ES2540536T3 - Ligandos para moléculas tau agregadas - Google Patents

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ES2540536T3 ES09785147.1T ES09785147T ES2540536T3 ES 2540536 T3 ES2540536 T3 ES 2540536T3 ES 09785147 T ES09785147 T ES 09785147T ES 2540536 T3 ES2540536 T3 ES 2540536T3
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Janet Rickard
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Abstract

Un método para marcar filamentos helicoides apareados (PHF), comprendiendo el método poner en contacto los PHF con un compuesto y detectar la presencia de dicho compuesto en el complejo formado, en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula:**Fórmula** en la que -R- se selecciona independientemente entre:**Fórmula** en la que (T) indica el punto de unión a -T; y (Q) indica el punto de unión a -Q-; -Q- se selecciona independientemente entre: - NHC(O)-; -NR1C(O)-; - N>=N-; - CH>=CH-; - CR1>=CH-; -CH>=CR1-; - CR1>=CR1-; cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir; -P se selecciona independientemente entre:**Fórmula** donde el asterisco indica el punto de unión; -T se selecciona independientemente entre:**Fórmula** donde el asterisco indica el punto de unión; y X es independientemente N o CH; -W1 es independientemente -H o -WA; -W2 es independientemente -H o -WA; -W3 es independientemente -H o -WA; -W4 es independientemente -H o -WA; -W5 es independientemente -H o -WA; -W6 es independientemente -H o -WA; donde -WA se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -WA1, -O-WA1, -NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2;~ y -WA1 se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, -CF3.

Description

E09785147
24-06-2015
DESCRIPCIÓN
Ligandos para moléculas tau agregadas
5 Campo técnico
La presente invención se refriere en líneas generales a materiales, métodos y modelos respecto al marcaje y detección de ovillos neurofibrilares. Además, se refiere a ligandos adecuados para estadificación neuropatológica y su uso en el diagnóstico, pronóstico o tratamiento de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer (AD).
Antecedentes
Se citan varias patentes y publicaciones en este documento para describir más completamente y desvelar la invención y el estado de la técnica a la que pertenece la invención.
15 En toda esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que siguen, salvo que el contexto los requiera de otro modo, se entenderá que la palabra "comprende", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implicarán la inclusión de un entero o etapa indicado o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.
Debe apreciarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen referentes plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa. Por tanto, por ejemplo, referencias a "un vehículo farmacéutico" incluyen mezclas de dos o más de estos vehículos, y similares.
25 Los intervalos se expresan a menudo en este documento como desde "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otra realización incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. Asimismo, cuando se expresan valores como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra realización.
Esta descripción incluye información que puede ser útil en la comprensión de la presente invención. No es una admisión de que cualquier información proporcionada en este documento es técnica previa o relevante para la invención actualmente reivindicada, o que cualquier publicación específica o implícitamente referenciada es técnica previa.
35 Las afecciones de demencia tales como enfermedad de Alzheimer (AD) se caracterizan frecuentemente por una acumulación progresiva de depósitos intracelulares y/o extracelulares de estructuras proteicas tales como placas βamiloides y ovillos neurofibrilares (NFT) en los cerebros de pacientes afectados. La aparición de estas lesiones se correlaciona en gran medida con la degeneración neurofibrilar patológica y atrofia cerebral; así como con alteración cognitiva (véase, por ejemplo, Mukaetova-Ladinska, E.B., et al., 2000).
En AD, tanto las placas neuríticas como los NFT contienen filamentos helicoides apareados (PHF), de los cuales un constituyente principal es la proteína asociada a microtúbulos tau (véase, por ejemplo, Wischik et al., 1988). Las placas también contienen fibrillas β-amiloides extracelulares derivadas del procesamiento anormal de proteína precursora amiloide (APP) (véase, por ejemplo, Kang et al., 1987). Un artículo de Wischik et al. (en ’Neurobiology of
45 Alzheimer’s Disease’) analiza en detalle el papel putativo de la proteína tau en la patogénesis de demencias neurodegenerativas. La pérdida de la forma normal de tau, la acumulación de PHF patológicas, y la pérdida de sinapsis en la corteza media-frontal se correlaciona todo con la alteración cognitiva asociada. Además, la pérdida de sinapsis y la pérdida de células piramidales ambas se correlacionan con medidas morfométricas de patología neurofibrilar tau-reactiva, que discurren paralelas, a un nivel molecular, a una redistribución casi total de la combinación de proteína tau desde una forma soluble en una forma polimerizada (es decir, PHF) en enfermedad de Alzheimer.
Tau existe en isoformas de corte y ayuste alternativo, que contienen tres o cuatro copias de una secuencia repetida correspondiente al dominio de unión a microtúbulos (véase, por ejemplo, Goedert, M., et al., 1989; y Goedert, M., et
55 al., 1989). Tau en PHF se procesa proteolíticamente en un dominio central (véase, por ejemplo, Wischik, C.M., et al., 1988; Wischik et al., 1988; Novak, M., et al., 1993) que está compuesto por una versión con desplazamiento de fase del dominio repetido; solamente tres repeticiones están implicadas en la interacción estable tau-tau (véase, por ejemplo, Jakes, R., et al., 1991). Una vez formados, los agregados de tau tipo PHF actúan como semillas para la captura adicional y proporcionan un molde para el procesamiento proteolítico de proteína tau de longitud completa (véase, por ejemplo, Wischik et al., 1996).
El desplazamiento de fase que se observa en el dominio repetido de tau incorporada en PHF sugiere que el dominio repetido experimenta un cambio conformacional inducido durante su incorporación en el filamento. Durante la aparición de AD, se prevé que este cambio conformacional podría iniciarse mediante la unión de tau a un sustrato
65 patológico, tal como proteínas de membrana dañadas o mutadas (véase, por ejemplo, Wischik, C.M., et al., 1997, en "Microtubule-associated proteins: modifications in disease").
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En el curso de su formación y acumulación, los PHF primero se ensamblan para formar agregados amorfos dentro del citoplasma, probablemente a partir de oligómeros previos de tau que se vuelven truncados antes de, o en el curso de, el ensamblaje de PHF (véase, por ejemplo, Mena, R., et al., 1995; Mena, R., et al., 1996). Estos filamentos después continúan formando NFT intracelulares clásicos. En esta fase, los PHF consisten en un núcleo de tau 5 truncada y un recubrimiento externo difuso que contiene tau de longitud completa (véase, por ejemplo, Wischik et al., 1996). El proceso de ensamblaje es exponencial, consumiendo la combinación celular de tau funcional normal y la inducción de síntesis de nueva tau para compensa el déficit (véase, por ejemplo Lai, R. Y. K., et al., 1995). Finalmente, la alteración funcional de la neurona progresa hasta el punto de muerte celular, dejando detrás un NFT extracelular. La muerte celular está altamente correlacionada con la cantidad de NFT extracelulares (véase, por
10 ejemplo, Wischik et al., en ’Neurobiology of Alzheimer’s Disease’). Según se extruyen los ovillos al espacio extracelular, hay pérdida progresiva del recubrimiento externo difuso de la neurona con pérdida correspondiente de inmuno-reactividad a tau N-terminal, pero conservación de inmuno-reactividad a tau asociada con el núcleo de PHF (véase, por ejemplo, Bondareff, W. et al., 1994).
