫酸は反応して、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉを与える；次いで、混合物はろ過され、メチルt-ブチルエーテルで洗浄される。従って、上記の引用文献に記載の反応混合物は、水を含み、一方、エーテルはその方法では適用されない。
本発明の方法とは反対に、WO 2005/100364公開国際特許出願に開示の方法では、(S)-(+)-クロピドグレル塩基のメチルt-ブチルエーテルの溶液は、アルコールを使用することなく、硫酸と反応する。
我々の実験において、我々は、驚くべきことに、(S)-(+)-クロピドグレル塩基を逆溶剤として公知の溶媒、すなわちエーテルに溶解し、この溶液に、長鎖アルコールと硫酸との混合物を加える時に、得られた生成物をDSC、TGA、IR及びXRPDによって、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉとして同定した。
このことは、式（Ｉ）の化合物の多型の先の製造法の実施例において、本発明において使用される溶媒と同様の溶媒の使用が記載されているが、多型Ｉが得られていない、ことよりもより驚くべきことである。例えば、文献WO 2003/051362の実施例10に記載されているように、(S)-(+)-クロピドグレル塩基は、メチルt-ブチルエーテルに溶解し、次いで硫酸を加え、得られた生成物を多型ＩＩとして同定した。更に、文献WO 2005/063708の実施例23に従って、アモルファス体をメチルt-ブチルエーテルで混合することによって、多型ＩＩが得られる。
上記の製造法の再現を行う我々の初期の実験において、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の未溶解部分は沈殿工程中に種結晶として働くので、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の溶解が不完全である時に、多型ＩＩが得られることが確立された。
我々の更なる実験において、非常に安全かつ工業的スケールの実施容易な形式で、式（Ｉ）の化合物の多型Ｉを与えるために、新規な方法が詳細に述べられている。
我々の上記の実験に基いて、我々は、驚くべきことに、本発明に従う方法が、常にわずかに存在する多型ＩＩの量が意図的に増加するとしても、多型Ｉが得られるような、 (S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型Ｉの製造についての高い安全性を提供することを見出した。
本発明に従う方法は、水なしで行われるので、カルボン酸の不純物は、エステル基の加水分解によって形成され得る；すなわち、得られた生成物の不純物のレベルが増加しない。
本発明に従う我々の方法では、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型Ｉは、非常に高い純度及び収率で得られる；そして、その収率及び純度は、当該技術分野で記載された生成物のそれよりも高い。
循環が容易なエーテル及び少量の高鎖アルコールを用いる本発明に従う製造法は、より経済的である。
上記の技術文献を考慮すると、我々は、式Ｉの化合物の多型Ｉが本発明に従う方法によって製造されていなかったと確実に言える。
本発明は、溶媒の存在下で、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートを硫酸と反応させることによる、式（Ｉ）の(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]-ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の薬学的に適用される多型Ｉの製造法であって、エーテルに、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートを溶解し；この溶液をC6-C11アルコールの硫酸溶液と混合し；及び、母液からそのようにして得られた結晶性生成物を回収すること、を特徴とする、前記方法に関する。
発明の詳細な説明
本明細書で使用する用語及び略語の定義は、以下の意味を有する。
本明細書で使用する用語「室温で」は、約20℃〜25℃の温度を意味する。
本明細書で使用する略語「m.p.」は、融点を意味する。
本明細書で使用する略語「DSC」は、示差走査熱量測定試験を意味する。
本明細書で使用する略語「TGA」は、熱重量分析を意味する。
本明細書で使用する略語「IR」は、赤外スペクトルを意味する。
本明細書で使用する略語「PXRD」は、粉末X線回折試験を意味する。
本明細書で使用する用語及び略語の定義は、以下の意味を有する。
本明細書で使用する用語「室温で」は、約20℃〜25℃の温度を意味する。
本明細書で使用する略語「m.p.」は、融点を意味する。
本明細書で使用する略語「DSC」は、示差走査熱量測定試験を意味する。
本明細書で使用する略語「TGA」は、熱重量分析を意味する。
本明細書で使用する略語「IR」は、赤外スペクトルを意味する。
本明細書で使用する略語「PXRD」は、粉末X線回折試験を意味する。
典型的には、本発明に従う治療上適用可能な式（Ｉ）の化合物の多型Ｉの製造法は、以下の方法で実行される。従って、C6〜C11アルコールの硫酸溶液に、(S)-(+)-クロピドグレル塩基のエーテル溶液を添加する。室温で24〜48時間、混合物を攪拌した後、得られた(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型Ｉは、母液から分離される。2つの上記の溶液の添加順は、交換可能である。
本発明に従う方法では、(S)-(+)-クロピドグレル塩基の溶解のための溶媒として、1以上の直鎖又は分岐鎖の一般式Cn-O-Cmの脂肪族エーテル（ここで、n及びmは異なっても又は同一でもよく、nは1〜4であり、mは2〜4であり；好ましくはt-ブチルエーテル）が使用される）。
本発明に従う方法では、C6〜C11アルコールとして、1以上の直鎖又は分岐鎖の脂肪族又は環状の、一級、二級又は三級アルコール、好ましくは1-デカノールは使用される。
本発明に従う方法では、(S)-(+)-クロピドグレル塩基は、0.7〜7.4倍、好ましくは7.4倍量のエーテルに溶解される。
本発明に従う方法では、アルコールは、(S)-(+)-クロピドグレル塩基の重量基準で、0.8〜4.1倍、好ましくは1.66倍量で使用される。
本発明に従う方法では、エーテルは、該方法で使用されるアルコール量基準で、0.17〜8.96倍、好ましくは4.45倍量で使用される。
本発明に従う方法では、(S)-(+)-クロピドグレル塩基の1モル当たり、0.9〜1.25モル当量、好ましくは1モル当量の硫酸が使用される。
本発明に従う製造法で使用される硫酸の濃度は、90〜100 wt%、好ましくは96 wt%である。
本発明に従う方法においては、試薬の別個調製は非常に重要である；すなわち、(S)-(+)-クロピドグレル塩基のエーテル溶液及びC6〜C11アルコールの硫酸溶液は、別個に調製しなければならない。更に、本発明に従う方法において試薬の比も非常に重要である。
本発明の利点は、溶媒の互いの比が広い限界値で変化することのようである。
大量（(S)-(+)-クロピドグレル塩基の重量基準で4.1倍量）のアルコール、及び少量（S)-(+)-クロピドグレル塩基の重量基準で0.73倍量）のエーテルの使用は、実施例1で示されるように低収率をもたらす。
該方法で使用される2つの溶液の添加の順が逆になった時、すなわち、酸性アルコールが(S)-(+)-クロピドグレル塩基のエーテル溶液に添加される時には、実施例15に示すように、より低収率となる。
本発明に従う方法では、結晶化は、好ましくは24〜48時間行われる。
