EA013543B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ I ГИДРОСУЛЬФАТА (S)-(+)-МЕТИЛ-α-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИН-5(4H)-АЦЕТАТА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ I ГИДРОСУЛЬФАТА (S)-(+)-МЕТИЛ-α-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИН-5(4H)-АЦЕТАТА Download PDFInfo
- Publication number
- EA013543B1 EA013543B1 EA200801963A EA200801963A EA013543B1 EA 013543 B1 EA013543 B1 EA 013543B1 EA 200801963 A EA200801963 A EA 200801963A EA 200801963 A EA200801963 A EA 200801963A EA 013543 B1 EA013543 B1 EA 013543B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- polymorphic form
- methyl
- clopidogrel
- acetate
- sulfuric acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 131
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title abstract 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 117
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- -1 aliphatic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 7
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 7
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC*CCCN Chemical compound CC*CCCN 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения фармацевтически применимой полиморфной формы I гидросульфата (S)-(+)-метил-α-(2-хлорофенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы I по реакции (S)-(+)-метил-α-(2-хлорофенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата и серной кислоты в присутствии растворителей, который включает растворение (S)-(+)-метил-α-(2-хлорофенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата в простом эфире; смешивание данного раствора с раствором спирта C-Cи серной кислоты; и извлечение полученного таким образом соединения формулы I из маточного раствора.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу получения фармацевтически применимой полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата (также известного как гидросульфат (8)-(+)-клопидогреля) формулы (I)
смешиванием эфирного раствора (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)ацетата (также известного как основание (8)-(+)-клопидогреля) с раствором спирта С6-Сц в серной кислоте, затем выделением осажденной полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля из ма точного раствора.
Уровень техники
Гидросульфат (8)-(+)-клопидогреля формулы (I) является известным ценным фармацевтическим веществом, использующимся в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов и антитромбического сред ства.
Первый способ получения гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля формулы (I) был раскрыт в Европейской фармакопее (ЕР) 281459. Для получения гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля формулы (I) было разработано большое число химических процессов.
Опубликованная международная заявка νθ 99/65915 первой указала на существование по меньшей мере двух полиморфных форм соединения формулы (I). Был также описан первый способ получения полиморфной формы II (температура плавления: 176±3°С). Кроме того, было раскрыто, что кристаллическая форма (температура плавления: 184±3°С), описанная в ЕР 281459, соответствует полиморфной форме I. Вышеупомянутая публикация раскрывает различия в стабильности, физических свойствах, спектральных характеристиках и способах получения кристаллических форм I и II.
Согласно опубликованной заявке νθ 99/65915 полиморфную форму II получают при 20°С растворением основания (8)-(+)-клопидогреля в ацетоне с последующим добавлением серной кислоты (80%). Согласно примеру 1В полиморфную форму I получают почти в таких же условиях. Однако согласно примеру 2 чистую полиморфную форму II получают путем добавления затравочных кристаллов полиморфной формы II к полиморфной форме I.
Специалист поймет, что вышеупомянутый способ XVО 99/65915 получения полиморфной формы I из основания (8)-(+)-клопидогреля с использованием ацетона не может рассматриваться в качестве приемлемого для промышленного применения, поскольку полиморфная форма I подвергается превращению в полиморфную форму II вследствие легкого образования или потенциального присутствия полиморфной формы II.
Другие многочисленные патентные заявки относятся к получению полиморфной формы I соединения формулы (I). Полиморфные формы III, IV, V, VI и аморфная форма гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля раскрываются в опубликованной патентной заявке νθ 2003/051362, в которой форма III гидросульфата клопидогреля определена как сольват с 1-бутанолом, форма IV является сольватом с 2-пропанолом, форма V является сольватом с 2-бутанолом, а форма VI является сольватом с 1-пропанолом.
Помимо полиморфных форм III, IV, V и VI, опубликованная патентная заявка νθ 2003/051362 раскрывает также новый способ получения полиморфной формы I добавлением антирастворителя к раствору гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля в спирте. В частности, к раствору соединения формулы (I) в 1,3-2,0-кратном количестве метанола добавляли 10-150-кратный избыток метил-трет-бутилового эфира или диэтилового эфира, в результате чего осаждалась полиморфная форма I. Полиморфную форму I можно получать также путем добавления 9-кратного количества метил-трет-бутилового эфира или диэтилового эфира к раствору соединения формулы (I) в 3-кратном количестве этанола.
В ходе проведенных экспериментов были осуществлены способы получения полиморфной формы I, описанной в νθ 2003/051362. В результате авторы обнаружили, что в случае недостаточного растворения гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля нерастворенная часть гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля действует как зародыш кристаллизации во время процесса осаждения. Таким образом, существует возможность получения преимущественно полиморфной формы III. Согласно изложенному способ получения полиморфной формы является ненадежным. Вследствие данного недостатка методики способ не может приниматься в качестве промышленной методики.
Опубликованная патентная заявка νθ 2003/051362 также раскрывает новый способ получения полиморфной формы II соединения формулы (I) добавлением серной кислоты (80%) к раствору основания (8)-(+)-клопидогреля в метилэтилкетоне, дихлорметане, толуоле, хлороформе, этилацетате, эфире метилтрет-бутиловом эфире или 1,4-диоксане при температуре 20°С. В другом маршруте реакции полиморф
- 1 013543 ная форма II была получена из раствора гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля в ацетонитриле добавлением к нему диэтилового эфира.
Опубликованная патентная заявка νθ 2004/020443 относится к способу получения полиморфной формы I соединения формулы (I) путем растворения основания (8)-(+)-клопидогреля в спирте С1-С5, предпочтительно в 2-пропаноле, или в их сложном эфире, предпочтительно бутилацетате. Затем раствор охлаждали до температуры между минус 5-0°С и добавляли серную кислоту (98%). Для образования зародышей кристаллизации полиморфной формы I добавляли гидросульфат (8)-(+)-клопидогреля. В другой методике основание (8)-(+)-клопидогреля растворяли в смеси 2-пропанола и бутилацетата, затем добавляли серную кислоту (98%) при температуре между минус 2-0°С без зародышеобразования. В каждой вышеупомянутой методике из маточного раствора выделяли также полиморфную форму II.
Одним из существенных недостатков данной методики является наличие полиморфной формы II в маточном растворе, что делает промышленную применимость данной методики сомнительной. Кроме того, при использовании 2-пропанола увеличивается возможность образования полиморфной формы IV, раскрытой первоначально в νθ 2003/051362. Также увеличивается возможность образования полиморфной формы II при использовании добавленных зародышей кристаллизации неудовлетворительной полиморфной чистоты.