15 Las mediciones de tau y péptidos β-amiloides, en muestras de CSF de punción lumbar, se han combinado para agregar valor en el diagnóstico de AD (véase, por ejemplo, Galasko et al. (1998); Hulstaert et al. (1999); Andreasen et al. (2001)) y para discriminar entre AD y controles, y entre AD y otras demencias degenerativas (Hampel et al. (2004)). La validación de estos ensayos, sin embargo, con casos confirmados neuropatológicamente y casos en diferentes fases de desarrollo ha estado limitada hasta ahora (Clark et al. (2003); Grossmann, et al. (2005);
20 Engelborghs et al. (2008)). Aunque dichos ensayos y otros (Wischik et al. (2001); Carretero et al. (1995)) puede proporcionar datos de soporte hacia un diagnóstico, la punción lumbar es más invasiva que los enfoques basados en medicina nuclear, y porta un riesgo mayor (véase, por ejemplo, Villareal, D.T. et al. (1998); Marin, D.B. et al. (1998); y Kuller, L.H. et al. (1998)). Se ha desarrollado también diagnóstico EEG-neurológico (véase, por ejemplo, Vargha-Khadem, F. et al. (1997); Willingham, D.B. (1997); Lakmache, Y. et al. (1995); y Hodges, J.R. et al. (1999)), pero a
25 este respecto sigue existiendo la necesidad de instrumentación barata que pueda usarse en el punto de contacto clínico.
En el desarrollo de un tratamiento dirigido específicamente a prevenir la degeneración neurofibrilar del tipo Alzheimer, existe una necesidad crítica de desarrollar, en paralelo, medios no invasivos para seleccionar pacientes
30 para tratamiento, y para controlar su respuesta al tratamiento, de acuerdo con una definición definida y reproducible de progresión de la enfermedad.
El documento WO 02/075318 describe ligandos para el filamento helicoide apareado agregado (PHF). Los ligandos pueden usarse para marcar tau agregada, y particularmente tau agregada extracelular presente en ovillos
35 neurofibrilares.
Las estructuras presentadas incluyen las de los compuestos benzotiazol sulfonado que se muestran a continuación:
imagen1
El documento CH 542 266 desvela compuestos benzotiazol para su uso en la industria textil. Un compuesto desvelado es la estructura benzotiazol que se muestra a continuación (identificado como el compuesto 73):
imagen2
45 El documento WO 01/10854 desvela compuestos benzotiazol para su uso como blanqueantes ópticos. Un compuesto desvelado es la estructura benzotiazol que se muestra a continuación (identificado como el compuesto 10):
imagen3
50 El documento WO 2006/014382 desvela compuestos benzotiazol para su uso en métodos para áreas de diagnóstico por imagen de deposición amiloide en pacientes que muestran demencia en fases pre-diagnosticadas. Un
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compuesto desvelado es la estructura benzotiazol que se muestra a continuación (identificado como el compuesto 43):
Código Nº
Estructura
P-001
Lee y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534 desvelan compuestos benzotiazol para su uso en la detección de fibrillas β-amiloides. Se desvelan varios compuestos como intermedios para los agentes de imagen de benzotiazol, y a continuación se muestran los intermedios ejemplares:
Código Nº
Estructura
P-002
imagen4
P-003
imagen5
El documento WO 2007/020400 desvela compuestos benzotiazol para su uso como agente de imagen in vivo para amiloides. Un compuesto desvelado es la estructura benzotiazol que se muestra a continuación (identificado como el 10 compuesto 8):
imagen6
También se describen intermedios para la preparación de los agentes de imagen de benzotiazol. Los intermedios tienen la fórmula general que se muestra a continuación (identificados como compuestos de fórmula (IIa)):
imagen7
15 en la que
-R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; -R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-14, arilalquilo C6-14, -(CH2CH2O)q-CH3 en
20 la que q es un número entero de 1 a 10; -R3 es un grupo saliente; y -R7, -R8, -R9 y -R10 se seleccionan entre una lista de sustituyentes.
A pesar de estas descripciones, se apreciará que la provisión de uno o más compuestos, previamente no 25 identificados específicamente como marcadores eficaces para PHF, proporcionaría una contribución a la técnica.
El documento WO 2004/083195 describe ciertos compuestos de benzotiazol, que son útiles en la detección de depósitos amiloides. Los compuestos pueden ser útiles en la detección de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer.
30 El documento WO 02/075318 describe métodos para determinar la fase de taupatía relacionada con degeneración neurofibrilar. Los métodos implican marcar proteína tau en filamentos helicoides apareados (PHF) con ciertos ligandos.
35 Descripción de la invención
Los presentes inventores ahora han identificado ciertos compuestos que, por ejemplo, se unen a filamentos helicoides apareados y/o son útiles en la detección de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer (AD).
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Esta descripción, por lo tanto, se refiere a métodos, usos, composiciones y otros materiales que emplean estos compuestos como ligandos de PHF. La descripción proporciona adicionalmente procesos para preparar estos compuestos.
5 Estos y otros aspectos se analizan en más detalle a continuación en este documento.
La invención es como se define en las reivindicaciones.
Descripción de las figuras
10 La Figura 1 muestra un ejemplo del ensayo celular para la agregación de tau. La expresión constitutiva de bajo nivel de tau truncada se aumenta cuando se induce la expresión de tau de longitud completa con IPTG. Tau truncada se obtiene de tau de longitud completa que se captura por tau truncada y se somete a proteólisis y captura de más tau.
15 La Figura 2A muestra la unión de primulina (a), SK2033-30 (BEMA-08) (b) y mAb 7/51 (c) a secciones de prosencéfalo incrustadas en parafina de ratones de línea 66.
La Figura 2B muestra la unión de SK2033-30 (BEMA-08) y mAb 7/51 a secciones de prosencéfalo incrustadas en
20 parafina de ratones de línea 66. CO-1 y CO-2 son las secciones de la corteza teñidas con mAb 7/51 y SK203330 respectivamente, y HC-1 y HC-2 son secciones de formación del hipocampo teñidas con mAb 7/51 y SK203330 respectivamente.
La Figura 3 muestra la unión de LST-213 (BDF-04) a secciones congeladas de cerebro de ratón. Se observa
25 fluorescencia mínima en tejido de ratones de tipo silvestre (A, corteza; B, amígdala) cuando se compara con tejido de ratones transgénicos de línea 66 (C y E, corteza; D y F, amígdala) en que el ligando fluorescente era abundante. El panel inferior (E y F) representa un mayor aumento de potencia de las secciones mostradas en el panel superior (C y D). Las estructuras marcadas muestran el mismo patrón de distribución que neuronas taupositivas (como se observa en la Figura 1).
30 La Figura 4 muestra la captación de LST-213 (BDF-04) en cultivo celular. Las células se incubaron en presencia de LST-213 durante 18 h. Puede observarse considerable material insoluble en el fondo así como captación intracelular (panel superior). La captación puede observarse claramente después de lavados con PBS, que eliminaron la mayoría del material insoluble del exterior de las células (panel inferior).
35 La Figura 5 muestra la unión selectiva de dos diferentes ligandos (LS-T213 [BDF-04] y SK2033-30 [BEMA-08]) a tau agregada dentro de las células. Los ligandos se visualizan por microscopía de fluorescencia. El panel izquierdo superior muestra la unión de LS-T213 a tau agregada dentro de células inducidas. El panel izquierdo inferior muestra la unión de SK2033-30 a tau agregada dentro de células inducidas. El panel derecho superior es
40 una imagen de control que muestra células inducidas que se han expuesto a LS-T213.
Compuestos
Se describen en el presente documento ciertos compuestos 1,4-disustituido-benceno (por comodidad, denominados 45 comúnmente en el presente documento como "compuestos DSB"), que están estructuralmente relacionados con N(4-benzotiazol-2-il-fenil)-benzamida.
imagen8
N-(4-Benzotiazol-2-il-fenil)-benzamida
En un caso, los compuestos se seleccionan entre los compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéutica y fisiológicamente aceptables de los mismos:
imagen9
en la que -R-se selecciona independientemente entre:
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imagen10
en la que (T) indica el punto de unión a -T; y (Q) indica el punto de unión a -Q-; -Q-se selecciona independientemente entre:
5 -NHC(O)-; -NR1C(O)-; -C(O)NH-; -C(O)NR1-; -N=N-; -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-;
10 -CR1=CR1-; -N=CH-; -CH=N-;
cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir;
imagen11
donde el asterisco indica el punto de unión; -T se selecciona independientemente entre:
imagen12
donde el asterisco indica el punto de unión; y X es independientemente N o CH;
20 -W1 es independientemente -H o -WA; -W2 es independientemente =H o -WA; -W3 es independientemente -H o -WA; -W4 es independientemente -H o -WA; -W5 es independientemente -H o -WA;
25 -W6 es independientemente -H o -WA; donde -WA se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -WA1, -O-WA1 , 30 -NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2; y -WA1 se selecciona independientemente entre:
alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, -CF3, 35 -CH2CH2OH, y -CH2CH2N(Me)2;
-G1 es independientemente -H o -GA; -G2 es independientemente -H o -GA; 40 donde -GA se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -OR2;
45 -[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6;
-G3 es independientemente -H o -GB; -G4 es independientemente -H o -GB donde -GB se selecciona independientemente entre:
50
5
15
25
35
45
55
65
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-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -OR2; -[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6;
en la que:
-P1 es independientemente -H o -PA; -P2 es independientemente -H o -PB; -P3 es independientemente -H o -PC; -P4 es independientemente -H o -PB; -P5 es independientemente -H o -PA;
y en la que: cada -PA, cada -PB y cada -PC es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -I, R2
-, -CF3, -OCF3, -OH, -L1-OH, -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, -SH, -SR2, -CN, -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, -L1-NH2, -L1-NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4, -O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR2, -OC(=O)R2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, -C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2, -NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, -C(=O)R2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2, -NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4, -NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2, -NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4, -NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2 o -S(=O)2OR2
en la que:
cada -L1-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; en cada grupo -NR3R4, -R3 y -R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S; cada -R2 es independientemente:
-RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, RA8 ,
-LA-RA4, -LA-RA5, LA-RA6, -La-RA7 o -LA-RA8;
en la que:
cada -RA1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -RA2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -RA3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -RA4 es independientemente cicloalquilo C3-6; cada -RA5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -RA6 es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático; cada -RA7 es independientemente carboarilo C6-10;
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cada -RA8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -LA-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
y en la que:
5 cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2 , y cada -RA1, -RA2, -RA3 y -LA-está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB2 ,
en la que: 10 cada -RB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -RB2 es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3,
15 -OH, -LC-OH, -O-LC-OH, -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1 , -SH, -SRC1 , -CN, -NO2,
20 -NH2, -NHRC1, -NRC1 2, -NRC2RC3 , -LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC 2, o -LC-NRC2RC3 , -O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC1 2, -O-LC-NRC2RC3 , -C(=O)OH, -C(=O)ORC1 , -OC(=O)RC1 ,
25 -C(=O)RC1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC1 2, -C(=O)NRC2RC3 , -NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1 , -NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC1 2, -S(=O)2NRC2RC3 , o
30 -S(=O)2RC1;
en la que:
cada -RC1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, fenilo o bencilo;
35 cada -LC-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir; y en cada grupo -NRC2RC3, -RC2 y -RC3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S.
40
Condiciones Opcionales
En uno o más aspectos de esta divulgación (por ejemplo, compuestos, composiciones, compuestos para su uso en terapia, uso de compuestos en la fabricación de un medicamento, métodos, métodos de tratamiento, etc.), los 45 compuestos son opcionalmente como se define en el presente documento, pero con una o más condiciones opcionales, como se define en el presente documento.
En un caso, el compuesto es un compuesto como se define en el presente documento, con la condición de que el compuesto no sea un compuesto seleccionado entre P-001 a P-015. 50
Código Nº
Cita Estructura
P-001
Klunk y col. WO 2006/014382 imagen13
P-002
Lee y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534 imagen14
E09785147
24-06-2015 E09785147
P-003
Lee y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534 imagen15
P-004
Lee y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534 imagen16
P-005
Lee y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534 imagen17
P-006
Lee y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534 imagen18
P-007
Lee y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534 imagen19
P-008
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P-009
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P-010
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P-011
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P-012
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P-015
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En un caso, el compuesto es un compuesto como se define en el presente documento, con la condición de que el compuesto no sea un compuesto seleccionado entre P-001 a P-015.
5 En un caso, el compuesto es un compuesto como se define en el presente documento, con la condición de que el compuesto no sea un compuesto seleccionado entre P-001 a P-015, y sales, hidratos y solvatos del mismo.
En uno o más aspectos de la divulgación (por ejemplo, con respecto a los usos definidos y métodos tales como compuestos para su uso como en el marcado de agregados de tau, uso de compuestos en la fabricación de un
10 diagnóstico, métodos de pronóstico o diagnóstico o estadificación, etc.), los compuestos son opcionalmente como se define en el presente documento, sin ninguna de las condiciones anteriores, es decir, sin una condición en relación a P-001 a P-015.
Por ejemplo, una referencia a un grupo particular de compuestos "sin la condición en relación a P-001 a P-015" (por
15 ejemplo, para su uso en diagnóstico) pretende ser una referencia a los compuestos como se define, pero en la que la definición ya no incluye la condición indicada. En tales casos, es como si la condición indicada se hubiera borrado de la definición de los compuestos, y la definición se ha extendido para incluir aquellos compuestos que de otro modo se han excluido por la condición indicada.
20 En un caso, el compuesto es un compuesto como se define en el presente documento, con la condición de que el compuesto no sea un compuesto donde -T es:
imagen28
-R-es:
25
y -P es:
30 (i) -P1, -P2, -P4 y -P5 son todos -H, y -P3 es -RA1; o
(ii) uno de -P1, -P2, -P3, P4 y -P5 es -RA7, y los demás de -P1, -P2, -P3, P4 y -P5 son -H.
Compuestos Preferidos
35
imagen29
imagen30
en la que -Q-, -P, -T-, -G1, -G2, -G3 y -G4 son como se han definido anteriormente. En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre:
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imagen31
en las que -Q-, -P, X, -W1, -W2, -W3, -W4, -G2 y -G3 son como se han definido anteriormente. 5 Compuestos Benzotiazol En un caso, el compuesto es independientemente:
en la que -Q-, -P, -W4, -G2 y -G3 son como se han definido anteriormente. imagen32
10
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre:
imagen33
15 En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen34
imagen35
20 en la que -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5 son como se han definido anteriormente. En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen36
25 En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen37
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en la que -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5 son como se han definido anteriormente. En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen38
En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen39
en la que -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5 son como se han definido anteriormente.
imagen40
en la que -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5 son como se han definido anteriormente. Compuestos Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen41
imagen42
en la que -W2, -W3, -G2, -G3, -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5 son como se han definido anteriormente. Compuestos Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol e Imidazo[1,2-a]piridina En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen43
en la que -Q-, -P, -W1, X, -G2 y -G3 son como se han definido anteriormente. En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen44
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En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen45
en la que -Q-, -P, -W1, -G2 y -G3 son como se han definido anteriormente.
imagen46
en la que -P, -W1, X, -G2 y -G3 son como se han definido anteriormente. 10 En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen47
imagen48
en la que -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5 son como se han definido anteriormente. En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen49
20 en la que -P, -W1, X, -G2 y -G3 son como se han definido anteriormente. En un caso, el compuesto es independientemente:
imagen50
en la que -P, -W1, X, -G2 y -G3 son como se han definido anteriormente. 25
Compuestos Halogenados
En un caso, el compuesto DSB es un compuesto de fórmula (I) con la condición de que el compuesto comprenda un grupo -F, -Cl, -Br o -I.