式（Ｉ）の化合物の多型Ｉの製造について、反応は、好ましくは室温で行われる。
本発明に従う方法では、収率は80%を超え、更に最大でほとんど90%である。
本発明に従う方法は、(S)-(+)-クロピドグレル塩基の重量基準で、約90%の収率を得るのに、1.66倍量の高鎖アルコールしか必要とされない、という利点を有する。
本発明に従う方法で使用される溶媒混合物は、環境的見地からもより有利である。溶媒混合物のエーテル成分は、沸点の大きな差によって簡単な蒸留により回収することができ、回収エーテルは再利用することができるからである。
本発明に従う製造法では、水は使用されない、よって、エステル加水分解が起こり得る時に、生成物は、カルボン酸、すなわち可能性のある不純物を含まない。
高鎖アルコールは少量使用され、エーテルは循環されるので、本発明に従う方法は経済的である。
使用されるアルコールの炭素鎖が短くなればなるほど、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の溶解性は高くなり、実施例9に示すように、高い溶解性が収率のロスなく得られる。
式（Ｉ）の(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型Ｉの製造のために本発明に従う方法を適用することにより、種結晶を使用する必要がない。
本発明に従う方法の主な利点は、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型ＩＩの不純物の存在下でさえ、(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型Ｉが大きな確実性で形成されることである。(S)-(+)-クロピドグレル・硫化水素塩の多型ＩＩの、反応混合物への意図的添加にもかかわらず、多型Ｉが得られることが実施例13により示されている。
本発明に従う方法では、攪拌方法も反応温度も重要ではない。
本発明に従う方法の利点は以下のとおりである：
−高い多型純度；
−安全な工業的利用性；
−高収率；
−望ましくない環境的効果の減少；
−生成物の少ない汚染；
−種結晶の使用が不要；
−攪拌方法は重要でない；
−使用温度は重要でない；
−90〜100 wt%の硫酸が使用できる；
−使用される溶媒比は広い限界値で変化し得る。
−高い多型純度；
−安全な工業的利用性；
−高収率；
−望ましくない環境的効果の減少；
−生成物の少ない汚染；
−種結晶の使用が不要；
−攪拌方法は重要でない；
−使用温度は重要でない；
−90〜100 wt%の硫酸が使用できる；
−使用される溶媒比は広い限界値で変化し得る。
本発明は、以下の非-限定的実施例によって説明される。
実施例 1
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.54 mlの硫酸 (96 wt%) を15 ml (12.4 g) の1-デカノールに攪拌しながら加え、次いで、3.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の3.0 ml (2.2 g) メチルt-ブチルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に48時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。2.2 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 56.0%。
融点: 180〜181℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.54 mlの硫酸 (96 wt%) を15 ml (12.4 g) の1-デカノールに攪拌しながら加え、次いで、3.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の3.0 ml (2.2 g) メチルt-ブチルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に48時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。2.2 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 56.0%。
融点: 180〜181℃ (DSCによって決定)。
実施例 2
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下に、0.72 ml (96 m/m%) の硫酸を4 ml (3.3 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、4.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の20.0 ml (14.8 g) メチルt-ブチルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に26時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄した。50〜60℃の温度で減圧乾燥して、4.58 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 87.7%。
融点: 180〜181℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下に、0.72 ml (96 m/m%) の硫酸を4 ml (3.3 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、4.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の20.0 ml (14.8 g) メチルt-ブチルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に26時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄した。50〜60℃の温度で減圧乾燥して、4.58 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 87.7%。
融点: 180〜181℃ (DSCによって決定)。
実施例 3
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
実施例1で使用した量の代わりに、4 ml (3.3 g) の1-デカノール、0.68 ml (96 wt%) の硫酸、4.0 gの(S)-(+)-クロピドグレル塩基、及び40.0 ml (29.6 g) のメチルt-ブチルエーテルを用いる以外は、実施例1に記載の方法を行った。上記の方法で、4.52 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 86.5%。
融点: 182〜183℃ (DSCに似よって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
実施例1で使用した量の代わりに、4 ml (3.3 g) の1-デカノール、0.68 ml (96 wt%) の硫酸、4.0 gの(S)-(+)-クロピドグレル塩基、及び40.0 ml (29.6 g) のメチルt-ブチルエーテルを用いる以外は、実施例1に記載の方法を行った。上記の方法で、4.52 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 86.5%。
