CN102731432A - 酰基苯胺衍生物的氟化方法和作为体内成像剂的苯并噻唑氟化衍生物 - Google Patents

酰基苯胺衍生物的氟化方法和作为体内成像剂的苯并噻唑氟化衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物的制备方法：R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基；所述方法包括：(i)式(II)对应化合物与氟化物反应，合适的是[18F]氟化物，其中R2选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C6-14芳基、C6-14芳烷基、-(CH2CH2O)q-CH3，其中q为1-10的整数；R1如式(I)化合物所定义；R3为离去基团。同时还要求保护某些式(II)的新型前体和包括该前体的放射性药物试剂盒。

Description

酰基苯胺衍生物的氟化方法和作为体内成像剂的苯并噻唑氟化衍生物
本申请是申请号为200680037139.7、申请日为2006年8月11日、同题的专利申请的分案申请。 
本发明涉及某些芳族化合物的新型氟化方法(尤其是[18F]氟化方法)和用于该方法的新型前体。本发明尤其适用于一类已作为体内成像剂的苯并噻唑衍生物。 
芳族化合物的氟化可通过与分子氟的亲电反应进行，然而，芳族化合物与氟气的亲电氟化通常为较差和非选择性的方法。已开发出由分子氟制备的不同亲电氟化试剂，例如CH3COOF“AcOF”，但所述试剂具有不少缺陷。就[18F]放射性氟化而言，亲电[18F]氟化法的条件苛刻且可用性差，以及所得产物比活低意味着其并不是商业上制备[18F]-标记产品的优选方法。更普遍的是使用利用氟化物的亲核氟化法。[18F]氟化物为较亲电试剂使用更广的试剂，所得产物比活更高，这在体内成像领域是有利的。芳环尤其是富电子芳环的亲核氟化可能存在问题。例如苯胺(其中氨基增加了芳环的电子密度)的亲核氟化就难以进行。本发明提供了适用于亲核氟化生成氟化苯胺的前体，所述前体具有包括改善芳环的活化以有利于氟化、对氟化反应几乎没有空间效应和易转化为氟化苯胺产物在内的许多有益效果。 
本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法： 
Figure BSA00000728700000011
其中苯环A任选为1-4个取代基取代； 
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基； 
所述方法包括： 
(i)式(II)对应化合物： 
Figure BSA00000728700000021
其中环A如式(I)化合物所定义任选被取代； 
R2选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C6-14芳基、C6-14芳烷基、-(CH2CH2O)q-CH3，其中q为1-10的整数； 
R1如式(I)化合物所定义；且 
R3为离去基团； 
与氟化物反应得式(III)化合物 
Figure BSA00000728700000022
其中R1和R2如式(I)化合物所定义；苯环A如式(I)化合物所定义被取代；接着为任意顺序的步骤(ii)和任选的步骤(iii) 
(ii)将基团-C(O)R2转换为氢，合适的是通过水解 
(iii)去除其他任何保护基。 
苯环A任选为1-4个有机取代基取代，所述有机取代基例如选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-R、-OR、-OC(O)R、-C(O)R、-SR、-NR2、-C(O)NR2及其中任何基团受保护的衍生物，其中每次出现的R选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基-C1-6烷基、C5-12芳基和C5-12杂芳基，其中所述芳基和杂芳基取代基还可进一步被对苯环A所列的非芳基和非杂芳基取代基所取代。 
式(II)化合物中的R2选自氢、C1-10烷基(更合适的是C1-6烷基，更合适的是甲基)、C1-10卤代烷基(更合适的是C1-6卤代烷基，例如C1-6氟代烷基，例如三氟甲基)、C6-14芳基(合适的是苯基)、C6-14芳烷基(合 适的是苯基-C1-4烷基，例如苄基)和-(CH2CH2O)q-CH3，其中q为1-10的整数。其中R2为C4-10烷基或-(CH2CH2O)q-CH3(其中q为1-10的整数)的式(II)化合物可用于需要提高式(II)化合物溶解性的方法中，这些化合物和本发明使用他们的方法构成本发明单独的方面。优选，式(II)化合物中的R2选自氢和C1-6烷基，更优选R2为氢。 
式(II)化合物中的R3为能被氟置换的离去基团，合适的是选自： 
硝基， 
-N2 +， 
氯， 
溴， 
碘， 
-NR4(C1-6烷基)2 +，其中R4为C1-6烷基或式(X)基团： 
Figure BSA00000728700000031
-OSO2R5，其中R5选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基(例如C1-6全氟烷基)、芳基(例如苯基或甲苯基(例如对甲苯基))和如上文所定义的式(X)基团；和 
其中R6选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基和如上文所定义的式(X)基团。 
合适的是式(II)化合物中的R3选自： 
硝基， 
-N2 +， 
氯， 
溴， 
碘， 
-NR4(C1-6烷基)2 +，其中R4为C1-6烷基； 
-OSO2R5，其中R5选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基(例如C1-6全氟烷基)，芳基(例如苯基或甲苯基(例如对甲苯基))；和 
Figure BSA00000728700000041
其中R6选自氢、C1-6烷基、卤素和硝基。 
在本发明一个具体的方面，R3为硝基。 
在本发明方法中，使用其中R3包含式(X)基团的式(II)化合物使得氟化可在固相进行，这样可简化氟化产物的纯化，因为任何未反应的前体仍结合在固体载体上并可通过过滤从溶液相产物中去除。 
在式(X)基团中，所述固体载体可为不溶于任何用于所述方法的溶剂但连接基团和/或式(II)化合物可与其共价结合的任何合适固体载体。合适的固体载体的实例包括聚合物，例如聚苯乙烯(其可嵌段接枝，例如与聚乙二醇)、聚丙烯酰胺或聚丙烯，或者涂有所述聚合物的玻璃或硅。固体载体可为细小的离散的颗粒形式，例如珠子(bead)或销钉(pin)，或者柱体(cartridge)内表面上或经微加工的容器上的涂层。 
在式(X)基团中，所述连接基团可为能将活性位点与固体载体结构间隔足够距离以使反应性最大的任何合适有机基团。合适的是，所述连接基团包含0-4个芳基(合适的是苯基)和/或C1-6烷基或C1-6卤代烷基(合适的是C1-6氟代烷基)以及任选的1-4个其他官能团，例如酰胺基或磺酰胺基。此类连接基团的实例为固相化学领域技术人员所熟知，但包括： 
Figure BSA00000728700000051