В способе, раскрытом в опубликованной патентной заявке νθ 2004/020443, полиморфная форма I соединения формулы (I) была получена из гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля путем его нагревания в 46-кратном количестве бутилацетата до температуры кипения, затем после охлаждения была получена полиморфная форма I. Однако при использовании такого высокого отношения растворитель:продукт оборудование используется недостаточно, и поэтому данная методика не пригодна для промышленного применения.
Согласно опубликованной патентной заявке νθ 2004/048385 полиморфная форма I соединения формулы (I) была получена добавлением концентрированной серной кислоты к раствору основания (8)-(+)-клопидогреля в диоксане, 1,2-диметоксиэтане, бис-(2-этоксиэтиловом) эфире или в смеси метилтрет-бутиловый эфир/2-пропанол или в изобутилметилкетоне.
Однако способ, описанный в νθ 2004/048385, противоречит данным предшествующей опубликованной заявки νθ 2003/051362, где при использовании подобных растворителей была получена полиморфная форма II. Проведенные эксперименты также подтверждают данные, опубликованные в νθ 2003/051362.
Согласно другому способу, раскрытому в опубликованной патентной заявке νθ 2004/048385, основание (8)-(+)-клопидогреля растворяли в этаноле или метоксиэтаноле, затем добавляли серную кислоту (96%) и осаждали продукт добавлением 9-кратного количества метил-трет-бутилового эфира или диметоксиэтана.
Недостатком вышеупомянутого способа, аналогично методике, описанной в νθ 2003/051362, является то, что осаждение может привести к маслянистому гидросульфату (8)-(+)-клопидогреля, что не приемлемо для промышленного применения методики.
Опубликованная патентная заявка νθ 2004/081016 раскрывает способ получения полиморфной формы I добавлением серной кислоты (80%) к раствору основания (8)-(+)-клопидогреля в ацетоне при температуре 20°С и последующим перемешиванием при температуре -20°С или добавлением серной кислоты (80%) к раствору основания (8)-(+)-клопидогреля в ацетоне при температуре между 50-52°С. Осуществлять вышеупомянутый способ в промышленных условиях очень опасно, при этом выходы ниже 62%. С полным знанием способов, описанных в опубликованной заявке νθ 99/65915, поданной в международное патентное ведомство, где способы осуществлялись в равных условиях с несогласующимися результатами, вышеупомянутый способ, по-видимому, является непригодным для получения полиморфной формы I в промышленном масштабе.
Согласно опубликованной заявке νθ 2004/081016 полиморфная форма II был получена из аморфной формы гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля при его перемешивании в ацетоне или в этилацетате.
Согласно способу, раскрытому в опубликованной заявке νθ 2005/003139, полиморфная форма I соединения формулы (I) была получена добавлением серной кислоты (96%) к раствору основания (8)-(+)-клопидогреля в ацетоне, дихлорметане или в 2-пропаноле при температуре 10-15°С. Затем полиморфную форму I осаждали при температуре 0°С 25-30-кратным количеством диизопропилового эфира, циклогексана или этилацетата, содержащего 30 мас.% полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля, исходя из массы клопидогреля.
Согласно другому маршруту реакции смесь серной кислоты (96%) и диизопропилового эфира добавляли при температуре 0°С к раствору полиморфной формы гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля I в 25-кратном количестве диизопропилового эфира и 4-кратном количестве 2-пропанола, содержащего полиморфную форму I в количестве 30 мас.%, исходя из массы основания клопидогреля.
Серьезным недостатком методики, описанной в опубликованной заявке νθ 2005/003139, является то, что затравочные кристаллы полиморфной формы I используются в очень больших количествах. Кроме того, согласно методике, описанной в опубликованной заявке νθ 2003/051362, при использовании подобных растворителей была получена полиморфная форма II; следовательно, способ, описанный в
- 2 013543 νθ 2005/003139, является неподходящим для промышленных целей.
Опубликованная заявка νθ 2005/003139 раскрывает способ получения полиморфной формы II соединения формулы (I), в котором к раствору основания (8)-(+)-клопидогреля в ацетоне, дихлорметане или в смеси этилацетат/ацетон, дихлорметан/ацетон или метилэтилкетон/ацетон добавляли затравочные кристаллы полиморфной формы I, а затем добавляли концентрированную серную кислоту для осаждения полиморфной формы II.
Как наше исследование воспроизводимости, так и данные, представленные в опубликованной патентной заявке νθ 2005/003139, показали, что при использовании растворителей, применяемых обычно для получения полиморфной формы I, даже в присутствии затравочных кристаллов полиморфной формы I часто образуется полиморфная форма II.
Согласно раскрытию опубликованной патентной заявки νθ 2005/003139 добавлением серной кислоты к раствору гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля в дихлорметане с последующим осаждением продукта диизопропиловым эфиром без затравочных кристаллов была получена аморфная форма гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля, показывая, что, хотя применение затравочных кристаллов является существенным, полиморфную форму продукта нелегко предвидеть.
Согласно способу, описанному в νθ 2005/012300, полиморфная форма I соединения формулы (I) была получена растворением основания (8)-(+)-клопидогреля в этилацетате и добавлением к образующемуся раствору затравочных кристаллов полиморфной формы I (2,5 мас.%, исходя из основания клопидогреля) и концентрированной серной кислоты. Однако выход ниже 70%.
Кроме того, методика, описанная в вышеупомянутой заявке νθ 2005/012300, не согласуется с раскрытием опубликованной заявки νθ 2003/051362, поскольку, согласно последней патентной заявке при использовании этилацетата была получена полиморфная форма II.
Согласно опубликованной заявке νθ 2005/016931 полиморфную форму I соединения формулы (I) получали растворением основания (8)-(+)-клопидогреля в 2-пропаноле. Затем к раствору добавляли сначала смесь серной кислоты (97%) и 2-пропанола, а затем затравочные кристаллы полиморфной формы I.
Недостатком вышеупомянутой методики является то, что использование 2-пропанола приводит к увеличенному риску образования полиморфной формы IV, как описано в νθ 2003/051362.
В другом маршруте реакции, описанном в опубликованной заявке νθ 2005/016931, гидросульфат (8)-(+)-клопидогреля растворяли в смеси метанола и 2-пропанола, затем осуществляли кристаллизацию.
Согласно примеру 4 в νθ 2005/016931, поданной в международное патентное ведомство, гидросульфат (8)-(+)-клопидогреля растворяли в метаноле и образующийся раствор упаривали, затем остаток кристаллизовали из 2-пропанола.
В примере 6 заявки νθ 2005/016931 полиморфную форму II получали растворением гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля в смеси метанол/2-пропанол, затем осуществляли кристаллизацию.
В примерах 4 и 6 заявки νθ 2005/016931 могут быть получены или полиморфная форма I, или полиморфная форма II в зависимости от того, находилась ли используемая температура реакции между 10-12°С или поддерживалась при 25°С. Другим недостатком является то, что способ осуществляется с низкими выходами (менее 70%). Неправильное растворение гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля может вызвать другую проблему, поскольку остающиеся в растворе нерастворенные микрокристаллы могут действовать как затравочные кристаллы, уменьшая возможность образования полиморфной формы I. Поэтому вышеупомянутая методика не пригодна для промышленных целей.
В процессе, раскрытом в патентной заявке США 2005/059696, основание (8)-(+)-клопидогреля растворяли в 2-бутаноле, затем добавляли серную кислоту, но выход составлял только 70%. Другим недостатком методики является серьезный риск образования полиморфной формы V (сольват с 2-бутанолом), как описано в заявке νθ 2003/051362.
Согласно заявке νθ 2005/063708 полиморфную форму I соединения формулы (I) получали растворением основания (8)-(+)-клопидогреля в н-гексаноле или в н-гептаноле, затем к раствору добавляли водную серную кислоту, потом добавляли затравочные кристаллы полиморфной формы I.
Наши исследования, использующие вышеупомянутую методику, показали, что в случае, если присутствовала полиморфная форма II, во многих образцах получалась полиморфная форма II. Кроме того, неправильное добавление серной кислоты может привести к маслянистому осаждающемуся материалу, таким образом, вышеупомянутая методика не пригодна для промышленных целей.
Согласно другому способу получения полиморфной формы I, описанному в νθ 2005/063708, основание (8)-(+)-клопидогреля растворяли в смеси н-гексанол/вода или н-деканол/вода, затем добавляли концентрированную серную кислоту и затравочные кристаллы полиморфной формы I.
В данной методике затравочные кристаллы повышают риск образования полиморфной формы II. Кроме того, другим недостатком процесса является медленный гидролиз метильной сложноэфирной группы (8)-(+)-клопидогреля в карбоновую кислоту под влиянием воды, используемой в кислой среде согласно методике, в результате чего снижается чистота продукта. Поэтому полученный таким образом продукт является неподходящим для терапевтического применения.
- 3 013543
Согласно другой методике, описанной в заявке \¥О 2005/063708, полиморфную форму I получали растворением гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля в гексаноле, затем полученный осадок перемешивали в течение 12 ч, фильтровали и промывали метил-трет-бутиловым эфиром. В другом маршруте реакции основание (8)-(+)-клопидогреля растворяли в н-деканоле, затем к реакционной смеси добавляли водную серную кислоту. Полученный осадок перемешивали в течение 24 ч и промывали метил-трет-бутиловым эфиром.
Недостатком данной методики является очень низкий выход, примерно 60%. Методика также неблагоприятна с экологической точки зрения вследствие присутствия в 7-кратном количестве спиртов с длинной углеродной цепью. Трудно снизить содержание в конечном продукте спиртов с высокой температурой кипения до предельного содержания растворителя, требуемого фармацевтическими регулирующими органами.
Согласно заявке \¥О 2005/100364 получение полиморфной формы I соединения формулы (I) осуществляли растворением основания (8)-(+)-клопидогреля в метилацетате или этилацетате и добавлением серной кислоты (90-95% или концентрированной) при температуре между минус (15-5)°С.
Недостаток вышеупомянутого процесса заключается в том, что применение сложных эфиров уксусной кислоты с короткой цепью может привести к образованию полиморфной формы II, как было описано в заявке \¥О 2003/051362, это наблюдение не согласуется с раскрытием в заявке \¥О 2003/051364. Наши эксперименты также подтверждают раскрытие \¥О 2005/100362.
В другом маршруте реакции, раскрытом в заявке XVО 2005/100364, для получения полиморфной формы I к раствору основания (8)-(+)-клопидогреля в метил-трет-бутиловом эфире добавляли метилтрет-бутиловый эфир, содержащий серную кислоту (40%), при температуре между минус (15-5)°С.
Заявки VО 2003/051362 и VО 2005/063708 также содержат способы получения полиморфной формы II в чистом метил-трет-бутиловом эфире; данные подтверждаются также проведенными экспериментами. Соответственно вышеупомянутая методика, по-видимому, является неподходящей для получения полиморфной формы I.
Заявка VО 2005/100364 раскрывает другие способы получения полиморфной формы I соединения формулы (I). Соответственно к раствору основания (8)-(+)-клопидогреля в диизопропиловом эфире добавляли при температуре между минус 5 и 5°С концентрированную серную кислоту. Согласно другой методике, описанной в патентной заявке, дихлорметан, содержащий 10%-ную серную кислоту, добавляли при температуре между минус (15-5)°С к раствору основания (8)-(+)-клопидогреля в смеси метилацетат/дихлорметан или этилацетат/диизопропиловый эфир. В ходе проведенных экспериментов обнаружено, что при осуществлении методик получения полиморфной формы I по способам, описанным в вышеуказанных патентных заявках, часто получают полиморфную форму II вследствие использования неподходящего растворителя.
Как упоминалось, для получения полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля формулы (I) было разработано большое количество химических процессов. Однако данные, представленные в цитированных ссылках, противоречат друг другу. Вследствие их невоспроизводимости, которая наблюдается особенно в присутствии полиморфной формы II, способы, описанные в вышеупомянутых опубликованных патентных заявках, являются неподходящими для промышленного производства полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля.
Все способы получения полиморфной формы I соединения формулы (I), известные в технической литературе, имеют следующие общие недостатки:
способы являются неподходящими для промышленных целей, поскольку не определено, получается или нет чистая полиморфная форма I;
стадия кристаллизации осуществляется в большом избытке опасных и экологически нежелательных растворителей;
в некоторых случаях затравочные кристаллы используются в очень большом количестве, что, с одной стороны, неэкономично, а с другой стороны - снижается полиморфная чистота;
микрокристаллы соединения формулы (I), остающиеся нерастворенными в растворе, могут действовать как затравочные кристаллы;
некоторые из способов могут осуществляться только при низких температурах, что затрудняет промышленную применимость;
данные, опубликованные в цитированных ссылках, являются несогласующимися друг с другом, тем самым показывая, что проблема получения полиморфной формы I соединения формулы (I) не решена;
вследствие низкого выхода промышленное производство неэкономично;
в некоторых процессах из реакционной смеси может выделяться маслянистый продукт, в результате промышленное производство становится невозможным;
в некоторых процессах используют водную реакционную смесь и вследствие наличия воды в кислой среде метальная группа сложного эфира (8)-(+)-клопидогреля подвергается гидролизу с образованием карбоновой кислоты. В результате снижается чистота конечного продукта, и, следовательно, он не пригоден для фармацевтического применения.
- 4 013543
Соответственно в свете технической литературы получение полиморфной формы I соединения формулы (I) с желаемой определенностью в промышленном масштабе, по-видимому, невозможно.
Осуществление изобретения
Цель изобретения состояла в обеспечении экономичного способа, с помощью которого может быть получена полиморфная форма I гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля с требуемой чистотой лекарственного средства через стадии реакции, дающие хорошие выходы, а также с соответствующей надежностью образования полиморфной формы I.
Изобретение основано на признании того, что, если основание (8)-(+)-клопидогреля растворить в эфире и смешать с раствором спирта С6-С11 в серной кислоте, получается полиморфная форма I гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля.
Различия между процессом согласно изобретению и способами, описанными в технической литературе, следующие.
При сравнении способа, описанного в заявке νθ 2003/051362, со способом согласно изобретению различие состоит в том, что для получения полиморфной формы I соединения формулы (I) по способу согласно изобретению используются основание (8)-(+)-клопидогреля и спирты с более длинной цепью (С6-Сц) вместо гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля и низших спиртов (метанола или этанола).
Другое различие состоит в том, что в методике согласно изобретению при добавлении серной кислоты после растворения основания (8)-(+)-клопидогреля в эфире в присутствии спирта С6-С11 получается полиморфная форма I соединения формулы (I) вместо полиморфной формы II соединения формулы (I).
В отличие от способа согласно изобретению в способе, описанном в заявке νθ 2004/020443, основание (8)-(+)-клопидогреля растворяют в спирте вместо эфира, и спирт является спиртом С1-С5 вместо спирта С6-Сц, а эфир не используют.
При сравнении способов, раскрытых в настоящей патентной заявке, с νθ 2005/016931, можно заметить, что в методике согласно изобретению основание (8)-(+)-клопидогреля растворяют в эфире, затем к раствору добавляют смесь спирта С6-С11 и серной кислоты. В противоположность, заявка νθ 2005/016931 заявляет способ, в котором раствор основания (8)-(+)-клопидогреля в спирте С3-С10 реагирует с серной кислотой, но для растворения основания (8)-(+)-клопидогреля эфир не используется. Также не иллюстрируется применение спиртов с длинной цепью для растворения основания клопидогреля, дается пример только для 2-пропанола.
В отличие от способа согласно изобретению в методике, раскрытой в заявке νθ 2005/063708, основание (8)-(+)-клопидогреля, спирт С6-С12 и разбавленная серная кислота реагируют с образованием полиморфной формы I соединения формулы (I); затем смесь фильтруют, промывают метил-третбутиловым эфиром. Соответственно реакционная смесь, описанная в вышеуказанной ссылке, содержит воду, в то время как эфир в упомянутой методике не используется.
В отличие от способа согласно изобретению в способе, раскрытом в заявке νθ 2005/100364, раствор основания (8)-(+)-клопидогреля в метил-трет-бутиловом эфире реагирует с серной кислотой без использования спирта.
В ходе проведенных экспериментов было неожиданно обнаружено, что, если растворить основание (8)-(+)-клопидогреля в растворителе, известном как антирастворитель, т.е. в эфире, и добавить к данному раствору смесь спирта с длинной цепью и серной кислоты, полученный продукт идентифицируется как полиморфная форма I соединения формулы (I) с помощью Э8С. ТОЛ, ИК и ΧΚΡΌ.
Данное является более неожиданным, поскольку в примерах предыдущих способов получения полиморфных форм соединения формулы (I) описывается применение растворителей, аналогичных использованным в настоящем изобретении, однако полиморфная форма I не получалась. Например, как описано в примере 10 ссылки νθ 2003/051362, основание (8)-(+)-клопидогреля растворяли в метил-третбутиловом эфире, затем добавляли серную кислоту и полученный продукт идентифицировали как полиморфную форму II. Далее, согласно примеру 23 ссылки νθ 2005/063708 при перемешивании аморфной формы в метил-трет-бутиловом эфире также получают полиморфную форму II.
В ходе наших начальных экспериментов, осуществляющих воспроизводимость вышеупомянутых известных способов получения, было установлено, что, если растворение гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля является неполным, может быть получена полиморфная форма II, поскольку нерастворенная часть гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля действует как затравочный кристалл во время процедуры осаждения.
В ходе наших дальнейших экспериментов был разработан новый способ получения полиморфной формы I соединения формулы (I), очень надежный и удобный для осуществления в промышленном масштабе.
На основе вышеуказанных экспериментов авторы неожиданно обнаружили, что способ согласно изобретению обеспечивает такую высокую надежность получения полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля, что полиморфная форма I получается, даже если количество полиморфной формы II, всегда присутствующей в следовых количествах, является преднамеренно увеличенным.
- 5 013543
Поскольку способ согласно изобретению осуществляется без воды, не может образовываться примесь карбоновой кислоты в результате гидролиза сложноэфирной группы; т.е. концентрация примесей в образующемся продукте не увеличивается.
В способе согласно изобретению полиморфная форма I гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля может быть получена с очень высокой чистотой и выходом; и выход, и чистота лучше, чем для продуктов, описанных в области техники.
Способ получения согласно изобретению становится более экономичным при использовании легко рециркулируемого эфира и малого количества спирта с длинной цепью.
Принимая во внимание вышеупомянутую техническую литературу, можно уверенно утверждать, что полиморфная форма I соединения формулы (I) не была получена по способу согласно изобретению.
Изобретение относится к способу получения фармацевтически применимой полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I) по реакции (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата с серной кислотой в присутствии растворителей, отличающемуся тем, что (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетат растворяют в эфире; данный раствор перемешивают с раствором спирта С6-Сц в серной кислоте; и полученный таким образом кристаллический продукт извлекают из маточного раствора.
Подробное изложение изобретения
Определения терминов и сокращений, используемых в настоящем документе, имеют следующие значения.
Используемый в настоящем документе термин при комнатной температуре относится к температурам примерно между 20 и 25°С.
Используемое в настоящем документе сокращение т.р. относится к температуре плавления.
Используемое в настоящем документе сокращение И8С означает дифференциальный сканирующий калориметрический анализ.
Используемое в настоящем документе сокращение „ТОЛ означает термогравиметрический анализ.
Используемое в настоящем документе сокращение ИК означает инфракрасные спектры.
Используемое в настоящем документе сокращение РХКП означает исследование порошковой рентгеновской дифракции.
Как правило, способ получения терапевтически применимой полиморфной формы I соединения формулы (I) согласно изобретению может осуществляться следующим образом. Соответственно к раствору спирта С6-Сц в серной кислоте добавляют раствор основания (8)-(+)-клопидогреля в эфире. После перемешивания смеси в течение 24-48 ч при комнатной температуре образующаяся полиморфная форма I гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля отделяется от маточного раствора. Порядок добавлений двух вышеуказанных растворов является взаимозаменяемым.
В способе согласно изобретению в качестве растворителя для растворения основания (8)-(+)-клопидогреля используют один или более простой эфир алифатического ряда с прямой или разветвленной цепью общей формулы См-О-Ст. где η и т могут быть различными или одинаковыми, п=1-4, а т=2-4; предпочтительно применяют метил-трет-бутиловый эфир.
В способе согласно изобретению в качестве спирта С6-С11 используют один или более с прямой или разветвленной цепью, алифатический или циклический, первичный, вторичный или третичный спирт, предпочтительно 1-деканол.
В способе согласно изобретению основание (8)-(+)-клопидогреля растворяют в 0,7-7,4-кратном, предпочтительно 7,4-кратном количестве эфира.
В способе согласно изобретению спирт используют в 0,8-4,1-кратном, предпочтительно 1,66-кратном количестве, исходя из массы основания (8)-(+)-клопидогреля.
В способе согласно изобретению эфир используется в 0,17-8,96-кратном, предпочтительно 4,45-кратном количестве, исходя из количества спирта, используемого в методике.
В способе согласно изобретению используют 0,9-1,25 мол.экв., предпочтительно 1 мол.экв. серной кислоты на 1 моль основания (8)-(+)-клопидогреля.
Концентрация серной кислоты, используемой в способе получения согласно изобретению, составляет 90-100 мас.%, предпочтительно 96 мас.%.
При методике согласно изобретению очень важно раздельное приготовление реагентов; а именно раствор основания (8)-(+)-клопидогреля в эфире и раствор спирта С6-С11 в серной кислоте должны приготавливаться раздельно. Также в способе согласно изобретению очень важно отношение реагентов.
Преимущество изобретения проявляется в том, что отношение растворителей друг к другу может изменяться в широких пределах.
Использование спирта в большом количестве (4,1-кратное количество, исходя из массы основания (8)-(+)-клопидогреля), а эфира в малом количестве (0,73-кратное количество, исходя из массы основания (8)-(+)-клопидогреля) приводит к низкому выходу, что показано в примере 1.
- 6 013543
Если порядок добавления двух растворов, используемых в методике, меняют на обратный, т.е. подкисленный спирт добавляют к раствору основания (8)-(+)-клопидогреля в эфире, также получают более низкий выход, как показано в примере 15.
В способе согласно изобретению кристаллизацию осуществляют предпочтительно в течение 24-48 ч.
Для получения полиморфной формы I соединения формулы (I) реакцию осуществляют предпочтительно при комнатной температуре.
В способе согласно изобретению выход составляет более 80%, более того, в лучшем случае почти 90%.
Способ согласно изобретению имеет преимущество в том, что, исходя из массы основания (8)-(+)клопидогреля, требуется только 1,66-кратное количество спирта с длинной цепью для получения выхода примерно 90%.
Смесь растворителей, используемая в способе согласно изобретению, более выгодна также с экологической точки зрения, так как эфирный компонент смеси растворителя может извлекаться простой перегонкой вследствие большой разности между температурами кипения и извлеченный эфир может быть снова повторно использован.
В способе получения согласно изобретению воду не используют, поэтому продукт не содержит карбоновую кислоту, возможную примесь в случае, если может происходить гидролиз сложного эфира.
Поскольку спирт с длинной цепью используется в малом количестве, а эфир может рециркулироваться, процесс согласно изобретению является экономичным.
Чем короче углеродная цепь используемого спирта, тем выше растворимость гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля, а увеличенная растворимость приводит к потере выхода, как показано в примере 9.
При использовании способа согласно изобретению для получения полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля формулы (I) отсутствует необходимость использования затравочных кристаллов.
Главное преимущество способа согласно изобретению состоит в том, что полиморфная форма I гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля образуется с большой надежностью даже в присутствии примеси полиморфной формы II гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля. Данный факт доказывается примером 13, в котором полиморфная форма I была получена, несмотря на намеренное добавление полиморфной формы II гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля к реагирующей смеси.
В способе согласно изобретению не являются существенными ни способ перемешивания, ни температура реакции.
Преимущества способа согласно изобретению следующие:
высокая степень чистоты полиморфа;
безопасная промышленная применимость;
высокий выход;
снижение нежелательных экологических эффектов;
меньшая загрязненность продукта;
использование затравочных кристаллов не является необходимым;
способ перемешивания не является существенным;
используемая температура не является существенной;
может использоваться серная кислота 90-100 мас.%;
отношение используемых растворителей может изменяться в широких пределах.
Изобретение поясняется следующими неограничивающими примерами.
Пример 1. Получение полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При комнатной температуре 0,54 мл серной кислоты (96 мас.%) добавили к 15 мл (12,4 г) 1-деканола при перемешивании, затем при комнатной температуре добавили в течение примерно 15 мин раствор 3,0 г основания (8)-(+)-клопидогреля в 3,0 мл (2,2 г) метил-трет-бутилового эфира, при этом выделяется трудный для перемешивания материал. При комнатной температуре реакционную смесь перемешивали в течение еще 48 ч, затем ее фильтровали и промывали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили в вакууме при температуре между 50-60°С. Было получено 2,2 г соединения формулы (I), которое было идентифицировано как полиморфная форма I на основе данных аналитических исследований.
Выход: 56,0%.
Температура плавления: 180-181°С (определена с помощью И8С).
- 7 013543
Пример 2. Получение полиморфной формы I гидросульфата (Б)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При комнатной температуре 0,72 мл (96% мас./мас.) серной кислоты добавили к 4 мл (3,3 г) 1-деканола при перемешивании. Затем раствор 4,0 г основания (Б)-(+)-клопидогреля в 20,0 мл (14,8 г) метил-трет-бутилового эфира добавили при комнатной температуре в течение примерно 15 мин, при этом выделяется трудный для перемешивания материал. При комнатной температуре реакционную смесь перемешивали в течение еще 26 ч, затем ее фильтровали и промывали метил-трет-бутиловым эфиром. Ее сушили в вакууме при температуре между 50-60°С до получения 4,58 г соединения формулы (I), которое было идентифицировано как полиморфная форма I на основе данных аналитических исследований.
Выход: 87,7%.
Температура плавления: 180-181°С (определена с помощью ЭБС).
Пример 3. Получение полиморфной формы I гидросульфата (Б)-(+)метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
Осуществляли методику, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо количества, используемого в примере 1, использовали 4 мл (3,3 г) 1-деканола, 0,68 мл (96 мас.%) серной кислоты, 4,0 основания г (Б)-(+)-клопидогреля и 40,0 мл (29,6 г) метил-трет-бутилового эфира. Вышеупомянутым образом было получено 4,52 г соединения формулы (I), которое было идентифицировано как полиморфная форма I на основе данных аналитических исследований.
Выход: 86,5%.
Температура плавления: 182-183°С (определена с помощью ЭБС).
Пример 4. Получение полиморфной формы I гидросульфата (Б)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При комнатной температуре 0,72 мл (96 мас.%) серная кислота была добавлена к 8 мл (6,6 г) 1-деканола при перемешивании. Затем при комнатной температуре в течение примерно 15 мин добавили раствор 4,0 г основания (Б)-(+)-клопидогреля в 40,0 мл (29,0 г) диизопропилового эфира, при этом выделяется трудный для перемешивания материал. При комнатной температуре реакционную смесь перемешивали в течение еще 26 ч, затем ее фильтровали и промывали диизопропиловым эфиром и сушили в вакууме при температуре между 50-60°С. Данным образом было получено 4,66 г соединения формулы (I), которое было идентифицировано как полиморфная форма I на основе данных аналитических исследований.
Выход: 89,3%.
Температура плавления: 180-181°С (определена с помощью ЭБС).
Пример 5. Получение полиморфной формы I гидросульфата (Б)-(+)метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При комнатной температуре 0,54 мл серной кислоты (96 мас.%) добавили к 6 мл (5,0 г) 1-деканола при перемешивании. Затем раствор 3,0 г основания (Б)-(+)-клопидогреля в 30,0 мл (21,2 г) диэтилового эфира добавили при комнатной температуре в течение примерно 15 мин, при этом выделяется трудный для перемешивания материал. При комнатной температуре реакционную смесь перемешивали в течение еще 48 ч, затем фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при температуре между 50-60°С. Данным образом было получено 3,29 г соединения формулы (I), которое было идентифицировано как полиморфная форма I на основе данных аналитических исследований.
Выход: 84,0%.
Температура плавления: 184-185°С (определена с помощью ЭБС).
Пример 6. Получение полиморфной формы I гидросульфата (Б)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При комнатной температуре 1,8 мл серной кислоты (96 мас.%) добавили к 20 мл (16,6 г) 1-деканола при перемешивании. Затем при комнатной температуре добавили раствор 10,0 г основания (Б)-(+)клопидогреля в 100 мл (74,0 г) метил-трет-бутилового эфира в течение примерно 15 мин, при этом выделяется трудный для перемешивания материал. При комнатной температуре реакционную смесь перемешивали в течение еще 48 ч, затем фильтровали и промывали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили в вакууме при температуре между 50-60°С. Вышеупомянутым образом было получено 11,5 г соединения формулы (I), которое было идентифицировано как полиморфная форма I на основе данных аналитических исследований.
Выход: 88,1%.
Температура плавления: 184-185°С (определена с помощью ЭБС).
Для аналитического исследования полученных таким образом соединений использовались следующие устройства: калориметр БЫтабхи ЭБС-50. ТА ИгЛгишсп^ ЭБС 010 и ТО 050. спектрофотометр Νίοοίοΐ 380 РТГО и прибор для исследования рентгеновской дифракции Ρΐιίΐίρδ Ρν 1840.
- 8 013543
Краткое описание чертежей
Для подтверждения способа согласно изобретению приложены фиг. 1-4.
Фиг. 1 представляет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)ацетата формулы (I), полученной согласно примеру 6.
Фиг. 2 показывает опытные данные термогравиметрического анализа (ТОЛ) полиморфной формы I (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетат гидросульфата формулы (I), полученной согласно примеру 6.
Фиг. 3 представляет инфракрасный (ИК) спектр полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I), полученной согласно примеру 6.
Фиг. 4 показывает изображение порошковой рентгеновской дифракции (РХКП) полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I), полученной согласно примеру 6.
Пример 7. Получение полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При комнатной температуре 0,54 мл (96 мас.%) серной кислоты добавили к 6 мл (5,0 г) 1-нонанола при перемешивании. Затем раствор 3,0 г основания (8)-(+)-клопидогреля в 30,0 мл (22,2 г) метил-третбутилового эфира добавили при комнатной температуре в течение примерно 15 мин, при этом выделяется трудный для перемешивания материал. При комнатной температуре реакционную смесь перемешивали в течение еще 48 ч и фильтровали, промывали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили в вакууме при температуре между 50-60°С. Вышеупомянутым образом было получено 3,36 г соединения формулы (I). Аналитические данные подтверждают, что соединение является полиморфной формой I.
Выход: 85,8%.
Температура плавления: 182-183°С (определена с помощью И8С).
Пример 8. Получение полиморфной формы I (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4Н]-ацетат гидросульфата формулы (I).
При использовании методики, описанной в примере 7, было получено соединение формулы (I) с тем отличием, что вместо 1-нонанола использовали 6 мл (5,0 г) 1-деканола. Данным образом было получено 3,44 г соединения формулы (I), которое было идентифицировано аналитическими испытаниями как полиморфная форма I.
Выход: 87,9%.
Температура плавления: 182-183°С (определена с помощью И8С).
Пример 9. Получение полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При использовании методики, описанной в примере 7, было получено соединение формулы (I) с тем отличием, что вместо 1-нонанола использовали 6 мл (4,9 г) 1-гептанола. Данным образом было получено 2,63 г соединения формулы (I), которое было идентифицировано аналитическими испытаниями как полиморфная форма I.
Выход: 67,2%.
Температура плавления: 183-184°С (определена с помощью И8С).
Пример 10. Получение полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При использовании методики, описанной в примере 7, было получено соединение формулы (I) с тем отличием, что вместо 1-нонанола использовали 6 мл (5,7 г) циклогексанола. Данным образом было получено 3,25 г соединения формулы (I), которое было идентифицировано аналитическими испытаниями как полиморфная форма I.
Выход: 83,0%.
Температура плавления: 181-182°С (определена с помощью Э8С).
Пример 11. Получение полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При использовании методики, описанной в примере 1, было получено соединение формулы (I), за исключением того, что вместо количества, используемого в методике примера 1, использовали 6 мл (5,0 г) 1-деканола, 0,59 мл (90% мас./мас.) серной кислоты, 3,0 г основания (8)-(+)-клопидогреля и 30,0 мл (22,2 г) метил-трет-бутилового эфира. Данным образом было получено 3,55 г соединения формулы (I), которое было идентифицировано аналитическими испытаниями как полиморфная форма I.
Выход: 89,4%.
Температура плавления: 182-183°С (определена с помощью Э8С).
- 9 013543
Пример 12. Получение полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При использовании методики, описанной в примере 11, было получено соединение формулы (I) с теми изменениями, что вместо 0,59 мл (90 мас.%) серной кислоты использовали 0,54 мл (96 мас.%) серной кислоты, кроме того, добавление раствора основания клопидогреля в эфире и перемешивание реакционной смеси осуществляли при температуре между 30-35°С в течение 48 ч. Данным образом было получено 3,29 г указанного в заголовке соединения. Аналитические испытания подтвердили, что продукт является полиморфной формой I.
Выход: 84,0%.
Температура плавления: 181-182°С (определена с помощью Э8С).
Пример 13. Получение полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с1пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При комнатной температуре 0,51 мл (96 мас.%) серной кислоты добавили к 6 мл (5,0 г) 1-деканола при перемешивании. К раствору 3,0 г основания (8)-(+)-клопидогреля в 30,0 мл (22,2 г) метил-третбутилового эфира добавили 0,05 г полиморфной формы II гидросульфата (8)-(+)-клопидогреля, затем полученную суспензию добавили к вышеупомянутому раствору 1-деканола в серной кислоте при комнатной температуре в течение примерно 15 мин. При этом из реакционной смеси выделяется трудный для перемешивания материал. При комнатной температуре реакционную смесь перемешивали в течение еще 48 ч, затем ее фильтровали, промывали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили в вакууме при температуре между 50-60°С. Данным образом было получено 3,19 г продукта, который был идентифицирован аналитическими испытаниями как полиморфная форма I.
Выход: 81,4%.
Температура плавления: 181-182°С (определена с помощью Э8С).
Пример 14. Получение полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При комнатной температуре 0,67 мл (96 мас.%) серной кислоты добавили к 3,75 мл (3,1 г) 1-деканола при перемешивании. К раствору 3,75 г основания (8)-(+)-клопидогреля в 18,8 мл (13,9 г) метил-трет-бутилового эфира добавили вышеупомянутый раствор 1-деканола в серной кислоте при комнатной температуре в течение примерно 15 мин, при этом выделяется трудный для перемешивания материал. При комнатной температуре реакционную смесь перемешивали в течение еще 26 ч, затем ее фильтровали, промывали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили в вакууме при температуре между 50-60°С. Данным образом было получено 3,96 г продукта, который был идентифицирован аналитическими испытаниями как полиморфная форма I.
Выход: 80,9%.
Температура плавления; 181-182°С (определена с помощью Э8С).
Пример 15. Получение полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I).
При использовании методики, описанной в примере 14, был получен указанный в заголовке продукт с тем различием, что вместо количеств примера 14 использовали 4 мл (3,3 г) 1-деканола, 0,72 мл (96 мас.%) серной кислоты, 4,0 г основания (8)-(+)-клопидогреля и 40,0 мл (29,6 г) метил-третбутилового эфира и реакционную смесь перемешивали в течение еще 24 ч. Данным образом было получено 3,27 г продукта, который был идентифицирован аналитическими испытаниями как полиморфная форма I.
Выход: 62,6%.
Температура плавления: 182-183°С (определена с помощью Э8С).
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения фармацевтически применимой полиморфной формы I гидросульфата (8)-(+)метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата формулы (I) о;,^осн.(I) путем реакции (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата и серной кислоты в присутствии растворителей, который включает растворение (8)-(+)-метил-а-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата в простом эфире; смешивание данного раствора с раствором спирта С6-С11 и серной кислоты и извлечение полученного таким образом соединения формулы (I) из маточного раствора.
- 2. Способ по п.1, в котором используют один или более простой алифатический эфир с прямой или разветвленной цепью общей формулы Сп-О-Ст, где η и т могут быть различными или одинаковыми и η равно 1-4, а т равно 2-4.
- 3. Способ по п.2, в котором используют метил-трет-бутиловый эфир.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором используют один или более линейный или разветвленный, алифатический или циклический, первичный, вторичный или третичный спирт С6-Сц.
- 5. Способ по п.4, в котором используют 1-деканол.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4Н)-ацетат растворяют в 0,7-7,4-кратном количестве эфира.
- 7. Способ по п.6, в котором (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)ацетат растворяют в 7,4-кратном количестве эфира.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, в котором спирт используют в 0,8-4,1-кратном количестве, исходя из массы (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата.
- 9. Способ по п.8, в котором спирт используют в 1,66-кратном количестве, исходя из массы (8)-(+)метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором эфир используют в 0,17-8,96-кратном количестве, исходя из массы спирта.
- 11. Способ по п.10, в котором эфир используют в 4,45-кратном количестве, исходя из массы спирта.
- 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором используют 0,9-1,25 мольных эквивалентов серной кислоты на 1 моль (8)-(+)-метил-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата.
- 13. Способ по п.12, в котором используют 1 мол.экв. серной кислоты на 1 моль (8)-(+)-метил-а-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ацетата.
- 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором используют серную кислоту с концентрацией 90-100 мас.%.
- 15. Способ по п.14, в котором используют серную кислоту с концентрацией 96 мас.%.
- 16. Способ по любому из пп.1-15, в котором кристаллизацию осуществляют в течение 24-48 ч.
- 17. Способ по любому из пп.1-16, в котором реакцию проводят при комнатной температуре.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0600194A HU228030B1 (en) | 2006-03-09 | 2006-03-09 | Process for producing the polymorphic i form of (s)-(+)-methyl-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5- yl)-acetate |
| PCT/HU2007/000021 WO2007102037A2 (en) | 2006-03-09 | 2007-03-08 | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF POLYMORPH FORM I OF (S)-(+)-METHYL-α-(2-CHLOROPHENYL)-6,7-DYHIDRO-THIENO-[3,2-c]PYRIDINE-5(4H)-ACETATE HYDROGEN SULFATE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801963A1 EA200801963A1 (ru) | 2009-02-27 |
| EA013543B1 true EA013543B1 (ru) | 2010-06-30 |
Family
ID=89986636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801963A EA013543B1 (ru) | 2006-03-09 | 2007-03-08 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ I ГИДРОСУЛЬФАТА (S)-(+)-МЕТИЛ-α-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИН-5(4H)-АЦЕТАТА |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090093635A1 (ru) |
| EP (1) | EP2010545A2 (ru) |
| JP (1) | JP2009529521A (ru) |
| KR (1) | KR20080110795A (ru) |
| CN (1) | CN101600721A (ru) |
| AU (1) | AU2007222234A1 (ru) |
| CA (1) | CA2640242A1 (ru) |
| EA (1) | EA013543B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20104957B (ru) |
| HU (1) | HU228030B1 (ru) |
| IL (1) | IL192825A0 (ru) |
| MX (1) | MX2008011485A (ru) |
| NO (1) | NO20084217L (ru) |
| WO (1) | WO2007102037A2 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011042804A2 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
| WO2011051976A2 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
| CN103951675A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| KR102188371B1 (ko) | 2020-09-09 | 2020-12-08 | (주)세명이앤씨 | 발전효율 증대 및 안전사고 예방 태양광 발전 시스템 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003051362A2 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| WO2005063708A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-07-14 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate |
| WO2005100364A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-27 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Novo Mesto | Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6767913B2 (en) * | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) * | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| EP1772455A3 (en) * | 2004-03-05 | 2007-06-27 | IPCA Laboratories Limited | Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate |
-
2006
- 2006-03-08 US US12/282,037 patent/US20090093635A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-09 HU HU0600194A patent/HU228030B1/hu unknown
-
2007
- 2007-03-08 CA CA002640242A patent/CA2640242A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-08 AU AU2007222234A patent/AU2007222234A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-08 MX MX2008011485A patent/MX2008011485A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-03-08 KR KR1020087024578A patent/KR20080110795A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-03-08 JP JP2008557836A patent/JP2009529521A/ja not_active Withdrawn
- 2007-03-08 EA EA200801963A patent/EA013543B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-03-08 CN CNA2007800074408A patent/CN101600721A/zh active Pending
- 2007-03-08 EP EP07733839A patent/EP2010545A2/en not_active Withdrawn
- 2007-03-08 WO PCT/HU2007/000021 patent/WO2007102037A2/en active Application Filing
- 2007-03-08 GE GEAP200710929A patent/GEP20104957B/en unknown
-
2008
- 2008-07-15 IL IL192825A patent/IL192825A0/en unknown
- 2008-10-08 NO NO20084217A patent/NO20084217L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003051362A2 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| WO2005063708A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-07-14 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate |
| WO2005100364A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-27 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Novo Mesto | Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101600721A (zh) | 2009-12-09 |
| WO2007102037A3 (en) | 2008-11-13 |
| HU0600194D0 (en) | 2006-05-29 |
| HUP0600194A2 (en) | 2007-09-28 |
| EA200801963A1 (ru) | 2009-02-27 |
| US20090093635A1 (en) | 2009-04-09 |
| IL192825A0 (en) | 2009-08-03 |
| MX2008011485A (es) | 2009-03-05 |
| CA2640242A1 (en) | 2007-09-13 |
| GEP20104957B (en) | 2010-04-12 |
| JP2009529521A (ja) | 2009-08-20 |
| HU228030B1 (en) | 2012-08-28 |
| AU2007222234A1 (en) | 2007-09-13 |
| EP2010545A2 (en) | 2009-01-07 |
| NO20084217L (no) | 2008-12-08 |
| WO2007102037A2 (en) | 2007-09-13 |
| KR20080110795A (ko) | 2008-12-19 |
| HUP0600194A3 (en) | 2007-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7714133B2 (en) | Method for manufacturing crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate | |
| US20080242858A1 (en) | Process For the Preparation of Cefixime | |
| US11059777B2 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| TWI633109B (zh) | 於製備式ｉ之吡啶并吡咯烯（ｐｙｒｉｐｙｒｏｐｅｎｅ）化合物之方法 | |
| CA2663737A1 (en) | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form | |
| EA013543B1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ I ГИДРОСУЛЬФАТА (S)-(+)-МЕТИЛ-α-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИН-5(4H)-АЦЕТАТА | |
| US9776953B2 (en) | Isolation and purification of 6-aminocaproic acid | |
| WO2019233498A1 (zh) | 顺式-对位取代的环己基氨基腈盐及其制备方法 | |
| US20060205766A1 (en) | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate | |
| JP2013523837A (ja) | プラスグレル塩の結晶性形態 | |
| US10934269B2 (en) | Process for preparation of apalutamide | |
| WO2018008219A1 (ja) | アジルサルタン中間体、アジルサルタン、及びこれらの製造方法 | |
| WO2008118030A1 (en) | Process for preparation of pure polymorphic form 1 of clopidogrel hydrogensulfate | |
| US9580458B2 (en) | Polymorphic form of sodium hyodeoxycholate (NaHDC) and its preparation process | |
| WO2006122444A1 (fr) | Procede de preparation de chloramine-phosphore | |
| AU2016268344B2 (en) | Preparation of sufentanil citrate and sufentanil base | |
| US20230331766A1 (en) | Method for mass-producing sodium taurodeoxycholate | |
| US20070167477A1 (en) | Processes to prepare finasteride polymorphs | |
| US10711030B2 (en) | Process for the preparation of allopregnanolone | |
| US10807965B2 (en) | Process for preparation of apalutamide | |
| KR20090058791A (ko) | 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법 | |
| CN117003689A (zh) | 一种碘解磷定的晶型及其制备方法 | |
| JP2005298458A (ja) | ベンゾフェノン誘導体の製造方法 | |
| US6916792B2 (en) | Process for preparing erythromycin compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |