CN101600721A - (S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备方法 - Google Patents

(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101600721A
CN101600721A CNA2007800074408A CN200780007440A CN101600721A CN 101600721 A CN101600721 A CN 101600721A CN A2007800074408 A CNA2007800074408 A CN A2007800074408A CN 200780007440 A CN200780007440 A CN 200780007440A CN 101600721 A CN101600721 A CN 101600721A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
dihydro
chloro
phenyl
polymorphic form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800074408A
Other languages
English (en)
Inventor
S·高劳德瑙伊
I·格赖纳
J·诺伊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Nyrt
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of CN101600721A publication Critical patent/CN101600721A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及通过在溶剂存在下使(S)－(+)－甲基－α－(2－氯苯基)－6，7－二氢－噻吩并[3，2－c]吡啶－5(4H)－乙酸酯和硫酸反应来制备式I的(S)－(+)－甲基－α－(2－氯苯基)－6，7－二氢－噻吩并[3，2－c]吡啶－5(4H)－乙酸酯硫酸氢盐的可药用多晶型物形式I的方法，该方法包括，将(S)－(+)－甲基－α－(2－氯苯基)－6，7－二氢－噻吩并[3，2－c]吡啶－5(4H)－乙酸酯溶于醚；使该溶液与C6－C11醇和硫酸的溶液混合；和从母液回收这样得到的式I化合物。

Description

(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备方法
本发明涉及制备式(I)的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐(也称作(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐)的可药用多晶型物形式I的方法
Figure A20078000744000041
其中混合(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯(也称作(S)-(+)-氯吡格雷碱)的醚溶液和C6-C11醇的硫酸溶液，然后从母液回收沉淀的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I。
式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐是一种已知的有价值的用作血小板聚集抑制剂和抗血栓形成剂的药用物质。
制备式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的第一种方法公开在EP281 459。已经为式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的制备开发了大量化学方法。
WO 99/65915公开国际专利申请首次阐明了式(I)化合物存在至少2种多晶型物形式。也描述了制备多晶型物形式II(熔点：176±3℃)的第一种方法。此外，其公开了在EP 281,459中描述的晶体形式(熔点：184±3℃)相当于多晶型物形式I。上述公开文本公开了晶体形式I和II的稳定性、物理性质、光谱特征和制备方法之间的差异。
根据WO 99/65915公开国际专利申请，通过将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于丙酮然后于20℃加入硫酸(80％)制备多晶型物形式II。根据实施例1B，在几乎相同的情况下制备多晶型物形式I。但是，根据实施例2，通过给多晶型物形式I加多晶型物形式II的晶种，得到纯的多晶型物形式II。
本领域技术人员会明白，上面WO 99/65915的使用丙酮作为溶剂制备(S)-(+)-氯吡格雷碱的多晶型物形式I的方法，不能视作易于工业应用，因为多晶型物形式I会经历向多晶型物形式II的转化，这是由于多晶型物形式II容易形成或潜在存在。
许多其它的专利申请涉及式(I)化合物的多晶型物形式I的制备。(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式III，IV，V，VI和非晶形形式公开在WO 2003/051362公开专利申请中，其中氯吡格雷硫酸氢盐形式III被定义为与1-丁醇的溶剂化物，形式IV是与2-丙醇的溶剂化物，形式V是与2-丁醇的溶剂化物，形式VI是与1-丙醇的溶剂化物。
除了多晶型物形式III，IV，V和VI以外，WO 2003/051362公开专利申请还公开了下述制备多晶型物形式I的新方法：将抗溶剂加入(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐于醇中的溶液中。具体地，向式(I)化合物于1，3-2倍量的甲醇中的溶液中，加入10-150倍过量的甲基叔丁基醚或二乙基醚，由此沉淀多晶型物形式I。也可以如下得到多晶型物形式I：将9倍量的甲基叔丁基醚或二乙基醚加入式(I)化合物于3倍量的乙醇中的溶液中。
在我们的经验过程中，完成了WO 2003/051362所述的制备多晶型物形式I的方法。结果我们发现，在(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐不充分溶解的情况下，(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的未溶解部分在沉淀过程中充当晶种。因此可能主要形成多晶型物形式II。根据上述方法，多晶型物形式的形成是不确定的。因为所述操作的该缺点，该方法不能被考虑作为工业方法。
WO 2003/051362公开专利申请也公开了如下制备式(I)化合物的多晶型物形式II的新方法：在20℃的温度，将硫酸(80％)加入(S)-(+)-氯吡格雷碱于甲乙酮、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或1，4-二噁烷中的溶液中。在另一个反应路线中，通过向其中加入二乙基醚，从(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐于乙腈中的溶液得到多晶型物形式II。
WO 2004/020443公开专利申请涉及如下制备式(I)化合物的多晶型物形式I的方法：将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于C1-C5醇优选2-丙醇或其酯优选乙酸丁酯。然后将溶液冷却至(-5°)-0℃的温度，加入硫酸(98％)。为了加晶种，加入(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I的晶体。在另一个方法中，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于2-丙醇和乙酸丁酯的混合物中，然后在(-2)-0℃的温度加入硫酸(98％)，不加晶种。在上述每一种方法中，也从母液回收多晶型物形式II。
该方法的一个突出缺点是，在母液中存在多晶型物形式II，这会影响该方法的工业适用性。此外，使用2-丙醇会增加在WO 2003/051362中原始公开的多晶型物形式IV的形成机会。另外，通过使用不适当的多晶型物纯度的晶种，会增加多晶型物形式II的形成机会。
在WO 2004/020443公开专利申请公开的方法中，如下从(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐得到式(I)化合物的多晶型物形式I：在46倍量的乙酸丁酯中将其加热至回流温度，然后在冷却后，得到多晶型物形式I。但是，通过使用这样的高溶剂：产物比，装置未充分利用，因此该方法对于工业应用是不足的。
根据WO 2004/048385公开专利申请，如下制备式(I)化合物的多晶型物形式I：向(S)-(+)-氯吡格雷碱于二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-乙氧基乙基醚)中、或于甲基叔丁基醚/2-丙醇的混合物中、或于异丁基甲基酮中的溶液中加入浓硫酸。
但是，WO 2004/048385所述的方法与先前的WO 2003/051362公开国际专利申请的数据相矛盾，在后者中使用类似的溶剂得到多晶型物形式II。我们的实验也证实了在WO 2003/051362中公开的数据。
根据在WO 2004/048385公开专利申请中公开的另一种方法，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于乙醇或甲氧基乙醇，然后加入硫酸(96％)，并通过加入9倍量的甲基叔丁基醚或二甲氧基乙烷来沉淀产物。
与WO 2003/051362所述的方法类似，上述方法的缺点是，沉淀可能产生油状的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐，这使得该方法难以工业应用。
WO 2004/081016公开专利申请公开了下述制备多晶型物形式I的方法：在20℃的温度，将硫酸(80％)加入(S)-(+)-氯吡格雷碱于丙酮中的溶液中，随后在-20℃的温度搅拌，或在50-52℃的温度，将硫酸(80％)加入(S)-(+)-氯吡格雷碱于丙酮中的溶液中。在工业条件下实施上述方法是非常危险的，同时产率低于62％。根据WO 99/65915公开国际专利申请所述的方法的全部知识，其中该方法在类似的情况下实施，得到不一致的结果，上述方法似乎不适合以工业规模制备多晶型物形式I。
根据WO 2004/081016公开国际专利申请，通过在丙酮或在乙酸乙酯中搅拌，从(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的非晶形形式制备多晶型物形式II。
根据WO 2005/003139公开国际专利申请公开的方法，如下得到式(I)化合物的多晶型物形式I：在10-15℃的温度，将硫酸(96％)加入(S)-(+)-氯吡格雷碱于丙酮、二氯甲烷中或于2-丙醇中的溶液中。然后，在0℃的温度，用25-30倍量的含有30重量％的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物形式I(基于氯吡格雷碱的重量)的二异丙基醚、环己烷或乙酸乙酯沉淀多晶型物形式I。
根据另一个反应路线，在0℃的温度，将硫酸(96％)和二异丙基醚的混合物加入(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物形式I于25倍量的二异丙基醚和4倍量的2-丙醇中的溶液(含有30重量％(基于氯吡格雷碱的重量)的量的多晶型物形式I)中。
WO 2005/003139公开国际专利申请所述的方法的一个严重缺点是，使用非常大量的多晶型物形式I晶种。此外，根据WO 2003/051362公开国际专利申请所述的方法，使用类似的溶剂得到多晶型物形式II；结果，WO 2005/003139所述的方法不适用于工业目的。
WO 2005/003139公开国际专利申请公开了制备式(I)化合物的多晶型物形式II的方法，其中给(S)-(+)-氯吡格雷碱于丙酮、二氯甲烷中、或于乙酸乙酯/丙酮、二氯甲烷/丙酮或甲基乙基酮/丙酮的混合物中的溶液加入多晶型物形式I的晶种，然后加入浓硫酸，以沉淀多晶型物形式II。
我们的复制研究和WO 2005/003139公开专利申请所述的数据表明，使用通常用于制备多晶型物形式I的溶剂，甚至在有多晶型物形式I晶种存在下，经常得到多晶型物形式II。
根据WO 2005/003139公开专利申请的公开内容，通过将硫酸加入(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐于二氯甲烷中的溶液，然后在没有晶种存在下用二异丙基醚沉淀产物，得到(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的非晶形形式，这表明，尽管晶种的应用是必需的，产物的多晶型物形式不容易预见到。
根据WO 2005/012300公开国际专利申请所述的方法，如下得到式(I)化合物的多晶型物形式I：将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于乙酸乙酯，向得到的溶液中，加入多晶型物形式I的晶种(2，5％，基于氯吡格雷碱的重量)和浓硫酸。
但是产率低于70％。此外，上面WO 2005/012300公开国际专利申请所述的方法与WO 2003/051362公开国际专利申请的公开内容不一致，因为根据后一专利申请，使用乙酸乙酯得到多晶型物形式II。
根据WO 2005/016931公开国际专利申请，通过将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于2-丙醇中，得到式(I)化合物的多晶型物形式I。然后，向溶液中首先加入硫酸(97％)和2-丙醇的混合物，然后加入多晶型物形式I的晶种。
上述方法的缺点是，2-丙醇的应用导致形成WO 2003/051362公开国际专利申请所述的多晶型物形式IV的风险增加。
在WO 2005/016931公开国际专利申请所述的另一反应路线中，将(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐溶于甲醇和2-丙醇的混合物中，然后进行结晶。
根据WO 2005/016931公开国际专利申请中的实施例4，将(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐溶于甲醇，蒸发得到的溶液，然后从2-丙醇结晶残余物。
在WO 2005/016931公开国际专利申请的实施例6中，如下得到多晶型物形式II：将(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐溶于甲醇/2-丙醇的混合物中，然后进行结晶。
在WO 2005/016931公开国际专利申请的实施例4和6中，可以得到多晶型物形式I或多晶型物形式II，这取决于使用的反应温度是在10-12℃之间，还是保持在25℃。另一个缺点是，该方法的产率较差(小于70％)。(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的不适当溶解可能造成另一个问题，因为在溶液中剩余的不溶微晶可能起晶种的作用，降低形成多晶型物形式I的机会。因此，上述方法不适用于工业目的。
在2005/059696美国专利申请公开的方法中，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于2-丁醇，然后加入硫酸，但是产率仅是70％。该方法的另一个缺点是，形成WO 2003/051362公开国际专利申请所述的多晶型物形式V(与2-丁醇的溶剂化物)的严重风险。
根据WO 2005/063708公开国际专利申请，如下制备式(I)化合物的多晶型物形式I：将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于正己醇或正庚醇，向溶液中加入含水硫酸，然后加入多晶型物形式I晶种。
我们的应用上述方法的研究表明，当多晶型物形式II存在时，在许多情况下得到了多晶型物形式II。此外，硫酸的不适当加入可能导致油状沉淀物，因而上述方法不适用于工业目的。
根据WO 2005/063708所述的另一种制备多晶型物形式I的方法，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于正己醇/水或正癸醇/水的混合物中，然后加入浓硫酸，加入多晶型物形式I的晶种。
在该方法中，晶种增加了形成多晶型物形式II的风险。此外，该方法的另一个缺点是，在该方法中用于酸性介质中的水的影响下，(S)-(+)-氯吡格雷的甲基酯基团会缓慢水解成碳酸，从而恶化产物的纯度。因此，这样得到的产物不适用于治疗用途。
根据WO 2005/063708公开国际专利申请所述的另一种方法，如下制备多晶型物形式I：将(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐溶于己醇，然后将得到的沉淀搅拌12小时，过滤，并用甲基叔丁基醚洗涤。在另一个反应路线中，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于正癸醇，然后将含水硫酸加入反应混合物。将得到的沉淀搅拌24小时，用甲基叔丁基醚洗涤。
该方法的一个缺点是，产率非常低，约60％。从环境观点看，该方法也是不利的，因为长碳链醇以7倍量存在。难以减少终产物中具有高沸点的醇的量在药物管理局要求的溶剂限以下。
根据WO 2005/100364公开国际专利申请，如下制备式(I)化合物的多晶型物形式I：将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于乙酸甲酯或乙酸乙酯，在-15℃至-5℃的温度，加入硫酸(90-95％或浓硫酸)。
