JP2009507775A - インビボ造影剤としてのアニリド誘導体及びベンゾチアゾールフルオリネート誘導体のフッ素化法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、R1はC1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから選択される。)
【化2】
(式中、R2は水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C6−14アリール、C6−14アリールアルキル及び−(CH2CH2O)q−CH3(式中、qは1〜10の整数である。)から選択され、R1は式(I)の化合物に関して定義した通りであり、R3は脱離基である。)
【選択図】 なし
Description
(i)以下の式(II)の対応化合物をフッ化物と反応させて以下の式(III)の化合物を得る段階、
(ii)好適には加水分解によって−C(O)R2基を水素に転化させる段階、及び
(iii)任意にはそれ以外にも保護基があれば除去する段階
を含んでなり、段階(ii)及び(iii)は任意の順序で実施される方法が提供される。
R2は水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C6−14アリール、C6−14アリールアルキル及び−(CH2CH2O)q−CH3(式中、qは1〜10の整数である。)から選択され、
R1は式(I)の化合物に関して定義した通りであり、
R3は脱離基である。)
フェニル環Aは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−R、−OR、−OC(O)R、−C(O)R、−SR、−NR2、−C(O)NR2(式中、各RはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6ハロアルケニル、C2−6ハロアルキニル、C1−6ハロアルコキシ−C1−6アルキル、C5−12アリール、C5−12ヘタリールから選択され、前記アリール及びヘタリール置換基はフェニル環Aに関して記載した非アリール及び非ヘタリール置換基でさらに置換されていてもよい。)及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択される1〜4の有機置換基で任意に置換されている。
ニトロ、
−N2 +、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−NR4(C1−6アルキル)2 +(式中、R4はC1−6アルキル又は以下の式(X)の基である。)、
から選択される
式(II)の化合物中のR3は、好適には、
ニトロ、
−N2 +、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−NR4(C1−6アルキル)2 +(式中、R4はC1−6アルキルである。)、
−OSO2R5(式中、R5はC1−6アルキル、C1−6ペルフルオロアルキルのようなC1−6ハロアルキル、及びフェニル又はトリル(例えば、p−トリル)のようなアリールから選択される。)、並びに
(i)以下の式(IIa)の対応化合物をフッ化物と反応させて以下の式(IIIa)の化合物を得る段階、
(ii)好適には加水分解によって−C(O)R2基を水素に転化させる段階、及び
(iii)任意にはそれ以外にも保護基があれば除去する段階
を含んでなり、段階(ii)及び(iii)は任意の順序で実施される方法が提供される。
R7、R8、R9及びR10は各々独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)mOR11(式中、m=1、2又は3である。)、CF3、CH2−CH2Y、O−CH2−CH2Y、CH2−CH2−CH2Y、O−CH2−CH2−CH2Y(式中、Yはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される。)、CN、(C=O)−R11、N(R11)2、NO2、(C=O)N(R11)2、O(CO)R11、OR11、SR11、COOR11、Rph、CR11=CR11−Rph、CR11 2−CR11 2−Rph(式中、Rphは非置換又は置換フェニル基を表し、フェニル置換基はR7〜R10に関して定義した非フェニル置換基のいずれかから選択され、R11はH又はC1−6アルキルである。)及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択され、
フェニル環AはR7〜R10に関して定義した非フェニル置換基のいずれかから選択される1〜3の置換基で任意に置換されている。)
フェニル環Aは式(Ia)の化合物に関して定義したように置換されており、
R2は水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C6−14アリール、C6−14アリールアルキル及び−(CH2CH2O)q−CH3(式中、qは1〜10の整数である。)から選択され、
