JP2009509912A - 肥満を治療するための薬理学的シャぺロン - Google Patents
肥満を治療するための薬理学的シャぺロン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009509912A JP2009509912A JP2008514960A JP2008514960A JP2009509912A JP 2009509912 A JP2009509912 A JP 2009509912A JP 2008514960 A JP2008514960 A JP 2008514960A JP 2008514960 A JP2008514960 A JP 2008514960A JP 2009509912 A JP2009509912 A JP 2009509912A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mc4r
- polypeptide
- mc4r polypeptide
- activity
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(CCc1cccc(*)c1)C(*(CC1)CCC1c1ccccc1CNCCc1ccc[s]1)=O Chemical compound CC(CCc1cccc(*)c1)C(*(CC1)CCC1c1ccccc1CNCCc1ccc[s]1)=O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
- C07K14/723—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH receptor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
【選択図】 図1
Description
本出願は、2005年6月3日に出願された米国特許出願第60/687,648号、2006年5月12日に出願された同第60/799,968号、そして2006年6月2日に出願され、まだ割り当てられていない他の1つからの優先権を主張し、各々その全体は参照により本明細書において援用される。
肥満は体重の障害の中で最も一般的なものを表わし、西欧諸国において最も重要な栄養障害であり、推定罹患率は中年集団の30%〜50%にわたる。太り過ぎ及び肥満のアメリカ人の数は1960年以来、速度を落とすことなく、増加し続けた。今日、成人アメリカ人の64.5パーセント(約1億2700万人)は、太り過ぎ又は肥満として分類される。毎年、肥満により米国において少なくとも300,000人が死亡し、肥満によるアメリカの成人医療費は総計およそ1000億ドルまでになる(米国肥満学会)。
メラノコルチン4受容体(MC4R)は、体重の調節に関わっている(Graham et al, Nat. Genetics 1997; 17: 273-4)。MC4Rは食物摂取量に影響を及ぼす視床下部を含む脳で発現している。MC4R活性に影響する多数の変異が発見され、多数が早発(幼年期)肥満を含む肥満に関係している(Nijenhuiset al., J. Biol. Chem. 2003, 278:22939-45; Branson et al., New Eng. J. Med.2003, 348:1096-1103; Gu et al., Diabetes 1999, 48:635-39; Farooqi et al., NewEng. J. Med 2003, 348:1085-95; Tao et al., Endocrinology 2003, 144:4544-51)。
最新の抗肥満薬は、限定的な有効性及び多数の副作用を有する(Crowley, V. E., Yeo, G. S. & O'Rahilly, S., Nat. Rev. DrugDiscov. 2002; 1, 276-86)。肥満の世界規模での蔓延にともない、この領域では十分な治療法の開発に対する差し迫った必要性がある。近年、食欲、身体エネルギー消費、及び脂肪量蓄積の調節に関するホルモン及びニューロペプチドが、潜在的な抗肥満薬として現れた(McMinn,J. E., Baskin, D. G. & Schwartz, M. W., Obes Rev 2000; 1:37-46; Drazen, D.L. & Woods, S. C, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2003; 6:621-629)。しかしながら、現在のところ、これらのペプチドは非経口的投与を必要とする。肥満を制御するための、長期間にわたる毎日の注射の可能性(肥満は慢性症状なので)はあまり望ましくなく、これらの薬剤の使用は限定される。
タンパク質は細胞質で合成され、新規合成タンパク質は大部分は折畳まれていない状態で小胞体(ER)の内腔へ分泌される。一般に、タンパク質の折畳みは、自己集合の原則によって支配される。新しく合成されたポリペプチドは、アミノ酸配列に基づいたこれらの未変性コンフォメーションへと折畳まれる(Anfinsen et al., Adv. Protein Chem. 1975; 29:205- 300)。周囲温度及び高タンパク濃度の組合せが凝集の過程を刺激し、通常は疎水性コアに埋没したアミノ酸が、隣接するアミノ酸と非特異的に相互作用するので、in vivoではタンパク質の折畳みは複雑である。この問題を回避するために、タンパク質の折畳みは、シャぺロンと呼ばれる特殊なタンパク質群によって通常は促進され、シャペロンは折畳まれていないタンパク質が未変性コンフォメーションへと再び折畳まれるように、このタンパク質に結合することによって新生ポリペプチド鎖が凝集するのを防ぐ(Hartl,Nature 1996; 381:571-580)。
リソゾーム貯蔵障害(LSD)関連酵素の低分子阻害因子は、変異酵素の折畳み及び活性の両方を助けることができ、野生型酵素の折畳み及び活性を促進することができることが、以前に示されている(米国特許番号6,274,597;同第6,583,158号;同第6,589,964号;同第6,599,919号;及び同第6,916,829号を参照、すべて参照により本明細書において組み入れられる)。特に、LSD関連変異酵素の特異的な拮抗的阻害因子であるグルコース及びガラクトースの低分子誘導体の投与は、変異酵素のin vitro及びin vivoの安定性を効果的に増加させ、変異酵素活性を促進することが発見された。この戦略を支持する元の理論は以下のとおりである:変異酵素タンパク質はER中で誤って折畳まれるので(Ishii et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996; 220: 812-815)、酵素タンパク質は、正常な輸送経路(ER→ゴルジ体→エンドソーム→リゾソーム)中で滞り、急速に分解される。したがって、変異タンパク質がERの品質管理システムから円滑に脱け出すことを促進するために、変異タンパク質の正確な折畳みを安定化する化合物は、活性部位に特異的なシャぺロンとして役立つだろう。酵素阻害因子は触媒中心をふさぎ、培養細胞及び動物において酵素コンフォメーションの安定化をもたらす。酵素の活性部位に結合するので、これらの特異的なシャぺロンは「活性部位特異的なシャぺロン(ASSC)」と呼ばれた。
LSDに加えて、多くの種々の疾患は、今や非天然タンパク質コンフォメーションを採ることによって引き起こされる「コンフォメーション的な疾患」として認識され、ER中のタンパク質の停滞及びタンパク質の最終分解をもたらすかもしれない(Kuznetsov et al., N. Engl. J. Med. 1998; 339:1688-1695; Thomas etal., Trends Biochem. Sci 1995; 20:456-459; Bychkova et al., FEBS Lett. 1995;359:6-8; Brooks, FEBS Lett. 1997; 409:115-120)。
本発明は、小分子が変異MC4Rポリペプチド及び野生型MC4Rポリペプチドのタンパク質の折畳み及びプロセッシングを助け、ニューロンの細胞表面上のタンパク質安定性を促進し、そして空腹及び過食を減少させることが確認される発見に関する。薬理学的シャぺロンは、MC4Rタンパク質に特異的に結合し、変異MC4R又は野生型MC4Rの機能的なコンフォメーションを誘導又は安定化させる。したがって本発明は、細胞表面の野生型MC4Rの発現増強と同様に、変異MC4Rを特異的に助けることができる。したがって、MC4Rの補助又はMC4Rの安定性若しくは活性の増加が望ましいような障害の治療に、例えば太り過ぎ又は肥満に、MC4Rに対する薬理学的シャぺロンは使用することができる。
本発明の文脈内、及び各々の用語が使用される場合での具体的な文脈中での、本明細書において通常使用される用語は、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。本発明の組成物及び方法、並びにそれらの作成法及び使用法を記述する際に当業者に追加指導を提供するために、或る特定の用語は、以下で又は本明細書の他の部分で検討される。