上述方法的一个缺点是，低链乙酸酯的应用可能导致多晶型物形式II的形成，如在先前的WO 2003/051362公开国际专利申请中所述，该发现与WO 2003/051364公开国际专利申请的公开内容相矛盾。我们的实验也证实了WO 2005/100362的公开内容。
在WO 2005/100364公开国际专利申请公开的另一个反应路线中，向(S)-(+)-氯吡格雷碱的甲基叔丁基醚溶液中，在-15℃至-5℃的温度加入含有硫酸(40％)的甲基叔丁基醚，以得到多晶型物形式I。
WO 2003/051362和WO 2005/063708公开国际专利申请也包含在纯的甲基叔丁基醚中制备多晶型物形式II的方法；这也被我们的实验所证实。因此，上述方法似乎对于多晶型物形式I的制备是不合适的。
WO 2005/100364公开国际专利申请公开了其它制备式(I)化合物的多晶型物形式I的方法。相应地，在-5℃至5℃的温度，将浓硫酸加入(S)-(+)-氯吡格雷碱于二异丙基醚中的溶液中。根据该专利申请所述的另一种方法，在-15℃至-5℃的温度，将含有10％硫酸的二氯甲烷加入(S)-(+)-氯吡格雷碱于乙酸甲酯/二氯甲烷或乙酸乙酯/二异丙基醚混合物中的溶液中。在我们的实验过程中，我们已经发现，根据前述专利申请所述的方法，实施制备多晶型物形式I的操作，经常得到多晶型物形式II，这是使用不适当的溶剂的结果。
如关于式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备所提及的，已经开发了大量化学方法。但是，在引用的参考文献中所示的数据彼此矛盾。由于它们的不可再现性，这尤其发生在存在多晶型物形式II的情况下，上面公开专利申请所述的方法不适用于(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I的工业生产。
在技术文献中已知的式(I)化合物的多晶型物形式I的所有制备方法具有下述共同缺点：
●所述方法不适用于工业目的，因为不确定是否得到纯的多晶型物形式I；
●结晶步骤在大量过量的危险的且环境不希望的溶剂中进行；
●在有些情况下，使用非常大量的晶种，这一方面是不经济的，另一方面会降低多晶型物纯度；
●溶液中剩余的不溶的式(I)化合物的微晶可起晶种的作用；
●有些方法只能在低温下进行，这使得工业应用困难；
●在有些引用的参考文献中公开的数据彼此矛盾，因此解释了式(I)化合物的多晶型物形式I的制备问题尚未解决；
●由于低产率，工业生产是不经济的；
●在有些方法中，油状产物可能从反应混合物中分离，由此工业生产变得不可行；
●在有些方法中，使用含水的反应混合物，由于酸性介质中水的存在，(S)-(+)-氯吡格雷的甲基酯基团可能经历水解，产生碳酸。结果，降低了得到的产物的纯度，所以不适用于制药用途。
因此，考虑到技术文献，式(I)化合物的多晶型物形式I的制备似乎在工业规模不可能具有希望的确定性。
我们的目的是，提供一种通过几个反应步骤制备需要的药物纯度的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I的经济方法，产生良好的产率，而且合适地确保多晶型物形式I的形成。
本发明是基于下述认识，即当将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于醚并与C6-C11醇于硫酸中的溶液混合时，会得到(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I。
根据本发明的方法和技术文献中所述的方法之间的差异如下。
对比WO 2003/051362公开国际专利申请所述的方法和根据本发明的方法，差别在于，为了制备式(I)化合物的多晶型物形式I，在根据本发明的方法中，使用(S)-(+)-氯吡格雷碱和更长链(C6-C11)醇替代(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐和低级醇(甲醇或乙醇)。
另一个差别在于，在根据本发明的方法中，通过在有C6-C11醇存在下，在将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于醚中后加入硫酸，得到式(I)化合物的多晶型物形式I，而不是式(I)化合物的多晶型物形式II。
与根据本发明的方法相反，在WO 2004/020443公开国际专利申请所述的方法中，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于醇而不是醚，且醇是C1-C5醇，而不是C6-C11醇，且没有应用醚。
对比本专利申请所公开的方法和WO 2005/016931，可以发现，在根据本发明的方法中，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于醚，然后将C6-C11醇和硫酸的混合物加入溶液中。相比之下，WO 2005/016931公开国际专利申请要求保护下述方法，其中使(S)-(+)-氯吡格雷碱于C3-C10醇中的溶液与硫酸反应，但是没有应用醚来溶解(S)-(+)-氯吡格雷碱。此外，没有例示使用长链醇溶解氯吡格雷碱，仅给出了2-丙醇的实施例。
与根据本发明的方法相反，在WO 2005/063708公开国际专利申请公开的方法中，使(S)-(+)-氯吡格雷碱、C6-C12醇和稀硫酸反应，以产生式(I)化合物的多晶型物形式I；然后过滤混合物，用甲基叔丁基醚洗涤。因此，上面引用的参考文献所述的反应混合物含有水，同时在所述方法中没有应用醚。
与根据本发明的方法相反，在WO 2005/100364公开国际专利申请公开的方法中，使(S)-(+)-氯吡格雷碱于甲基叔丁基醚中的溶液与硫酸反应，不使用醇。
在我们的实验过程中，我们已经惊奇地发现，当将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于称作抗溶剂的溶剂(即醚)中并向该溶液中加入长链醇和硫酸的混合物时，通过DSC，TGA，IR，和XRPD，得到的产物鉴定为式(I)化合物的多晶型物形式I。
这是更令人惊奇的，因为在制备式(I)化合物的多晶型物形式的先前方法的实施例中，描述了与本发明使用的溶剂类似的溶剂的应用，但是没有得到多晶型物形式I。例如，如WO 2003/051362文献的实施例10所写，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于甲基叔丁基醚，然后加入硫酸，得到的产物鉴定为多晶型物形式II。此外，根据WO 2005/063708参考文献的实施例23，通过在甲基叔丁基醚中混合非晶形形式，也得到了多晶型物形式II。
在我们的再现上述已知制备方法的初步实验过程中，已经确认当(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的溶解不完全时，可以得到多晶型物形式II，因为(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的未溶部分在沉淀过程中起晶种的作用。
在我们的进一步实验的过程中，已经精心开发出了一种新方法，以非常安全的、且在工业规模容易实现的方式，产生式(I)化合物的多晶型物形式I。
在我们的上述实验的基础上，我们已经惊奇地发现，根据本发明的方法提供了制备(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I的高度安全性，从而得到多晶型物形式I，即使有意地增加了总是以痕量存在的多晶型物形式II的量亦如此。
由于根据本发明的方法在没有水的情况下进行，不会由于酯基团的水解而形成碳酸杂质；即得到的产物中杂质的水平没有增加。
在我们的根据本发明的方法中，可以以非常高的纯度和产率得到(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I；且产率和纯度都优于本技术领域所述的产物。
通过使用易于再循环的醚和小量高链醇，根据本发明的制备方法变得更经济。
考虑上面的技术文献，我们可以保险地说，式I化合物的多晶型物形式I尚未通过根据本发明的方法制备。
本发明涉及通过在溶剂存在下使(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-吡啶-5(4H)-乙酸酯与硫酸反应，制备式(I)的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的可药用多晶型物形式I的方法，其特征在于，将(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯溶于醚；使该溶液与C6-C11醇的硫酸溶液混合；从母液回收这样得到的晶体产物。
发明详述
本文使用的术语和缩写的定义具有下述含义。
本文使用的术语“在室温”是指约20℃至25℃的温度。
本文使用的缩写“m.p.”是指熔点。
本文使用的缩写“DSC”是指差示扫描量热试验。
本文使用的缩写“TGA”是指热重分析。
本文使用的缩写“IR”是指红外光谱。
本文使用的缩写“PXRD”是指粉末X射线衍射实验。
通常，可以以下述方式实施根据本发明的式(I)化合物的治疗用多晶型物形式I的制备方法。相应地，向C6-C11醇的硫酸溶液中，加入(S)-(+)-氯吡格雷碱于醚中的溶液。在室温搅拌混合物24-48小时后，从母液分离所得到的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I。上述2种溶液的添加顺序可以互换。
在根据本发明的方法中，使用一种或多种、直链或支链的通式Cn-O-Cm的脂族醚作为溶解(S)-(+)-氯吡格雷碱的溶剂，其中n和m可以是不同的或相同的，且n是1-4，m是2-4；优选应用甲基叔丁基醚。
在根据本发明的方法中，使用一种或多种、直链或支链的脂族或环状伯醇、仲醇或叔醇，优选1-癸醇，作为C6-C11醇。
在根据本发明的方法中，将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶于0.7-7.4倍、优选7.4倍量的醚。
在根据本发明的方法中，基于(S)-(+)-氯吡格雷碱的重量，使用0.8-4.1倍、优选1.66倍量的醇。
在根据本发明的方法中，基于在该方法中使用的醇的量，使用0.17-8.96倍、优选4.45倍量的醚。
在根据本发明的方法中，每1mol(S)-(+)-氯吡格雷碱使用0.9-1.25mol当量、优选1mol当量的硫酸。
在根据本发明的制备方法中使用的硫酸的浓度是90-100重量％，优选96重量％。
在根据本发明的方法的过程中，试剂的分开制备是非常重要的；也就是说，(S)-(+)-氯吡格雷碱于醚中的溶液和C6-C11醇的硫酸溶液必须分别制备。此外，在根据本发明的方法中，试剂的比例也非常重要。
本发明的优点在于，溶剂彼此之间的比例可以在宽限度之间变化。
大量醇(4.1倍量，基于(S)-(+)-氯吡格雷碱的重量)和小量醚(0.73倍量，基于(S)-(+)-氯吡格雷碱的重量)的应用，会导致低产率，如实施例1所示。
当颠倒在该方法中使用的2种溶液的添加次序，即将酸性醇加入(S)-(+)-氯吡格雷碱于醚中的溶液中时，也得到较低的产率，如实施例15所示。
在根据本发明的方法中，结晶优选地进行24-48小时。
为了制备式(I)化合物的多晶型物形式I，反应优选地在室温进行。
在根据本发明的方法中，产率超过80％，而且最好是几乎90％。
根据本发明的方法具有下述优点，即基于(S)-(+)-氯吡格雷碱的重量，得到约90％的产率仅需1.66倍量的高链醇。
在根据本发明的方法中使用的溶剂混合物，从环境观点看也是更有利的，因为通过简单蒸馏可以回收溶剂混合物的醚组分(由于沸点之间的巨大差异)，且回收的醚可以再重复使用。
在根据本发明的制备方法中，没有使用水，因此产物不含有碳酸(当发生酯水解时一种可能的杂质)。
因为使用小量的高链醇，且醚可以再循环，根据本发明的方法是经济的。
使用的醇的碳链越短，(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的溶解度越高，且溶解度的增加伴随着产率的损失，如实施例9所示。
使用根据本发明的方法来制备式(I)的(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I，不需要使用晶种。
根据本发明的方法的一个主要优点是，以极大的确定性形成(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式I，甚至在有(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式II杂质存在下。如实施例13所示，其中尽管向反应混合物中有意加入了(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物形式II，仍得到多晶型物形式I。
在根据本发明的方法中，搅拌方式和反应温度都不是关键的。
根据本发明的方法的优点如下：
●高度的多晶型物纯度；
●安全的工业适用性；
●高产率；
●不希望的环境效应的减少；
●更少的产物污染；
●晶种的使用不是必需的；
●搅拌方式不是关键的；
●采用的温度不是关键的；
●可以使用90-100重量％的硫酸；
●使用的溶剂的比例可以在宽限度之间变化。
下面的非限制性实施例解释了本发明。
实施例1
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
在室温下，在搅拌下，将0.54ml硫酸(96重量％)加入15ml(12.4g)的1-癸醇，然后在室温下加入3.0g(S)-(+)-氯吡格雷碱于3.0ml(2，2g)甲基叔丁基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌的物质析出。在室温下，搅拌反应混合物另外48小时，然后将其过滤，用甲基叔丁基醚洗涤，并在50-60℃之间的温度真空干燥。得到2.2g式(I)化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：56.0％。
熔点：180-181℃(通过DSC测得)。
实施例2
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
在室温下，在搅拌下，将0.72ml(96m/m％)硫酸加入4ml(3.3g)的1-癸醇。然后在室温下加入4.0g(S)-(+)-氯吡格雷碱于20.0ml(14.8g)甲基叔丁基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌的物质析出。在室温下，搅拌反应混合物另外26小时，然后将其过滤，用甲基叔丁基醚洗涤。在50-60℃之间的温度真空干燥，得到4.58g式(I)化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：87.7％。
熔点：180-181℃(通过DSC测得)。
实施例3
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
进行实施例1所述的操作，例外是，使用4ml(3.3g)1-癸醇，0.68ml(96重量％)硫酸，4.0g(S)-(+)-氯吡格雷碱，和40.0ml(29.6g)甲基叔丁基醚，代替实施例1中使用的量。以上述方式，得到4.52g式(I)化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：86，5％。
熔点：182-183℃(通过DSC测得)。
实施例4
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
在室温下，在搅拌下，将0.72ml(96重量％)硫酸加入8ml(6.6g)1-癸醇。然后在室温下加入4.0g(S)-(+)-氯吡格雷碱于40.0ml(29.0g)二异丙基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌的物质析出。在室温下，搅拌反应混合物另外26小时，然后将其过滤，用二异丙基醚洗涤，在50-60℃之间的温度真空干燥。以此方式，得到4.66g式(I)化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：89.3％。
熔点：180-181℃(通过DSC测得)。
实施例5
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
在室温下，在搅拌下，将0.54ml硫酸(96重量％)加入6ml(5.0g)1-癸醇。然后在室温下加入3.0g(S)-(+)-氯吡格雷碱于30.0ml(21.2g)二乙基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌的物质析出。在室温下，搅拌反应混合物另外48小时，然后将其过滤，用二乙基醚洗涤，在50-60℃之间的温度真空干燥。以此方式，得到3.29g式(I)化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：84.0％。
熔点：184-185℃(通过DSC测得)。
实施例6
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
在室温下，在搅拌下，将1.8ml硫酸(96重量％)加入20ml(16.6g)1-癸醇。然后在室温下加入10.0g(S)-(+)-氯吡格雷碱于100ml(74.0g)甲基叔丁基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌的物质析出。在室温下，搅拌反应混合物另外48小时，然后将其过滤，用甲基叔丁基醚洗涤，在50-60℃之间的温度真空干燥。以上述方式，得到11.5g式(I)化合物，在分析实验数据的基础上，将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：88.1％。
熔点：184-185℃(通过DSC测得).
为分析表征这样制备的化合物，使用了Shimadzu DSC-50量热计，TA Instruments DSC Q10和TG Q50，Nicolet 380FTIR分光光度计和Philips PW 1840X射线衍射仪。
为了支持根据本发明的方法，包含了图1-4。图1-4的简述如下：
图1代表根据实施例6制备的式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的差示扫描量热(DSC)热分析图。
图2显示了根据实施例6制备的式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的热重分析(TGA)实验数据。
图3代表根据实施例6制备的式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的红外(IR)光谱。
图4显示了根据实施例6制备的式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的粉末X射线衍射(PXRD)图。
实施例7
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
在室温下，在搅拌下，将0.54ml(96重量％)硫酸加入6ml(5.0g)1-壬醇。然后在室温下加入3.0g(S)-(+)-氯吡格雷碱于30.0ml(22.2g)甲基叔丁基醚中的溶液约15分钟，同时难以搅拌的物质析出。在室温下，搅拌反应混合物另外48小时，过滤，用甲基叔丁基醚洗涤，在50-60℃之间的温度真空干燥。以上述方式，得到3.36g式(I)化合物。分析数据证实，该化合物是多晶型物形式I。
产率：85.8％。
熔点：182-183℃(通过DSC测得)。
实施例8
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
应用实施例7所述的操作，得到式(I)化合物，差别在于，使用6ml(5.0g)1-十一烷醇替代1-壬醇。以此方式，得到3.44g式(I)化合物，通过分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：87.9％。
熔点：182-183℃(通过DSC测得)。
实施例9
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
应用实施例7所述的操作，得到式(I)化合物，例外在于，使用6ml(4.9g)1-庚醇替代1-壬醇。以此方式，得到2.63g式(I)化合物，通过分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：67.2％。
熔点：183-184℃(通过DSC测得)。
实施例10
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
应用实施例7所述的操作，得到式(I)化合物，例外在于，使用6ml(5.7g)环己醇替代1-壬醇。以此方式，得到3.25g式(I)化合物，通过分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：83.0％。
熔点：181-182℃(通过DSC测得)。
实施例11
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
应用实施例1所述的操作，得到式(I)化合物，例外在于，使用6ml(5.0g)1-癸醇，0.59ml(90m/m％)硫酸，3.0g(S)-(+)-氯吡格雷碱和30.0ml(22.2g)甲基叔丁基醚，代替实施例1的操作中使用的量。以此方式，得到3.55g式(I)化合物，通过分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：89.4％。
熔点：182-183℃(通过DSC测得)。
实施例12
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
应用实施例11所述的操作，得到式(I)化合物，改变在于，使用0.54ml(96重量％)硫酸替代0.59ml(90重量％)硫酸，此外加入氯吡格雷碱于醚中的溶液和反应混合物的搅拌在30-35℃之间的温度进行48小时。以此方式，得到3.29g标题化合物。分析实验证实，该产物是多晶型物形式I。
产率：84，0％。
熔点：181-182℃(通过DSC测得)。
实施例13
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
在室温下，在搅拌下，将0.51ml(96重量％)硫酸加入6ml(5.0g)1-癸醇。向3.0g(S)-(+)-氯吡格雷碱于30.0ml(22.2g)甲基叔丁基醚中的溶液中，加入0.05g(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物形式II，然后在室温下将得到的悬浮液加入上述1-癸醇的硫酸溶液约15分钟。此时从反应混合物中析出难以搅拌的物质。在室温下，搅拌反应混合物另外48小时，然后将其过滤，用甲基叔丁基醚洗涤，在50-60℃之间的温度真空干燥。以此方式，得到3.19g产物，分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：81.4％。
熔点：181-182℃(通过DSC测得)。
实施例14
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
在室温下，在搅拌下，将0.67ml(96重量％)硫酸加入3.75ml(3.1g)1-癸醇。在室温下，向3.75g(S)-(+)-氯吡格雷碱于18.8ml(13.9g)甲基叔丁基醚中的溶液中，加入上述1-癸醇的硫酸溶液约15分钟，同时难以搅拌的物质析出。在室温下，搅拌反应混合物另外26小时，然后将其过滤，用甲基叔丁基醚洗涤，在50-60℃之间的温度真空干燥。以此方式，得到3.96g产物，分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：80.9％。
熔点：181-182℃(通过DSC测得)。
实施例15
式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备
应用实施例14所述的操作，得到标题产物，差别在于，使用4ml(3.3g)1-癸醇，0.72ml(96重量％)硫酸，4.0g(S)-(+)-氯吡格雷碱和40，0ml(29.6g)甲基叔丁基醚，代替实施例14的量；将反应混合物搅拌另外24小时。以此方式，得到3.27g产物，通过分析实验将其鉴定为多晶型物形式I。
产率：62.6％。
熔点：182-183℃(通过DSC测得)。

Claims (17)

1.制备式I的(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的可药用多晶型物形式I的方法
通过在溶剂存在下使(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯和硫酸反应，该方法包括，将(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯溶于醚；使该溶液与C6-C11醇和硫酸的溶液混合；和从母液回收这样得到的式I化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中使用一种或多种、直链或支链的通式Cn-O-Cm的脂族醚，其中n和m可以是不同的或相同的，且n是1-4，m是2-4。
3.根据权利要求2的方法，其中使用甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中使用一种或多种、直链或支链的脂族或环状伯、仲或叔C6-C11醇。
5.根据权利要求4的方法，其中使用1-癸醇。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中将(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯溶于0.7-7.4倍量的醚。
7.根据权利要求6的方法，其中将(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯溶于7.4倍量的醚。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中基于(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯的重量，使用0.8-4.1倍量的醇。
9.根据权利要求8的方法，其中基于(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯的重量，使用1.66倍量的醇。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中基于醇的量，使用0.17-8.96倍量的醚。
11.根据权利要求10的方法，其中基于醇的量，使用4.45倍量的醚。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中每1mol(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯使用0.9-1.25mo l当量的硫酸。
13.根据权利要求12的方法，其中每1mo l(S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯使用1mol当量的硫酸。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中使用的硫酸的浓度是90-100重量％。
15.根据权利要求14的方法，其中使用的硫酸的浓度是96重量％。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中结晶进行24-48小时。
17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中所述反应在室温进行。
CNA2007800074408A 2006-03-09 2007-03-08 (S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备方法 Pending CN101600721A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP0600194 2006-03-09
HU0600194A HU228030B1 (en) 2006-03-09 2006-03-09 Process for producing the polymorphic i form of (s)-(+)-methyl-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5- yl)-acetate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101600721A true CN101600721A (zh) 2009-12-09

Family

ID=89986636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800074408A Pending CN101600721A (zh) 2006-03-09 2007-03-08 (S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20090093635A1 (zh)
EP (1) EP2010545A2 (zh)
JP (1) JP2009529521A (zh)
KR (1) KR20080110795A (zh)
CN (1) CN101600721A (zh)
AU (1) AU2007222234A1 (zh)
CA (1) CA2640242A1 (zh)
EA (1) EA013543B1 (zh)
GE (1) GEP20104957B (zh)
HU (1) HU228030B1 (zh)
IL (1) IL192825A0 (zh)
MX (1) MX2008011485A (zh)
NO (1) NO20084217L (zh)
WO (1) WO2007102037A2 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011042804A2 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
WO2011051976A2 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN103951675A (zh) * 2014-04-29 2014-07-30 浙江华海药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法
KR102188371B1 (ko) 2020-09-09 2020-12-08 (주)세명이앤씨 발전효율 증대 및 안전사고 예방 태양광 발전 시스템

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100839136B1 (ko) * 2001-12-18 2008-06-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 클로피도그렐 황산수소염의 다형
US6767913B2 (en) * 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) * 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
CA2676121A1 (en) * 2003-11-03 2005-07-14 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing different forms of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
WO2005104663A2 (en) * 2004-03-05 2005-11-10 Ipca Laboratories Limited Industrial process for preparation of clopidogrel hydrogen sulphate
SI1740593T1 (sl) * 2004-04-19 2016-08-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata

Also Published As

Publication number Publication date
EP2010545A2 (en) 2009-01-07
WO2007102037A3 (en) 2008-11-13
WO2007102037A2 (en) 2007-09-13
AU2007222234A1 (en) 2007-09-13
MX2008011485A (es) 2009-03-05
HU0600194D0 (en) 2006-05-29
EA013543B1 (ru) 2010-06-30
HUP0600194A3 (en) 2007-12-28
JP2009529521A (ja) 2009-08-20
GEP20104957B (en) 2010-04-12
EA200801963A1 (ru) 2009-02-27
US20090093635A1 (en) 2009-04-09
HU228030B1 (en) 2012-08-28
KR20080110795A (ko) 2008-12-19
CA2640242A1 (en) 2007-09-13
HUP0600194A2 (en) 2007-09-28
IL192825A0 (en) 2009-08-03
NO20084217L (no) 2008-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201336818A (zh) 茀衍生物之結晶多形體
KR102219152B1 (ko) 2,2'-비스(2-하이드록시에톡시)-1,1'-비나프탈렌의 결정 다형체 및 그 제조 방법
CN101600721A (zh) (S)-(+)-甲基-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐的多晶型物形式I的制备方法
CN110256289A (zh) 一种紫外线吸收剂uv-3030的制备方法
CN114957101A (zh) 一种3-芳基取代二哌啶酮及尼拉帕利的合成方法
CA2370376C (en) Anhydrous mirtazapine crystals and process for the production thereof
CN112189003A (zh) 2,2’-双（羧甲氧基）-1,1’-联萘的结晶体
EP0244361B1 (en) Individual beta-form crystals of tetrakis-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionyloxymethyl] methane and process for their manufacture
EP1509500B1 (en) Process for the preparation of the amorphous form of atorvastatin calcium salt
JP2002201210A (ja) 固体樹脂の製造方法
CN112812124B (zh) 含有不饱和键和酯基的新型螺环膨胀单体及制备方法
JP6156858B1 (ja) ９，９−ビス（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）フルオレン結晶の製造方法
CN106478666B (zh) 7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法
JPS5912653B2 (ja) １，４−ジヒドロオキシ−２−ナフトエ酸の製造方法
CN108997425B (zh) 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法
CN106279108B (zh) 一种工业化生产雷贝拉唑及右旋雷贝拉唑中间体的方法
CN109354595A (zh) 一种从Wittig反应精馏残液中回收三苯基氧膦的方法
GB2265620A (en) Preparation of oxazaborolidine borane complex
WO2007017890A2 (en) Process for preparation of pantoprazole sodium sesquihydrate and product prepared therby
EP0366808B1 (en) Method of crystallization and purification for obtaining stable crystalls of tetrakis 3-(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl)propionyloxymethyl- methane on an industrial scale
CN111423346B (zh) 一种烯草酮锂盐标样的制备方法
JP2018024889A (ja) 樹脂組成物
JP6977357B2 (ja) チオフェンスルホン酸塩
JP6312285B2 (ja) ９，９−ビス（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）フルオレン結晶
JPH045252A (ja) ４，４’‐ジヒドロキシ‐３，３’，５，５’‐テトラメチルジフェニルメタンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20091209