其中每次出现n为0-3的整数，RL为氢或C1-6烷基。 
本发明方法步骤(i)即式(II)化合物与氟化物(合适的是[18F]氟化物)的反应可利用例如NaF、KF、CsF、氟化四烷基铵或氟化四烷基 
Figure BSA00000728700000052
氟源进行，合适的是例如Na18F、K18F、Cs18F、[18F]氟化四烷基铵(例如[18F]氟化四丁基铵)或18F氟化四烷基 
Figure BSA00000728700000053
[18F]氟源。为提高氟化物的反应性，可加入相转移催化剂，例如氨基聚醚或冠醚(例如4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]二十六烷(Kryptofix2.2.2))，同时反应在合适的溶剂中进行。这些条件产生活性氟离子。 任选地，如WO 2005/061415所述，可使用自由基捕获剂以提高氟化产率。术语“自由基捕获剂”指与自由基相互作用并使其失活的任何试剂。用于该目的的合适自由基捕获剂可选自2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)、1，2-二苯基乙烯(DPE)、抗坏血酸盐、对氨基苯甲酸(PABA)、α-生育酚、对苯二酚、二-叔丁基苯酚、β-胡萝卜素和龙胆酸。优选用于本发明方法的自由基捕获剂为TEMPO和DPE，最优选TEMPO。 
步骤(i)中用氟化物(合适的是[18F]氟化物)处理可在以下条件进行：在合适的有机溶剂(例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮)存在下，或者在离子液体(例如咪唑 衍生物(例如1-乙基-3-甲基咪唑 
Figure BSA00000728700000062
六氟磷酸盐)、吡啶 衍生物(例如1-丁基-4-甲基吡啶 
Figure BSA00000728700000064
四氟硼酸盐)、 
Figure BSA00000728700000065
化合物或者四烷基铵化合物)中，在非极端温度，例如15℃-180℃，优选在高温，例如80℃-150℃，例如约120℃。合适的是有机溶剂不含水，但在某些情况可包含少量水。 
在本发明的一个方面，式(I)化合物中的氟基为[18F]氟，用于所述方法步骤(i)的氟化物为[18F]氟化物。特别需要新型的放射性氟化方法，尤其是用于富电子的芳族体系放射性氟化的方法。 
合适的是所述方法中的步骤(ii)(即将基团-C(O)R2转换为氢)通过使用有机或无机酸的酸或碱水解在非极端温度(例如环境温度至回流温度)进行。所述反应可在水溶剂或有机溶剂存在下进行，有机溶剂例如C1-4醇(例如甲醇或乙醇)或乙腈，或在水和有机溶剂的混合物存在下进行。 
用于步骤(ii)的合适的酸包括氢溴酸、三氟乙酸、磷酸和盐酸。 
用于步骤(ii)的合适的碱包括氢氧化钠或氢氧化钾。 
在有机溶剂(例如乙腈)中和高温(例如约100℃)下使用氢氧化钠可得到较好的放射性化学产率，并有助于氟化产物的纯化。 
可供选择的用于步骤(ii)的碱包括非亲核的碱，例如氢化钠。该方法得到较好的放射性化学产率，并有助于氟化产物的纯化。利用氢化钠的处理可在合适的非质子溶剂(例如乙腈或丙腈)中和高温(例如40℃-120℃，通常约100℃)下进行。硼氢化钠、硼氢化锂和氢化锂铝也是合适的用于步骤(ii)的碱。 
对本领域技术而言人员应是显而易见的是，有时在有机合成过程中需要使用保护基策略以避免不必要的副反应。这种策略的实例可参见有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley&Sons Inc出版，其描述了结合和去除保护基的方法。为避免不必要的合成步骤，特别有益的是在步骤(ii)的条件下去除任何保留在式(III)化合物中的保护基以避免单独的去保护步骤。 
本文使用的术语“烷基”无论是单独使用或者是作为另一个基团的一部分指饱和的直链或支化的链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。 
本文使用的术语“烯基”无论是单独使用或者是作为另一个基团的一部分指包含至少一个碳碳双键的不饱和直链或支化链烃基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、n-戊烯基和正己烯基。 
本文使用的术语“炔基”无论是单独使用或者是作为另一个基团的一部分指包含至少一个碳碳三键的不饱和直链或支化链烃基，例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基和正己炔基。 
本文使用的术语“卤素”无论是单独使用或者是作为另一个基团的一部分指氟、氯、溴或碘。 
本文使用的术语“芳基”无论是单独使用或者是作为另一个基团的一部分指芳烃单环或稠环体系，例如苯基或萘基。 
本文使用的术语“杂芳基”无论是单独使用或者是作为另一个基团的一部分指还包含1个或更多选自硫、氮和氧的杂原子的芳烃单环或稠环体系，例如吡啶基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并 
Figure BSA00000728700000081
唑基或呋喃基。 
本发明方法特别适用于合成其中R1为C1-6烷基(特别为甲基)的式(I)化合物，因此其中式(I)、(II)和(III)化合物中的R1为C1-6烷基(特别为甲基)的方法构成本发明一个单独的方面。 
当式(I)化合物中的氟基在基团-N(R1)C(O)R2的邻位或对位时本发明方法特别有用，因为在式(II)对应化合物中位于R3邻位或对位的-N(R1)C(O)R2可活化R3从而被氟亲核置换。优选，式(I)化合物中的氟基在基团-N(R1)C(O)R2的邻位，式(II)对应化合物中的基团R3也在基团-N(R1)C(O)R2的邻位。 
已知某些式(I)化合物用于诊断和治疗方法，例如依据WO02/16333和WO 2004/083195所述方法用于淀粉状蛋白体内成像的苯并噻唑衍生物。前述制备这些苯并噻唑衍生物的方法虽然适于制备少量化合物，但放射性化学产率低且再现性差，从而需要更好的制备这些苯并噻唑衍生物的方法，尤其是用于商业条件。如上所述，当环为富电子时，芳环的亲核氟化可能存在问题。在下式(Ia)和(Ib)的化合物中，取代方式使得芳环难以氟化。如下文实施例3所示，为设计稳定的、氟化产率高并且可轻易转换为最终产物的合适氟化前体的尝试存在问题。因此，本发明另一方面提供了一种制备式(Ia)化合物的方法： 
Figure BSA00000728700000082
其中 
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基； 
R7、R8、R9和R10各自独立选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)mOR11(其中m＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2Y、O-CH2-CH2Y、CH2-CH2-CH2Y、O-CH2-CH2-CH2Y(其中Y选自氟、氟、溴和碘)、CN、(C＝O)-R11、N+(R11)2、NO2、(C＝O)N(R11)2、O(CO)R11、OR11、SR11、COOR11、Rph、CR11＝CR11-Rph、CR11 2-CR11 2-Rph(其中Rph代表未取代的或取代的苯基，苯基取代基选自对R7-R10所定义的任何非苯基取代基，其中R11为H或C1-6烷基)及其中任何基团受保护的衍生物；且 
苯环A被选自对R7-R10所定义的任何非苯基取代基的1-3个取代基取代； 
所述方法包括： 
(i)式(IIa)对应化合物： 
Figure BSA00000728700000091
其中 
R1如式(Ia)化合物所定义， 
苯环A如式(Ia)化合物所定义被取代；且 
R2选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C6-14芳基、C6-14芳烷基、-(CH2CH2O)q-CH3，其中q为1-10的整数； 
R3为如式(II)化合物所定义的离去基团； 
R7、R8、R9和R10如式(Ia)化合物所定义； 
与氟化物反应得式(IIIa)化合物 
其中R1和R2如式(IIa)化合物所定义，苯环A如式(Ia)化合物所定义被取代； 
R7、R8、R9和R10如式(Ia)化合物定义；接着为任意顺序的步骤(ii)和任选的步骤(iii) 
(ii)将基团-C(O)R2转换为氢，合适的是通过水解 
(iii)去除任何其他保护基团。 
在式(Ia)、(IIa)和(IIIa)化合物以及本发明相应方法中，合适的是R7、R8、R9和R10选自氢、羟基、-NO2、-CN，-COOR11、-OCH2OR11(其中R11选自氢和C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素及其中任何基团受保护的衍生物。取代基R7、R8、R9和R10的合适受保护衍生物对本领域技术人员而言是显而易见的，并为上文所述Theodora W Greene和Peter G M Wuts所描述。例如，当R7、R8、R9或R10为羟基时，合适的是将羟基官能团保护为C1-6烷氧基甲氧基(例如乙氧基甲氧基或甲氧基甲氧基)。 
一类优选的用于淀粉状蛋白体内成像的式(Ia)化合物为式(Ib)化合物 
Figure BSA00000728700000102
其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；且 
R9选自羟基、-NO2、-CN、-COOR11、-OCH2OR11(其中R11选自氢和C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素及其中任何基团受保护的衍生物，优选选自羟基、C1-6烷氧基及其中任何基团受保护的衍生物，更优选选自羟基、甲氧基及其中任一基团受 保护的衍生物。因此，本发明一个优选的方面提供了一种制备式(Ib)化合物的方法： 
Figure BSA00000728700000111
其中 
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基； 
R9选自羟基、-NO2、-CN、-COOR、-OCH2OR、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素及其中任何基团受保护的衍生物，优选选自羟基、C1-6烷氧基及其中任何基团受保护的衍生物，更优选选自羟基、甲氧基及其中任一基团受保护的衍生物； 
所述方法包括： 
(i)式(IIb)对应化合物： 
Figure BSA00000728700000112
其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，且R2选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C6-14芳基、C6-14芳烷基、-(CH2CH2O)q-CH3，其中q为1-10的整数； 
R3为如式(II)化合物所定义的离去基团； 
R9如式(Ib)化合物所定义； 
与氟化物反应得式(IIIb)化合物 
Figure BSA00000728700000113
其中R1和R2如式(IIb)化合物所定义； 
R9如式(Ib)化合物所定义；接着为任意顺序的步骤(ii)和任选的步骤(iii) 
(ii)将基团-C(O)R2转换为氢，合适的是通过水解 
(iii)去除取代基R9上的任何其他保护基团。 
如上所定义的式(IIa)和(IIb)化合物为重要前体，可用于制备体内成像剂，因此构成本发明其他方面。 
优选的式(IIa)和(IIb)前体包括其中R2为氢或C1-6烷基(合适的是甲基)，更合适的是R2为氢；R1为C1-6烷基(合适的是甲基)的前体；这些前体中，其中R3为硝基的前体可能特别有用。其中R9为羟基、C1-6烷氧基或其受保护的衍生物的式(IIa)和(IIb)化合物也可能特别有用。一种优选的此类前体为2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑。 
方便的是，式(II)、(IIa)或(IIb)前体可作为例如用于放射性药物学的试剂盒的一部分。所述试剂盒可包括可插入经适当改进的自动合成器的柱体。除前体外，所述柱体可包括去除不需要的氟离子的柱(column)和相连的合适容器，从而使得可蒸发反应混合物并按照要求制备产物。所述试剂盒还可包括试剂、溶剂和其他合成所需的消耗品，以及刻有软件的光盘，其中所述软件使合成器以满足用户对于放射性浓度、体积和递送时间等方面要求的方式工作。方便的是，所述试剂盒的所有组分为一次性的以最小化操作之间污染的可能性，可为无菌的和经品质认证的。 
本发明还提供了用于制备用于PET的18F-标记的示踪剂的放射性药物试剂盒，所述试剂盒包括： 
(i)包括式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的容器；和 
(ii)用于用18F-源洗脱所述容器的装置； 
(iii)用于去除过量18F-的离子交换柱体；和任选的 
(iv)用于将所得式(I)、(Ia)或(Ib)产物去保护的柱体。 
本发明还提供了一种用于放射性药物试剂盒的柱体，所述试剂盒用于制备用于PET的18F-标记的示踪剂，所述试剂盒包括： 
(i)包含式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的容器；和 
(ii)用于用18F-源洗脱所述容器的装置。 
式(II)、(IIa)或(IIb)化合物可由市售原料或利用WO 02/16333和WO 2004/083195所述的原料通过有机化学的标准方法(例如下文和实施例所述方法)制备。 
其中R3为硝基的式(II)、(IIa)和(IIb)化合物可通过类似于实施例1所述的方法制备。 
其中R3为氯、溴、碘、甲苯磺酸酯或碘 
Figure BSA00000728700000131
盐的式(II)、(IIa)和(IIb)化合物可分别通过类似于方案1-4所示的方法制备。 
在方案1-6中，R2如上文式(I)化合物所定义，方案1中的R为烷基或芳基取代基，Ac为酰基，Ts为甲苯磺酰基，NaHDMS为六甲基二硅基胺基钠(sodium hexamethyldisilazide)，TFA为三氟乙酸，方案6中的Pd2dba3为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，其他缩写如实施例所定义。 