メラノコルチン(MC)受容体は、二次メッセンジャーの環状AMP(cAMP)の産生を活性化する、7回膜貫通ドメインGタンパク質共役型受容体スーパーファミリーの一員である。現在までに、MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及びMC5Rの単離された5つのMC受容体がある。MC2Rは、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)のための受容体である。ヒトMC4Rは、332アミノ酸長である。
内在性のメラノコルチンアゴニストは配列His−Phe−Arg−Trpを含み、メラノコルチン受容体分子の認識及び刺激にとって重要である。MC4Rリガンド結合の分子的な決定因子が、リガンドの大規模なアレイの使用による1つの研究において決定された(Nickolls et al., Pharmacol Exp Ther 2003; 304(3):1217-27)。膜貫通(TM)ドメイン7(TM7)におけるリガンド相互作用の可能性のある部位としてのPhe284を同定するために、受容体の分子モデリングが使用された。Phe284のアラニンへの変異は、L−Pheを含むペプチドの結合親和性及び結合能力を最大71倍まで減少させたが、D−Pheを含む直鎖状ペプチドの結合には影響しなかった。このデータは、α−MSHのPhe7とPhe284との間の疎水的相互作用と一致していた。次に、上記されたような肥満と関連づけられる、TM3(I137T)における天然に存在する変異の効果が検討された。この変異は、環状で堅いペプチドの親和性及び能力を減少させたが、より柔軟なペプチドでは減少させず、受容体の三次構造上の変異の間接的な効果と一致している。MC3Rに対するMC4Rへのリガンド選択性を支持する残基も決定された。MC3R(フェニルアラニン)に相当する残基へのMC4RのIle125(TM3)の変異は、MC4R選択的リガンドの親和性及び効能を選択的に減少させた。この効果は、逆のMC3Rの変異のF157Iにより正確に反映された。この効果の大きさは、この遺伝子座が主に重要ではないことを示す。しかしながら、イソロイシン/フェニルアラニン変異がAsp122の配向性に影響し得ることが提案され、リガンド結合親和性の主要決定因子であると同定された。
本発明によれば、MC4Rアゴニスト及びMC4Rアンタゴニストは、本明細書における図1〜図8及び図10に示された化合物を含んでおり、さらに実施例3及び実施例4で以下に記述した。
本発明は、肥満、又は肥満の発症に対してリスクファクターを有するような、MC4R安定性の減少に関連した症状を治療する方法であって、MC4Rの安定性及び/又は活性を促進するシャぺロンをそのような治療を必要とする被験体へ投与することによる方法、をさらに提供する。治療される個体は、MC4Rの折畳み及びプロセッシングに影響するMC4Rの変異を示さないが、例えばニューロンにおけるMC4R安定性の増加により利益を得るような個体となり得る。治療される個体は、MC4Rタンパク質の折畳み及びプロセッシングに影響し、ニューロンにおけるMC4R安定性の減少を示すMC4Rの変異を有することもできる。
MC4Rに対する特異的な薬理学的シャぺロン(すなわち、上記されるような、又は以下で示されるような本発明のスクリーニング方法によって同定されるような、MC4Rアゴニスト、MC4Rアンタゴニスト、若しくは他のMC4Rを結合する化合物)は、薬学的に許容可能なキャリアと共に医薬組成物に有利に製剤化される。シャぺロンは、MC4R細胞表面の発現若しくは細胞表面への輸送の減少に関する肥満、又は他の障害の治療に対する有効成分又は治療剤として規定されてもよい。
本発明は、MC4Rポリペプチドの安定性、活性、及び/又は細胞表面の局在性を調節する候補シャぺロン化合物を同定する方法をさらに提供する。1つの実施形態では、本発明は、MC4Rタンパク質に対するシャぺロンを同定する方法を提供し、その方法は、MC4Rタンパク質又はその断片に、標識又は無標識の試験化合物を接触させること、及びMC4Rタンパク質又はその断片に結合した試験化合物量を測定することを含む。このことは、例えば、
(a)細胞が試験化合物との接触に対して反応することを可能にするのに十分な期間で、第1の細胞を試験化合物と接触させること、
(b)工程(a)で接触した細胞中で(又は細胞表面上で)、MC4Rポリペプチド(又はリガンド結合ドメインを含むその断片)のコンフォメーション的な安定性、活性、及び/又は細胞表面局在性を決定すること、及び
(c)工程(b)において決定されたMC4Rポリペプチドの安定性、活性、及び/又は細胞表面の局在性を、試験化合物と接触していない対照細胞におけるMC4Rポリペプチドの安定性、活性、及び/又は細胞表面局在性と比較すること
により達成することができ、試験化合物との接触に反応した第1の細胞におけるMC4Rポリペプチドの安定性、活性、及び/又は細胞表面の局在性の検出可能な変化と、試験化合物と接触していない対照細胞におけるMC4Rポリペプチドの安定性レベルとの比較は、試験化合物が、MC4Rポリペプチドの安定性を調節し、MC4Rの安定性又は活性の減少に関連した障害の治療のための候補化合物であることを示す。
1つの実施形態では、MC4Rシャぺロンに対するHTSスクリーニングは、マイクロアレイを使用する。
以前に示されたように、MC4Rの促進された安定性は、細胞のMC4Rポリペプチドの増加の測定によって、又は細胞表面への輸送の増加の決定によって、例えば、細胞表面の発現の増加で決定されたように、又はMC4R活性の増加の決定によって決定することができる。上述の各々を評価するための非限定的な例示的な方法が以下に述べられる。
本発明に従って、当該技術分野内での、従来の分子生物学、微生物学及び組換型DNA技法の利用があってもよい。通常これらの技法は、スクリーニング分析で使用される野生型MC4R又は変異MC4Rを発現する組換え細胞の生産に有用である。そのような技法は、文献中で完全に説明される。例えば、Sambrook, Fritsch & Maniatis著「分子クローニング:実験手引き書(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)」、第2版(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, ColdSpring Harbor, New York(本明細書において「Sambrook et al., 1989」);「DNAクローニング:実際的なアプローチ(DNACloning: A Practical Approach)」Volumes I and II(D.N. Glover ed. 1985);「オリゴヌクレオチド合成(OligonucleotideSynthesis)」(M.J. Gait ed. 1984);「核酸ハイブリダイぜーション(Nucleic Acid Hybridization)」(B.D.Hames & S.J. Higgins eds. (1985));「転写及び翻訳(Transcription And Translation)」(B.D.Hames & SJ. Higgins, eds. (1984));「動物細胞の培養(Animal Cell Culture)」(R.I.Freshney, ed. (1986));「固定化された細胞及び酵素(Immobilized Cells And Enzymes)」(IRL Press, (1986));B.Perbal著「分子クローニングの実際的な手引書(A Practical Guide To Molecular Cloning)」(1984);F.M.Ausubel et al. (eds.)「分子生物学の最新の手順(Current Protocols in Molecular Biology)」JohnWiley & Sons, Inc. (1994);及び入手可能な場合には、それぞれの最新版を参照。
いくつかのMC4R変異体がMC4Rのコンフォメーション的な欠損をもたらすかどうか決定するために、様々な変異体を含むMC4R核酸を、HEK−293T及びCOS−7細胞へトランスフェクトし、それらの細胞表面の発現及び活性を評価した。細胞表面の発現の減少又は消失が観察される細胞株は、MC4Rポリペプチドの細胞内での存在及び/又は細胞内の位置を決定するために、さらに評価される。
MC4R変異体の発生。野生型のMC4RをコードするcDNA(例えば、配列番号1を参照)が当該技術分野で既知の技法(例えば、PCR、部位特異的な変異誘発)を使用して修飾され、ヌクレオチド変化を含む変異体MC4RのcDNAが生じ、これにより例えば、以下のMC4R変異ポリペプチドの1つが得られる:P78L、R165Q、R165W、I125K、C271Y、T11A、A175T、I316L、I316S、I317T、N97D、G98R、N62S、C271R、S58C、N62S、N97D、Y157S、I102S、L106P、L250Q、Y287X、P299H、S58C、コドン211でのCTCT、及び/又はコドン244でのTGAT挿入。そのような変異体は、Blondet et al.(J Biochem (Tokyo) 2004; 135(4):541-6)に記載されるようにGFP等の蛍光タグと融合させるか、又はVanLeeuwenet al.(J. Biol. Chem. 2003; 278: 15935-15940)に記載されるようにFLAGでタグ付けさせるか、又はルシフェラーゼ等の酵素でタグ付けさせてもよい。
そのような変異MC4R核酸は、製造者の説明書に従って、適切な発現ベクター(例えば、pCDNA3.1)(Invitrogen、カリフォルニア州カールスバード)にクローニングされる。細胞のトランスフェクションは、LipofectAMINE(Invitrogen)を使用して遂行され、安定的にトランスフェクションされたクローン細胞株は、ネオマイシンアナログのG418に対する耐性によって選択される。
可能性のあるMC4Rアゴニスト及びMC4Rアンタゴニストは、公表された特許参照及び参照文献の総説に基づいて選択された(特に、Bednarek及びFong, Exp. Opn. Therapeutic Patents 2004; 14(3): 327-326及び国際公開特許第WO02/062766号)。本明細書において記述された化合物を選択するのに使用される基準は、入手可能であれば、公表されたIC50データ、in vivoの動物データ、及び生体利用率データ(例えば、薬物動態学)を含む。
THIQとして知られる、この化合物の選択は、以下のデータに基づいた。
化合物2と呼ばれる、この既知の化合物の選択は、以下のデータに基づいた。
この化合物は、Arasasingham(JMed Chem 2003, 46: 9-11)によって報告されたαMSH/MC4Rデータに基づいて選択された。この化合物の合成は図7中に要約され、そこに記述された方法に従って行なわれた。
この化合物は、MillenniumPharmaceuticalsによるPCT国際公開特許第WO02/062766号中に記述されるデータ及び合成法に基づいて、選択及び合成され、合成スキームは図8中に要約される。この化合物の生物活性は、シンチレーション近接解析を使用して、国際公開特許第WO02/062766号中に報告されている。
低温(熱による補助)及びDMSOのような一般的な化学的シャぺロンの両方が変異タンパク質の折畳みを修復することが知られているので、野生型MC4R及び様々なMC4Rの折畳み変異体の細胞表面の発現が、WT MC4R及び変異MC4Rを有する細胞で評価され、それらの細胞は30℃で又は1%DMSOと共に培養された。
細胞及びトランスフェクション。HEK293細胞を、3HA及びVenus(増強黄色緑色蛍光タンパク質;EYFP)の二重タグを付けた、野生型(WT)hMC4R又はS58C;N62S;R165W;R165Q、及びP299HのhMC4R変異体で一時的にトランスフェクションした。
増加=[(30℃での表面の発現%−37℃での表面の発現%)/37℃での表面の発現%]×100。
P4:YFP陽性細胞の合計(MC4R発現の合計の代表)
P5:YFP及びAlexa647の両方に対して陽性の細胞のパーセント(Alexa及びYFP陽性細胞)/(YFP陽性細胞+Alexa及びYFP陽性細胞)(細胞表面の発現の代表)
MC4Rの細胞表面の発現。WT細胞の表面の発現のうちの基礎的な表面の発現は90%に達する。変異体のどれも、125I標識NDP−α−MSHの結合によって検出されるような細胞表面上のMC4Rを発現しなかった(データ示さず)。FACSによって分析した場合、WT MC4Rでトランスフェクションした細胞と比較すると、すべての変異体は表面の発現の有意な減少を示した(データ示さず)。WT 3HA−hMC4R−Venus細胞の約90%は、MC4R(P5)の表面の発現を示したが、変異体での基礎的な表面の発現は、N62S、R165W、R165Q、及びP299Hについては12%〜18%の間であった。S58Cは約40%の表面の発現を示す。
図5(化合物3)及び図6(HBr塩;化合物4)中にそれぞれ示されたMC4Rアンタゴニスト化合物は、S58C;N62S;R165Q;Rl65W;及びP299HのMC4R変異体を有する細胞でのシャぺロン活性について評価された。
薬理学的シャぺロン分析。簡潔には、上記の各々のMC4R変異体(実施例3中に記述されているようにトランスフェクションされた)を持つ細胞を、1.0μM及び10μMの濃度でアンタゴニスト化合物の各々と共に12時間培養し、上記されるような蛍光励起細胞分取分析を使用して、MC4Rの細胞表面の発現について評価した。細胞表面の発現レベルは、処理及び基礎的条件で比較される。増加パーセントは以下に従って決定される:増加=[(表面の発現(処理有り)%−表面の発現(処理無し)%)/表面の発現(処理無し)%]×100。
薬理学的シャぺロンによる補助。下記表3において示されるように、両方のアンタゴニストは、用量依存効果により、1.0μM及び10μM濃度の両方で、MC4R変異体のR165W、S58C、及びR165Qの表面の発現を増加させることができた。上に示されるように、変異体における基礎的な表面の発現は、N62S、R165W、R165Q、及びP299Hについては12%〜18%の間であった。S58Cは約40%の表面の発現を示す。予想外に、10μMの各々の化合物の処理により、野生型MC4Rを発現する細胞と同一のレベルまで、MC4R R165Wの細胞表面の発現を戻すことができた。
本実施例は、MC4Rの誤って折畳まれた変異体若しくは野生型の細胞表面発現及び/又はMC4Rの活性の増強ためのMC4Rシャぺロン化合物に対するスクリーニング方法を記述する。
変異体MC4R又は野生型MC4Rのトランスフェクション。実施例1において記述されるように、折畳み/輸送MC4R変異体の同定が達成される。そのような折畳みの変異MC4R及び/又は野生型MC4Rのトランスフェクションは、上記されるように、又はELISAのようなイムノアッセイ及びFACS分析を含む、タンパク質の細胞表面の発現検出のための当該技術分野において既知の任意の方法の使用によって達成される。
本実施例は、健康なボランティアにおけるDGJの安全性、耐容性、薬物動態学、及びα−ガラクトシダーゼA(α−Gal A)の酵素的活性効果を評価するためのDGJの1日2回の経口投与の無作為二重盲検プラセボ対照第I相試験を記述する。
プラセボ処理した被験体では有害事象(AE)はなく、DGJ 50mgを1日2回又はDGJ 150mgを1日2回を投与された後にAEを示した被験体はなかった。用量50mgを1日2回及び150mgを1日2回、健康な男性被験体のこのグループに投与したとき、DGJは安全であり十分に許容されるように思われた。
Claims (43)
- MC4Rポリペプチドの活性を促進する方法であって、MC4Rを発現する細胞を、MC4R活性を増加させるのに有効な量で、MC4Rポリペプチドに結合する薬理学的シャぺロンと接触させることを含む方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが、野生型MC4Rポリペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、及び配列番号8から成る群から選択される配列を有する、請求項2に記載の方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが、変異体MC4Rポリペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記変異体MC4Rポリペプチドが、MC4Rポリペプチドの誤った折畳みに関連した変異を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記変異体MC4Rポリペプチドが、P78L、R165Q、R165W、I125K、C271Y、T11A、A175T、I316L、I316S、I317T、N97D、G98R、N62S、C271R、S58C、N62S、N97D、Y157S、I102S、L106P、L250Q、Y287X、及びP299Hから成る群より選択される変異を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記変異体MC4Rポリペプチドが、R165Q、R165W、S58C、N62S、又はP299Hである、請求項4に記載の方法。
- 前記薬理学的シャぺロンが、MC4Rアンタゴニストである、請求項1に記載の方法。
- 前記MC4Rアンタゴニストが、図5又は図6の中に示される構造を有する、請求項8に記載の方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが機能的なコンフォメーションへ折畳まれるように、前記薬理学的シャぺロンが該MC4Rポリペプチドに結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬理学的シャぺロンによって促進された活性が、アデニリルシクラーゼの活性化である、請求項1に記載の方法。
- MC4Rポリペプチドの細胞表面の発現を促進する方法であって、MC4Rを発現する細胞を、MC4R細胞表面の発現を増加させるのに有効な量で、MC4Rポリペプチドに結合する薬理学的シャぺロンと接触させることを含む方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが機能的なコンフォメーションへ折畳まれる場合に、前記薬理学的シャぺロンが該MC4Rポリペプチドから分離する、請求項12に記載の方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが、野生型MC4Rポリペプチドである、請求項12に記載の方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、及び配列番号8から成る群から選択される配列を有する、請求項12に記載の方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが、変異体MC4Rポリペプチドである、請求項12に記載の方法。
- 前記変異体MC4Rポリペプチドが、前記MC4Rポリペプチドの誤った折畳みに関連した変異を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記変異体MC4Rポリペプチドが、P78L、R165Q、R165W、I125K、C271Y、T11A、A175T、I316L、I316S、I317T、N97D、G98R、N62S、C271R、S58C、N62S、N97D、Y157S、I102S、L106P、L250Q、Y287X、及びP299Hから成る群より選択される変異を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記変異体MC4Rポリペプチドが、R165Q、R165W、S58C、N62S、又はP299Hである、請求項16に記載の方法。
- 前記薬理学的シャぺロンが、MC4Rアンタゴニストである、請求項12に記載の方法。
- 前記MC4Rアンタゴニストが、図5又は図6の中に示される構造を有する、請求項20に記載の方法。
- MC4Rポリペプチドの安定性の増加を必要とする個体を治療する方法であって、該MC4Rポリペプチドに結合する薬理学的シャぺロンを、安定性を増加させるのに有効な量で、個体に投与することを含む方法。
- 前記薬理学的シャぺロンが、図5又は図6の中に示される構造を有するMC4Rアンタゴニストである、請求項22に記載の方法。
- 前記薬理学的シャぺロンが、前記MC4Rポリペプチドの細胞膜への輸送を増加させる、請求項22に記載の方法。
- 前記個体が、肥満又は肥満になることに対するリスクがある、請求項22に記載の方法。
- 前記個体が、肥満に関連するMC4R遺伝子における変異を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記薬理学的シャぺロンが、薬学的に許容可能なキャリア中で投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが、野生型MC4Rポリペプチドである、請求項22に記載の方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが、変異体MC4Rポリペプチドである、請求項22に記載の方法。
- MC4Rのための薬理学的シャぺロンを同定する方法であって、
(a)MC4Rポリペプチドへの試験化合物の結合を可能にする反応混合物の条件で、該MC4Rポリペプチドを発現する細胞又は細胞抽出液を含む反応混合物に試験化合物を接触させること、
(b)前記試験化合物の存在下で、前記反応混合物中の前記MC4Rポリペプチドの安定性、活性、又は細胞表面の局在性を検出すること、並びに
(c)前記試験化合物の存在下における前記MC4Rポリペプチドの安定性、活性、又は細胞表面の局在性を、該試験化合物の非存在下におけるMC4Rポリペプチドの安定性、活性、又は細胞表面の局在性と比較すること
を含み、ここで該試験化合物の非存在下と比較して、該試験化合物の存在下において、促進された安定性、活性又は細胞表面の局在性の検出により、該試験化合物が該MC4Rのための薬理学的シャぺロンであることが示される方法。 - 前記MC4Rポリペプチドが、野生型MC4Rポリペプチドである、請求項30に記載の方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが、変異体MC4Rポリペプチドである、請求項30に記載の方法。
- 前記MC4Rポリペプチドが、該MC4Rポリペプチドの誤った折畳みに関連した変異を含む、請求項33に記載の方法。
- 配列番号2に示される前記野生型のMC4Rポリペプチド配列に対して、前記MC4Rの誤った折畳みの変異が、P78L、R165Q、R165W、I125K、C271Y、T11A、A175T、I316L、I316S、I317T、N97D、G98R、N62S、C271R、S58C、N62S、N97D、Y157S、I102S、L106P、L250Q、Y287X、P299H、及びS58Cから成る群より選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記反応混合物が、細胞に基づく、請求項30に記載の方法。
- 前記反応混合物が、無細胞系である、請求項30に記載の方法。
- 前記細胞表面にあるMC4Rポリペプチドの活性を検出することをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 検出された前記活性が、cAMP活性化である、請求項38に記載の方法。
- 前記薬理学的シャぺロンが、図13の中に示される構造を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬理学的シャぺロンが、図14の中に示される構造を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬理学的シャぺロンが、図15の中に示される構造を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬理学的シャぺロンが、図16の中に示される構造を有する、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68764805P | 2005-06-03 | 2005-06-03 | |
US60/687,648 | 2005-06-03 | ||
US79996806P | 2006-05-12 | 2006-05-12 | |
US60/799,968 | 2006-05-12 | ||
US11/446,429 | 2006-06-02 | ||
US11/446,429 US20070021433A1 (en) | 2005-06-03 | 2006-06-02 | Pharmacological chaperones for treating obesity |
PCT/US2006/021752 WO2006133098A2 (en) | 2005-06-03 | 2006-06-05 | Pharmacological chaperones for treating obesity |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012243680A Division JP6119960B2 (ja) | 2005-06-03 | 2012-11-05 | 肥満を治療するための薬理学的シャペロン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009509912A true JP2009509912A (ja) | 2009-03-12 |
JP5241490B2 JP5241490B2 (ja) | 2013-07-17 |
Family
ID=37499005
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008514960A Active JP5241490B2 (ja) | 2005-06-03 | 2006-06-05 | 肥満を治療するための薬理学的シャぺロン |
JP2012243680A Active JP6119960B2 (ja) | 2005-06-03 | 2012-11-05 | 肥満を治療するための薬理学的シャペロン |
JP2015180996A Pending JP2016040259A (ja) | 2005-06-03 | 2015-09-14 | 肥満を治療するための薬理学的シャペロン |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012243680A Active JP6119960B2 (ja) | 2005-06-03 | 2012-11-05 | 肥満を治療するための薬理学的シャペロン |
JP2015180996A Pending JP2016040259A (ja) | 2005-06-03 | 2015-09-14 | 肥満を治療するための薬理学的シャペロン |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20070021433A1 (ja) |
EP (2) | EP1885366B1 (ja) |
JP (3) | JP5241490B2 (ja) |
KR (1) | KR20080034877A (ja) |
AU (1) | AU2006255131B2 (ja) |
CA (2) | CA2610860C (ja) |
ES (2) | ES2676996T3 (ja) |
HK (1) | HK1216256A1 (ja) |
IL (2) | IL187806A (ja) |
MX (1) | MX2007015225A (ja) |
WO (1) | WO2006133098A2 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4079581B2 (ja) * | 2000-08-11 | 2008-04-23 | ユニ・チャーム株式会社 | 使い捨て着用物品 |
US20130102538A1 (en) * | 2010-05-05 | 2013-04-25 | Amicus Therapeutics, Inc. | Method of treating alzheimer's disease using pharmacological chaperones to increase presenilin function and gamma-secretase activity |
NZ604035A (en) | 2010-06-04 | 2015-02-27 | Albany Molecular Res Inc | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
US8993525B2 (en) * | 2010-10-14 | 2015-03-31 | Amicus Therapeutics, Inc. | Compounds and methods for treating or preventing disease conditions associated with α-1-antitrypsin |
US9018395B2 (en) | 2011-01-27 | 2015-04-28 | Université de Montréal | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
US9119826B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-09-01 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels |
US8952000B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events |
US8951514B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels |
US8715648B2 (en) | 2011-02-16 | 2014-05-06 | Pivotal Therapeutics Inc. | Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics |
HRP20211950T1 (hr) | 2011-12-29 | 2022-03-18 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Postupak liječenja poremećaja u vezi sa melanokortin-4 receptorom u heterozigotnim nosiocima |
US9744171B2 (en) | 2012-03-06 | 2017-08-29 | Vanderbilt University | Positive allosteric modulators for melanocortin receptors |
CA2876469A1 (en) * | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Universite De Montreal | Transgenic mouse models for mc4r |
JPWO2016056606A1 (ja) * | 2014-10-07 | 2017-07-20 | 国立大学法人京都大学 | ベンゾイソチアゾロピリミジン誘導体またはその塩、およびウイルス感染阻害剤ならびに医薬品 |
US20210052551A1 (en) | 2018-02-20 | 2021-02-25 | Charite - Universitatsmedizin Berlin | MC4R Agonist Efficacy in Subjects with MC4R Deficiencies and Impaired NFAT Signaling |
WO2019189399A1 (ja) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 住友建機株式会社 | ショベル |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003528810A (ja) * | 1999-08-04 | 2003-09-30 | ミレニアム ファーマスーティカルズ インク | メラノコルチン−4受容体結合化合物及びその使用方法 |
JP2004534850A (ja) * | 2001-07-12 | 2004-11-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 強力な選択的メラノコルチン−4受容体アゴニストとしての環状ペプチド |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3939350A (en) | 1974-04-29 | 1976-02-17 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation |
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4277437A (en) | 1978-04-05 | 1981-07-07 | Syva Company | Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay |
US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US5650489A (en) | 1990-07-02 | 1997-07-22 | The Arizona Board Of Regents | Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof |
JP2507164B2 (ja) | 1990-10-04 | 1996-06-12 | 三菱電機株式会社 | 半導体記憶装置 |
WO1993013768A1 (en) | 1992-01-06 | 1993-07-22 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses of thiol-oxidizing agents and sulfhydryl-alkylating agents |
US5344475A (en) | 1993-03-11 | 1994-09-06 | At&T Bell Laboratories | Manufacture of high proof-test optical fiber using sol-gel |
ES2204921T3 (es) | 1993-05-27 | 2004-05-01 | Selectide Corporation | Bibliotecas de fase solida codificadas, segregadas topologicamente. |
US5679582A (en) | 1993-06-21 | 1997-10-21 | Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. | Screening method for identifying ligands for target proteins |
US5585277A (en) | 1993-06-21 | 1996-12-17 | Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. | Screening method for identifying ligands for target proteins |
US5691306A (en) | 1993-08-26 | 1997-11-25 | National Research Council Of Canada | Methods of detection and treatment of protein trafficking disorders and increasing secretory protein production |
US5554601A (en) | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
US5731408A (en) | 1995-04-10 | 1998-03-24 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Peptides having potent antagonist and agonist bioactivities at melanocortin receptors |
US6054556A (en) | 1995-04-10 | 2000-04-25 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Melanocortin receptor antagonists and agonists |
WO1997037645A1 (en) | 1996-04-10 | 1997-10-16 | The Regents Of The University Of California | Correction of genetic defects using chemical chaperones |
US6270954B1 (en) | 1996-04-10 | 2001-08-07 | The Regents Of The University Of California | Correction of genetic defects using chemical chaperones |
AU741049B2 (en) | 1996-05-09 | 2001-11-22 | Life Technologies Corporation | Microplate thermal shift assay and apparatus for ligand development and multi-variable protein chemistry optimization |
US5766877A (en) | 1996-05-10 | 1998-06-16 | Amgen Inc. | Genes encoding art, an agouti-related transcript |
ATE408824T1 (de) | 1996-05-30 | 2008-10-15 | Cellomics Inc | Miniaturisierte zellenanordnung und verfahren und vorrichtung zum screening mittels zellen |
US6103479A (en) | 1996-05-30 | 2000-08-15 | Cellomics, Inc. | Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening |
US5985824A (en) * | 1997-02-27 | 1999-11-16 | Genzyme Corporation | Methods and compositions for treating cystic fibrosis |
DE69839501D1 (de) | 1997-02-27 | 2008-06-26 | Cellomics Inc | System für Screening biologischer Zellen |
WO1999055679A1 (en) | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same |
US6274597B1 (en) * | 1998-06-01 | 2001-08-14 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A |
JP2002517444A (ja) | 1998-06-11 | 2002-06-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | メラノコルチン受容体作動薬としてのスピロピペリジン誘導体 |
US6406921B1 (en) | 1998-07-14 | 2002-06-18 | Zyomyx, Incorporated | Protein arrays for high-throughput screening |
GB9816514D0 (en) | 1998-07-29 | 1998-09-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
US6197599B1 (en) | 1998-07-30 | 2001-03-06 | Guorong Chin | Method to detect proteins |
AU775575B2 (en) * | 1998-10-27 | 2004-08-05 | Yale University | Conductance of improperly folded proteins through the secretory pathway |
BR9915940A (pt) * | 1998-12-02 | 2001-09-11 | Pfizer Prod Inc | Métodos e composições para restaurar a estabilidade conformacional de uma proteìna da famìlia p53 |
KR100558131B1 (ko) | 1999-03-29 | 2006-03-10 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 약제학적 조성물및 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 약제의제조방법 |
US6699873B1 (en) | 1999-08-04 | 2004-03-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof |
US7375125B2 (en) * | 1999-08-04 | 2008-05-20 | Ore Pharmaceuticals, Inc. | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof |
US20020197656A1 (en) | 1999-12-17 | 2002-12-26 | Ronghao Li | Cell arrays and the uses thereof |
US6406840B1 (en) | 1999-12-17 | 2002-06-18 | Biomosaic Systems, Inc. | Cell arrays and the uses thereof |
EE200200717A (et) | 2000-06-27 | 2004-08-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Ravimpreparaat ängistusneuroosi või depressiooni raviks ja piperasiiniderivaadid |
DZ3415A1 (fr) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Chiron Corp | Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes. |
US20020115619A1 (en) | 2000-10-04 | 2002-08-22 | Rubenstein Ronald C. | Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis |
US7186715B2 (en) | 2001-01-08 | 2007-03-06 | Eli Lilly And Company | Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists |
DE10105337A1 (de) * | 2001-02-05 | 2002-08-08 | Josef Scherer | Tragelement und Tragelementanordnung, insbesondere für Betonbauwerke und Betonbauteile |
WO2002062766A2 (en) | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof |
WO2002067869A2 (en) | 2001-02-28 | 2002-09-06 | Merck & Co., Inc. | Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists |
CA2439149C (en) | 2001-02-28 | 2012-04-24 | Merck & Co., Inc. | Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists |
WO2002079146A2 (en) | 2001-03-02 | 2002-10-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same |
GB0108631D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-05-30 | Melacure Therapeutics Ab | Novel benzylideneamino guanidines and their uses as ligands to the melanocortin receptors |
DE60216747T2 (de) | 2001-04-09 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville | Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten |
CN1535264A (zh) | 2001-05-15 | 2004-10-06 | ������ҩ��ʽ���� | 精氨酸衍生物 |
US7115628B2 (en) | 2001-07-18 | 2006-10-03 | Merck & Co., Inc. | Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists |
US6977264B2 (en) | 2001-07-25 | 2005-12-20 | Amgen Inc. | Substituted piperidines and methods of use |
US7115607B2 (en) | 2001-07-25 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Substituted piperazinyl amides and methods of use |
AU2002351468A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-05-12 | Oregon Health And Science University | Rescue of gonadotropin releasing hormone receptor mutants |
WO2003031410A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto |
EP1446394B1 (en) | 2001-11-08 | 2006-11-02 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Novel 1,2,4-thiadiazole derivatives as melanocortin receptor modulators |
US7319107B2 (en) | 2001-11-08 | 2008-01-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators |
CA2470808A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivative |
ES2274201T3 (es) | 2002-01-23 | 2007-05-16 | Eli Lilly And Company | Agonistas del receptor de melanocortina. |
US20030195187A1 (en) | 2002-02-04 | 2003-10-16 | Chiron Corporation | Guanidino compounds |
US20030207814A1 (en) | 2002-02-04 | 2003-11-06 | Chiron Corporation | Novel guanidinyl derivatives |
WO2003068738A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyrrole derivatives as ligands of melanocortin receptors |
EP1487474A4 (en) | 2002-02-25 | 2006-11-29 | Chiron Corp | INTRANASAL ADMINISTRATION OF MC4-R AGONISTS |
US20040010010A1 (en) | 2002-04-30 | 2004-01-15 | Ebetino Frank Hallock | Melanocortin receptor ligands |
US7026335B2 (en) | 2002-04-30 | 2006-04-11 | The Procter & Gamble Co. | Melanocortin receptor ligands |
CA2484968A1 (en) | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted piperazine as melanocortin receptors ligands |
US20060183789A1 (en) * | 2002-09-25 | 2006-08-17 | Lavanya Rajachandran | Methods for preventing and treating obesity in patients with mc4 receptor mutations |
EP1599494A4 (en) | 2003-01-29 | 2010-01-06 | Univ Oregon Health & Science | RESTORING THE FUNCTION OF MUTANTS OF THE GONADOTROPINE RELEASE HORMONIC RECEPTOR |
EP1468999A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-20 | MyoContract Ltd. | Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
-
2006
- 2006-06-02 US US11/446,429 patent/US20070021433A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-05 EP EP06772163.9A patent/EP1885366B1/en not_active Not-in-force
- 2006-06-05 JP JP2008514960A patent/JP5241490B2/ja active Active
- 2006-06-05 KR KR1020087000146A patent/KR20080034877A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-05 ES ES06772163.9T patent/ES2676996T3/es active Active
- 2006-06-05 MX MX2007015225A patent/MX2007015225A/es active IP Right Grant
- 2006-06-05 CA CA2610860A patent/CA2610860C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-05 AU AU2006255131A patent/AU2006255131B2/en not_active Ceased
- 2006-06-05 CA CA2930810A patent/CA2930810C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-05 ES ES15153180T patent/ES2710675T3/es active Active
- 2006-06-05 WO PCT/US2006/021752 patent/WO2006133098A2/en active Application Filing
- 2006-06-05 EP EP15153180.3A patent/EP2933265B1/en not_active Not-in-force
-
2007
- 2007-12-02 IL IL187806A patent/IL187806A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-08-03 US US12/534,665 patent/US9381194B2/en active Active
-
2012
- 2012-11-05 JP JP2012243680A patent/JP6119960B2/ja active Active
-
2015
- 2015-09-14 JP JP2015180996A patent/JP2016040259A/ja active Pending
- 2015-11-12 IL IL242570A patent/IL242570A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-04-08 HK HK16104050.1A patent/HK1216256A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-05-06 US US15/148,693 patent/US9937165B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003528810A (ja) * | 1999-08-04 | 2003-09-30 | ミレニアム ファーマスーティカルズ インク | メラノコルチン−4受容体結合化合物及びその使用方法 |
JP2004534850A (ja) * | 2001-07-12 | 2004-11-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 強力な選択的メラノコルチン−4受容体アゴニストとしての環状ペプチド |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN5009006545; RICHARDSON: J. MED. CHEM. vol.47, 2004, P744-755 * |
JPN5009006547; NIJENHUIS: THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY V278 N25, 20030620, P22939-22945 * |
JPN6011065548; J. MED. CHEM. vol.46, 2003, p.9-11 * |
JPN6011065551; Biochemical and Biophysical Research Communications vol.301, 2003, p.399-405 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006133098A3 (en) | 2009-05-07 |
US9381194B2 (en) | 2016-07-05 |
EP1885366A4 (en) | 2010-07-14 |
IL187806A (en) | 2017-07-31 |
JP2016040259A (ja) | 2016-03-24 |
AU2006255131B2 (en) | 2012-12-13 |
JP2013067626A (ja) | 2013-04-18 |
KR20080034877A (ko) | 2008-04-22 |
WO2006133098A2 (en) | 2006-12-14 |
US20090312345A1 (en) | 2009-12-17 |
JP5241490B2 (ja) | 2013-07-17 |
US20070021433A1 (en) | 2007-01-25 |
EP1885366B1 (en) | 2018-05-30 |
AU2006255131A1 (en) | 2006-12-14 |
CA2930810C (en) | 2018-03-06 |
EP2933265A2 (en) | 2015-10-21 |
US9937165B2 (en) | 2018-04-10 |
EP2933265A3 (en) | 2015-12-30 |
EP1885366A2 (en) | 2008-02-13 |
US20160287581A1 (en) | 2016-10-06 |
CA2610860C (en) | 2016-07-26 |
CA2610860A1 (en) | 2006-12-14 |
IL242570A (en) | 2017-06-29 |
JP6119960B2 (ja) | 2017-04-26 |
HK1216256A1 (zh) | 2016-10-28 |
MX2007015225A (es) | 2008-02-22 |
IL187806A0 (en) | 2008-11-03 |
CA2930810A1 (en) | 2006-12-14 |
EP2933265B1 (en) | 2018-11-14 |
ES2710675T3 (es) | 2019-04-26 |
ES2676996T3 (es) | 2018-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5241490B2 (ja) | 肥満を治療するための薬理学的シャぺロン | |
Xiang et al. | Pharmacological characterization of 30 human melanocortin-4 receptor polymorphisms with the endogenous proopiomelanocortin-derived agonists, synthetic agonists, and the endogenous agouti-related protein antagonist | |
SK16702000A3 (sk) | Zlúčeniny na liečenie sexuálnej dysfunkcie u žien | |
Chruscicka et al. | Attenuation of oxytocin and serotonin 2A receptor signaling through novel heteroreceptor formation | |
Lensing et al. | Developing a biased unmatched bivalent ligand (BUmBL) design strategy to target the GPCR homodimer allosteric signaling (cAMP over β-arrestin 2 recruitment) within the melanocortin receptors | |
JP2011516486A (ja) | 骨質量疾患の診断、予防、及び治療方法 | |
US20220313789A1 (en) | Targeting melanocortin 3 receptor for treatment/prevention of eating, metabolism, and/or emotional disorders | |
EP1340979A2 (en) | Neuropeptide receptor and uses thereof | |
EP3373947B1 (en) | Compounds and methods for treating pain | |
US20060234305A1 (en) | Gene encoding G-protein coupled receptor and gene product thereof | |
US20220273751A1 (en) | Gpcr heteromer inhibitors and uses thereof | |
De Mey et al. | Endothelin-1, an endogenous irreversible agonist in search of an allosteric inhibitor | |
US20230220037A1 (en) | Novel use | |
Moulton et al. | Dominant Missense Variants in SREBF2 are Associated with Complex Dermatological, Neurological, and Skeletal Abnormalities | |
US20030171293A1 (en) | Neuropeptide receptor and uses thereof | |
CN101535342A (zh) | 用于治疗肥胖的药理学陪伴分子 | |
Huang | Pharmacological Characterization and Functional Rescue of Human Melanocortin-4 Receptor Mutants | |
Mo | Human melanocortin-4 receptor: structure-function relationship of transmembrane domain 3 and biased signaling | |
WO2002057782A1 (fr) | Procede de criblage | |
WO2009100384A2 (en) | Heterooligomeric serotonin/glutamate receptor complex |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090604 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120309 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120316 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120613 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120703 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20121226 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130131 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130312 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130402 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160412 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5241490 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |