JP2009511480A - 抗ミオスタチン抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
Gray,A.及びMaston,A.Science,247:1328,1990 Zimmersら、Science,296:1486−1488,2002 McPherronら、Nature,387:83−90(1997) Scheulkeら、New Eng.J.Med.350:2682,2004 Kimら、BBRC,281:902−906,2001 McPherron及びLee S−J.JCI 109:595,2002 Hamrick M.Mol.Cell Evol.Biol.272 388−91,2003 Hamrickら、Calcif Tissue Int.71:63,2002 McPherronら、PNAS、94:12457−61(1997) Nakashimaら、Mech.of Development 80:185,1999 McPherronら、Nature Genetics 22:260,1999 Esquela及びLee,Dev.Biol.257:356,2003;Harmonら、Devpt.131:6163,2004 Kimら、Science 308:1927−1930,2005
(i)配列番号5及び15、
(ii)配列番号5及び16及び
(iii)配列番号10及び26からなる群から選択される配列を有する2つのポリペプチドからなる。好ましくは、上記の競合抗体と競合する本発明の抗体は更にGDF−11よりも選択的にGDF−8と結合することを特徴とし、更に好ましくは、成熟型ミオスタチンのアミノ酸40〜64、43〜57、及び/又は45〜59にわたるドメイン中でミオスタチンと結合するか、又はそれらは成熟型ミオスタチンのアミノ酸40〜64、43〜57及び/又はアミノ酸45〜59からなるポリペプチドと選択的に結合することを特徴とする。好ましくは、上記競合抗体と競合する本発明の抗体は更に、約3×10−8M、1×10−8M、1×10−9M以下、又は9×10−10M、8.7×10−10M若しくは8×10−11MのミオスタチンとのKD値を示すことを特徴とする。好ましくは、上記の競合抗体と競合する本発明の抗体は更に、in vitroミオスタチン/SBEリポーターアッセイにおいて25nM、20nM、16nM、14nM、10nM、9nM、6nM未満、又は5.2nM未満のIC50を示すことを特徴とする。
本発明では、用語「成熟型ミオスタチン」(ヒト、マウス、ラット、ニワトリ、七面鳥、イヌ、ウマ及びブタなどの種に関する配列番号2を参照)とは、ミオスタチンの375アミノ酸によるプロタンパク質の形におけるArg266の位置でのタンパク質切断の後で得られるタンパク質の単量体若しくはホモ二量体形のことを指す。本発明では、用語「ミオスタチン」とは成熟型ミオスタチンのことを指す。本発明では、用語「プロミオスタチン」又は「プロプロテイン形態のミオスタチン」とは、ヒトタンパク質に関して用いる場合、モノマー又はホモ二量体の形態としての、配列番号1に示す配列を含んでなるタンパク質のことを指す。
本発明はミオスタチンと高い親和性で特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体に関する。本発明の抗体は、好ましくはキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体又はその抗原結合部分であり、ミオスタチンと、成熟形態のミオスタチン中のアミノ酸40〜64の領域において選択的に結合し、又は、成熟形態のミオスタチン中のアミノ酸43〜57及び/又は45〜59の領域において選択的に結合する。更に、本発明の抗体は、in vivo、in vitro、又はin situでミオスタチンの生物学的活性を中和し若しくはそれと拮抗する。本発明の抗ミオスタチンモノクローナル抗体は、ミオスタチンに対して特異的な結合する性質を有するため、ミオスタチンに関連する症状、疾患又は障害(すなわちミオスタチン濃度の低下、又はミオスタチン生物学的活性との拮抗若しくはその阻害により利益をうける症状、疾患又は障害)の治療薬若しくは予防薬として機能しうる。更に本発明の抗体は、ミオスタチンのレベル若しくは生物活性の変化により利益を得る症状、疾患又は障害の診断若しくはモニター、又はサンプル中のミオスタチン濃度の測定に使用できる。
本発明の免疫原性エピトープ(成熟型ミオスタチンのアミノ酸40〜64、43〜57又は45〜59)又は本発明の免疫原性エピトープを含んでなるタンパク質で免疫して作製したげっ歯類モノクローナル抗体又はヒト抗体(例えばトランスジェニックマウスで調製)を親抗体として用いる。げっ歯類親抗体は、公知技術の方法を使用して更に改変し、キメラ抗体若しくはヒト化抗体を形を作製することができる。かかるキメラ抗体若しくはヒト化抗体は、更なるバリエーション又は突然変異導入のための親抗体として使用してもよい。本発明の親抗体は、例えば1つ以上のCDR領域(図6及び7参照)の中に更に突然変異を導入し、目的の特性を最適化(例えば結合親和性、IC50、特異性など)した変異異型抗体を作製してもよい。アミノ酸置換した変異型抗体が好ましく、親抗体分子の少なくとも1つのアミノ酸残基が除去され、その位置に異なる残基を挿入する。置換突然変異生成にとって最も好適な標的部位としてはCDR領域が挙げられるが、FRの改変であってもよい。保存的アミノ酸置換が好適である。かかる置換が抗体の生物学的活性の変化をもたらす場合、更に実質的な変異(すなわち非保存的なアミノ酸変異)を導入し、得られる変異体をスクリーニングしてもよい。
本発明の好適なモノクローナル抗体は、配列番号5〜12からなる群から選択される配列を有するペプチドからなるLCVRと、及び/又は配列番号13〜26、55及び56からなる群から選択される配列を有するペプチドからなるHCVRを含んでなる(本願明細書の図5〜9を参照)。更に、本発明のモノクローナル抗体は、
(i)配列番号5及び15
(ii)配列番号5及び16、並びに
(iii)配列番号10及び26からなる群として示される配列のうちの2つのポリペプチドを含んでなるモノクローナル抗体との間で、成熟ヒトミオスタチン(又はその部分)との結合に関して競合阻害を受ける。かかる抗体間の競合阻害は、当業者に公知の分析(例えば競合ELISA分析)で測定できる。
(i)配列番号5−12からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCVRポリペプチド、並びに
(ii)配列番号13−26、55及び56からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCVRポリペプチドを含んでなる。好ましくは、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCVRポリペプチドを含んでなる抗体は、配列番号13−20からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCVRポリペプチドを更に含んでなる。好ましくは、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRポリペプチドを含んでなる抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有するHCVRポリペプチドを更に含んでなる。好ましくは、配列番号7のアミノ酸配列を有するLCVRポリペプチドを含んでなる抗体は、配列番号21−25及び56からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCVRポリペプチドを更に含んでなる。好ましくは、配列番号10のアミノ酸配列を有するLCVRポリペプチドを含んでなる抗体は、配列番号26又は55のアミノ酸配列を有するHCVRポリペプチドを更に含んでなる。好ましくは、配列番号55のアミノ酸配列を有するHCVRポリペプチドを含んでなる抗体は、配列番号8−12からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCVRポリペプチドを更に含んでなる。
(i)配列番号53で示すアミノ酸配列からなるペプチド、好ましくは配列番号62で示すアミノ酸配列からなるペプチドと結合し、及び/又は
(ii)in vitroミオスタチン/SBEリポーターアッセイで測定した場合、約25nM、20nM、16nM、10nM、9nM、6nM、5.7nM以下のIC50を示し、及び/又は
(iii)約3×10−81×10−8M又は1×10−9M未満、好ましくは約9×10−10M、8.7×10−10M又は8×10−11M未満のミオスタチンとの結合親和性(KD)を有するか、あるいは、約3×10−8M、1×10−8M、1×10−9M又は9×10−10M以下のKD値、好ましくは約8.7×10−10M以下のミオスタチンとのKD値、最も好ましくは約8×10−11M以下のKD値を示すことを特徴とする。
本発明はまた、本発明の抗ミオスタチンモノクローナル抗体又はその一部を発現する細胞系の提供に関する。本発明のモノクローナル抗体を産生する細胞系の作製及び単離は、当該技術分野において公知の標準的技術を使用して実施できる。好ましい細胞系としては、COS、CHO、SP2/0、NS0及び酵母などが挙げられる(ATCC,American Type Culture Collection,Manassas,VAのような公的な寄託機関から入手できる)。
本発明では、用語「キメラ抗体」には一価、二価又は多価免疫グロブリンが包含される。一価のキメラ抗体とは、キメラ重鎖がキメラの軽鎖とジスルフィド架橋によって結合して形成された二量体である。二価のキメラ抗体とは、少なくとも1つのジスルフィド架橋によって2つの重鎖−軽鎖二量体が結合して形成された四量体である。
好ましくは、治療用途に用いる本発明の抗体は、それを治療に使用しようとする哺乳動物に由来する抗体中の定常領域及びフレームワーク配列を有し、それにより哺乳動物において、当該治療抗体に対する免疫応答(illicit)が誘導される可能性が減少する。ヒト化抗体は、齧歯類抗体を使用する場合に頻繁に観察されるヒト抗マウス抗体の産生による応答が回避されると考えられるので、治療用途にとり特に重要である。更に、ヒト化抗体では、当該エフェクター部分がヒト由来であるため、ヒト免疫系を構成する他の因子と良好に相互作用できる(例えば、補体依存性細胞毒性又は抗体依存性細胞毒性によってより能率的に標的細胞を破壊する)。また、注入されたヒト化抗体は(例えばげっ歯類抗体)と異なり天然型のヒト抗体とほぼ同様の半減期を有し、それにより少量、より少ない頻繁での投与が可能となる。本発明で使用される用語「ヒト化抗体」とは、少なくとも一部がヒト由来で、異なる種由来の抗体部分を含んでなる免疫グロブリンのことを指す。例えば、当該ヒト化抗体は、所望の特異性を有する非ヒト由来(マウスなど)の抗体に由来する部分と、ヒト由来の抗体に由来する部分とを含んでなってもよく、従来技術(例えば合成)により化学的に調製してもよく、又は遺伝子工学的手法を使用して隣接ポリペプチドとして調製してもよい。
(i)配列番号53又は62に示す配列を有するペプチドから作製した抗体か、又は
(ii)配列番号53又は62に示す配列を有するペプチドから作製した抗体であって、かつ配列番号53又は62に示す配列を有するペプチドと反応する抗体も、従来技術において公知の標準的な方法を使用してヒト化抗体若しくはキメラ抗体に変換させるための親抗体として機能させることができる。
ヒト化抗体の代替物として、ヒト抗体を作製してもよい。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーなどの様々な公知技術を使用して作製できる(Hoogenboom及びWinter,J.Mol.Biol.,227:381(1991);Marksら、J.Mol.Biol.,222:581(1991))。Coleらの方法、及びBoernerらの方法を用いてヒトモノクローナル抗体を調製してもよい。(Coleら、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)、及びBoernerら、J.Immunol.,147(1):86−95(1991))。同様に、ヒト抗体は、例えばヒト免疫グロブリンの遺伝子座をトランスジェニック動物(例えばマウス)に導入して調製でき、そこにおいて内在性の免疫グロブリン遺伝子が部分的若しくは完全に不活性となる。例えば、本発明の免疫原性エピトープを含有する抗原による免疫の後、ヒト抗体の完全なレパートリーが産生され、それらはあらゆる点(遺伝子の再編成、アセンブリ及び抗体レパートリーなど)でヒトにおけるそれと類似している。この方法は、例えば米国特許第5545807号、第5545806号、第5569825号、第5589369号、第5591669号、第5625126号、第5633425号、第5661016号、並びに以下の科学文献:Marksら、BioTechnology 10:779−783,1992;Lonbergら、Nature 368:856−859,1994;Morrison,Nature 368:812−13,1994;Fishwildら、Nature Biotechnology 14:845−51,1996;Neuberger,Nature Biotechnology 14:826(1996);Lonberg及びHuszar,Intern.Rev.Immunol.13:65−93(1995)及びJobkobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551,1993に記載されている。
本発明の抗体は、本明細書に記載のように治療、診断及び研究用途に有用である。本発明の抗体は、ヒトミオスタチンの発現に関連する障害又は疾病の診断に使用できる。同様にして、本発明の抗体は、ミオスタチンに関連する症状の治療を受けている患者のミオスタチンレベルを監視するための検査に使用できる。研究用途としては、本発明の抗体及び標識を利用して、例えばヒト体液又は細胞若しくは組織抽出物中のミオスタチンを検出することが挙げられる。本発明の抗体の使用の際、修飾してもしなくてもよく、検出可能部分を共有結合的若しくは非共有結合的に結合して標識してもよい。当該検出可能部分は、検出可能なシグナルを直接的又は間接的に生じさせることが可能なものであれば特に限定されない。例えば、当該検出可能部分は、放射性同位元素(例えば3H、14C、32P、35S又は125I)、蛍光若しくは化学発光物質(例えばフルオレセインイソチオシアネート、ローダミン又はルシフェリン)又は酵素(例えばアルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ又は西洋ワサビペルオキシダーゼ)。当該検出可能部分へ抗体を別個にコンジュゲートするための、当該技術分野において公知のいかなる方法も使用でき、例えばHunterら、Nature 144:945,1962、Davidら、Biochemistry 13:1014,1974、Painら、J.Immunol.Meth.40:219,1981、及びNygren,J.Histochem.And Cytochem.30:407,1982により記載される方法が挙げられる。
ミオスタチンは、筋肉の発達及び多くの関連する障害又は疾患に関与する。成人では、ミオスタチンmRNAは低濃度で脂肪組織及び心臓組織においても検出されるが、主に骨格筋において検出される(Sharma,M.ら、J.Cell Physiol.180:1,1999)。ミオスタチンノックアウトマウスは、その野生型同腹仔よりも筋肉量が2倍〜3倍増加している。増加した筋肉量は、繊維の肥大及び過形成によるものである(McPherron,Aら、Nature 387:83−90,1997 and Zhu,X.ら、FEBS Letters 474:71)。更に、ミオスタチンノックアウトマウスでは、その野生型同腹仔より脂肪蓄積が少ないが、それ以外は、外観上正常かつ健康である。ミオスタチンはまた、脂肪生合成の重要な調節因子であることが最近明らかにされている(Rebbapragada,A.ら、Mol.and Cell.Bio.23:7230−7242,2003)。更に、ミオスタチン欠損マウスにおける骨格及び骨量が最近研究されている(Hamrick M.W.ら、J.Orthopaedic Research 21:1025,2003、Hamrick,M.W.ら、Calcif Tissue Int 71:63,2002)。
本発明の抗体を、患者への投与に適する医薬組成物中に添加してもよい。本発明の化合物は、一回若しくは複数回の投与において、それ単独で投与してもよく、又は薬理学的に許容できる担体、希釈剤及び/又は賦形剤と組み合わせて投与してもよい。投与用の医薬組成物は、所望の投与様式に適する態様で設計され、薬理学的に許容できる希釈剤、担体及び/又は賦形剤(例えば分散剤、バッファ、界面活性剤、防腐剤、可溶化剤、等張剤、安定化剤等)を必要に応じて使用する。当該組成物は、当業者に公知の製剤技術の概略を記載したRemington,The Science and Practice of Pharmacy,19th Edition、Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA 1995等の、従来の技術に従って設計される。
本発明の他の一実施態様は、上記の障害若しくは症状の治療若しくは予防に有用な材料を含んでなる製品の提供に関する。当該製品は容器とラベルとを含んでなる。好ましい容器としては、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ及び試験管が挙げられる。当該容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料で作製してもよい。当該容器は病状の治療に効果を発揮する有効成分を含有する組成物を内包し、また滅菌されたアクセスポートを有する(例えば当該容器は皮下注射針により貫通可能なストッパーを備えた静脈注入用のバッグ又はバイアルであってもよい)。当該組成物中の有効成分は本発明の抗ミオスタチン抗体である。容器上に貼り付けたラベル、若しくは容器に結び付けられたラベルには、当該組成物が所定の症状の治療に用いられることが示されている。当該製品は、薬理学的に許容できるバッファ(例えばリン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びブドウ糖溶液)が内包されている第二容器を更に含んでなってもよい。商取引上の観点及びユーザの観点から考慮し望ましい他の材料を更に含んでなってもよく、例えば他のバッファ、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ及び使用説明を記載した印刷物などが挙げられる。
A.抗ミオスタチンFabは、GDF−11よりもミオスタチンと選択的に結合する。
本発明のマウス/ヒト抗ミオスタチンFabをELISA解析し、96ウェルプレート上で種々の濃度でコーティングした成熟ミオスタチン(二量体形態)へのFabの結合を測定した。またGDF−11へのFabの結合も試験した。
ELISA分析において、本発明の抗体は、システイン残基47をアミノ酪酸で置換した以外は成熟ヒトミオスタチン(配列番号53)のアミノ酸40〜64の配列を有する、精製されたビオチン化ペプチドと結合する。本発明の抗体はまた、成熟形態のミオスタチンの単量体及び二量体形態以外にも、配列番号62に示す配列を有するペプチドと(成熟型ミオスタチンの位置47のシステイン又はセリンを介して)結合する。
ヒト化抗ヒトミオスタチンの全長のモノクローナル抗体510C2及びC12をELISA分析において試験し、プレートにコーティングしたGDF−8抗原に対する抗体結合を測定した。GDF−11に対するMabsの交差反応性も試験した。Mabなし、アイソタイプコントロール抗体及び無関係なタンパク質(HGF)を負のコントロールとして用いた。
標準的な方法に従い、外胚葉移植片を8〜9胞胚期のXenopus胚から摘出し、成長因子(GDF8又はGDF11)を添加した0.5×MBS(1×MBS:88mMのNaCl、1mMのKCl、0.7mMのCaCl2、1mMのMgSO4、5mMのHEPES、2.5mMのNaHCO3、1:1000v/vゲンタマイシン、0.1%のウシ血清アルブミン)中で18℃で18時間培養した(コントロールの胚では初期神経胚の段階(15−16段階)に達した)。移植片を撮影し、各移植片の長さはアニマルキャップ測定用に設計した画像解析アルゴリズムを使用して測定した。成長因子又はFab(コントロール)で処理しない移植片は、球状の表皮に変形した。ミオスタチン及びGDF−11はこれらの外胚葉移植片において中胚葉形成を誘導し、移植片を伸ばしダンベル状構造を形成させた。中和活性を試験する際、抗体又はFabを全培養期間にわたりミオスタチン含有培地に添加し、成長因子により誘導される伸長を阻害する能力を評価した。ミオスタチンを25ng/mlで移植片に添加した。試験する抗体又はFabを20μg/mlで添加した。無関係な抗原から調製したFabをコントロールとして用いた。市販の抗ミオスタチンポリクローナル抗体も同様に試験した。この抗体は精製マウスGDF8で免疫したヤギ体内で作製させたものであり、約10〜50μg/mlで存在させた場合に、25ng/mlのマウスGDF8で誘導されるXanopusのアニマルキャップの伸長を中和することが製造業者により示されている(R&D Systems社製、カタログ番号AF788)。
本発明の抗ミオスタチンFabの親和性(KD)、並びにkon及びkoff速度を、CM4センサチップを装備したBIAcore(登録商標)2000計測器を使用して測定した。BIAcore(登録商標)とは、表面プラスモン共鳴における光学特性を利用して、デキストランバイオセンサマトリックス内で相互作用分子としてのタンパク質濃度の変化を検出するための手段である。特に断りのない限り、全ての試薬及び材料はBIAcore(登録商標)AB(Upsala、スウェーデン)から購入した。測定は全て25℃で実施した。Fabを含有するサンプルを、HBS−EPバッファ(150mMの塩化ナトリウム、3mMのEDTA、0.05%(w/v)の界面活性剤P−20及び10mMのHEPES(pH7.4))中に溶解させた。ミオスタチン又はGDF−11(R&D Systems社製)を、アミンカップリング剤を使用してCM4チップのフローセル上へ固定させた。フローセル(1−4)を、0.1M N−ヒドロキシスクシンイミド及び0.1M 3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル−N−エチルカルボジイミドの1:1混合物で、10μl/分の流速で7分間活性化させた。ミオスタチン又はGDF−11(10mMの酢酸ナトリウム(pH4.5)バッファ中2.5μg/mL)を、10μL/分の流速で個々のフローセルに手作業で注入した。各フローセルが〜150応答単位(RU)の表面密度に達するまで表面密度をモニターした。1M エタノールアミン−HCl(pH8.5)を10μL/分で7分間注入し、表面をブロッキングした。15μlの10mMのグリシン(pH1.5)を二回添加し、非共有結合的に結合したいかなるミオスタチン又はGDF−11を完全に除去した。動態解析用に使用するランニングバッファの組成は、10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、0.005%のP20である。
本発明の全長のモノクローナル抗体の結合親和性の測定は、Sapidyne KINEXAアッセイにより実施した。NHSで活性化したfast−flowセファロースビーズ(GE Healthcare社製)を、本発明の抗体でプレコート(ビーズ1ml当たり50μgの抗ミオスタチン抗体)し、1Mのトリス−HCl(pH8.0)中の10mg/ml BSAでブロッキングした。次に、本発明の抗体の20pM及び50pMを、室温で10時間、ランニングバッファ(PBS中、0.005%(v/v)のTween−20、1mg/mlのオバルブミン)中で、様々な濃度のミオスタチン(例えば2.4pM〜20nM、連続希釈物)でインキュベートした。平衡状態で存在する遊離抗体を測定するため、各サンプルを、ミオスタチンでコーティングしたビーズ中を通過させた。次に、ビーズの上からランニングバッファ中の、1:4000に希釈した、蛍光(Cy5)標識したヤギ抗ヒトFc抗体(Jackson Immuno Research社製)の溶液を通過させ、ビーズに結合した抗体量を測定した。測定される蛍光シグナルは、平衡状態における遊離抗体の濃度と比例する。ミオスタチンの濃度を各々2回測定した。平衡解離定数(KD)を、複数曲線による、1部位における均一結合モデル(KINEXAソフトウェア)を使用した、競合曲線の非線形回帰から得た。データを95%の信頼性区間(CI)として示した。
このリポーターアッセイでは、ミオスタチン、GDF−11又は他のTGF−βスーパーファミリーのメンバーなどの分子がそれ自身のレセプターと結合する場合に、リポーター遺伝子をコードするプラスミド(すなわちルシフェラーゼ遺伝子がSMAD結合要素(「SBE」)、より詳しくは(CAGA)12の下流に結合する)がルシフェラーゼタンパク質を発現し、それによりSMADシグナリングが活性化され、SBEと結合できるリン酸化されたSMAD複合体が生成する。CAGA配列は従来、TGF−β誘導された遺伝子PAI−1のプロモーター内のTGF−β応答配列であることが報告されている(Dennerら、EMBO J.,17:3091−3100,1998)。細胞に曝露させる活性型ミオスタチンの量は、産生されるルシフェラーゼ酵素の量と比例関係にあるため、発生する光の量の関数としてその量を測定することができる。阻害剤(例えばミオスタチンと結合する抗体)の存在により、SBEを活性化できるミオスタチンの量が減少し、最終的に光の発生量が減少する。このアッセイ方法は、本願明細書で援用する国際公開第2004/037861号にも記載されている。
C57B6/SCIDマウスに対し、本発明の抗体を1mg/kgの量で静脈(IV)又は腹膜内(IP)に単回投与した後、抗体の薬物動態学(PK)を評価することができる。動物に対し、上記した投与量で、非標識抗体と125I標識抗体の混合物を投与し、その血清濃度を、血清中の125I放射能及び投与された薬物の特異的な活性基づいて測定した。時間に対する抗体の血清濃度(IV又はIP投与)をプロットした。
本発明の抗体がin vivoでミオスタチン活性を阻害するか否かを決定する際、本発明の抗体をSCIDマウス成体中で試験してもよい。SCIDマウスは重度の複合型免疫不全症に罹患するため、本発明の抗体の注入後に免疫学的反応が生じない。筋肉重量を指標として用い、本発明の抗体で処理したマウスにおけるミオスタチン活性が解析できる。
Claims (21)
- 約3×10−8M以下の親和性でミオスタチンと特異的に結合する抗ミオスタチンモノクローナル抗体であって、少なくとも1つのミオスタチン活性を中和し若しくはそれと拮抗するモノクローナル抗体。
- 該モノクローナル抗体がミオスタチンと約9×10−10M以下の親和性で結合する、請求項1記載のモノクローナル抗体。
- in vitroミオスタチン/SBE分析で測定した場合、約25nM以下のIC50を示す、抗ミオスタチンモノクローナル抗体。
- 該モノクローナル抗体が、成熟型ミオスタチンのアミノ酸40〜64にわたる領域中でミオスタチンと結合する、請求項1〜3のいずれか1項記載のモノクローナル抗体。
- ANYCSGECEFVFLQKYPHTHLVHQA(配列番号53)及びCSGECEFVFLQKYPH(配列番号62)からなる群として示すアミノ酸配列からなるポリペプチドと結合する、請求項1〜3のいずれか1項記載のモノクローナル抗体。
- GDF−11ポリペプチドよりもミオスタチンポリペプチドと選択的に結合する、請求項1〜5のいずれか1項記載のモノクローナル抗体。
- 該抗体が35%以下でGDF−11ポリペプチドとの交差反応を示す、請求項1〜6のいずれか1項記載のモノクローナル抗体。
- 該抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体若しくは完全なヒト抗体である、請求項1〜7のいずれか1項記載のモノクローナル抗体。
- 競合ELISAにおいて、
(i)配列番号5及び15、
(ii)配列番号5及び16、並びに
(iii)配列番号10及び26
からなる群から選択される2つのポリペプチド配列を有する抗体との間でミオスタチンと競合結合する、請求項1〜8のいずれか1項記載のモノクローナル抗体。 - (i)配列番号6及び配列番号14、
(ii)配列番号5及び配列番号13、14、15、16、17、18、19又は20、
(iii)配列番号7及び配列番号21、22、23、24、25又は56、
(iv)配列番号8、9、10、11又は12及び配列番号55
からなる群から選択される、2つのポリペプチド配列を有する、請求項1〜9のいずれか1項記載のモノクローナル抗体。 - 該抗体がHCVR及びLCVRを含んでなり、該HCVRが、配列番号59に示すCDRH1配列を有するペプチド、配列番号60に示すCDRH2配列を有するペプチド及び配列番号61に示すCDRH3配列を有するペプチドを含んでなり、該LCVRが、配列番号57に示すCDRL1配列を有するペプチド、配列番号30若しくは配列番号52に示すCDRL2配列を有するペプチド及び配列番号58に示すCDRL3配列を有するペプチドを含んでなる、請求項1〜9のいずれか1項記載のモノクローナル抗体。
- ヒトのフレームワーク領域を更に含んでなる、請求項11記載のモノクローナル抗体。
- 該CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及びCDRL3が、本願明細書の図9中の、対応するCDR位置として示されるペプチドを含んでなる、請求項11又は12記載のモノクローナル抗体。
- 該モノクローナル抗体が全長抗体、実質的な全長抗体、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント又は単鎖Fvフラグメントである、請求項1〜13のいずれか1項記載のモノクローナル抗体。
- モノクローナル抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM及びIgDからなる群から選択される重鎖定常領域を更に含んでなる、請求項1〜13のいずれか1項記載のモノクローナル抗体。
- 該抗体に存在する該定常領域が、家畜、競技用動物、及び食用動物からなる群から選択される動物のゲノムに由来する、請求項1〜6いずれか1項記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の抗体を含んでなる医薬組成物。
- 薬理学的に許容できる担体を更に含んでなる、請求項17記載の医薬組成物。
- 薬剤として使用する、請求1から16のいずれか1項記載の抗体。
- 患者の筋肉重量の増加又は骨密度の上昇のための薬剤の調製への、有効量の請求項1〜16のいずれか1項記載の抗体の使用。
- 虚弱、悪液質、筋肉萎縮、筋肉虚弱、筋疾患、筋ジストロフィー、骨粗鬆症、COPD、腎不全又は腎疾患、肝不全、心不全、II型糖尿病又はメタボリックシンドロームから選択される1つ以上の症状若しくは疾患の治療若しくは予防用薬剤の調製への、有効量の請求項1〜14のいずれか1項記載の抗体の使用。
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