方案1
Figure BSA00000728700000141
方案2
Figure BSA00000728700000142
方案3
Figure BSA00000728700000151
方案4
Figure BSA00000728700000161
方案5
Figure BSA00000728700000162
其中R3为-N2 +的式(II)、(IIa)和(IIb)化合物可由其中R3为硝基的相应化合物通过以下方法制备：将硝基还原为氨基(例如利用氢气和Pd/C催化剂)，然后利用NaNO2重氮化。 
其中R3为-NR4(C1-6烷基)2 +的式(II)、(IIa)和(IIb)化合物可依据方案6制备。 
方案6
现通过以下实施例阐述本发明，其中使用以下缩写： 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺 
DCM：二氯甲烷 
EOMCl：乙氧基甲氧基氯(ethoxymethoxychloride) 
DMAP：二甲基氨基吡啶 
RT：室温 
THF：四氢呋喃 
IMS：工业甲基化的酒精 
M.p.：熔点 
eq：当量 
EtOAc：乙酸乙酯 
QMA：季铵 
HPLC：高效液相色谱 
mL或ml：毫升 
TLC：薄层色谱 
v/v：体积/体积 
NMR：核磁共振 
MS：质谱 
实施例1：2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基苯并噻唑的合成 
Figure BSA00000728700000191
实施例1(i)4-乙酰胺基-3-硝基苯甲酰氯(2) 
在40℃搅拌4-乙酰胺基-3-硝基苯甲酸1(AlfaAesar，5.6g，25mmol)、草酰氯(4.76g，38mmol)、氯仿(50ml)和DMF(几滴)3小时。真空去除溶剂得黄色固体，不进一步纯化所述固体即用于下一步骤。 
实施例1(ia)，5-甲氧基-2-氨基苯硫酚(3) 
将2-氨基-6-甲氧基-苯并噻唑10g(55.6mmol)悬浮在25％的氢氧化钾水溶液中，回流加热混合物24h。冷却浅黄色溶液，依次用6NHCl水溶液和醋酸酸化至pH 6。过滤沉淀的固体，用水洗涤(3x 100ml)，干燥(高真空)得所需原料的浅黄粉末8.18g，95％。 
实施例1(ii)2-(4-乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(4) 
室温搅拌5-甲氧基-2-氨基苯硫酚3(3.88g，25mmol)、吡啶(100ml)和DMAP(少量晶体)。低于30℃的温度下一次性加入4-乙酰胺基-3-硝基苯甲酰氯(25mmol，如上制备)。继续搅拌混合物1小时。加热混合物至80℃，搅拌过周末。冷却混合物。过滤晶体，用IMS洗涤得2.2g(26％产率)2-(4-乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑。 
实施例1(iii)2-(4-N-甲基乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(5) 
室温搅拌氢化钠(6.33g，157mmol)和DMF(400ml)。一次性加入2-(4-乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑4(45g，131mmol)。搅拌混合物1小时。冰浴冷却混合物，一次性加入碘甲烷(23.1g，164mmol)，温度保持在20℃以下。搅拌混合物3小时，加入水(900ml)，过滤混合物并用水洗涤。从IMS重结晶固体得43.7g(93％产率)2-(4-N-甲基乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑。M.p 168-172℃。 
实施例1(iv)2-(4-甲基氨基-3-硝基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6) 
在135℃搅拌2-(4-N-甲基乙酰胺基-3-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(58g，162mmol)、氢溴酸(500ml，48％水溶液)和氢溴酸(500ml，45％的醋酸溶液)的混合物5小时。冷却混合物至室温，过滤固体并用少量水洗涤。用水将所述固体制成浆，用浓氨水溶液将pH调节至约pH 10。过滤固体并用水洗涤。用IMS(200ml)研磨所述固体，过滤，将混合物用IMS(500ml)煮沸，冷却至室温，然后过滤。再次用IMS(500ml)煮沸混合物，冷却至室温，然后过滤。将固体溶解在热的DMF(200ml)中，过滤并加入水(100ml)。过滤固体并用IMS洗涤。用水(300ml)煮沸固体5分钟，冷却，过滤，依次用水和IMS洗涤得45.9g(94％产率)2-(4-甲基氨基-3-硝基苯基)-6-羟基苯并噻唑。M.p 269-272℃。 
实施例1(v)2-[3-硝基-4-(甲基氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基苯并噻唑(7) 
三颈250ml圆底烧瓶在80℃炉子中干燥过夜。将6(16.6mmol，5g)的无水THF(180ml)悬浮液滴入60％NaH的矿物油分散体(33.2 mmol，1.26g，2eq)在无水THF(20ml)中的悬浮液中。一旦加完，加入纯的(neat)乙氧基甲基氯(16.6mmol，1.54ml，1eq)，搅拌反应过夜。真空过滤深褐色混合物，高真空浓缩滤液。 
将粗产物载在硅胶上，并通过快速层析(DCM/EtOAc：3％EtOAc)纯化。分离得所需部分，高真空浓缩得60％纯度为95％的浅红色固体。 
实施例1(vi)：2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(8) 
所有玻璃器具在80℃炉子中干燥过夜。在1L装有冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶中，在0℃将乙酸酐(15ml，160mmol，22eq)滴入甲酸溶液(160mmol，6ml，22eq)中。在60℃搅拌混合物15分钟。在0℃将7(7.2mmol，2.6g)的无水DCM(310ml)溶液滴入混合酸酐中。在该温度继续搅拌1小时，在40℃搅拌透明的橙色溶液5天。反应用HPLC跟踪：5天后，观察到所需产物的转化率为60％。 
HPLC条件： 
柱子Phenomenex Luna 150x 4.6mn 
流速1ml/分钟 
溶剂：乙腈(B)和水(A) 
检测波长：254-214 
梯度8分钟内B为5-95％ 
保留时间：9.5分钟 
透明的橙色溶液依次用1N NaOH水溶液(3x 100ml)和水(3x100ml)洗涤，硫酸镁干燥，高真空浓缩。 
将亮橙色粗产物载在硅胶上，并通过快速层析(DCM/EtOAc：3-10％EtOAc)纯化。分离得所需部分，高真空浓缩得54.2％纯度为98％的浅黄色固体。 
实施例1(vii)2-[3-[18F]氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-羟基-苯并噻唑(11)的制备-见下方案(方法1) 
Figure BSA00000728700000221
将[18F]氟化物(在200μL富集的95％18O的水中)、2.5mgKryptofix 2.2.2(在0.5mL乙腈中)和50μl 0.1M的K2CO3加入玻碳反应容器中。然后利用氮气流将溶液蒸干，加热反应容器至100℃15分钟。分别在5分钟和10分钟向反应容器加入2x 1mL乙腈以有助于共沸干燥。冷却反应容器至室温，加入2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(8)(5.0mg)/1mL无水二甲基亚砜。密封反应，并在130℃加热10分钟。利用HPLC和TLC分析粗混合物。 
向2-[3-[18F]氟-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(9)的粗反应溶液加入0.25mL 6M HCl和0.5mL DMSO，并在125℃加热10分钟。然后冷却反应至室温，利用2M乙酸钠中和从而合成2-[3-[18F]氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-羟基-苯并噻唑(11)。利用HPLC和TLC分析粗产物混合物。 
HPLC纯化和配制。 
通过使用Phenomenex Prodigy ODS制备柱的HPLC纯化2-[3-[18F]氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-羟基-苯并噻唑(11)。10μm 250mm x 10mm(零件号码00G-4088-NO)制备柱(利用40/60乙腈/三乙胺磷酸盐缓冲溶液pH 7(v/v)洗脱柱子)。控制方法为0-15分钟5ml/分钟，15.5-39.9 分钟8ml/分钟，40分钟5ml/分钟。产物的保留时间为22-23分钟(8mL体积)。 
通过加入蒸馏水将经HPLC纯化的“截取部分(cut)”稀释至50mL。然后将产物“俘获”在C8-sep-pak柱体上，接着用1mL乙醇洗脱柱体。然后真空去除乙醇，并将最终产物配制在10％乙醇/90％磷酸盐缓冲液中。 
实施例22-[3-[18F]氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-羟基-苯并噻唑(11)的制备-见以上方案(方法2) 
实施例2(i)[K/K2.2.2]+18F-的制备(利用富集的95％18O的水)。 
照射后，使目标内容物通过填充有QMA树脂的柱子。利用氦气吹扫柱子5分钟。用包含19.1mg Kryptofix 2.2.2和2.9mg K2CO3的4mL 96∶4(体积)乙腈-水混合物将吸附在树脂上的[18F]氟化物洗脱至反应瓶中；然后在110℃和氮气流中蒸发溶液，并与无水乙腈(2x 1ml)共蒸发至完全干燥。 
实施例2(ii)2-[3-[18F]氟-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(9)和2-[3-[18F]氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(10)的制备。 
将2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(8)(3.0mg)的无水乙腈(0.1ml)溶液加入[K/K2.2.2]+18F-/无水乙腈(0.25ml)中。在150℃加热反应混合物15分钟。利用分析HPLC分析粗混合物。 
实施例2(iii)将2-[3-[18F]氟-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(9)转换为2-[3-[18F]氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(10)。 
在室温将约0.2ml先前的反应混合物加入NaH(3.2mg)的无水乙腈(0.2ml)溶液中。在100℃加热所得混合物5分钟。利用分析HPLC分析粗混合物。 
2-[3-[18F]氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-羟基-苯并噻唑(11)的制备。 
浓HCl的MeOH(1∶2)(0.25ml)溶液加入先前的反应混合物中，并在100℃加热5分钟。利用分析HPLC分析粗混合物。 
实施例3：不同前体的[18F]氟化对比。 
利用类似于实施例1(vii)所述方法放射性氟化各种苯并噻唑前体化合物的结果见表1。由HPLC测得的放射性化学纯度计算粗产率，并对于通过保留在HPLC上和反应容器中所引起的产物损失进行校正。 
Figure BSA00000728700000241
Figure BSA00000728700000242
实施例4：2-[3-[18F]氟-4-(甲基氨基)苯基]-6-羟基-苯并噻唑(11)的自动合成 
在TRACERlab FXFN(GE Healthcare Ltd)自动合成器装置的试剂位置加入以下溶液： 
i.0.1M碳酸钾的水(0.5mL)溶液 
ii. 0.13M Kryptofix 2.2.2的乙腈(0.5mL)溶液 
iii.前体溶液：0.1M 2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(8)的DMSO(1.0mL)溶液 
iv.4M盐酸(0.25mL) 
v.乙醇(1.0mL) 
vi.0.01M磷酸盐缓冲液，pH 7.4(13.1mL) 
当将[18F]氟化物的富[18O]水(121MBq)溶液加入合成器的开始位置后，操作员启动导致以下顺序事件发生的程序。 
使氟化物溶液通过QMA柱体(用10mL 0.5M碳酸钾水溶液和20mL水预处理)，从而俘获氟化物并使富集水变成废物流出。然后用0.1M碳酸钾溶液洗脱QMA柱体以回收氟化物，并将洗脱液导入反应容器。将Kryptofix 2.2.2溶液加入反应器中，在60℃、缓慢的氮气气流中和低压加热混合物5分钟。然后升温至120℃，并在真空保持该温度7分钟以干燥反应器内的物质。冷却至50℃后，将前体溶液加入反应器中，升温至135℃10分钟。该步骤使得[18F]氟结合到有机分子中。冷却溶液至50℃，加入4M盐酸。加热混合物至125℃5分钟以使中间体化合物去保护，冷却至40℃后，将粗产物溶液注入Phenomenex Gemini C18HPLC柱(250x 21.2mm，5μm)。用6mM盐酸-乙腈混合物(53∶47，v∶v)以10mL/分钟流速洗脱柱子。利用放射性检测鉴别所需产物，并通过截取(cutting)收集。用水(150mL)稀释所得溶液，并使其通过Sep- 
Figure BSA00000728700000251
Plus C8柱体(用10mL乙醇和10mL水预处理)从而使产物保留在柱体上。用乙醇洗脱柱体，进入包含丙二醇(0.9mL)的产物瓶中。还使磷酸盐缓冲液通过柱体，进入产物瓶中，得到配制的产物。产物的产率为10.8％(没有校正，基于[18F]起始活性)，放射性化学纯度＞99％。 
实施例5：2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(8)的其他合成方法 
实施例5(i)：4-氯-N-(4-羟基苯基)-3-硝基-苯甲酰胺的合成 
Figure BSA00000728700000261
在搅拌下和惰性气氛中将4-氨基苯酚(12g，0.11摩尔，Acros和Aldrich)溶解在无水DMF(50ml)中，冰浴冷却。加入三乙胺(TEA，11g，0.11摩尔)，继续搅拌1小时。缓慢加入4-氯-3-硝基-苯甲酰氯(22.2g，0.1摩尔，Acros和Aldrich)，搅拌过夜。过滤掉沉淀析出的三乙胺盐酸盐，减压去除DMF。用EtOAc(3x 100ml)和柠檬酸(1M，3x 100ml)提取残留物。硫酸镁干燥有机相，过滤，减压蒸干。从甲醇/水(1∶1，250ml)中重结晶得标题产物，产率为85％，利用NMR和MS分析。 
实施例5(ii)：4-氯-N-(4-乙氧基甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺的合成 
将4-氯-N-(4-羟基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺(14.6g，0.05摩尔)置于在炉子中干燥过的500ml两颈圆底烧瓶中，充入N2。加入足够的二甲氧基乙烷(DME，100ml)以溶解所述酰胺。冰浴冷却混合物，剧烈搅拌下分小份加入氢化钠(NaH，50％/油，共3.6g，0.075摩尔)。加完后1小时，通过恒压(pressure-equalising)滴液漏斗滴加氯代甲氧基-乙烷(7.13g，0.075摩尔，市售的)。以TLC跟踪反应(二氯甲烷，DCM，：甲醇，MeOH，95∶5)。将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc(3x 50ml)提取。干燥(MgSO4)有机相，减压蒸发。从己烷/乙酸乙酯(1∶4)重结晶粗产物得81％标题化合物。 
实施例5(iii)：4-氯-N-(4-乙氧基甲氧基-苯基)-3-硝基-硫代苯甲酰胺的合成 
将4-氯-N-(4-乙氧基甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺(3.5g，10mmol)、五硫化二磷P4S10(0.81g，1.83mmol，市售的)、六甲基二硅氧烷(2.7g，16.7mmol，市售的)和甲苯(10ml)加入100ml圆底烧瓶中，同时充入N2。回流加热混合物，以TLC跟踪反应。继续加热直至没有起始的苯甲酰胺留下。也可使用微波加热。冷却反应混合物至室温。加入碳酸钾溶液(4ml 5.3M溶液)。加入丙酮(10ml)，冰浴搅拌混合物1小时，用甲苯和水提取。干燥(MgSO4)有机相，减压去除甲苯，使用乙酸乙酯/己烷洗脱液快速层析纯化。 
实施例5(iiia)硫代酰胺化的其他方法：N-(4-苄氧基-苯基)-4-氯-3-硝基-硫代苯甲酰胺的合成 
Figure BSA00000728700000272
搅拌N-(4-苄氧基-苯基)-4-氯-3-硝基-苯甲酰胺(19.15g，50mmol)、Lawesson试剂(11g，27mmol，市售的)和二氧六环(150ml)，回流加热4h。当如TLC所示没有起始酰胺存在时，冷却反应混合物，减压去除溶剂。将粗产物溶解在最少的沸腾的甲苯中以重结晶。过滤纯化产物，用冷甲苯和冷己烷洗涤得硫代酰胺，产率为77％。 
实施例5(iva)：6-苄氧基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-苯并噻唑的合成 
Figure BSA00000728700000273
将N-(4-苄氧基-苯基)-4-氯-3-硝基-硫代苯甲酰胺(2g，5mmol)溶解在甲醇(100ml)中。依次加入氢氧化钠(1.6g，5ml水溶液)和Triton B(2.1ml，5mmol，市售的)。冰浴冷却混合物。剧烈搅拌下滴加氰化铁(III)钾(13.2g/50ml水)。使反应混合物升温，过夜，进一步升温至130℃1小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯/水提取。干燥有机相，减压去除溶剂。通过使用己烷/乙酸乙酯洗脱液的快速层析纯化产物化合物。 
实施例5(iv)：6-乙氧基甲氧基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-苯并噻唑的合成 
利用类似于实施例5(iva)所述方法，实施例5(iii)制备的硫代苯甲酰胺可环化形成标题化合物。 
实施例5(v)：6-苄氧基-2-(4-甲基氨基-3-硝基-苯基)-苯并噻唑和6-乙氧基甲氧基-2-(4-甲基氨基-3-硝基-苯基)-苯并噻唑(7)的合成 
实施例5(iva)和5(iv)的化合物分别在水溶液中，加热至130℃(例如在微波炉中)，与甲胺反应。用乙酸乙酯/水提取反应混合物，干燥有机相，再减压去除溶剂。通过使用己烷/乙酸乙酯的快速层析纯化标题产物。 
实施例5(vi)：2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-苄氧基-苯并噻唑和2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(8)的合成 
标题化合物分别由实施例5(v)化合物利用类似于实施例1(vi)所述甲酰化法制备。 
实施例6：2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑(8)的其他合成方法 
类似于实施例5进行合成，但从4-氨基-3-氯-苯酚开始经由4-氯-N-(4-羟基-2-氯-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺、4-氯-N-(4-乙氧基甲氧基-2-氯-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺和4-氯-N-(4-乙氧基甲氧基-2-氯-苯基)-3-硝 基-硫代苯甲酰胺制备6-乙氧基甲氧基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-苯并噻唑。4-氯-N-(4-乙氧基甲氧基-2-氯-苯基)-3-硝基-硫代苯甲酰胺的环化利用文献方法进行以形成6-乙氧基甲氧基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-苯并噻唑，例如Bowman等Tetrahedron，47(48)，10119-10128(1991)；Couture和Glandclaudon，Heterocycles，22(6)1984；Hutchinson等，Tetrahedron Lett.2000，41(3)，425-8。然后如实施例5所述进行甲基化和甲酰化。 

Claims (28)

1.一种制备式(Ia)化合物的方法：
Figure FSA00000728699900011
其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R7、R8、R9和R10各自独立选自：
氢、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
(CH2)mOR11，其中m＝1、2或3、
CF3、CH2-CH2Y、O-CH2-CH2Y、CH2-CH2-CH2Y、
O-CH2-CH2-CH2Y，其中Y选自氟、氯、溴和碘；
CN、(C＝O)-R11、N(R11)2、NO2、(C＝O)N(R11)2、O(CO)R11、OR11、SR11、COOR11、Rph、CR11＝CR11-Rph、
CR11 2-CR11 2-Rph，其中Rph代表未取代的或取代的苯基，苯基取代基选自对R7-R10所定义的任何非苯基取代基，其中R11为H或C1-6烷基，
及其中任何基团的受保护的衍生物；且
苯环A被选自对R7-R10所定义的任何非苯基取代基的1-3个取代基所取代；
所述方法包括：
(i)式(IIa)对应化合物：
Figure FSA00000728699900021
其中
R1如对式(Ia)化合物所定义，
苯环A如对式(Ia)化合物所定义被取代；且
R2选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C6-14芳基、C6-14芳烷基、-(CH2CH2O)q-CH3，其中q为1-10的整数；
R3为离去基团；
R7、R8、R9和R10如对式(Ia)化合物所定义；
与氟化物反应得式(IIIa)化合物
Figure FSA00000728699900022
其中R1和R2如对式(IIa)化合物所定义，苯环A如对式(Ia)化合物所定义被取代；
R7、R8、R9和R10如对式(Ia)化合物所定义；接着为任意顺序的步骤(ii)和任选的步骤(iii)
(ii)将基团-C(O)R2转换为氢，
(iii)去除其他任何保护基。
2.一种制备式(Ib)化合物的方法：
Figure FSA00000728699900023
其中
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R9选自
羟基、-NO2、-CN、
-COOR11、-OCH2OR11，其中R11选自氢和C1-6烷基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素及其中任何基团的受保护的衍生物；
所述方法包括：
(i)式(IIb)对应化合物：
Figure FSA00000728699900031
其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，且R2选自氢，C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C6-14芳基、C6-14芳烷基，-(CH2CH2O)q-CH3，其中q为1-10的整数；
R3为离去基团；
R9如对式(Ib)化合物所定义；
与氟化物反应得式(IIIb)化合物
Figure FSA00000728699900032
其中R1和R2如对式(IIb)化合物所定义；
R9如对式(Ib)化合物所定义；接着为任意顺序的步骤(ii)和任选的步骤(iii)
(ii)将基团-C(O)R2转换为氢，
(iii)去除取代基R9上的其他任何保护基。
3.权利要求2的方法，其中R9选自羟基、C1-6烷氧基及其中任何基团的受保护的衍生物。
4.权利要求2的方法，其中R9选自羟基、甲氧基及其中任一基团的受保护的衍生物。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中将基团-C(O)R2转换为氢是通过水解。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中式(Ia)或(Ib)化合物中的氟基团为[18F]氟，且用于所述方法步骤(i)的氟化物为[18F]氟化物。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中式(IIa)或(IIb)化合物中的R3选自：
硝基，
-N2 +，
氯，
溴，
碘，
-NR4(C1-6烷基)2 +，其中R4为C1-6烷基或式(X)基团：
Figure FSA00000728699900041
-OSO2R5，其中R5选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基和如上文所定义的式(X)基团；和
其中R6选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基和如上文所定义的式(X)基团。
8.权利要求7的方法，其中
C1-6卤代烷基是C1-6全氟烷基和/或芳基是苯基或甲苯基。
9.权利要求8的方法，其中甲苯基是对甲苯基。
10.权利要求7-9中任一项的方法，其中R3选自：
硝基，
-N2 +，
氯，
溴，
碘，
-NR4(C1-6烷基)2 +，其中R4为C1-6烷基；
-OSO2R5，其中R5选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基；和
Figure FSA00000728699900051
其中R6选自氢、C1-6烷基、卤素和硝基。
11.权利要求10的方法，其中
C1-6卤代烷基是C1-6全氟烷基和/或芳基是苯基或甲苯基。
12.权利要求11的方法，其中甲苯基是对甲苯基。
13.权利要求7-12中任一项的方法，其中R3为硝基。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中R1为C1-6烷基。
15.权利要求14的方法，其中R1为甲基。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中式(IIa)或(IIb)化合物中的R2选自氢和C1-6烷基。
17.权利要求16的方法，其中式(IIa)或(IIb)化合物中的R2选自氢。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中步骤(ii)通过在非质子溶剂中和40℃-120℃的温度下与非亲核碱反应而进行。
19.权利要求18的方法，其中
非亲核碱是氢化钠；
非质子溶剂是乙腈或丙腈；和/或
温度是100℃。
20.一种化合物，所述化合物为如权利要求1-17中任一项所定义的式(IIa)或(IIb)化合物。
21.一种化合物，所述化合物为式(IIb)化合物：
Figure FSA00000728699900061
其中：
R2为氢或C1-6烷基；
R1为C1-6烷基；
R3选自
硝基，
-N2 +，
氯，
溴，
碘，
-NR4(C1-6烷基)2 +，其中R4为C1-6烷基；
-OSO2R5，其中R5选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基；和
Figure FSA00000728699900062
其中R6选自氢、C1-6烷基、卤素和硝基；且
R9为羟基、C1-6烷氧基或其受保护的衍生物。
22.权利要求21的化合物，其中
R2为甲基；
R1为甲基；
C1-6卤代烷基是C1-6全氟烷基；和/或
芳基是苯基或甲苯基。
23.权利要求22的化合物，其中甲苯基是对甲苯基。
24.权利要求20的式(IIb)化合物，其中R2为氢，且R3为硝基。
25.权利要求21的式(IIb)化合物，其中R2为氢，且R3为硝基。
26.2-[3-硝基-4-(甲基甲酰氨基)苯基]-6-乙氧基甲氧基-苯并噻唑。
27.一种用于制备用于PET的18F-标记的示踪剂的放射性药物试剂盒，所述试剂盒包括：
(i)包括如权利要求1-26中任一项所定义的式(IIa)或(IIb)化合物的容器；和
(ii)用于用18F-源洗脱所述容器的装置；
(iii)用于去除过量18F-的离子交换柱体(Cartridge)；和任选的
(iv)用于将如权利要求1-6中任一项中所定义的式(Ia)或(Ib)的所得产物去保护的柱体。
28.一种用于放射性药物试剂盒的柱体(Cartridge)，所述试剂盒用于制备用于PET的18F-标记的示踪剂，所述试剂盒包括：
(i)包括如权利要求1-26中任一项所定义的式(IIa)或(IIb)化合物的容器；和
(ii)用于用18F-源洗脱所述容器的装置。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0516564D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Ge Healthcare Ltd Fluorination process
WO2008106442A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Ge Healthcare Limited Synthesis of [18f] fluoromethyl benzene using benzyl pentafluorobenzenesulfonate
DK2182988T3 (da) * 2007-08-30 2014-05-26 Ge Healthcare Ltd Radiofarmaceutisk præparat
EP2238074A2 (en) 2008-01-03 2010-10-13 GE Healthcare UK Limited Fluoride processing method
ES2540536T3 (es) 2008-09-23 2015-07-10 Wista Laboratories Ltd. Ligandos para moléculas tau agregadas
GB0921967D0 (en) * 2009-12-17 2010-02-03 Ge Healthcare Ltd Novel Aryloxyanilide Derivatives
GB201019303D0 (en) 2010-11-15 2010-12-29 Strom Hans E P Agents and methods for visualising analytes
CN103613589B (zh) * 2013-11-29 2016-03-30 江苏华益科技有限公司 一种用于神经退行性疾病领域的新型pet显像剂前体及标准品的合成方法
WO2016087653A1 (en) 2014-12-04 2016-06-09 Ge Healthcare Limited Method of removing acetaldehyde from radioactive pharmaceuticals
JP6485914B2 (ja) * 2015-10-28 2019-03-20 日本メジフィジックス株式会社 フルテメタモルの製造方法
JP6955347B2 (ja) 2017-02-28 2021-10-27 日本メジフィジックス株式会社 フルテメタモルの製造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3878206A (en) * 1973-06-06 1975-04-15 Morton Norwich Products Inc 9-(Substituted amino)imidazo{8 4,5-f{9 quinolines
FR2449677B1 (fr) 1979-02-26 1986-03-28 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives de benzoyl-2 glycylanilides substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments anxiolytiques
FR2693781B1 (fr) * 1992-07-15 1994-10-28 Otis Elevator Co Dispositif de réglage de la tension d'un câble faisant boucle.
DE4402056A1 (de) 1994-01-25 1995-07-27 Basf Ag p-Phenylendiamin-Derivate und sie enthaltende fungizide Mittel
US7270800B2 (en) * 2000-08-24 2007-09-18 University Of Pittsburgh Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
GB0229686D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Amersham Plc Solid-phase fluorination of benzothiazoles
RU2440995C2 (ru) * 2003-03-14 2012-01-27 Юнивесити Оф Питсбэг Производные бензотиазола, фармацевтическая композиция, обладающая свойством связывать амилоид, и способ детекции отложений амилоида у млекопитающего
CA2438032C (en) 2003-03-14 2013-05-07 University Of Pittsburgh Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses
PT1771208E (pt) * 2004-07-02 2013-09-24 Univ Pittsburgh Utilização de derivados de tioflavina radiorotulados em imagiologia amiloide para avaliar terapias anti-amiloide
GB0516564D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Ge Healthcare Ltd Fluorination process

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