JP2009516194A - ククルビツリルを結合されたシリカゲルを用いた静止相およびカラム、そして該カラムを用いたタキソールの分離方法 - Google Patents

ククルビツリルを結合されたシリカゲルを用いた静止相およびカラム、そして該カラムを用いたタキソールの分離方法 Download PDF

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Abstract

ククルビツリルを結合されたシリカゲルを用いた静止相およびカラム、そして該カラムを用いたタキサンの分離方法を提供する。該タキサンの分離方法は、（a）化学式1または2で表示されるククルビツリルと、化学式3で表示される変形されたシリカゲルとが共有結合されたククルビツリル結合シリカゲルを含む静止相を充填し、タキサン分離用カラムを準備する段階と、（b）タキサン粉末を所定の溶媒に溶かしてタキサン含有溶液を製造する段階と、（c）段階（b）で得られたタキサン含有溶液を段階（a）で得られたカラムに適用する段階と、（d）移動相溶媒をカラムに提供し、カラムからタキサン抽出物を抽出する段階と、（e）段階（d）で得られたタキサン抽出物からタキサンを精製する段階とを含む。これにより、低純度の原料タキサン抽出物から高純度のタキサンを分離することができる。

Description

技術分野
本発明は、ククルビツリルを結合されたシリカゲルを用いた静止相およびカラム、そして前記カラムを用いたタキサンの分離方法に係り、具体的には、精製コストを節減してタキサンの高純度精製を可能にする静止相およびカラム、そして前記カラムを用いたタキサンの分離方法に関する。
背景技術
パクリタキセル（paclitaxel）は、これまでの15年間で最も重要な抗ガン剤の一つとして知られている。パクリタキセルを含むタキサン（taxane）と呼ばれる天然産物の部類は、ガン関連疾患の治療剤として知られており、多くの他の薬剤に拡大適用される。パクリタキセルは、イチイ科であるタイヘイヨウイチイ（Taxus Brevifolia）の樹皮から抽出された天然産物であるタキサンに含まれている。タキサンのソースとしては、それ以外にも、セイヨウイチイ（Taxus baccata）、カナダイチイ（Taxus canadensis）、ヒマラヤイチチ（Taxus wallichiana）、タキサス・ユンナネンシス（Taxus yunnanensis）、Taxus densiformis、Taxus hicksii、タキサス・ワルディ（Taxus wardii）、イチイ（Taxus cuspidata）、スズメノヤリ（Taxus capitata）、およびTaxus brownieなどがある（Miller et al. J. Org. Chem., 46: 1469(1981)（非特許文献1）; McLaughlin et al. J. Nat. Prod., 44: 321(1981)（非特許文献2）; Kingston et al. J. Nat. Prod., 45: 466(1982)（非特許文献3））。
また、タキサンのソースとしては、植物細胞培養（in−vitro）（米国特許第5,019,504号明細書（特許文献1）；同5,637,484号明細書（特許文献2）；同5,665,576号明細書（特許文献3）；同5,871,979号明細書（特許文献4））、菌類（fungus）（米国特許第5,322,779号明細書（特許文献5））、およびバクテリア（米国特許第5,561,055号明細書（特許文献6））などがある。
タキサン、すなわち原料タキサン抽出物は、草創期である1960年代には、薬剤スクリーン用としてテストされ、その有効成分（パクリタキセル）が1971年に、ワニら（Wani et al.,）により分離され、ワニらのチームによりその化学構造が明らかになった。パクリタキセルは、動物において多数の充実性腫瘍（solid tumors）だけではなく、黒色腫細胞（melanoma cells）、白血病（leukemia）、多様なガン、肉腫、および非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphomas）にわたる広範囲な抗ガン活動に有効である。臨床研究は、パクリタキセルがガンに対して唯一の戦闘能を有しているということを示唆する。従って、タキソール（商標）およびその半合成類似物であるドセタキセル（タキソテレ（商標））が現在（単一の薬剤として、またはシスプラチンのような他の薬剤と組み合わせて）卵巣ガン、乳ガン、および非小細胞（non-small-cell）肺ガンの治療用に使われている。
パクリタキセルおよび他のタキサンの分析は、多重モードの薄層クロマトグラフィ、マイセラー動電クロマトグラフィ、直列式質量分析機およびガスクロマトグラフィが報告されているが、主に逆相HPLC（reverse phase High Performance Liquid Chromatography）により行われる。逆相HPLCは、タキサンの結晶のためにさらに便利に使われ、植物材料および生物学的流体いずれについても、その分離能力が最近テオドリディスら（Theodoridis, et al.,）により検討された（Phytochem. Anal. 7: 169-184, 1996（非特許文献4））。シリカ、アルミナ、C18およびC8のようなアルキルと結合されたシリカ樹脂、そしてポリスチレンジビニルベンゼン樹脂がタキサン混合物の良好な分離のために、HPLCカラムに適用されて使われている。タキサンの適した分離のために、研究者らは、フェニル、ビフェニル、ペンタフルオロフェニル、およびシアノの結合されたシリカゲルのような多様な機能化されたアルキル基鎖の結合されたシリカゲルを開発した。論評記事で、ケッチャムら（Ketchum, et al.； J. Liq. Chromatogr. 16: 2519-2530, 1993（非特許文献5））は、タキサンの分離に対するかような静止相カラム選択度の効果を議論した。さらに、最近の研究により、さらにタキサン分離用のポリフッ化逆相カラムが報告された（Anal. Chim. Acta., 319: 187-190, 1996（非特許文献6））。カラム材料についての集中的な研究に立脚し、いくつかの商業的企業は、フェノメネックス（Phenomenex）、Curosil、Whatman TAC1、Metachem Taxil、およびゾルバックスSW−タキサン（Zorbax SW-Taxane）のような多様なシリカの結合されたカラムを開発した。しかし、かようなカラムのうちいくつかは、バーク抽出物（bark extract）にさらに適し、他のいくつかは、ニードル抽出物（needle extract）にさらに適している。最近では、タキサンの分離のために、高分子のコーティングされたシリカ材料がさらに調査された（PCT国際公開 No.WO 2004／083176（特許文献7））。
しかし、精製工程の本質上、かようなあらゆる媒介体は、精製コストや精製後の純度などの観点で、いくつかの限界を有することがある。従って、精製コストを節減し、かつ純度を高めることができるタキサン精製技術が要求されるのである。
米国特許第5,019,504号 米国特許第5,637,484号 米国特許第5,665,576号 米国特許第5,871,979号 米国特許第5,322,779号 米国特許第5,561,055号明細書 WO 2004／083176 Miller et al. J. Org. Chem., 46: 1469(1981) McLaughlin et al. J. Nat. Prod., 44: 321(1981) Kingston et al. J. Nat. Prod., 45: 466(1982) Theodoridis, et al., Phytochem. Anal. 7: 169-184, 1996 Ketchum, et al.； J. Liq. Chromatogr. 16: 2519-2530, 1993 Anal. Chim. Acta., 319: 187-190, 1996
発明の詳細な説明
発明の技術的目標
本発明がなそうとする技術的課題は、精製コストが節減され、かつタキサンの高純度精製の可能なククルビツリルを結合されたシリカゲルを採用したタキサン分離用の静止相を提供することである。
本発明がなそうとする他の技術的課題はまた、精製コストが節減され、かつタキサンの高純度精製の可能な前記ククルビツリルを結合されたシリカゲルを採用した静止相を具備するタキサン分離用カラムを提供することである。
本発明がなそうとするさらに他の技術的課題は、精製コストが節減され、かつタキサンの高純度精製の可能な前記ククルビツリルを結合されたシリカゲルを採用した静止相を具備するカラムを利用し、タキサンを分離する方法を提供することである。
発明の開示
本発明によれば、下記化学式1または2で表示されるククルビツリルと、化学式3で表示される変形されたシリカゲルとが共有結合されたククルビツリル結合シリカゲルを含むタキサン分離用の静止相が提供される：
Figure 2009516194
式中、R1のうち少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルオキシ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルチオールオキシ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシロキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC6−C30アリールオキシ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルオキシ基；置換または非置換のC1−C30アルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルチオ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルチオ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルチオ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルチオ基、置換または非置換のC6−C30アリールチオ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルチオ基；置換または非置換のC1−C30アルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルケニルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキニルアミン基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルアミン基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−チオカルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルボニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルヘテロアルキル−アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルアミン基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルアミン基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルアミン基、置換または非置換のC6−C30アリールアミン基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルアジド基、置換または非置換のC1−C30アリールアジド基、置換または非置換のC1−C30アルキルカルボキシルアジド基、および置換または非置換のC1−C30アリールカルボキシルアジド基からなる群より選択され、前記XはO、S、またはNHであり、前記nは4から20までの整数であり、