R3は式(II)の化合物に関して定義したような脱離基であり、
R7、R8、R9及びR10は式(Ia)の化合物に関して定義した通りである。)
R7、R8、R9及びR10は式(Ia)の化合物に関して定義した通りである。)
式(Ia)、(IIa)及び(IIIa)の化合物並びに本発明に係る対応方法では、R7、R8、R9及びR10は好適には水素、ヒドロキシ、−NO2、−CN、−COOR11、−OCH2OR11(式中、R11は水素及びC1−6アルキルから選択される。)、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ハロ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択される。置換基R7、R8、R9及びR10の好適な保護誘導体は、当業者には自明であり、また前記に引用されたTheodora W.Greene and Peter G.M.Wutsの著書中に記載されている。例えば、R7、R8、R9又はR10がヒドロキシである場合、ヒドロキシ官能基は好適にはエトキシメトキシ又はメトキシメトキシのようなC1−6アルコキシメトキシ基として保護される。
(i)以下の式(IIb)の対応化合物をフッ化物と反応させて以下の式(IIIb)の化合物を得る段階、
(ii)好適には加水分解によって−C(O)R2基を水素に転化させる段階、及び
(iii)任意にはそれ以外にも置換基R9中に保護基があれば除去する段階
を含んでなり、段階(ii)及び(iii)は任意の順序で実施される方法が提供される。
R9は水素、−NO2、−CN、−COOR、−OCH2OR、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ハロ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択され、好ましくはヒドロキシ、C1−6アルコキシ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択され、さらに好ましくはヒドロキシ、メトキシ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択される。)
R3は式(II)の化合物に関して定義したような脱離基であり、R9は式(Ib)の化合物に関して定義した通りである。)
上記に定義したような式(IIa)及び(IIb)の化合物は、インビボ造影剤の製造のために有用な重要な前駆体であり、したがって本発明のさらに別の態様をなす。
(i)式(II)、(IIa)又は(IIb)の化合物を含む容器、
(ii)18F−源で該容器を溶出するための手段、
(iii)過剰の18F−を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び
(iv)任意には、こうして得られた式(I)、(Ia)又は(Ib)の生成物の脱保護のためのカートリッジ
を含んでなる放射性医薬品キットを提供する。
(i)式(II)、(IIa)又は(IIb)の化合物を含む容器、及び
(ii)18F−源で該容器を溶出するための手段
を含んでなる放射性医薬品キット用のカートリッジを提供する。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DCM:ジクロロメタン
EOMCl:エトキシメトキシクロリド
DMAP:ジメチルアミノピリジン
RT:室温
THF:テトラヒドロフラン
IMS:工業用メタノール変性アルコール
M.p.:融点
eq.:当量
EtOAc:酢酸エチル
QMA:第四級アンモニウム
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
mL又はml:ミリリットル
TLC:薄層クロマトグラフィー
v/v:体積/体積
NMR:核磁気共鳴
MS:質量分析法
実施例1:2−[3−ニトロ−4−(メチルホルミルアミノ)フェニル]−6−エトキシメトキシベンゾチアゾールの合成
4−アセトアミド−3−ニトロ安息香酸1(Alfa Aesar社、5.6g、25mmol)、塩化オキサリル(4.76g、38mmol)、クロロホルム(50ml)及びDMF(数滴)を40℃で3時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して黄色の固体を得たが、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
2−アミノ−6−メトキシ−ベンゾチアゾール10g(55.6mmol)を25%水酸化カリウム水溶液中に懸濁し、混合物を還流下で24時間加熱した。淡黄色の溶液を冷却し、最初は6N HClで、次いで酢酸でpH6に酸性化した。沈殿した固体を濾別し、水(3×100ml)で洗い、(高真空中で)乾燥したところ、所望物質が淡黄色の粉末(8.18g、95%)として得られた。
5−メトキシ−2−アミノベンゼンチオール3(3.88g、25mmol)、ピリジン(100ml)及びDMAP(結晶数個)を室温で撹拌した。4−アセトアミド−3−ニトロベンゾイルクロリド(25mmol、上記で製造したまま)を30℃未満で一度に添加した。混合物をさらに1時間撹拌した。混合物を80℃に加熱し、週末期間中撹拌した。混合物を冷却した。結晶を濾別し、IMSで洗ったところ、2.2g(26%収率)の2−(4−アセトアミド−3−ニトロフェニル)−6−メトキシベンゾチアゾールが得られた。
水素化ナトリウム(6.33g、157mmol)及びDMF(400ml)を室温で撹拌した。2−(4−アセトアミド−3−ニトロフェニル)−6−メトキシベンゾチアゾール4(45g、131mmol)を一度に添加した。混合物を1時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ヨウ化メチル(23.1g、164mmol)を一度に添加したが、温度は20℃未満に保たれた。混合物を3時間撹拌し、水(900ml)を添加し、混合物を濾過して水で洗った。固体をIMSから再結晶したところ、43.7g(93%収率)の2−(4−N−メチルアセトアミド−3−ニトロフェニル)−6−メトキシベンゾチアゾールが得られた。M.p.168〜172℃。
2−(4−N−メチルアセトアミド−3−ニトロフェニル)−6−メトキシベンゾチアゾール(58g、162mmol)、臭化水素酸(500ml、48%水溶液)及び臭化水素酸(500ml、45%酢酸溶液)の混合物を135℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別して少量の水で洗った。固体を水でスラリー化し、pHを濃アンモニア溶液で約pH10に調整した。固体を濾別して水で洗った。固体をIMS(200ml)でトリチュレートし、濾過し、混合物をIMS(500ml)と共に沸騰させ、次いで室温に冷却して濾過した。固体を再びIMS(500ml)と共に沸騰させ、次いで室温に冷却して濾過した。固体を熱DMF(200ml)に溶解し、濾過し、水(100ml)を添加した。固体を濾別し、IMSで洗った。固体を水(300ml)と共に5分間沸騰させ、冷却し、濾過し、水で洗い、次いでIMSで洗ったところ、45.9g(94%収率)の2−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェニル)−6−ヒドロキシベンゾチアゾールが得られた。M.p.269〜272℃。
250mlの三つ口丸底フラスコを80℃のオーブン内で一晩乾燥した。6(16.6mmol、5g)を乾燥THF(180ml)中に懸濁した懸濁液を、鉱油中の60%NaOH分散液(33.2mmol、1.26g、2eq)を乾燥THF(20ml)中に懸濁した懸濁液中に滴下注入した。添加の完了後、純エトキシメチルクロリド(16.6mmol、1.54ml、1eq)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。暗褐色の混合物を真空下で濾過し、濾液を高真空下で濃縮した。
すべてのガラス器具を80℃のオーブン内で一晩乾燥した。冷却器及び温度計を備えた1Lの三つ口丸底フラスコ内において、ギ酸溶液(160mmol、6ml、22eq)に無水酢酸(15ml、160mmol、22eq)を0℃で滴下した。混合物を60℃で15分間撹拌した。7(7.2mmol、2.6g)を乾燥DCM(310ml)中に溶解した溶液を、混合した無水物に0℃で滴下した。撹拌をこの温度で1時間続け、透明なオレンジ色の溶液を40℃で5日間撹拌した。反応後にHPLCを実施した。5日後、所望生成物への60%収率が認められた。
カラム:Phenomenex Luna 150×4.6mm
流量:1mm/分
溶媒:アセトニトリル(B)及び水(A)
検出:254〜214
勾配:8分間にわたって5〜95%のB
保持時間:9.5分
透明なオレンジ色の溶液を1N NaOH水溶液(3×100ml)及び水(3×100ml)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、高真空下で濃縮した。
Phenomenex Prodigy ODS分取用カラム(10μm、250mm×10mm)(部品No.00G−4088−N0)を用いるHPLCにより、2−[3−[18F]フルオロ−4−(メチルアミノ)フェニル]−6−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール(11)を精製した。カラムは、40/60アセトニトリル/トリエチルアミンリン酸緩衝溶液(pH7(v/v))で溶出する。制御方法は、0〜15分が5ml/分、15.5〜39.9分が8ml/分、40分が5ml/分である。生成物は22〜23分の保持時間で(8mLの体積中に)溶出する。
実施例2(i) (濃縮95%18O水を用いる)[K/K2.2.2]+ 18F−の製造
照射後、QMA樹脂を充填したカラムに標的内容物を通した。カラムをヘリウムで5分間パージした。樹脂上に吸着した[18F]フッ化物を、19.1mgのKryptofix2.2.2及び2.9mgのK2CO3を含む4mlの96:4(体積比)アセトニトリル−水混合物で反応バイアル中に溶出した。次いで、溶液を蒸発させ、110℃の窒素流中において無水アセトニトリル(2×1ml)と共に共蒸発乾固した。
2−[3−ニトロ−4−(メチルホルミルアミノ)フェニル]−6−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール(8)(3.0mg)を無水アセトニトリル(0.1ml)中に溶解した溶液を、[K/K2.2.2]+ 18F−を無水アセトニトリル(0.25ml)中に溶解した溶液に添加した。反応混合物を150℃で15分間加熱した。粗混合物を分析用HPLCで分析した。
NaH(3.2mg)を無水アセトニトリル(0.25ml)中に溶解した溶液に、前回の反応混合物約0.2mlを室温で添加した。得られた混合物を100℃で5分間加熱した。粗混合物を分析用HPLCで分析した。
濃HClのMeOH溶液(1:2)(0.25ml)を前回の反応混合物に添加し、100℃で5分間加熱した。粗混合物を分析用HPLCで分析した。
実施例1(vii)に記載した方法に類似した方法を用いて各種のベンゾチアゾール前駆体化合物を放射性フッ素化したところ、表1に示す結果が得られた。粗収率は、HPLCで測定した放射化学純度から計算し、HPLC上及び反応器内への保持によって失われた生成物について補正した。
実施例4:2−[3−[18F]フルオロ−4−(メチルアミノ)フェニル]−6−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール(11)の自動合成
TRACERlab FXFN(GE Healthcare Ltd)自動合成装置の試薬位置に、下記の溶液を装填した。
i. 0.1M炭酸カリウム水溶液(0.5mL)
ii. アセトニトリル中の0.13M Kryptofix2.2.2(0.5mL)
iii.前駆体溶液:DMSO(1.0mL)中の2−[3−ニトロ−4−(メチルホルミ
ルアミノ)フェニル]−6−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール(8)(1.0
mL)
iv. 4M塩酸(0.25mL)
v. エタノール(1.0mL)
vi. 0.001Mリン酸緩衝液、pH7.4(13.1mL)
[18O]濃縮水中の[18F]フッ化物溶液(121MBq)を合成装置の出発位置に装填した後、作業員は下記のような一連の事象を生起させるプログラムを開始させた。フッ化物溶液が(10mLの0.5M炭酸カリウム水溶液及び20mLの水でプレコンディショニングを施した)QMAカートリッジを通過すると、フッ化物は捕捉され、濃縮水は廃棄物に送られた。次に、QMAカートリッジを0.1M炭酸カリウム溶液で溶出してフッ化物を回収し、溶出液を反応器に導いた。Kryptofix2.2.2の溶液を反応器に添加し、減圧下で静かに窒素を流しながら混合物を60℃で5分間加熱した。次に、温度を120℃に上昇させ、真空下に7分間保って反応器の内容物を乾燥させた。50℃に冷却した後、前駆体溶液を反応器に添加し、温度を10分間にわたり135℃に上昇させた。この段階により、[18F]フッ化物が有機分子中に取り込まれる。溶液を50℃に冷却し、4M塩酸を添加した。混合物を125℃で5分間加熱して中間化合物の脱保護を行い、40℃に冷却後、粗生成物溶液をPhenomenex Gemini C18 HPLCカラム(250×21.2mm、5μm)上に注入した。6mM塩酸−アセトニトリル混合物(53:47、v/v)を10mL/分で用いてカラムを溶出した。所望生成物を放射能検出で確認し、カッティングで捕集した。得られた溶液を水(150mL)で希釈し、(10mLのエタノール及び10mLの水でプレコンディショニングを施した)Sep−Pak(登録商標)Plus C8カートリッジに通した結果、生成物はカートリッジ上に保持された。カートリッジをエタノールで溶出して、プロピレングリコール(0.9mL)を含む生成物バイアル中に捕集した。また、リン酸緩衝液をカートリッジに通して生成物バイアルに捕集することで配合生成物を得た。生成物の収率は10.8%(非補正、[18F]出発放射能基準)であり、放射化学純度は>99%であった。
実施例5(i):4−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミドの合成
実施例5(iva)に記載した方法に類似した方法を用いて、実施例5(iii)で製造したチオベンズアミドを環化して表題化合物を得ることができる。
実施例5(iva)及び実施例5(iv)の化合物のそれぞれを、例えばマイクロメートル波オーブン内で130℃に加熱しながら水溶液中のメチルアミンと反応させる。反応混合物を酢酸エチル/水で抽出し、有機相を乾燥してから溶媒を減圧下で除去する。ヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで表題生成物を精製する。
実施例1(vi)に記載した方法に類似したホルミル化方法を用いて、表題化合物をそれぞれ実施例5(v)の化合物から製造する。
4−アミノ−3−クロロ−フェノールから出発する点を除いて実施例5と同様な方法で合成を行うことにより、4−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−2−クロロ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミド、4−クロロ−N−(4−エトキシメトキシ−2−クロロ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミド及び4−クロロ−N−(4−エトキシメトキシ−2−クロロ−フェニル)−3−ニトロ−チオベンズアミドを経由して6−エトキシメトキシ−2−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−ベンゾチアゾールを製造する。4−クロロ−N−(4−エトキシメトキシ−2−クロロ−フェニル)−3−ニトロ−チオベンズアミドの環化による6−エトキシメトキシ−2−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−ベンゾチアゾールの生成は、文献(例えば、Bowman et al,Tetrahydron,47(48),10119−10128(1991);Couture and Glandclaudon,Heterocycles,22(6),1984;Hutchinson et al,Tetrahydron Lett.2000,41(3),425−8)中の方法を用いて実施する。以後のメチル化及びホルミル化は実施例5に記載したようにして実施する。
Claims (17)
- 以下の式(I)の化合物の製造方法であって、
(i)以下の式(II)の対応化合物をフッ化物と反応させて以下の式(III)の化合物を得る段階、
(ii)好適には加水分解によって−C(O)R2基を水素に転化させる段階、及び
(iii)任意にはそれ以外にも保護基があれば除去する段階
を含んでなり、段階(ii)及び(iii)は任意の順序で実施される方法。
R1はC1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルから選択される。)
R2は水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C6−14アリール、C6−14アリールアルキル及び−(CH2CH2O)q−CH3(式中、qは1〜10の整数である。)から選択され、
R1は式(I)の化合物に関して定義した通りであり、
R3は脱離基である。)
- フェニル環Aが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−R、−OR、−OC(O)R、−C(O)R、−SR、−NR2、−C(O)NR2(式中、各RはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6ハロアルケニル、C2−6ハロアルキニル、C1−6ハロアルコキシ−C1−6アルキル、C5−12アリール、C5−12ヘタリールから選択され、前記アリール及びヘタリール置換基はフェニル環Aに関して記載した非アリール及び非ヘタリール置換基でさらに置換されていてもよい。)及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択される1〜4の有機置換基で任意に置換されている、請求項1記載の方法。
- 以下の式(Ia)の化合物の製造方法であって、
(i)以下の式(IIa)の対応化合物をフッ化物と反応させて以下の式(IIIa)の化合物を得る段階、
(ii)好適には加水分解によって−C(O)R2基を水素に転化させる段階、及び
(iii)任意にはそれ以外にも保護基があれば除去する段階
を含んでなり、段階(ii)及び(iii)は任意の順序で実施される方法。
R7、R8、R9及びR10は各々独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、(CH2)mOR11(式中、m=1、2又は3である。)、CF3、CH2−CH2Y、O−CH2−CH2Y、CH2−CH2−CH2Y、O−CH2−CH2−CH2Y(式中、Yはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される。)、CN、(C=O)−R11、N(R11)2、NO2、(C=O)N(R11)2、O(CO)R11、OR11、SR11、COOR11、Rph、CR11=CR11−Rph、CR11 2−CR11 2−Rph(式中、Rphは非置換又は置換フェニル基を表し、フェニル置換基はR7〜R10に関して定義した非フェニル置換基のいずれかから選択され、R11はH又はC1−6アルキルである。)及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択され、
フェニル環AはR7〜R10に関して定義した非フェニル置換基のいずれかから選択される1〜3の置換基で任意に置換されている。)
フェニル環Aは式(Ia)の化合物に関して定義したように置換されており、
R2は水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C6−14アリール、C6−14アリールアルキル及び−(CH2CH2O)q−CH3(式中、qは1〜10の整数である。)から選択され、
R3は脱離基であり、
R7、R8、R9及びR10は式(Ia)の化合物に関して定義した通りである。)
R7、R8、R9及びR10は式(Ia)の化合物に関して定義した通りである。) - 以下の式(Ib)の化合物の製造方法であって、
(i)以下の式(IIb)の対応化合物をフッ化物と反応させて以下の式(IIIb)の化合物を得る段階、
(ii)好適には加水分解によって−C(O)R2基を水素に転化させる段階、及び
(iii)任意にはそれ以外にも置換基R9中に保護基があれば除去する段階
を含んでなり、段階(ii)及び(iii)は任意の順序で実施される方法。
R9は水素、−NO2、−CN、−COOR、−OCH2OR、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ハロ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択され、好ましくはヒドロキシ、C1−6アルコキシ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択され、さらに好ましくはヒドロキシ、メトキシ及びこれらのいずれかの保護誘導体から選択される。)
R2は水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C6−14アリール、C6−14アリールアルキル及び−(CH2CH2O)q−CH3(式中、qは1〜10の整数である。)から選択され、
R3は脱離基であり、
R9は式(Ib)の化合物に関して定義した通りである。)
R9は式(Ib)の化合物に関して定義した通りである。) - 式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物中のフルオロ基が[18F]フルオロであり、本方法の段階(i)で使用するフッ化物が[18F]フッ化物である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- R3がニトロである、請求項6又は7記載の方法。
- R1がC1−6アルキル、特にメチルである、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 式(II)、(IIa)又は(IIb)の化合物中のR2が水素及びC1−6アルキルから選択され、さらに好ましくは水素である、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 段階(ii)が、アセトニトリル又はプロピオニトリルのような非プロトン性溶媒中及び40〜120℃(通例は100℃付近)の高温下における水素化ナトリウムのような非求核塩基との反応で実施される、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 請求項3〜10のいずれかに定義されるような式(IIa)又は(IIb)の化合物。
- 以下の式(IIb)の化合物。
R1はC1−6アルキル(好適にはメチル)であり、
R3は、
ニトロ、
−N2 +、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−NR4(C1−6アルキル)2 +(式中、R4はC1−6アルキルである。)、
−OSO2R5(式中、R5はC1−6アルキル、C1−6ペルフルオロアルキルのようなC1−6ハロアルキル、及びフェニル又はトリル(例えば、p−トリル)のようなアリールから選択される。)、並びに
から選択され、
R9はヒドロキシ又はC1−6アルコキシ或いはその保護誘導体である。) - R2が水素であり、R3がニトロである、請求項12又は13記載の式(IIb)の化合物。
- 2−[3−ニトロ−4−(メチルホルミルアミノ)フェニル]−6−エトキシメトキシ−ベンゾチアゾール。
- PET用の18F標識トレーサーを製造するための放射性医薬品キットであって、
(i)請求項12〜15のいずれか1項に定義されるような式(II)、(IIa)又は(IIb)の化合物を含む容器、
(ii)18F−源で該容器を溶出するための手段、
(iii)過剰の18F−を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び
(iv)任意には、こうして得られた請求項1〜5のいずれか1項に定義されるような式(I)、(Ia)又は(Ib)の生成物の脱保護のためのカートリッジ
を含んでなる放射性医薬品キット。 - PET用の18F標識トレーサーを製造するための放射性医薬品キット用のカートリッジであって、
(i)請求項12〜15のいずれか1項に定義されるような式(II)、(IIa)又は(IIb)の化合物を含む容器、及び
(ii)18F−源で該容器を溶出するための手段
を含んでなる放射性医薬品キット用のカートリッジ。
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