融点: 182〜183℃ (DSCに似よって決定)。
実施例 4
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.72 mlの硫酸 (96 wt%) を8 ml (6.6 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、4.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の40.0 ml (29.0 g) ジイソプロピルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に26時間攪拌し、次いでろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で4.66 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 89.3%。
融点: 180〜181℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.72 mlの硫酸 (96 wt%) を8 ml (6.6 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、4.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の40.0 ml (29.0 g) ジイソプロピルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に26時間攪拌し、次いでろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で4.66 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 89.3%。
融点: 180〜181℃ (DSCによって決定)。
実施例 5
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.54 mlの硫酸 (96 wt%) を6 ml (5.0 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、3.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の30.0 ml (21.2 g) ジエチルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に48時間攪拌し、次いでろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で3.29 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 84.0%。
融点: 184〜185℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.54 mlの硫酸 (96 wt%) を6 ml (5.0 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、3.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の30.0 ml (21.2 g) ジエチルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に48時間攪拌し、次いでろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で3.29 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 84.0%。
融点: 184〜185℃ (DSCによって決定)。
実施例 6
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、1.8 mlの硫酸 (96 wt%) を20 ml (16.6 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、10.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の100.0 ml (74.0 g) メチルt-ブチルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に48時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で11.5 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 88.1%。
融点: 184〜185℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、1.8 mlの硫酸 (96 wt%) を20 ml (16.6 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、10.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の100.0 ml (74.0 g) メチルt-ブチルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に48時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で11.5 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 88.1%。
融点: 184〜185℃ (DSCによって決定)。
このようにして製造された化合物の分析的特徴付けのためには、Shimadzu DSC-50 Calorimeter、TA Instruments DSC Q10及びTG Q50、Nicolet 380 FTIR Spectrophotometer、及びPhilips PW 1840 X-線回折装置を用いた。
実施例 7
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.54 mlの硫酸 (96 wt%) を6 ml (5.0 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、3.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の30.0 ml (22.2 g) メチルt-ブチルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に48時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で3.36 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 85.8%。
融点: 182〜183℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.54 mlの硫酸 (96 wt%) を6 ml (5.0 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、3.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の30.0 ml (22.2 g) メチルt-ブチルエーテル溶液を室温で約15分間加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に48時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で3.36 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 85.8%。
融点: 182〜183℃ (DSCによって決定)。
実施例 8
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
1-ノナノールの代わりに、6 ml (5.0 g) の1-ウンデカノールを使用する以外は、実施例7に記載の方法を用いて式（Ｉ）の化合物を得た。この方法で3.44 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 87.9%。
融点: 182〜183℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
1-ノナノールの代わりに、6 ml (5.0 g) の1-ウンデカノールを使用する以外は、実施例7に記載の方法を用いて式（Ｉ）の化合物を得た。この方法で3.44 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 87.9%。
融点: 182〜183℃ (DSCによって決定)。
実施例 9
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
1-ノナノールの代わりに、6 ml (4.9 g) の1-ヘプタノールを使用する以外は、実施例7に記載の方法を用いて式（Ｉ）の化合物を得た。この方法で2.63 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 67.2%。
融点: 183〜184℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
1-ノナノールの代わりに、6 ml (4.9 g) の1-ヘプタノールを使用する以外は、実施例7に記載の方法を用いて式（Ｉ）の化合物を得た。この方法で2.63 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 67.2%。
融点: 183〜184℃ (DSCによって決定)。
実施例 10
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
1-ノナノールの代わりに、6 ml (5.7 g) のシクロヘキサノールを使用する以外は、実施例7に記載の方法を用いて式（Ｉ）の化合物を得た。この方法で3.25 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 83.0%。
融点: 181〜182℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
1-ノナノールの代わりに、6 ml (5.7 g) のシクロヘキサノールを使用する以外は、実施例7に記載の方法を用いて式（Ｉ）の化合物を得た。この方法で3.25 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 83.0%。
融点: 181〜182℃ (DSCによって決定)。
実施例 11
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
実施例1の方法で使用した量の代わりに、6 ml (5.0 g) の1-デカノール、0.59 ml (90 m/m%) の硫酸、3.0 gの（S）-(+)-クロピドグレル塩基及び30.0 ml (22.2 g) のメチルt-ブチルエーテルを使用する以外は、実施例1に記載の方法を用いて式（Ｉ）の化合物を得た。この方法で3.55 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 89.4%。
融点: 182〜183℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
実施例1の方法で使用した量の代わりに、6 ml (5.0 g) の1-デカノール、0.59 ml (90 m/m%) の硫酸、3.0 gの（S）-(+)-クロピドグレル塩基及び30.0 ml (22.2 g) のメチルt-ブチルエーテルを使用する以外は、実施例1に記載の方法を用いて式（Ｉ）の化合物を得た。この方法で3.55 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験データに基いて多型Ｉと同定した。
収率: 89.4%。
融点: 182〜183℃ (DSCによって決定)。
実施例 12
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
0.59 ml (90 wt%) の硫酸の代わりに、0.54 ml (96 wt%) の硫酸を使用し、更にクロピドグレル塩基のエーテル溶液の添加、35〜35℃の温度で48時間、混合物を攪拌する以外は、実施例11に記載の方法を用いて式（Ｉ）の化合物を得た。この方法で3.29 gの標題化合物を得た。分析試験は、生成物が多型Ｉであることを確認した。
収率: 84.0%。
融点: 181〜182℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
0.59 ml (90 wt%) の硫酸の代わりに、0.54 ml (96 wt%) の硫酸を使用し、更にクロピドグレル塩基のエーテル溶液の添加、35〜35℃の温度で48時間、混合物を攪拌する以外は、実施例11に記載の方法を用いて式（Ｉ）の化合物を得た。この方法で3.29 gの標題化合物を得た。分析試験は、生成物が多型Ｉであることを確認した。
収率: 84.0%。
融点: 181〜182℃ (DSCによって決定)。
実施例 13
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.51 mlの硫酸 (96 wt%) を6 ml (5.0 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、3.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の30.0 ml (22.2 g) メチルt-ブチルエーテル溶液に、0.05 g の（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル・硫化水素塩の多型ＩＩを加え、次いで室温下で、得られた懸濁液を1-デカノールの上記の硫酸溶液に約15分間で加えた。この時に、攪拌が困難な物質を反応混合物から分離した。室温下で反応混合物を更に48時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で3.19 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験によって多型Ｉと同定した。
収率: 81.4%。
融点: 181〜182℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.51 mlの硫酸 (96 wt%) を6 ml (5.0 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、3.0 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の30.0 ml (22.2 g) メチルt-ブチルエーテル溶液に、0.05 g の（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル・硫化水素塩の多型ＩＩを加え、次いで室温下で、得られた懸濁液を1-デカノールの上記の硫酸溶液に約15分間で加えた。この時に、攪拌が困難な物質を反応混合物から分離した。室温下で反応混合物を更に48時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で3.19 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験によって多型Ｉと同定した。
収率: 81.4%。
融点: 181〜182℃ (DSCによって決定)。
実施例 14
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.67 mlの硫酸 (96 wt%) を3.75 ml (3.1 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、3.75 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の18.8 ml (13.9 g) メチルt-ブチルエーテル溶液に、室温下、1-デカノールの上記の硫酸溶液に約15分間で加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に26時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で3.96 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験によって多型Ｉと同定した。
収率: 80.9%。
融点: 181〜182℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
室温下で、0.67 mlの硫酸 (96 wt%) を3.75 ml (3.1 g) の1-デカノールに攪拌しながら加えた。次いで、3.75 g (S)-(+)-クロピドグレル塩基の18.8 ml (13.9 g) メチルt-ブチルエーテル溶液に、室温下、1-デカノールの上記の硫酸溶液に約15分間で加え、その間、攪拌が困難な物質を分離した。室温下で反応混合物を更に26時間攪拌し、次いでろ過し、メチルt-ブチルエーテルで洗浄し、50〜60℃の温度で減圧乾燥した。この方法で3.96 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験によって多型Ｉと同定した。
収率: 80.9%。
融点: 181〜182℃ (DSCによって決定)。
実施例 15
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
実施例14の量の代わりに、14, 4 ml (3.3 g) の1-デカノール、0.72 ml (96 wt%) の硫酸、4.0 gの(S)-(+)-クロピドグレル塩基及び40.0 ml (29.6 g) のメチルt-ブチルエーテルを使用し、反応混合物を更に24時間攪拌する以外は、実施例14に記載の方法を用いて標題化合物を得た。この方法で3.27 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験によって多型Ｉと同定した。
収率: 62.6%。
融点: 182〜183℃ (DSCによって決定)。
式（Ｉ）の、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート・硫化水素塩の多型Ｉの製造
実施例14の量の代わりに、14, 4 ml (3.3 g) の1-デカノール、0.72 ml (96 wt%) の硫酸、4.0 gの(S)-(+)-クロピドグレル塩基及び40.0 ml (29.6 g) のメチルt-ブチルエーテルを使用し、反応混合物を更に24時間攪拌する以外は、実施例14に記載の方法を用いて標題化合物を得た。この方法で3.27 gの式（Ｉ）の化合物を得、分析試験によって多型Ｉと同定した。
収率: 62.6%。
融点: 182〜183℃ (DSCによって決定)。
本発明に従う方法を支持するために、図1〜4を添付する。図1〜4の簡単な説明は以下のとおりである。
Claims (17)
- 溶媒の存在下で、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテート及び硫酸を反応させることによる、下記式Ｉ：
エーテルに、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートを溶解し；
この溶液をC6-C11アルコール及び硫酸の溶液と混合し；並びに
そのようにして得られた化合物を母液から回収すること、
を含む、前記方法。 - 一般式Cn-O-Cm [式中、n及びmは異なっても又は同一でもよく、nは1〜4であり、かつmは2〜4である。] の1以上の直鎖又は分岐鎖の脂肪族エーテルが使用される、請求項１記載の製造法。
- メチル-t-ブチルエーテルが使用される、請求項２記載の製造法。
- 1以上の直鎖もしくは分岐鎖の脂肪族又は環状の第一級、第二級又は第三級のC6-C11アルコールが使用される、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
- 1-デカノールが使用される、請求項４記載の製造法。
- (S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートが、0.7〜7.4倍量のエーテに溶解される、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造法。
- (S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートが、7.4倍量のエーテに溶解される、請求項６記載の製造法。
- 前記アルコールが、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートの重量に基いて、0.8〜4.1倍量で使用される、請求項１〜７のいずれか１項記載の製造法。
- 前記アルコールが、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートの重量に基いて、1.66倍量で使用される、請求項８記載の製造法。
- 前記エーテルが、前記アルコールの量に基いて、0.17〜8.96倍量で使用される、請求項１〜９のいずれか１項記載の製造法。
- 前記エーテルが、前記アルコールの量に基いて、4.45倍量で使用される、請求項１０記載の製造法。
- 0.9〜1.25モル等量の硫酸が、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートの1モル当たり使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の製造法。
- 1モル等量の硫酸が、(S)-(+)-メチル-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートの1モル当たり使用される、請求項１２記載の製造法。
- 前記硫酸が、90〜100重量%の濃度で使用される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の製造法。
- 前記硫酸が、96重量%の濃度で使用される、請求項１４記載の製造法。
- 結晶化が24〜48時間行われる、請求項１〜１５のいずれか１項記載の製造法。
- 前記反応が室温で行われる、請求項１〜１６のいずれか１項記載の製造法。
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