Figure 2009516194
式中、Rのうち少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルオキシ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルチオールオキシ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシロキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC6−C30アリールオキシ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルオキシ基；置換または非置換のC1−C30アルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルチオ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルチオ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルチオ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルチオ基、置換または非置換のC6−C30アリールチオ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルチオ基；置換または非置換のC1−C30アルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルケニルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキニルアミン基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルアミン基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−チオカルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルボニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルヘテロアルキル−アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルアミン基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルアミン基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルアミン基、置換または非置換のC6−C30アリールアミン基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルアジド基、置換または非置換のC1−C30アリールアジド基、置換または非置換のC1−C30アルキルカルボキシルアジド基、および置換または非置換のC1−C30アリールカルボキシルアジド基からなる群より選択され、前記XはO、S、またはNHであり、前記nは3から19までの整数であり、
Figure 2009516194
式中、R2は、C2−C10のアルキル部分を有するアルキルチオール基、C2−C10のアルキル部分を有するアルキルアミン基、C2−C10のアルキル部分を有するエポキシアルキルオキシアルキル基、C2−C10のアルキル部分を有するイソシアナートアルキル基、C2−C10のアルキル部分を有するハロゲン処理されたアルキル基、またはヒドロキシ基である。
前記化学式1または2のククルビツリルと前記化学式3の変形されたシリカゲルは、下記化学式4のシランリンカを介して共有結合される：
Figure 2009516194
式中、Yは、チオール基、アミノ基、エポキシ基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、ヒドロキシ基、カルボキシル化されたハロゲン、アジド基、アルケニルオキシ基、カルボニルアルキルオキシ基、チオアルキルオキシ基、アルキルチオールオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基、アルキルシリルオキシ基、アミノアルキルオキシ基、アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、カルボニルアルキルチオ基、チオアルキルチオ基、ヒドロキシアルキルチオ基、アルキルシリルチオ基、アミノアルキルチオ基、アミノアルキルチオールアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、アルキルアミン基、アルケニルアミン基、アルキニルアミン基、カルボニルアルキルアミン基、チオアルキルアミン基、ヒドロキシアルキルアミン基、アルキルシリルアミン基、アミノアルキルアミン基、アミノアルキルチオールアルキルアミン基、シクロアルキルアミン基、ヘテロシクロアルキルアミン基、アリールアミン基、アリールアルキルアミン基、ヘテロアリールアミン基、およびヘテロアリールアルキルアミン基からなる群より選択され、aは1から10までの整数であり、R3は、水素、ハロゲン原子、アリル基、C1−C20アルキル基、C1−C20ハロゲン処理されたアルキル基、およびC1−C20アルキルオキシ基からなる群より選択される。
本発明の他の実施例によれば、前記化学式4のR3は−OC2H5であり、YはNCOであり、aは3である。
本発明のさらに他の実施例によれば、前記ククルビツリル結合シリカゲルは、下記化学式5または6で表示される：
Figure 2009516194
式中、nは4から20までの整数であり、
Figure 2009516194
式中、nは4から20までの整数である。
本発明のさらに他の実施例によれば、前記化学式1のR1のうち少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ基、アミノフェニル基、アリルオキシ基、ハロゲンメチル基、およびC1−C10アミノアルキル基からなる群より選択され、XはOであり、nは7である。本発明の望ましい実施例によれば、前記ハロゲンメチル基は、ブロモメチル基、フルオロメチル基、またはヨードメチル基である。
本発明のさらに他の実施例によれば、前記化学式1のR1は、いずれもヒドロキシ基である。
本発明のさらに他の実施例によれば、前記化学式2のRのうち少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ基、アミノフェニル基、アリルオキシ基、ハロゲンメチル基、およびC1−C10アミノアルキル基からなる群より選択され、XはOであり、nは6である。本発明の望ましい実施例によれば、前記ハロゲンメチル基は、ブロモメチル基、フルオロメチル基、またはヨードメチル基である。
本発明のさらに他の実施例によれば、前記化学式2のRは、いずれもC6H5−NH2である。
本発明のさらに他の実施例によれば、前記化学式3のR2は、ヒドロキシ基である。
また、本発明によれば、前記実施例のうち、いずれかの一実施例による静止相を充填したタキサン分離用カラムが提供される。
また、本発明によれば、（a）下記化学式1または2で表示されるククルビツリルと、化学式3で表示される変形されたシリカゲルとが共有結合されたククルビツリル結合シリカゲルを含む静止相を充填し、タキサン分離用カラムを準備する段階と、（b）タキサン粉末を所定の溶媒に溶かしてタキサン含有溶液を製造する段階と、（c）段階（b）で得られたタキサン含有溶液を段階（a）で得られたカラムに適用する段階と、（d）移動相溶媒を前記カラムに提供し、カラムからタキサン抽出物を抽出する段階と、（e）段階（d）で得られたタキサン抽出物からタキサンを精製する段階とを含むタキサン分離方法が提供される：
Figure 2009516194
式中、R1のうち少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルオキシ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルチオールオキシ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシロキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC6−C30アリールオキシ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルオキシ基；置換または非置換のC1−C30アルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルチオ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルチオ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルチオ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルチオ基、置換または非置換のC6−C30アリールチオ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルチオ基；置換または非置換のC1−C30アルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルケニルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキニルアミン基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルアミン基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−チオカルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルボニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルヘテロアルキル−アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルアミン基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルアミン基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルアミン基、置換または非置換のC6−C30アリールアミン基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルアジド基、置換または非置換のC1−C30アリールアジド基、置換または非置換のC1−C30アルキルカルボキシルアジド基、および置換または非置換のC1−C30アリールカルボキシルアジド基からなる群より選択され、前記XはO、S、またはNHであり、前記nは4から20までの整数であり、
Figure 2009516194
式中、Rのうち少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルオキシ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルチオールオキシ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシロキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC6−C30アリールオキシ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルオキシ基；置換または非置換のC1−C30アルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルチオ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルチオ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルチオ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルチオ基、置換または非置換のC6−C30アリールチオ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルチオ基；置換または非置換のC1−C30アルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルケニルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキニルアミン基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルアミン基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−チオカルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルボニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルヘテロアルキル−アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルアミン基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルアミン基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルアミン基、置換または非置換のC6−C30アリールアミン基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルアジド基、置換または非置換のC1−C30アリールアジド基、置換または非置換のC1−C30アルキルカルボキシルアジド基、および置換または非置換のC1−C30アリールカルボキシルアジド基からなる群より選択され、前記XはO、S、またはNHであり、前記nは3から19まで間の整数であり、
Figure 2009516194
式中、R2は、C2−C10のアルキル部分を有するアルキルチオール基、C2−C10のアルキル部分を有するアルキルアミン基、C2−C10のアルキル部分を有するエポキシアルキルオキシアルキル基、C2−C10のアルキル部分を有するイソシアナートアルキル基、C2−C10のアルキル部分を有するハロゲン処理されたアルキル基、またはヒドロキシ基である。
前記化学式1または2のククルビツリルと前記化学式3の変形されたシリカゲルは、下記化学式4のシランリンカを介して共有結合される：
Figure 2009516194
式中、Yは、チオール基、アミノ基、エポキシ基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、ヒドロキシ基、カルボキシル化されたハロゲン、アジド基、アルケニルオキシ基、カルボニルアルキルオキシ基、チオアルキルオキシ基、アルキルチオールオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基、アルキルシリルオキシ基、アミノアルキルオキシ基、アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、カルボニルアルキルチオ基、チオアルキルチオ基、ヒドロキシアルキルチオ基、アルキルシリルチオ基、アミノアルキルチオ基、アミノアルキルチオールアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、アルキルアミン基、アルケニルアミン基、アルキニルアミン基、カルボニルアルキルアミン基、チオアルキルアミン基、ヒドロキシアルキルアミン基、アルキルシリルアミン基、アミノアルキルアミン基、アミノアルキルチオールアルキルアミン基、シクロアルキルアミン基、ヘテロシクロアルキルアミン基、アリールアミン基、アリールアルキルアミン基、ヘテロアリールアミン基、およびヘテロアリールアルキルアミン基からなる群より選択され、aは1から10までの整数であり、R3は、水素、ハロゲン原子、アリル基、C1−C20アルキル基、C1−C20ハロゲン処理されたアルキル基、およびC1−C20アルキルオキシ基からなる群より選択される。
本発明の他の実施例によれば、前記化学式4のR3は−OC2H5であり、YはNCOであり、aは3である。
本発明の他の実施例によれば、前記ククルビツリル結合シリカゲルは、下記化学式5または6で表示される：
Figure 2009516194
式中、nは4から20までの整数であり、
Figure 2009516194
式中、nは4から20までの整数である。
本発明のさらに他の実施例によれば、タキサン抽出物からのタキサン精製は、有機溶媒を除去するために前記タキサン抽出物を真空蒸留し、タキサン濃縮物を得る段階と、前記タキサン濃縮物を結晶化させる段階とを含む。
タキサン抽出物からのタキサン精製は、前記タキサン濃縮物を結晶化させる段階後に、前記タキサン濃縮物を凍結乾燥させる段階をさらに含む。
本発明の望ましい実施例によれば、前記化学式1のR1と、前記化学式2のRとの具体的な例は、前述の実施例と同一または類似している。
発明の効果
本発明によれば、精製コストが節減され、かつタキサンの高純度精製の可能なククルビツリルを結合されたシリカゲルを採用したタキサン分離用の静止相が提供されうる。
また本発明によれば、精製コストが節減され、かつタキサンの高純度精製の可能な前記ククルビツリルを結合されたシリカゲルを採用した静止相を具備するタキサン分離用カラムが提供されうる。
また本発明によれば、精製コストが節減され、かつタキサンの高純度精製の可能な前記ククルビツリルを結合されたシリカゲルを採用した静止相を具備するカラムを利用してタキサンを分離する方法が提供されうる。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、ここで添付の図面を参照して、本発明による実施例についてさらに具体的に説明をする。
本発明は、下記化学式1または2で表示されるククルビツリルと、化学式3で表示される変形されたシリカゲルとが共有結合されたククルビツリル結合シリカゲルを含む、タキサン分離用の静止相を提供する。
Figure 2009516194
式中、R1のうち少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルオキシ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルチオールオキシ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシロキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC6−C30アリールオキシ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルオキシ基；置換または非置換のC1−C30アルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルチオ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルチオ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルチオ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルチオ基、置換または非置換のC6−C30アリールチオ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルチオ基；置換または非置換のC1−C30アルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルケニルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキニルアミン基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルアミン基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−チオカルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルボニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルヘテロアルキル−アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルアミン基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルアミン基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルアミン基、置換または非置換のC6−C30アリールアミン基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルアジド基、置換または非置換のC1−C30アリールアジド基、置換または非置換のC1−C30アルキルカルボキシルアジド基、および置換または非置換のC1−C30アリールカルボキシルアジド基からなる群より選択され、前記XはO、S、またはNHであり、前記nは4から20までの整数である。
ここで、R1は、前記化学式1に含まれた2つのR1のうちいずれか一つを示す。
またここで、R1のうち少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ基、アミノフェニル基、アリルオキシ基、ハロゲンメチル基、およびC1−C10アミノアルキル基からなる群より選択され、XはOであり、nは7であることが望ましく、さらに望ましくはR1は、いずれもヒドロキシ基である。
また、前記ハロゲンメチル基は、ブロモメチル基、フルオロメチル基、またはヨードメチル基であることが望ましいが、本発明がこれに限定されるものではない。
Figure 2009516194
式中、Rのうち少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルオキシ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルチオールオキシ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシロキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC6−C30アリールオキシ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルオキシ基；置換または非置換のC1−C30アルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルチオ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルチオ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルチオ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルチオ基、置換または非置換のC6−C30アリールチオ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルチオ基；置換または非置換のC1−C30アルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルケニルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキニルアミン基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルアミン基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−チオカルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルボニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルヘテロアルキル−アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルアミン基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルアミン基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルアミン基、置換または非置換のC6−C30アリールアミン基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルアジド基、置換または非置換のC1−C30アリールアジド基、置換または非置換のC1−C30アルキルカルボキシルアジド基、および置換または非置換のC1−C30アリールカルボキシルアジド基からなる群より選択され、前記XはO、S、またはNHであり、前記nは3から19までの整数である。
ここで、Rは、それぞれ前記化学式2に含まれた2つのRのうちいずれか一つを示す。
またここで、Rのうち少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ基、アミノフェニル基、アリルオキシ基、ハロゲンメチル基、およびC1−C10アミノアルキル基からなる群より選択され、XはOであり、nは6であることが望ましく、さらに望ましくはRは、いずれもC6H5−NH2である。
また、前記ハロゲンメチル基は、ブロモメチル基、フルオロメチル基、またはヨードメチル基であることが望ましいが、本発明がこれに限定されるものではない。
ククルビツリルは、1905年にベーレンド（R. Behrend）、マイヤー（E. Meyer）、ラスチェ（F. Rusche）によって最初に報告された物質である。2000年に入りつつ、金キムンと共同研究者らは、既存のククルビット［6］ウリルの合成方法を改善し、ククルビット［6］ウリルだけではなく、同族体であるククルビット［n］ウリル（n＝5、7、8）を合成・分離し、それぞれの構造をX線回折法で確認した（J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 540）。
以上のククルビツリルおよびククルビツリル誘導体は、置換基のないグリコールウリル単量体が集まってなった化合物である。一方、置換基の導入されたグリコールウリルを利用して合成されたククルビツリル誘導体も開示されている（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1475）。以下では、ククルビツリルおよびククルビツリル誘導体を通称し、単にククルビツリルと呼ぶことにする。
また、ククルビツリルは巨大環分子化合物であって、親油性のキャビティを具備し、その両側に親水性の入口を有している。従って、かようなククルビツリルは、前記キャビティ内では親油性の相互作用がなされ、6個のカルボニル基の位置した上下の2つの入口では、それぞれ水素結合、極性相互作用、陽イオン−極性相互作用などがなされ、多種の化合物と非常に安定した非共有結合を介した包接効果を示す。特に、かようなククルビツリルは、アルキル鎖、アミノ基、カルボン酸などの作用基を有した化合物や、アルカリ金属および重金属、アミン基の連結されたガスなどにに対して非常に安定した非共有結合を介した複合体を形成するので、かような特性を利用して多様な分野に適用されうる。
一方、前記ククルビツリルは、内部に空き空間を有しているホスト分子であって、非共有結合を介したホスト−ゲスト分子化合物を良好に形成すると知られている（Acc. Chem. Res. 2003, 36, 621）。従って、前記ククルビツリルと非共有結合を介した複合体を形成できるさまざまな分子、およびCO、NOxのような人体に有害なガスに対する吸着能も有しており（Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3020.）、特定分子またはガスを濾し出す役割を行うことができる。
ヒドロキシククルビツリルとその母体であるククルビツリルは、本出願人により出願された韓国特許出願02−68362号、同02−318号、同01−57573号、同01−39756号、および同00−33026号に、その具体的な化合物の構造および合成方法が開示されており、本明細書にその全体的な内容が統合されている。
Figure 2009516194
式中、R2は、C2−C10のアルキル部分を有するアルキルチオール基、C2−C10のアルキル部分を有するアルキルアミン基、C2−C10のアルキル部分を有するエポキシアルキルオキシアルキル基、C2−C10のアルキル部分を有するイソシアナートアルキル基、C2−C10のアルキル部分を有するハロゲン処理されたアルキル基、またはヒドロキシ基である。
前記化学式3の変形されたシリカゲルは、既存に知られている合成方法（米国特許第4,539,399号明細書； J. Chromatogr. 628(1993) 11； Tetrahedron Lett. 26(1985) 3361）により製造できる。
例えば、前記化学式3の変形されたシリカゲルの合成は、それぞれ末端にチオール基、アミン基、エポキシ基のような作用基を有するシランと、カラム精製用途に使われるコーティングされていないないシリカゲルとを共に反応させて合成できる。
本実施例による静止相に含まれる、ククルビツリルを結合されたシリカゲルは、前記のような化学式1または2のククルビツリル誘導体、および化学式3で表示される変形されたシリカゲルが共有結合されて合成されうる。末端作用基、すなわちR1またはRで末端に存在する作用基に、カルボン酸やアミノ基、ヒドロキシ基またはアリル基が置換された化学式1または2のククルビツリルと、末端にアミノ基、エポキシ基またはチオール基が置換された変形シリカゲル（化学式3でR2）を反応させて結合を形成することになる（PCT：WO 2004／072151およびWO 2005／010058）。
また、本実施例による静止相に含まれる、ククルビツリルを結合されたシリカゲルは、化学式4で表示されるシランリンカーを介して上記化学式1または2のククルビツリルと上記化学式3の変形されたシリカゲルとを共有結合させることにより合成されることもある（PCT：WO 2004／072151およびWO 2005／010058）。すなわち、前記ククルビツリルを結合されたシリカゲルは、前記化学式1または2のククルビツリルと下記化学式4のシラン化合物とを結合させた後、この合成物質に前記化学式3のシリカゲルをさらに結合させることによって、形成されもする。この場合、化学式3のR2は、ヒドロキシ基であることが望ましい。
Figure 2009516194
式中、Yは、チオール基、アミノ基、エポキシ基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、ヒドロキシ基、カルボキシル化されたハロゲン、アジド基、アルケニルオキシ基、カルボニルアルキルオキシ基、チオアルキルオキシ基、アルキルチオールオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基、アルキルシリルオキシ基、アミノアルキルオキシ基、アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、カルボニルアルキルチオ基、チオアルキルチオ基、ヒドロキシアルキルチオ基、アルキルシリルチオ基、アミノアルキルチオ基、アミノアルキルチオールアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、アルキルアミン基、アルケニルアミン基、アルキニルアミン基、カルボニルアルキルアミン基、チオアルキルアミン基、ヒドロキシアルキルアミン基、アルキルシリルアミン基、アミノアルキルアミン基、アミノアルキルチオールアルキルアミン基、シクロアルキルアミン基、ヘテロシクロアルキルアミン基、アリールアミン基、アリールアルキルアミン基、ヘテロアリールアミン基、およびヘテロアリールアルキルアミン基からなる群より選択され、aは1から10までの整数であり、R3は水素、ハロゲン原子、アリル基、C1−C20アルキル基、C1−C20ハロゲン処理されたアルキル基、およびC1−C20アルキルオキシ基からなる群より選択される。
本発明の他の実施例によれば、前記化学式4のR3は−OC2H5であり、YはNCOであり、aは3である。
また、前記の通りに製造された静止相を充填し、タキサン分離用カラムを製造できる。
本実施例で、一般的イチイの木と呼ばれる植物の群、または細胞培養抽出物から選択された植物材料が使われるが、前記細胞培養抽出物は、望ましくはチュウゴクイチイ（Taxus chinensis）から由来する細胞の懸濁液である。
また本実施例で、「タキサンまたはタキサン分子」は、基礎バッカチンIIIおよび基礎バッカチンIIIの異性質体、同族体、および類似体を含有する分子を含むが、それらに限定されるものではない。
また本実施例では、前記タキサン分離用カラムを使用し、下記の化学構造を有するパクリタキセルおよびそれの天然類似体を分離した。
Figure 2009516194
パクリタキセル：式中、R1＝Ph、R2＝OH、R3＝H、R4＝CH3CO
10−デアセチルタキソール：式中、R1＝Ph、R2＝OH、R3＝H、R4＝H
7−エピタキソール：式中、R1＝Ph、R2＝H、R3＝OH、R4＝CH3CO
セファロマニン：式中、R1＝CH3−CH＝C（CH3）、R2＝OH、R3＝H、R4＝CH3CO
タキソールC：式中、R1＝C5H11、R2＝OH、R3＝H、R4＝CH3CO
7−エピ−10−デアセチルタキソール：式中、R1＝Ph、R2＝H、R3＝OH、R4＝H
Figure 2009516194
7−シロキシルタキソール：式中、R1＝Ph、R2＝H、R3＝CH3CO
7−シロキシル−10−デアセチルタキソール：式中、R1＝Ph、R2＝H、R3＝H
7−シロキシル−10−デアセチルタキソールC：式中、R1＝C5H11、R2＝H、R3＝H
7−シロキシル−10−デアセチルセファロマニン：式中、R1＝CH3−CH＝C（CH3）、R2＝H、R3＝H
Figure 2009516194
バッカチンIII：式中、R＝CH3CO
10−デアセチルバッカチンIII：式中、R＝H
Figure 2009516194
タキシニンM
すなわち、本実施例は、パクリタキセルを含むタキサン化合物の分離を含む。具体的に、パクリタキセル類似体および同族体がククルビツリルを結合されたシリカゲル・カラムによりタキサス種または他のソースから高純度に分離される。前記カラムは、HPLC（High Performance Liquid Chromatography）カラムであることが望ましい。このように行うことにより、多数のパクリタキセル類似体が天然バイオマス抽出物およびタキサンの半合成または総合成プロセスから得られた材料から分離できる。
原料抽出物からパクリタキセルおよびその他のタキサンを精製するために、一般的にシリカ、アルミナ、C8、C18、ポリスチレンジビニルベンゼン、およびその他の物質が含まれたHPLCカラムが使われうる。本実施例では、パクリタキセルおよびその他タキサンの分離効率を向上させるために、タキサン分離用カラムを使用した。タキサン分離用カラムとは、前記HPLCカラムにククルビツリルを結合されたシリカゲルをさらに含めたカラムを意味する。
本実施例によるタキサン分離用の静止相、またはカラムに使われるククルビツリルを結合されたシリカゲルの出発物質は、下記物質を含むが、それに限定されるものではない：（1）パクリタキセル、またはバッカチンIIIのような合成中間生成物の総合成または半合成により製造された一つ以上のタキサンを含む原料物質；（2）シリカ、アルミナ、C8、C18、高分子のような他のクロマトグラフィカラムから作られた一つ以上のタキサンを含む原料抽出物；（3）その他クロマトグラフィから作られた一つ以上のタキサンを含む原料抽出物；（4）溶媒分離（solvent partitioning）、遠心分離、濾過、沈殿、またはそれらの組み合わせにより作られたタキサンを含む原料抽出物；（5）イチイ材料またはそのの他ソースから出てくる一つ以上のタキサンを含む原料抽出物、または植物細胞培養抽出物から出てくる一つ以上のタキサンを含む原料抽出物。
一方、いくつかのタキサンの分離方法が米国特許第5,475,120号明細書およびミラーR.W.ら（J. Org. Chem., 46: 1469-1474(1981)）を含めて文献に開示されている。前記文献に開示されたタキサンの分離方法は、下記段階を含む：（1）バークのようなパクリタキセルのドライソース（dried source）をメタノールまたはエタノールで抽出し、前記抽出物を濃縮する段階、（2）前記濃縮物をジクロロメタンまたはその他の溶媒で抽出し、最終的に濃縮させて粉末を形成する段階、（3）前記粉末を溶媒に溶か、フロリシル・カラム（Florisil column）またはシリカカラムのような他のクロマトグラフィカラムに適用する段階、（4）前記カラムから出てきたパクリタキセル部分を2回結晶化させるか、または2回逆流分配（countercurrent distribution）させることによって、精製する段階、（5）純粋なパクリタキセルをシリカカラムまたはその他のクロマトグラフィ・カラムに適用し、クロマトグラフィを行う段階。
また、前記の方法以外にも、天然ソースからタキサンを精製する多くの方法がある。前記の方法は、主に液相抽出に使われる有機溶媒の選択、結晶化段階、または顔料を除去するために使われる方法で互いに違いがある。
しかし、かような従来のタキサン分離／精製方法は、1回精製後に得られるタキサン（特に、パクリタキセル）の純度が低く、高純度のタキサンを得るためには、精製過程が数回反復されねばならない。従って、精製コストが増大し、かような複雑な精製過程を経ても、結果的に得られるタキサンの純度は、相変らず低いという問題点があった。
本実施例によるタキサン物質の精製を行う方法は、下記段階を含む：（1）HPLCに注入するために、部分精製されたタキサン粉末を、適当な移動相溶媒に溶かして溶液を得る段階、（2）適当な溶媒を使用し、前記溶液をククルビツリルを結合されたシリカゲルが充填されたカラムに適用し、クロマトグラフィを行う段階、（3）前記カラムから適当なタキサンを収集する段階、（4）収集されたタキサンを真空蒸発させて有機溶媒を除去する段階、（5）タキサン濃縮物を結晶化させて凍結乾燥させる段階。ここで、移動相溶媒としては、任意の公知の溶媒が使われうる。
かようなタキサン精製方法によって、95wt％以上の純度を有するタキサンが生成される。ここで説明されたプロセスは、ただHPLC分離についてのものであり、今後の抽出および精製段階は、既存の方法と大きく異ならない。このように、カラム通過後に高純度のタキサンを得ることができるのは、カラムの静止相として使われるククルビツリルを結合されたシリカゲルの優秀なタキサン分離能のためである。すなわち、ククルビツリルを結合されたシリカゲルが充填されたカラムを使用する場合には、カラム特性によって原料タキサン抽出物が前記カラムを通過するとき、タキサンの滞留時間が他の成分（不純物）の滞留時間と明確に違いが出るようになり、タキサンが他の成分（不純物）と明確に分離され、結果的に高純度のタキサンが得られることになる。
かようなプロセスは、精製されると選択されたタキサンに対し、タキサンソースから得られた少なくとも7wt％の純度を有する部分精製されたタキサン混合物に適用されうる。精製される最も望ましいタキサンは、パクリタキセル（薬剤、タキソール（商標）内の有効成分）などである。
分離のために使われる原料抽出物（望ましくは、精製される少なくとも7wt％のタキサンを含有）は、水と共にメタノール、またはアセトニトリルに溶解される。前記物質を溶解させるために、メタノールまたはアセトニトリル以外に、他の適当な溶媒がさらに使われうる。タキサンの最小含有量は7wt％に限定されるものではなく、これよりさらに低い含有量も可能である。
適量の溶解された抽出物が適当なHPLCに連結された、ククルビツリルを結合されたシリカゲルカラムに注入される。この場合、注入される抽出物の量は、使われるカラムの大きさによって変わりうる。本実施例で、カラムの大きさは、長さが10〜50cm、直径が2.0〜25mmの間で変化しうる。カラムの大きさは、前述の大きさに限定されるものではなく、他の適当なカラムもまた利用されうる。
HPLC溶媒抽出のために、勾配溶離プログラム（gradient elution program）が利用され、発明者らは、精製されるタキサンがイソクラチック・モード（isocratic mode）により汚染物質から分離されるときに良好な結果を得た。望ましいイソクラチック・モードは、メタノール／水、アセトニトリル／水、またはメタノール／アセトニトリル／水を含む。メタノールの部分は、45〜75wt％間で変化しうる。アセトニトリルの部分は、30〜45wt％間で変化しうる。水の部分は、25〜70wt％間で変化しうる。抽出溶媒は、メタノール、アセトニトリル、および水の混合物に限定されるものではなく、水と共に他の適当な有機溶媒もまたタキサンの良好な分離のために使われうる。
カラムから抽出された関心あるタキサン部分は、望ましくは有機溶媒を除去するために真空下で蒸発され、残留水溶液相（aqueous phase）で沈殿する。択一的に、そして望ましくは関心のあるタキサンを含有する前記水溶液相は、凍結乾燥される。
タキサンの抽出のために、HPLCカラムは、30℃の調節された温度に維持され、前記温度は、タキサンの良好な分離のために変化しうる。
タキサンは、ククルビット［7］ウリルと相互作用し、従って原料抽出物からタキサンの分離がなされる。ククルビット［7］ウリルとタキサンとのホスト−ゲスト相互作用は、1H−NMRスペクトロスコピにより研究された。
態様
以下、本発明について下記実施例を挙げて説明するが、本発明が下記実施例のみに限定されるものではない。
実施例1：下記化学式5（n＝3）のククルビツリルが添加されたシリカゲルの合成
下記化学式5（n＝3）のククルビツリルを結合されたシリカゲルは、前記化学式1のククルビツリルと前記化学式3のシリカゲルとが、前記化学式4のシランリンカーを介して結合させることにより合成された。この場合、化学式1で、XはOであり、R1はいずれもOHであり、nは7であり、化学式3で、R2はOHであり、化学式4で、R3は（OC2H5）3であり、YはNCOであり、aは3である。
Figure 2009516194
式中、nは3である。
前記化学式5で表示されるシリカゲルは、具体的に下記の方法で合成された。
ヒドロキシククルビット［7］ウリル（6.0g、4.33mmol）を250ml丸底フラスコに入っている無水DMSO（65ml、アルドリッチ社）に溶解させ、前記フラスコにピリジン（7.0ml）を添加した。3−（トリエトキシシリル）プロピルイソシアネート（2.35ml、9.56mmol、アルドリッチ社）を前記溶液に導入し、アルゴン雰囲気下でかき混ぜつつ、80℃の温度で2日間加熱した。シリル化されたククルビット［7］ウリル中間製品を250ml丸底フラスコ内の乾燥されたHPLCクラスシリカゲル（Lichrospher Si 100、粒子サイズ5μm、気孔サイズ100A、2.0g、真空下で80℃の温度で24時間乾燥）に移送し、アルゴン雰囲気下でかき混ぜつつ、110℃の温度で3日間続けて反応させた。変形されたシリカゲル材料を、DMSO、アセトン、水、メタノールで数回洗浄することにより精製し、真空下で50℃の温度で一晩中乾燥させた。
13C−CP MAS：δ（ppm）：162.3、155.1、98.6、44.4、28.6、23.5、14.8。
FT−IR（KBr）：3485、3150、2969、1737、1467、1120−1095cm−1。
実施例2：下記化学式6（n＝3）で表示されるククルビツリルが添加されたシリカゲルの合成
下記化学式6（n＝3）で表示されるククルビツリルを結合されたシリカゲルは、前記化学式2のククルビツリルと前記化学式3のシリカゲルとが、前記化学式4のシランリンカーを介して結合させることにより合成された。この場合、化学式2で、XはOであり、RはいずれもC6H5−NH2であり、nは6であり、化学式3で、R2はOHであり、化学式4で、R3は（OC2H5）3であり、YはNCOであり、aは3である。
Figure 2009516194
式中、nは3である。
前記化学式6で表示されるシリカゲルは、具体的に下記の方法で合成された。
ジ−パラ−アミノフェニルククルビット［7］ウリル（1.2g、0.89mmol）を250ml丸底フラスコに入っている無水DMSO（30ml、アルドリッチ社）に溶解させ、前記フラスコにピリジン（3.0ml）を添加した。3−（トリエトキシシリル）プロピルイソシアネート（0.66ml、2.67mmol、アルドリッチ社）を前記溶液に導入し、アルゴン雰囲気下でかき混ぜつつ、80℃の温度で2日間加熱した。ジアミノフェニルシリル化されたククルビット［7］ウリル中間製品を、250ml丸底フラスコ内の乾燥されたHPLC級シリカゲル（Lichrospher Si 100、粒子サイズ5μm、気孔サイズ100A、0.6g、真空下で80℃の温度で24時間乾燥）に移送し、アルゴン雰囲気下でかき混ぜつつ、110℃の温度で3日間続けて反応させた。変形されたシリカゲル材料を、DMSO、アセトン、水、メタノールで数回洗浄することにより精製し、真空下で50℃の温度で一晩中乾燥させた。
13C−CP MAS：δ（ppm）：161.8、152.5、133.3、131.6、128.9、121.4、97.3、49.6、27.5、25.2、15.3。
FT−IR（KBr）：3450、3025、2978、1737、1530、1471、1100−1090cm−1。
実施例3：ククルビツリルを結合されたシリカゲルを使用したHPLCカラムの製造
前記化学式5（n＝3）のククルビツリルを結合されたシリカゲル（2.5g）を、メタノール溶媒（50ml）でスラリにした後、前記スラリを長さ15cm、内径0.46cmのHPLC鋼鉄カラム（米国・SUPELCO社製）に充填した。次に、スラリパックキング器具を利用し、前記スラリを鋼鉄カラムの中に押入れ、化学式5のヒドロキシククルビット［7］ウリルの結合されたシリカゲルでパックキングされた鋼鉄カラムを得た。次に、前記カラム物質をHPLC機器を使用する分析前に、800psiの圧力下で3時間メタノールで洗浄した。このように準備した鋼鉄カラムをHPLC機器に装着し、HPLC分析のための静止相カラムとして使用した。
実施例4：静止相としてククルビツリルを結合されたシリカゲルを使用した、イチイの木から得られた原料抽出物（パクリタキセルの純度62.9wt％）からのパクリタキセルの分離
イチイの木から得られた原料抽出物からのパクリタキセルの分離を、前記化学式5（n＝3）のヒドロキシククルビット［7］ウリルの結合されたシリカゲルでパックキングされたHPLC機器を使用して行った（純度62.9wt％）。原料抽出物試料をアセトニトリル／水の混合物に溶解してカラムに注入した（10μl）。このとき、抽出液（アセトニトリル：水＝35：65v／v）を0.4ml／分の流速で流れるように調節し、パクリタキセル分子の分離がなされるようにし、分離プロセスをUV検出器によって227nmでモニタリングした（図1）。前記クロマトグラムは、前記逆相HPLC精製プロセスから由来する高純度のパクリタキセルを、他の不純物ピークと明確に区別することによって明らかに示す。
実施例5：静止相としてククルビツリルを結合されたシリカゲルを使用した、イチイの木から得られた原料抽出物（パクリタキセルの純度26.6wt％）からのパクリタキセルの分離
イチイの木から得られた原料抽出物からのパクリタキセルの分離を、前記化学式5（n＝3）の部分置換されたヒドロキシククルビット［7］ウリルの結合されたシリカゲルでパックキングされたHPLC機器を使用して行った（純度26.6wt％）。原料抽出物試料をアセトニトリル／水の混合物に溶解し、実施例2の条件で、HPLC分析のためにカラムに注入した（10μl）。結果的に、クロマトグラムを得た（図2）。前記クロマトグラムは、前記逆相HPLC精製プロセスから由来する高純度のパクリタキセルを、他の不純物ピーク等と明確に区別することによって明らかに示す。
実施例6：静止相としてククルビツリルを結合されたシリカゲルを使用した、イチイの木から得られた原料抽出物（パクリタキセルの純度7.1wt％）からのパクリタキセルの分離
イチイの木から得られた原料抽出物からのパクリタキセルの分離を、前記化学式5（n＝3）の部分置換されたヒドロキシククルビット［7］ウリルの結合されたシリカゲルでパックキングされたHPLC機器を使用して行った（純度7.1wt％）。原料抽出物試料をアセトニトリル／水の混合物に溶解し、実施例2の条件で、HPLC分析のためにカラムに注入した（10μl）。結果的にクロマトグラムを得た（図3）。前記クロマトグラムは、前記逆相HPLC精製プロセスから由来する高純度のパクリタキセルを、他の不純物ピーク等と明確に区別することによって明らかに示す。
実施例7：静止相としてククルビツリルを結合されたシリカゲルを使用した、細胞培養から得られた原料抽出物（パクリタキセルの純度51.6wt％）からのパクリタキセルの分離
細胞培養から得られた原料抽出物からのパクリタキセルの分離を、前記化学式5（n＝3）の部分置換されたヒドロキシククルビット［7］ウリルの結合されたシリカゲルでパックキングされたHPLC機器を使用して行った（純度51.6wt％）。原料抽出物試料をアセトニトリル／水の混合物に溶解し、実施例2の条件で、HPLC分析のためにカラムに注入した（10μl）。結果的にクロマトグラムを得た（図4）。前記クロマトグラムは、前記逆相HPLC精製プロセスから由来する高純度のパクリタキセルを、他の不純物ピーク等と明確に区別することによって明らかに示す。
実施例8：静止相としてククルビツリルを結合されたシリカゲルを使用した、細胞培養から得られた原料抽出物（パクリタキセルの純度19.3wt％）からのパクリタキセルの分離
細胞培養から得られた原料抽出物からのパクリタキセルの分離を、前記化学式5（n＝3）の部分置換されたヒドロキシククルビット［7］ウリルの結合されたシリカゲルでパックキングされたHPLC機器を使用して行った（純度19.3wt％）。原料抽出物試料をアセトニトリル／水の混合物に溶解し、実施例2の条件で、HPLC分析のためにカラムに注入した（10μl）。結果的にクロマトグラムを得た（図5）。前記クロマトグラムは、前記逆相HPLC精製プロセスから由来する高純度のパクリタキセルを、他の不純物ピーク等と明確に区別することによって明らかに示す。
比較例1：静止相としてククルビツリルを結合されたシリカゲルを使用した、純粋なパクリタキセル（純度99.9wt％）の分離
パクリタキセル分子（純度99.9wt％）の分析を、前記化学式5（n＝3）の部分置換されたヒドロキシククルビット［7］ウリルの結合されたシリカゲルでパックキングされたHPLC機器を使用して行った。純粋なパクリタキセルをアセトニトリル／水の混合物に溶解し、実施例2の条件で、HPLC分析のためにカラムに注入した（10μl）。結果的にクロマトグラムを得た（図6）。前記クロマトグラム上に示されたパクリタキセルのピーク位置に対応するものとして、本発明の他の実施例によるクロマトグラム上のパクリタキセルピーク位置を確認することができた。
実施例9：ジアミノフェニルククルビツリルを結合されたシリカゲルを使用したHPLCカラムの製造
実施例2で製造されたジアミノフェニルククルビツリルを結合されたシリカゲル（2.6g）をメタノール溶媒（55ml）でスラリにした後、前記スラリを長さ15cm、内径0.46cmのHPLC鋼鉄カラム（米国・SUPELCO社製）に充填した。次に、スラリパックキング器具を利用し、前記スラリを鋼鉄カラムの中に押入れ、化学式6のジアミノフェニルククルビット［7］ウリルの結合されたシリカゲルでパックキングされた鋼鉄カラムを得た。次に、前記カラム物質をHPLC機器を使用する分析前に、800psiの圧力下で3時間メタノールで洗浄した。このように準備された鋼鉄カラムをHPLC機器に装着し、HPLC分析のための静止相カラムとして使用した。
実施例10：静止相としてジアミノフェニルククルビツリルを結合されたシリカゲルを使用した、細胞培養から得られた原料抽出物からのパクリタキセルの分離（純度19.3wt％）
細胞培養から得られた原料抽出物（純度19.3wt％）からのパクリタキセル分子の分離を、実施例9で製造されたHPLCカラムを用いて行った。原料抽出物試料をアセトニトリル／水の混合物に溶解し、得られた溶液の10μlの一定分量をHPLCカラムに入れた。HPLC分析は実施例4と同じ条件下で行った。結果的にクロマトグラムを得た（図7）。前記クロマトグラムは、前記逆相HPLC精製プロセスから由来する高純度のパクリタキセルを、他の不純物ピークと明確に区別することによって明らかに示す。
実施例11：ククルビット［7］ウリルと結合されたパクリタキセルの 1 H−NMR分析
純粋なパクリタキセル（4mg）をD2O（1ml）に溶解し、この溶液にククルビット［7］ウリル（10mg）を添加し、室温でパクリタキセル分子の一部分がククルビット［7］）ウリルに内包された形態の複合体の1H−NMR分析を記録した。ククルビット［7］ウリルとパクリタキセルとのホスト−ゲスト相互作用を1H−NMRスペクトロスコピによって研究した（図8）。図8で、上側に記録された1H−NMRスペクトルは、パクリタキセル溶液に係るものであり、下側に記録された1H−NMRスペクトルは、パクリタキセル−ククルビット［7］ウリル溶液に係るものである。パクリタキセル溶液中のパクリタキセル内のC6H5−COの芳香族環プロトンのピークは、1H−NMRスペクトル上で、7.45〜8.15ppm間で示される。かような芳香族環プロトンは、ククルビット［7］ウリルとの相互作用後に6.35〜7.05ppm間の範囲にあるアップフィールド（upfield）にシフトされるが、これは、パクリタキセル分子の部分がククルビット［7］ウリルに含まれているという事実を明らかに示す。ククルビット［7］ウリルとパクリタキセルとの相互作用による複合体の形成後に、パクリタキセルの脂肪族プロトンに相応するnmrピークが0.4−1.0ppmで示され、これは、パクリタキセルの脂肪族基がククルビット［7］ウリルと相互作用するという事実を示している。
以上、本発明による望ましい実施例が説明されたが、それらは例示的なものにすぎず、当技術分野で当業者ならば、それらから多様な変形および均等な他実施例が可能であるという点を理解することができるであろう。従って、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲によってのみ決まるのである。
本発明の一実施例によって、イチイの木から得られた原料抽出物（パクリタキセルの純度62.9wt％）から分離されるパクリタキセルのHPLCパターンを示すクロマトグラムである。 本発明の他の実施例によって、イチイの木から得られた原料抽出物（パクリタキセルの純度26.6wt％）から分離されるパクリタキセルのHPLCパターンを示すクロマトグラムである。 本発明のさらに他の実施例によって、イチイの木から得られた原料抽出物（パクリタキセルの純度7.1wt％）から分離されるパクリタキセルのHPLCパターンを示すクロマトグラムである。 本発明のさらに他の実施例によって、細胞培養から得られた原料抽出物（パクリタキセルの純度51.6wt％）から分離されるパクリタキセルのHPLCパターンを示すクロマトグラムである。 本発明のさらに他の実施例によって、細胞培養から得られた原料抽出物（パクリタキセルの純度19.3wt％）から分離されるパクリタキセルのHPLCパターンを示すクロマトグラムである。 本発明に対する比較例であって、純粋なパクリタキセル（99.9wt％）のHPLCパターンを示したクロマトグラムである。 本発明のさらに他の実施例によって、細胞培養から得られた原料抽出物（パクリタキセルの純度19.3wt％）から分離されるパクリタキセルのHPLCパターンを示すクロマトグラムである。 本発明のさらに他の実施例によって、D2Oに溶解され、ククルビット［7］ウリルと複合体を形成するパクリタキセルの1H−NMRスペクトルである。

Claims (27)

  1. 下記化学式1または2で表示されるククルビツリルと、下記化学式3で表示される変形されたシリカゲルとが共有結合されたククルビツリル結合シリカゲルを含む、タキサン分離用の静止相：
    Figure 2009516194
    式中、R1のうち少なくとも一つが、水素、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルオキシ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルチオールオキシ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシロキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC6−C30アリールオキシ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルオキシ基；置換または非置換のC1−C30アルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルチオ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルチオ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルチオ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルチオ基、置換または非置換のC6−C30アリールチオ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルチオ基；置換または非置換のC1−C30アルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルケニルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキニルアミン基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルアミン基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−チオカルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルボニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルヘテロアルキル−アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルアミン基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルアミン基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルアミン基、置換または非置換のC6−C30アリールアミン基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルアジド基、置換または非置換のC1−C30アリールアジド基、置換または非置換のC1−C30アルキルカルボキシルアジド基、および置換または非置換のC1−C30アリールカルボキシルアジド基からなる群より選択され、XがO、S、またはNHであり、nが4から20までの整数であり、
    Figure 2009516194
    式中、Rのうち少なくとも一つが、水素、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルオキシ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルチオールオキシ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシロキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC6−C30アリールオキシ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルオキシ基；置換または非置換のC1−C30アルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルチオ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルチオ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルチオ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルチオ基、置換または非置換のC6−C30アリールチオ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルチオ基；置換または非置換のC1−C30アルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルケニルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキニルアミン基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルアミン基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−チオカルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルボニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルヘテロアルキル−アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルアミン基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルアミン基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルアミン基、置換または非置換のC6−C30アリールアミン基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルアジド基、置換または非置換のC1−C30アリールアジド基、置換または非置換のC1−C30アルキルカルボキシルアジド基、および置換または非置換のC1−C30アリールカルボキシルアジド基からなる群より選択され、XがO、S、またはNHであり、nが3から19までの整数であり、
    Figure 2009516194
    式中、R2が、C2−C10のアルキル部分を有するアルキルチオール基、C2−C10のアルキル部分を有するアルキルアミン基、C2−C10のアルキル部分を有するエポキシアルキルオキシアルキル基、C2−C10のアルキル部分を有するイソシアナートアルキル基、C2−C10のアルキル部分を有するハロゲン処理されたアルキル基、またはヒドロキシ基である。
  2. 前記ククルビツリル結合シリカゲルが、下記化学式4で表示されるシランリンカーを介して化学式1または2のククルビツリルと化学式3の変形されたシリカゲルとを結合させることにより合成される、請求項1に記載の静止相：
    Figure 2009516194
    式中、Yが、チオール基、アミノ基、エポキシ基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、ヒドロキシ基、カルボキシル化されたハロゲン、アジド基、アルケニルオキシ基、カルボニルアルキルオキシ基、チオアルキルオキシ基、アルキルチオールオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基、アルキルシリルオキシ基、アミノアルキルオキシ基、アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、カルボニルアルキルチオ基、チオアルキルチオ基、ヒドロキシアルキルチオ基、アルキルシリルチオ基、アミノアルキルチオ基、アミノアルキルチオールアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、アルキルアミン基、アルケニルアミン基、アルキニルアミン基、カルボニルアルキルアミン基、チオアルキルアミン基、ヒドロキシアルキルアミン基、アルキルシリルアミン基、アミノアルキルアミン基、アミノアルキルチオールアルキルアミン基、シクロアルキルアミン基、ヘテロシクロアルキルアミン基、アリールアミン基、アリールアルキルアミン基、ヘテロアリールアミン基、およびヘテロアリールアルキルアミン基からなる群より選択され、aが1から10までの整数であり、R3が、水素、ハロゲン原子、アリル基、C1−C20アルキル基、C1−C20ハロゲン処理されたアルキル基、およびC1−C20アルキルオキシ基からなる群より選択される。
  3. 前記化学式4のR3が−OC2H5であり、YがNCOであり、aが3である、請求項2に記載の静止相。
  4. 前記ククルビツリル結合シリカゲルが、下記化学式5または6で表示される、請求項1に記載の静止相：
    Figure 2009516194
    式中、nが4から20までの整数であり、
    Figure 2009516194
    式中、nが4から20までの整数である。
  5. 前記化学式5および6のnが、3である、請求項4に記載の静止相。
  6. 前記化学式1のR1のうち少なくとも一つが、水素、ヒドロキシ基、アミノフェニル基、アリルオキシ基、ハロゲンメチル基、およびC1−C10アミノアルキル基からなる群より選択され、XがOであり、nが7である、請求項1に記載の静止相。
  7. 前記ハロゲンメチル基が、ブロモメチル基、フルオロメチル基、またはヨードメチル基である、請求項6に記載の静止相。
  8. 前記化学式1のR1が、いずれもヒドロキシ基である、請求項1に記載の静止相。
  9. 前記化学式2のRのうち少なくとも一つが、水素、ヒドロキシ基、アミノフェニル基、アリルオキシ基、ハロゲンメチル基、およびC1−C10アミノアルキル基からなる群より選択され、XがOであり、nが6である、請求項1に記載の静止相。
  10. 前記ハロゲンメチル基が、ブロモメチル基、フルオロメチル基、またはヨードメチル基である、請求項9に記載の静止相。
  11. 前記化学式2のRが、いずれもC6H5−NH2である、請求項1に記載の静止相。
  12. 前記化学式3のR2が、ヒドロキシ基である、請求項1に記載の静止相。
  13. 請求項1から請求項12までのうちいずれか1項に記載の静止相を充填したタキサン分離用カラム。
  14. （a）下記化学式1または2で表示されるククルビツリルと、下記化学式3で表示される変形されたシリカゲルとが共有結合されたククルビツリル結合シリカゲルを含む静止相を充填し、タキサン分離用カラムを準備する段階と、
    （b）タキサン粉末を所定の溶媒に溶かしてタキサン含有溶液を製造する段階と、
    （c）段階（b）で得られたタキサン含有溶液を段階（a）で得られたカラムに適用する段階と、
    （d）移動相溶媒を前記カラムに提供し、カラムからタキサン抽出物を抽出する段階と、
    （e）段階（d）で得られたタキサン抽出物からタキサンを精製する段階とを含むタキサン分離方法：
    Figure 2009516194
    式中、R1のうち少なくとも一つが、水素、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルオキシ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルチオールオキシ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシロキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC6−C30アリールオキシ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルオキシ基；置換または非置換のC1−C30アルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルチオ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルチオ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルチオ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルチオ基、置換または非置換のC6−C30アリールチオ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルチオ基；置換または非置換のC1−C30アルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルケニルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキニルアミン基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルアミン基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−チオカルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルボニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルヘテロアルキル−アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルアミン基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルアミン基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルアミン基、置換または非置換のC6−C30アリールアミン基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルアジド基、置換または非置換のC1−C30アリールアジド基、置換または非置換のC1−C30アルキルカルボキシルアジド基、および置換または非置換のC1−C30アリールカルボキシルアジド基からなる群より選択され、前記XがO、S、またはNHであり、前記nが4から20までの整数であり、
    Figure 2009516194
    式中、Rのうち少なくとも一つが、水素、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルオキシ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルチオールオキシ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシロキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルオキシ基、置換または非置換のC6−C30アリールオキシ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールオキシ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルオキシ基；置換または非置換のC1−C30アルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルケニルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキニルチオ基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルチオ基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルチオ基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルチオ基、置換または非置換のC6−C30アリールチオ基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールチオ基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルチオ基；置換または非置換のC1−C30アルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルケニルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキニルアミン基、置換または非置換のC2−C30カルボニルアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30チオアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30ヒドロキシアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルシリルアミン基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−チオカルバメート基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルアルキル−カルボニルオキシ基、置換または非置換のC1−C30トリアルキルオキシシリルヘテロアルキル−アルキルオキシ基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アミノアルキルチオールアルキルアミン基、置換または非置換のC5−C30シクロアルキルアミン基、置換または非置換のC2−C30ヘテロシクロアルキルアミン基、置換または非置換のC6−C30アリールアミン基、置換または非置換のC6−C20アリールアルキルアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアミン基、置換または非置換のC4−C30ヘテロアリールアルキルアミン基、置換または非置換のC1−C30アルキルアジド基、置換または非置換のC1−C30アリールアジド基、置換または非置換のC1−C30アルキルカルボキシルアジド基、および置換または非置換のC1−C30アリールカルボキシルアジド基からなる群より選択され、前記XがO、S、またはNHであり、前記nが3から19までの整数であり、
    Figure 2009516194
    式中、R2が、C2−C10のアルキル部分を有するアルキルチオール基、C2−C10のアルキル部分を有するアルキルアミン基、C2−C10のアルキル部分を有するエポキシアルキルオキシアルキル基、C2−C10のアルキル部分を有するイソシアナートアルキル基、C2−C10のアルキル部分を有するハロゲン処理されたアルキル基、またはヒドロキシ基である。
  15. タキサン分離用カラムの準備において、前記ククルビツリル結合シリカゲルが、下記化学式4で表示されるシランリンカーを介して化学式1または2のククルビツリルと化学式3の変形されたシリカゲルとを結合させることにより合成される、請求項14に記載の方法：
    Figure 2009516194
    式中、Yが、チオール基、アミノ基、エポキシ基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、ヒドロキシ基、カルボキシル化されたハロゲン、アジド基、アルケニルオキシ基、カルボニルアルキルオキシ基、チオアルキルオキシ基、アルキルチオールオキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基、アルキルシリルオキシ基、アミノアルキルオキシ基、アミノアルキルチオールアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、カルボニルアルキルチオ基、チオアルキルチオ基、ヒドロキシアルキルチオ基、アルキルシリルチオ基、アミノアルキルチオ基、アミノアルキルチオールアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、アルキルアミン基、アルケニルアミン基、アルキニルアミン基、カルボニルアルキルアミン基、チオアルキルアミン基、ヒドロキシアルキルアミン基、アルキルシリルアミン基、アミノアルキルアミン基、アミノアルキルチオールアルキルアミン基、シクロアルキルアミン基、ヘテロシクロアルキルアミン基、アリールアミン基、アリールアルキルアミン基、ヘテロアリールアミン基、およびヘテロアリールアルキルアミン基からなる群より選択され、aが1から10までの整数であり、R3が、水素、ハロゲン原子、アリル基、C1−C20アルキル基、C1−C20ハロゲン処理されたアルキル基、およびC1−C20アルキルオキシ基からなる群より選択される。
  16. 前記化学式4のR3が−OC2H5であり、YがNCOであり、aが3である、請求項14に記載の方法。
  17. 前記ククルビツリル結合シリカゲルが、下記化学式5または6で表示される、請求項14に記載の方法：
    Figure 2009516194
    式中、nが4から20までの整数であり、
    Figure 2009516194
    式中、nが4から20までの整数である。
  18. 前記化学式5および6のnが、3である、請求項17に記載の方法。
  19. タキサン抽出物からのタキサン精製が、
    有機溶媒を除去するために前記タキサン抽出物を真空蒸留し、タキサン濃縮物を得る段階と、
    前記タキサン濃縮物を結晶化させる段階とを含む、
    請求項14に記載の方法。
  20. タキサン抽出物からのタキサン精製が、前記タキサン濃縮物を結晶化させる段階後に、前記タキサン濃縮物を凍結乾燥させる段階をさらに含む、請求項19に記載の方法。
  21. 前記化学式1のR1のうち少なくとも一つが、水素、ヒドロキシ基、アミノフェニル基、アリルオキシ基、ハロゲンメチル基、およびC1−C10アミノアルキル基からなる群より選択され、XがOであり、nが7である、請求項14に記載の方法。
  22. 前記ハロゲンメチル基が、ブロモメチル基、フルオロメチル基、またはヨードメチル基である、請求項21に記載の方法。
  23. 前記化学式1のR1が、いずれもヒドロキシ基である、請求項14に記載の方法。
  24. 前記化学式2のRのうち少なくとも一つが、水素、ヒドロキシ基、アミノフェニル基、アリルオキシ基、ハロゲンメチル基、およびC1−C10アミノアルキル基からなる群より選択され、XがOであり、nが6である、請求項14に記載の方法。
  25. 前記ハロゲンメチル基が、ブロモメチル基、フルオロメチル基、またはヨードメチル基である、請求項24に記載の方法。
  26. 前記化学式2のRが、いずれもC6H5−NH2である、請求項14に記載の方法。
  27. 前記化学式3のR2が、ヒドロキシ基である、請求項14に記載の方法。
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