30 En un caso, el compuesto DSB es un compuesto de fórmula (I) con la condición de que el compuesto comprenda un grupo -F.
En un caso, el compuesto DSB es un compuesto de fórmula (I) con la condición de que el compuesto comprenda un 19F.
35 grupo
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En un caso, el compuesto DSB es un compuesto de fórmula (I) con la condición de que el compuesto comprenda un grupo -Cl, -Br o -I.
En un caso, el grupo -P está sustituido con un grupo -F o está sustituido con un grupo que comprende un grupo -F. 5 Por lo tanto, uno de -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5, si está presente, puede ser -F, o uno de -PA, -PB o -PC comprende un grupo -F.
En un caso, el grupo -T está sustituido con un grupo -F o está sustituido con un grupo que comprende un grupo -F. Por lo tanto, -WA es -F, o -WA1 comprende un grupo -F.
10 En un caso, el grupo -R-está sustituido con un grupo -F o está sustituido con un grupo que comprende un grupo -F. Por lo tanto, -GA es -F o -GA comprende un grupo -F.
El grupo -R
15 En un caso, -R-se selecciona independientemente entre:
imagen51
En un caso, -R-se selecciona independientemente entre:
imagen52
En un caso, -R-se selecciona independientemente entre:
imagen53
El Grupo -Q
25 En un caso, -Q-se selecciona independientemente entre:
-NHC(O)-; -NR1C(O)-;
-C(O)NH-; -C(O)NR1-;
30 -N=N-; -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; -CR1=CR1-; -N=C-; -C=N-.
35 En un caso, -Q-se selecciona independientemente entre:
-NHC(O)-; -NR1C(O)-; -N=N-;
40 -CH=CH-; -N=C-; -C=N-.
En un caso, -Q-se selecciona independientemente entre:
45 -NHC(O)-; -N=N-; -CH=CH-; -N=C-.
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En un caso, -Q-se selecciona independientemente entre: -NHC(O)-; -N=N-;
5 -CH=CH-. En un caso, -Q-se selecciona independientemente entre -NHC(O)-y -NR1C(O)-. En un caso, -Q-es independientemente -NHC(O)-.
10 En un caso, -Q-se selecciona independientemente entre -N=N-, -CH=CH-y -N=C-. En un caso, -Q-es independientemente -N=N-. 15 En un caso, -Q-es independientemente:
imagen54
donde los asteriscos indican los puntos de unión. En un caso, -Q-es independientemente -CH=CH-. En un caso, -Q-es independientemente:
imagen55
donde los asteriscos indican los puntos de unión. 25 En un caso, -Q-es independientemente -N=C-. En un caso, -Q-es independientemente:
imagen56
donde los asteriscos indican los puntos de unión.
30
El Grupo -R1
En un caso, cada -R1, cuando está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir. 35 En un caso, cada -R1, cuando está presente, es independientemente -Me.
En un caso, cada -R1, cuando está presente, es independientemente -Et.
El Grupo -P
40
En un caso, -P se selecciona independientemente entre:
imagen57
donde el asterisco indica el punto de unión. 45 En un caso, -P es independientemente:
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imagen58
En un caso, -P se selecciona independientemente entre:
imagen59
En un caso, -P es independientemente:
imagen60
En un caso, -P es independientemente:
En un caso, -P es independientemente:
imagen61
imagen62
El Grupo -T
En un caso, -T se selecciona independientemente entre:
imagen63
donde X es independientemente N o CH. 20 En un caso, -T es independientemente:
imagen64
donde X es independientemente N o CH. En un caso, -T es independientemente:
imagen65
En un caso, -T es independientemente:
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En un caso, -T es independientemente:
imagen66
imagen67
En un caso, -T es independientemente:
El Grupo -W1
10 En un caso, -W1 es independientemente -H o -WA. En un caso, -W1 es independientemente -H. En un caso, -W1 es independientemente -WA.
15
El Grupo -W2
En un caso, -W2 es independientemente -H o -WA. 20 En un caso, -W2 es independientemente -H. En un caso, -W2 es independientemente -WA.
El Grupo -W3
25
En un caso, -W3 es independientemente -H o -WA. En un caso, -W3 es independientemente -H. 30 En un caso, -W3 es independientemente -WA.
El Grupo -W4
En un caso, -W4 es independientemente -H o -WA.
35
En un caso, -W4 es independientemente -H. En un caso, -W4 es independientemente -WA.
40 El Grupo -W5 En un caso, -W5 es independientemente -H o -WA. En un caso, -W5 es independientemente -H.
45
En un caso, -W5 es independientemente -WA.
El Grupo -W6
50 En un caso, -W6 es independientemente -H o -WA. En un caso, -W6 es independientemente -H. En un caso, -W6 es independientemente -WA.
55
imagen68
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Los Grupos -W2 y -W3
En un caso, al menos uno de -W2 y -W3 es -WA.
5 En un caso, uno de -W2 y -W3 es -WA. En un caso, -W2 es -WA. En un caso, -W3 es -WA.
10
Los Grupos -W4', -W5 y -W6
En un caso, al menos uno de -W4, -W5 y -W6 es -WA.
15 En un caso, uno de -W4, -W5 y -W6 es -WA. En un caso, -W4 es -WA. En un caso, -W5 es -WA.
20 En un caso, -W6 es -WA.
El Grupo -W4
25 En un caso, -WA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -WA1, -O-WA1 , -NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2.
30 En un caso, -WA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre: -OH, -WA1, -O-WA1 ,
35 -NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2. En un caso, -WA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -OH, -WA1 y -O-WA1 . En un caso, -WA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -WA1 y -O-WA1 .
40 En un caso, -WA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre: -OH y -O-WA1 . En un caso, -WA, cuando está presente, es independientemente -WA1 . 45 En un caso, -WA, cuando está presente, es independientemente -O-WA1 . En un caso, -WA, cuando está presente, es independientemente -OH. En un caso, -WA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2. 50 En un caso, -WA, cuando está presente, es independientemente -NH2. En un caso, -WA, cuando está presente, es independientemente -NHWA1 . 55 En un caso, -WA, cuando está presente, es independientemente -N(WA1)2. En un caso, -WA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br e -I. En un caso, -WA, cuando está presente, es independientemente -F o -I. 60 En un caso, -WA, cuando está presente, es independientemente -F.
El Grupo -WA1
65 En un caso, -WA1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
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alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, -CF3, -CH2CH2OH, y -CH2CH2N(Me)2.
5 En un caso, -WA1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir y -CF3.
En un caso, -WA1, cuando está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir.
En un caso, -WA1, cuando está presente, es independientemente -Me.
En un caso, -WA1, cuando está presente, es independientemente -Et.
15 En un caso, -WA1, cuando está presente, es -CF3.
En un caso, -WA1, cuando está presente, es independientemente -CH2CH2OH.
En un caso, -WA1, cuando está presente, es independientemente -CH2CH2N(Me)2.
Los Grupos -G1, -G2, -G3 y -G4
En un caso, al menos uno de -G1, -G4 y -G2 y G3, cuando está presente, no es -H. 25 En un caso, uno de -G1, -G4 y -G2 y G3, cuando está presente, no es -H. En un caso, -G1, -G4 y -G2 y G3, cuando está presente, son cada uno independientemente -H.
El Grupo -G1
En un caso, -G1 es independientemente -H o -GA. En un caso, -G1 es independientemente -H. 35 En un caso, -G1 es independientemente -GA.
El Grupo -G2
En un caso, -G2, cuando está presente, es independientemente -H o -GA. En un caso, -G2, cuando está presente, es independientemente -H. En un caso, -G2, cuando está presente, es independientemente -GA.
45 El Grupo -G3 En un caso, -G3, cuando está presente, es independientemente -H o -GB. En un caso, -G3, cuando está presente, es independientemente -H. En un caso, -G3, cuando está presente, es independientemente -GB.
El Grupo -G4
55 En un caso, -G4 es independientemente -H o -GB. En un caso, -G4 es independientemente -H. En un caso, -G4 es independientemente -GB.
El Grupo -GA
En un caso, -GA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre
65 -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3,
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-OH, -OR2;
-[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6.
En un caso, -GA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre
5
-F,
-CF3, -OCF3,
-OH, -OR2;
-[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6. 10
En un caso, -GA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre
-F,
-CF3, -OCF3, 15 -OH, -OR2.
En un caso, -GA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre
-F, -Cl, -Br, -I, 20 -OH, -OR2.
En un caso, -GA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br e -I.
En un caso, -GA, cuando está presente, es independientemente -F. 25
En un caso, -GA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -OH y -OR2.
En un caso, -GA, cuando está presente, es independientemente -OH.
30 En un caso, -GA, cuando está presente, es independientemente -OR2.
En un caso, -GA, cuando está presente, es independientemente -[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6.
El Grupo -GB
35 En un caso, -GB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre
-F, -Cl, -Br, -I,
-CF3, -OCF3, 40 -OH, -OR2;
-[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6.
En un caso, -GB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre
45 -F,
-CF3, -OCF3,
-OH, -OR2;
-[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6.
50 En un caso, -GB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
-CF3, -OCF3,
-OH, -OR2;
-[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6. 55
En un caso, -GB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
-CF3, -OCF3,
-OH, -OR2. 60
En un caso, -GB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br e -I.
En un caso, -GB, cuando está presente, es independientemente -F.
65 En un caso, -GB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CF3 y -OCF3.
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En un caso, -GB, cuando está presente, es independientemente -CF3 y -OCF3. En un caso, -GB, cuando está presente, es independientemente -OCF3.
5 En un caso, -GB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -OH y -OR2. En un caso, -GB, cuando está presente, es independientemente -OH. En un caso, -GB, cuando está presente, es independientemente -OR2.
10 En un caso, -GB, cuando está presente, es independientemente -OCH2CH2N(Me)2.
En un caso, -GB, cuando está presente, es independientemente -[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6. En un caso, -GB, cuando está presente, es independientemente -[O-CH2CH2]3-OMe.
15
El Grupo n
En un caso, n, cuando sea aplicable, es independientemente 2 a 6,
20 En un caso, n, cuando sea aplicable, es independientemente 2 a 4. En un caso, n, cuando sea aplicable, es independientemente 2. En un caso, n, cuando sea aplicable, es independientemente 3.
25
Los Grupos -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5
En un caso, al menos uno de -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5, si está presente, es -PA, -PB o -PC cuando sea apropiado.
30 En un caso, uno de -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5, si está presente, es -PA, -PB o -PC cuando sea apropiado. En un caso, al menos uno de -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5, si está presente, no es -H. En un caso, uno de -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5, si está presente, no es -H.
35 En un caso, -P1, -P2, -P3 y -P4 y -P5, cuando está presente, son cada uno independientemente -H. En un caso, uno de P1, -P2, -P3 y -P4 y -P5, cuando está presente, es independientemente -F.
El Grupo -P1
40
En un caso, -P1 es independientemente -H o -PA. En un caso, -P1 es independientemente -H. 45 En un caso, -P1 es independientemente -PA. En un caso, -P1 es igual que -P5, cuando está presente.
El Grupo -P2
50
En un caso, -P2 es independientemente -H o -PB. En un caso, -P2 es independientemente -H. 55 En un caso, -P2 es independientemente -PB. En un caso, -P2 es igual que -P4.
El Grupo -P3
60 En un caso, -P3 es independientemente -H o -PC. En un caso, -P3 es independientemente -H. 65 En un caso, -P3 es independientemente -PC.
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El Grupo -P4
En un caso, -P4 es independientemente -H o -PB.
5 En un caso, -P4 es independientemente -H.
En un caso, -P4 es independientemente -PB.
El Grupo -P5
En un caso, -P5, cuando está presente, es independientemente -H o -PA.
En un caso, -P5, cuando está presente, es independientemente -H.
15 En un caso, -P5, cuando está presente, es independientemente -PA.
Los Grupos -PA, -PB y -PC
En un caso, cada -PA, cada -PB y cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, R2
-, -CF3, -OCF3, -OH, -L1-OH,
25 -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, -C(=O)OH, -C(=O)OR2, -OC(=O)R2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, -C(=O)NHOR2, -C,(=O)NR2OR2, -NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2,
35 -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, -C(=O)R2, -S(=O)R2,-S(=O)2R2,-OS(=O)2R2 o-S(=O)2OR2.
En un caso, cada -PA, cada -PB y cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L1-OH, -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2,
45 -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, -C(=O)OH, -C(=O)OR2, -OC(=O)R2, -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2.
El Grupo -PA
En un caso, cada -PA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
55 -F, -Cl, -Br, -l, -CF3, -OCF3, -OH, -L1-OH, -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
En un caso, cada -PA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
65 -F, -CF3, -OCF3,
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-OH, -OR2, -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
5 En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br e -I. En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -F.
En un caso, cada -PA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CF3 y -OCF3. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -CF3. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -OCF3.
15 En un caso, cada -PA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -OH y -L1-OH. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -OH. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -L1-OH. En un caso, cada -PA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -OR2, -L1-OR2 y -O-L1-OR2. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -OR2.
25 En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -OMe. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -O(CH2)3-CF3. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -O(CH2)n-F, donde n es de 2 a 6. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -O(CH2)2-F. En un caso, cada -PA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -L1-OR2 y -O-L1-OR2.
35 En un caso, cada -PA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
-NO2, -NH2,-NHR2,-NR22,-NR3R4. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -NO2. En un caso, cada -PA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NH2, -NHR2, -NR22 y -NR3R4. En un caso, cada -PA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NH2, -NHR2 y -NR22.
45 En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -NR3R4. En un caso, cada -PA, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NH2, -NHR2 y -NR22. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -NH2. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -NHR2. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -NHMe. 55 En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -NH-(CH2)n-F, donde n es de 2 a 6. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -NH-(CH2)n,-F, donde n es 2, 3 o 4. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -NR22. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -NMe2. En un caso, cada -PA, cuando está presente, es independientemente -R2. 65
El Grupo -PB
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En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
-F -Cl, -Br, -I -CF3, -OCF3,
5 -OH, -L1-OH, H, -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, -NO2, -NH2,-NnR2,-NR22,-NR3R4.
10 En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -CF3, -OCF3, -OH,
15 -OR2, -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
20 -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
25 En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br e -I.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -F.
30 En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CF3 y -OCF3.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -CF3.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -OCF3. 35 En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -OH y -L1-OH.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -OH.
40 En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -L1-OH.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -OR2, -L1-OR2 y -O-L1-OR2.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -OR2. 45 En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -L1-OR2 y -O-L1-OR2.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -O(CH2)n-F, donde n es de 2 a 6.
50 En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -O(CH2)2-F.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
-NO2, 55 -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -NO2.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NH2, -NHR2, -NR22 y -NR3R4. 60 En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NH2, -NHR2 y -NR22.
En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -NR3R4.
65 En un caso, cada -PB, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NH2, -NHR2 y -NR22.
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En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -NH2, En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -NHR2.
5 En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -NHMe. En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -NH-(CH2)n-F, donde n es de 2 a 6. En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -NH-(CH2)n-F, donde n es 2, 3 o 4. En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -NR22. En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -NMe2.
15 En un caso, cada -PB, cuando está presente, es independientemente -R2.
El Grupo -PC
En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -CI, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L1-OH, -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2,
25 -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, -C(=O)OH, -C(=O)OR2, -OC(=O)R2, -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2.
En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
- F, -Cl, -Br, -I,
35 -CF3, -OCF3, -OH, -OR2, -OR2, -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, -OC(=O)R2, -NHC(=O)R2.
En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br e -I. 45 En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -F, -Cl y -Br.
En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente-F.
En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CF3 y -OCF3.
En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -CF3.
En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -OCF3. 55 En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -OH y -L1-OH.
En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -OH.
En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -L1-OH.
En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -OR2, -L1-OR2 y -O-L1-OR.2
En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -OR2. 65 En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -OMe.
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En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -O(CH2)2-OH. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -O(CH2)n-F, donde n es de 2 a 6.
5 En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente-O(CH2)2-F. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -O(CH2)n-CF3, donde n es de 1 a 6. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -O(CH2)n-CF3, donde n es 1, 2 o 3. En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -L1-OR2 y -O-L1-OR2. En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
15 -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH.
En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -NO2. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -NHOH. En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4 y
-NHOH. 25 En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NH2, -NHR2, -NR22 y -NR3R4. En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NH2, -NHR2 y -NR22. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -NR3R4. En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NH2, -NHR2 y -NR22. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -NH2. 35 En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -NHR2. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente-NHMe. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente-NH-(CH2)n-CF3, donde n es de 1 a 6. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -NH-(CH2)n-CF3, donde n es 2, 3 o 4. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -NH-(CH2)n-F, donde n es de 2 a 6. 45 En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -NH-(CH2)n-F, donde n es 2, 3 o 4. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -NR22. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -NMe2. En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -C(=O)OH y -C(=O)OR2. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente =C(=O)OH. 55 En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -C(=O)OR2. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente-OC(=O)Me. En un caso, cada -PC, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -NHC(=O)R2 y -NR2C(=O)R2. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente -NHC(=O)R2. En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente-NHC(=O)CF3. 65 En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente-NR2C(=O)R2.
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En un caso, cada -PC, cuando está presente, es independientemente-R2.
El Grupo -L1
5 En un caso, cada -L1-, cuando está presente, es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir. En un caso, cada -L1-, cuando está presente, es -CH2-. En un caso, cada -L1-, cuando está presente, es -CH2CH2-.
El Grupo -R2
En un caso, cada -R2, cuando está presente, es independientemente:
15 RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, -RA8 , -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7, o -LA-RA8;
y cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2 , y cada -RA1, -RA2, -RA3 y -LA-está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB2 .
En un caso, cada -R2, cuando está presente, es independientemente -RA1 .
El Grupo -RA1 25
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado opcionalmente
sustituido.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado opcionalmente
sin sustituir.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado sin sustituir.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir. 35
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es -Me sin sustituir.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es -Et sin sustituir.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es -Pr sin sustituir.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es opcionalmente -Me sustituido.
En un caso, cada -RA1 cuando está presente, es opcionalmente -Et sustituido. 45
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, está opcionalmente -Pr sustituido.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es opcionalmente -Bu sustituido.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es -CF3.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es -CH2CF3.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es -CH2CH2CF3. 55
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es -CH2CH2CH2CF3.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es -CH2F.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es -CH2CH2F.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es -CH2CH2 CH2F.
En un caso, cada -RA1, cuando está presente, es -CH2CH2N(Me)2. 65
El Grupo -RB2
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En un caso, cada -RB2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3,
5 -OH, -LC-OH, -O-LC-OH, -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1 , -NHS(=O)2RC1, -NR2S(=O)2RC1 .
En un caso, cada -RB2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
10 -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -LC-OH, -O-LC-OH, -ORC1, -LC-ORC1, O-LC-ORC1 .
15 En un caso, cada -RB2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, 20 -OH, -O-LC-OH, -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1 .
En un caso, cada -RB2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
25 -F, -Cl, -Br, -I, -Br, -I, -CF3, -OCF3.
En un caso, cada -RB2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br e -I.
30 En un caso, cada -RB2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre-CF3 y -OCF3.
En un caso, cada -RB2, cuando está presente, es independientemente -F y -CF3.
En un caso, cada -RB2, cuando está presente, es independientemente -F. 35 En un caso, cada -RB2, cuando está presente, es independientemente -CF3.
En un caso, cada -RB2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
40 -OH, -LC-OH, -O-LC-OH, -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC.
En un caso, cada -RB2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre:
45 -OH, -O-LC-OH, -ORC1, -O-LC-ORC1 .
En un caso, cada -RB2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -OH u -ORC1 .
50 En un caso, cada -RB2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -O-LC-OH y -O-LC-ORC1 .
En un caso, cada -RB2, cuando está presente, es independientemente -O-LC-OH.
En un caso, cada -RB2, cuando está presente, es independientemente-O-LC-ORC1 . 55
El Grupo -LC
En un caso, cada -LC-, cuando está presente, es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir. 60 En un caso, cada -LC-, cuando está presente, es independientemente -CH2CH2-.
El Grupo -RC1
En un caso, cada -RC1, cuando está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, 65 fenilo o bencilo.
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En un caso, cada -RC1, cuando está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir. En un caso, cada -RC1, cuando está presente, es independientemente -Me. 5 En un caso, cada -RC1, cuando está presente, es independientemente fenilo sin sustituir. En un caso, cada -RC1, cuando está presente, es independientemente bencilo sin sustituir.
Combinaciones
10 Cada una y todas las combinaciones compatibles de los casos que se han descrito anteriormente se desvela explícitamente en el presente documento, como si cada una y todas las combinaciones se citaran individual y explícitamente.
15 Propiedades Fisicoquímicas
Las gamas de propiedades fisicoquímicas preferidas para mejorar la permeación de la barrera hematoencefálica se analizan en más detalle en lo sucesivo en el presente documento. Sin embargo, basándose en los agentes activos del SNC existentes, los siguientes son criterios preferidos para los compuestos DSB descritos en el presente
20 documento:
Peso Molecular
En un caso, el compuesto DSB tiene un peso molecular de 330 a 600. 25 En un caso, el valor inferior del intervalo es de 350, 375, 400 o 425. En un caso, el valor superior del intervalo es 600, 575, 550, 525, 500 o 450 30 En un caso, el intervalo es de 375 a 575. En un caso, el compuesto DSB tiene un peso molecular de 500 o inferior. En un caso, el compuesto DSB tiene un peso molecular de 450 o inferior. 35
miLog P
En un caso, el compuesto DSB tiene un miLog P de 2,0 a 5,3.
40 En un caso, el valor inferior del intervalo es de 2,8, 2,9, 3,0 o 3,1. En un caso, el valor superior del intervalo es 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 4,5 o 4,0. En un caso, el intervalo es de 3,0 a 5,1.
45 En un caso, el compuesto DSB tiene un miLog P de 2,0 a 5,0. En un caso, el compuesto DSB tiene un miLog P de 2,0 a 4,0. 50 Log D En un caso, el compuesto DSB tiene un Log D de 2,0 a 5,0. En un caso, el compuesto DSB tiene un Log D de 2,0 a 4,0.
55 Log D es la relación de la concentración en equilibrio de todas las especies (no ionizadas e ionizadas) de la molécula en octanol con respecto a las mismas moléculas en la fase acuosa a 25 ºC.
En un caso, Log D es la relación de la concentración en equilibrio de todas las especies (no ionizadas e ionizadas) 60 de la molécula en octanol con respecto a las mismas moléculas en la fase acuosa a 25 ºC y pH 7,4.
Área Superficial Topológica Polar
En un caso, el compuesto DSB tiene un área superficial topológica polar de 45 a 95 Å2. En un caso, el valor inferior 65 del intervalo es de 50, 55 o 60.
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En un caso, el valor superior del intervalo es 70, 75, 80, 85 o 90. En un caso, el intervalo es de 55 a 75. 5 En un caso, el compuesto DSB tiene un área superficial topológica polar de 90 Å2 o inferior. En un caso, el compuesto DSB tiene un área superficial topológica polar de 70 Å2 o inferior.
Donantes de Enlaces Hidrógeno
10 En un caso, el compuesto DSB tiene 3 o menos donantes de enlaces hidrógeno. En un caso, el compuesto DSB tiene 2 o menos donantes de enlaces hidrógeno. 15 En un caso, el compuesto DSB tiene 1 o ningún donante de enlaces hidrógeno.
Ejemplos de Casos Específicos
En un caso, los compuestos se seleccionan entre los compuestos de las fórmulas a continuación y sales, hidratos y 20 solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos en los que -Q-es -NHC(O)-; -NR1C(O)-; -C(O)NH-; o -C(O)NR1 -
Compuestos Benzotiazol 25
Metoxi-Amidas No Fluoradas
Código
Libro Nº Estructura
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24-06-2015
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ABMA-14
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ABMA-15
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ABMA-16
SKT03-33 imagen84
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: ABMA-04; ABMA-05; ABMA-06; ABMA-07; ABMA-08; ABMA-09; ABMA-10; ABMA-11; ABMA-13; ABMA-14; 5 ABMA-15; y ABMA-16. En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: ABMA-04; ABMA-05; ABMA-06; ABMA-07; ABMA-08; ABMA-09; ABMA-10; ABMA-11; y ABMA-13. 10
Metoxi-Amidas Fluoradas
E09785147
24-06-2015 E09785147
Código
Libro Nº Estructura
ABFMA-01
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ABFMA-02
SK2033-49 imagen86
ABFMA-03
SK2033-47 imagen87
ABFMA-04
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ABFMA-05
SKT05-7 imagen89
ABFMA-06
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ABFMA-07
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ABFMA-08
SKT05-33 imagen92
ABFMA-09
SKT05-31 imagen93
ABFMA-10
SKT05-21 imagen94
24-06-2015
ABFMA-11
SKT04-175 imagen95
ABFMA-12
SKT02-103 imagen96
ABFMA-13
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ABFMA-14
SKT03-39 imagen98
ABFMA-15
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ABFMA-16
SKT01-149 imagen100
ABFMA-17
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ABFMA-18
SKT01-159 imagen102
ABFMA-19
SKT02-25 imagen103
ABFMA-20
SKT01-137 imagen104
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: ABFMA-04; ABFMA-05; ABFMA-06; ABFMA-07; ABFMA-08; ABFMA-09; ABFMA-11; ABFMA-12; ABFMA-14;
E09785147
24-06-2015
ABFMA-15; y ABFMA-17. En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre ABFMA-15 y ABFMA-12.
Metoxi-Amidas Monohalo
Código
Libro Nº Estructura
ABMFMA-01
SKT02-135 imagen105
ABMFMA-02
SKT04-137 imagen106
ABMFMA-03
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ABMFMA-04
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ABMFMA-05
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ABMFMA-06
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ABMFMA-07
SKT03-93 imagen111
ABMFMA-08
SKT04-33 imagen112
ABMFMA-09
SKT04-29 imagen113
ABMFMA-10
SKT05-37 imagen114
E09785147
24-06-2015
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: ABMFMA-02; ABMFMA-03; ABMFMA-04; ABMFMA-05; ABMFMA-07; ABMFMA-08; ABMFMA-09; y ABMFMA
10.
5 En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre:
ABMFMA-02; ABMFMA-03; ABMFMA-05; ABMFMA-08 y ABMFMA-09.
10 Hidroxi-Amidas No Fluoradas
Código
Libro Nº Estructura
ABHA-01
SKT01-101 imagen115
ABHA-02
SKT01-77 imagen116
ABHA-03
SKT01-57 imagen117
ABHA-04
SKT01-111 imagen118
ABHA-05
SKT02-177 imagen119
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: ABHA-01; ABHA-02; ABHA-03; y ABHA-05.
15
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: ABHA-01; ABHA-02 y ABHA-03. 20 Hidroxi-Amidas Fluoradas
Código
Libro Nº Estructura
ABFHA-01
SKT03-07 imagen120
ABFHA-02
SKT02-45 imagen121
E09785147
24-06-2015
ABFHA-03
SKT02-149 imagen122
ABFHA-04
SKT03-41 imagen123
ABFHA-05
SKT02-171 imagen124
ABFHA-06
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ABFHA-07
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ABFHA-08
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ABFHA-09
SKT05-13 imagen128
ABFHA-10
SKT04-179 imagen129
ABFHA-11
SKT03-129 imagen130
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: ABFHA-01; ABFHA-02; ABFHA-03; ABFHA-05; ABFHA-06; ABFHA-07; ABFHA-08; ABFHA-09; ABFHA-10 y 5 ABFHA-11. En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: ABFHA-01; ABFHA-02; ABFHA-03; ABFHA-05; ABFHA-06; ABFHA-08; ABFHA-09; ABFHA-10 y ABFHA-11. 10
Metil-Amidas No Fluoradas
E09785147
24-06-2015 E09785147
Código
Libro Nº Estructura
ABAA-01
SK2033-51 imagen131
ABAA-02
SK2033-46 imagen132
ABAA-03
SK2033-67 imagen133
ABAA-04
S2033-55 imagen134
BAA-05
SK2033-72 imagen135
ABAA-06
LS-T107 imagen136
ABAA-07
SKT01-5 imagen137
ABAA-08
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ABAA-09
SK2033-71 imagen139
BAA-10
SK696-32 imagen140
ABAA-11
SK696-54 imagen141
24-06-2015
ABAA-12
SK2033-94 imagen142
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: ABAA-01; ABAA-02; ABAA-03; ABAA-06; ABAA-09; ABAA-10 y ABAA-11.
5
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: ABAA-06; ABAA-10 y ABAA-11. 10 Dimetilamina-Amidas
Código
Libro Nº Estructura
ABDMAA-01
SKT03-171 imagen143
ABDMAA-02
SKT03-171,01 imagen144
Amidas Sin sustituir
Código
Libro Nº Estructura
AUB-01
SKT04-127 imagen145
AUB-02
SKT04-143 imagen146
AUB-03
SKT04-163 imagen147
E09785147
24-06-2015
Compuestos Imidazo[1,2-a]piridina
Código
Libro Nº Estructura
AIPN-01
SKT05-123 imagen148
AIPN-02
SKT05-93 imagen149
AIPN-03
SKT05-107 imagen150
AIPN-04
SKT05-171 imagen151
AIPN-05
SKT06-5 imagen152
AIPN-06
SKT05-169 imagen153
AIPN-07
SKT06-53 imagen154
AIPN=08
SKT06-63 imagen155
AIPN-09
SKT05-165 imagen156
AIPN-10
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AIPN-11
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E09785147
24-06-2015 E09785147
AIPN-12
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AIPN-13
SKT06-7 imagen160
AIPN-14
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AIPN-15
SKT06-25 imagen162
AIPN-16
SKT06-29 imagen163
AIPN-17
SKT06-15 imagen164
AIPN-18
SKT06-13 imagen165
AIPN-19
SKT06-35 imagen166
AIPN-20
SKT06-55 imagen167
AIPN-21
SKT06-59 imagen168
AIPN-22
SKT06-39 imagen169
24-06-2015
AIPN-23
SKT06-49 imagen170
AIPN-24
SKT06-45 imagen171
AIPN-25
SKT06-79 imagen172
AI PN-26
SKT06-51 imagen173
AIPN-27
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AIPN-28
SKT06-61 imagen175
AIPN-29
SKT06-103 imagen176
AIPN-30
SKT06-99 imagen177
AIPN-31
SKT06-81 imagen178
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre:
AIPN-01; AIPN-02; AIPN-05; AIPN-07; AIPN-08; AIPN-09; AIPN-10; AIPN-11; AIPN-12; AIPN-13; AIPN-14; AIPN15; AIPN-16; AIPN-18; AIPN-19; AIPN-20; AIPN-21; AIPN-22; AIPN-23; AIPN-24; AIPN-25; AIPN-26; AIPN-27; AIPN-28; AIPN-29; AIPN-30; y AIPN-31.
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre:
E09785147
24-06-2015
AIPN-01; AIPN-02; AIPN-05; AIPN-07; AIPN-08; AIPN-09; AIPN-10; AIPN-11; AIPN-12; AIPN-13; AIPN-14; AIPN16; AIPN-18; AIPN-20; AIPN-21; AIPN-22; AIPN-23; AIPN-24; AIPN-25; AIPN-26; AIPN-27; AIPN-28; AIPN-29; AIPN-30; y AIPN-31.
Además, o como alternativa, el compuesto imidazo[1,2-a]piridina se selecciona independientemente entre:
Código
Libro Nº Estructura
AIPN-32
SKT08-153 imagen179
AIPN-33
SKT08-165 imagen180
AIPN-34
SKT06-155 imagen181
AIPN-35
SKT06-153 imagen182
AIPN-36
SKT06-141 imagen183
AIPN-37
SKT06-137 imagen184
AIPN-38
SKT06-131 imagen185
AIPN-39
SKT06-165 imagen186
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente adicionalmente, o como alternativa, entre AIPN-38 y AIPN-39.
10 Compuestos Imidazo[1,2-a]pirimidina
Código
Libro Nº Estructura
AIPM-01
SKT05-95 imagen187
E09785147
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Compuestos Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol
Código
Libro Nº Estructura
AIT-01
SKT05-149 imagen188
AIT-02
SKT05-143 imagen189
Compuestos en los que -Q-es -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; o -CR1=CR1-
Compuestos Benzotiazol
Metil-Alquenos No Fluorados
Código
Libro Nº Estructura
BEMA-01
SK696-39 imagen190
BEMA-02
SKT01-15 imagen191
BEMA-03
SKT01-53 imagen192
BEMA-04
SKT01-3 imagen193
BEMA-05
SKT01-55 imagen194
BEMA-06
SKT01-69 imagen195
BEMA-07
SKT01-17 imagen196
BEMA-08
SK2033-30 imagen197
E09785147
24-06-2015
BEMA-09
SK696-62 imagen198
BEMA-10
SK696-57 imagen199
BEMA-11
SK696-43 imagen200
BEMA-12
SK2033-29 imagen201
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: BEMA-02; BEMA-03; BEMA-04; BEMA-07 y BEMA-10.
En un caso, el compuesto es independientemente BEMA-10.
Metoxi-Alquenos No Fluorados
Código
Libro Nº Estructura
BEMOA-01
SKT01-71 imagen202
BEMOA-02
SKT01-73 imagen203
BEMOA-03
SKT02-67 imagen204
BEMOA-04
SKT01-109 imagen205
BEMOA-05
SKT01-107 imagen206
BEMOA-06
SKT01-189 imagen207
BEMOA-07
SKT03-57 imagen208
E09785147
24-06-2015
BEMOA-08
SKT03-91 imagen209
BEMOA-09
SKT03-107 imagen210
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre:
BEMOA-01; BEMOA-02; BEMOA-03; BEMOA-04; BEMOA-05; BEMOA-07 y BEMOA-08.
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre BEMOA-03 y BEMOA-05.
Además, o como alternativa, el compuesto metoxi-alqueno no fluorado se selecciona independientemente entre:
Código
Libro Nº Estructura
BEMOA-10
SKT08-143 imagen211
10 Metoxi-Alquenos Fluorados
Código
Libro Nº Estructura
BEFA-01
SK2033-44 imagen212
BEFA-02
SK2033-42 imagen213
BEFA-03
SK2033-40 imagen214
BEFA-04
SKT02-17 imagen215
BEFA-05
SKT02-11 imagen216
BEFA-06
SKT02-117 imagen217
E09785147
24-06-2015
BEFA-07
SKT02-153 imagen218
BEFA-08
SKT02-119 imagen219
BEFA-09
SKT02-81 imagen220
BEFA-10
SKT02-137 imagen221
BEFA-11
SKT03-167 imagen222
BEFA-12
SKT03-77 imagen223
BEFA-13
SKT04-187 imagen224
BEFA-14
SKT04-159 imagen225
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: BEFA-05; BEFA-06; BEFA-07; BEFA-08; BEFA-10; BEFA-11; BEFA-13; y BEFA-14.
5
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: BEFA-06; y BEFA-10. 10 Hidroxi-Alquenos Monoflúor y Fluorados
Código
Libro Nº Estructura
BEHF-01
SKT02-165 imagen226
BEHF-02
SKT02-155 imagen227
E09785147
24-06-2015
BEHF-03
SKT02-127 imagen228
BEHF-04
SKT02-111 imagen229
BEHF-05
SKT02-51 imagen230
BEHF-06
SKT05-05 imagen231
BEHF-07
SKT04-169 imagen232
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: BEHF-01; BEHF-02; BEHF-03; BEHF-05; BEHF-06 y BEHF-07.
5
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: BEHF-01; BEHF-02; BEHF-06 y BEHF-07. 10 Compuestos Imidazo[1,2-a]piridina
Código
Libro Nº Estructura
IEPN-01
SKT06-117 imagen233
Además, o como alternativa, el compuesto imidazo[1,2-a]piridina se selecciona entre:
Código
Libro Nº Estructura
IEPN-02
SKT06-161 imagen234
IEPN-03
SKT07-81 imagen235
E09785147
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IEPN-04
SKT07-115 imagen236
IEPN-05
SKT07-131 imagen237
IEPN-06
SKT07-113 imagen238
IEPN-07
SKT08-137 imagen239
Compuestos en los que -Q-es -N=N-
Compuestos Benzotiazol
Código
Libro Nº Estructura
BDF-01
LS-T192 imagen240
BDF-02
LS-T191 imagen241
BDF-03
LS-T209 imagen242
E09785147
24-06-2015 E09785147
BDF-04
LS-T213 imagen243
BDF-05
LS-T245 imagen244
BDF-06
LS-T256 imagen245
BDF-07
LS-T210 imagen246
BDF-08
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BDF-09
LS-T229 imagen248
BDF-10
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BDF-11
LS-T235B imagen250
BDF-12
LS-T236A imagen251
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BDF-13
LS-T236B imagen252
BDF-14
LS-T274 imagen253
BDF-15
LS-T272 imagen254
BDF-16
LS-T288 imagen255
BDF-17
LS-T289 imagen256
En un caso, el compuesto se selecciona independientemente entre: BDF-01; BDF-02; BDF-03; BDF-04; BDF-05; BDF-06; BDF-07; BDF-10; BDF-11; BDF-12; BDF-13; BDF-14; BDF15; BDF-16 y BDF-17. Además, o como alternativa, el compuesto benzotiazol se selecciona independientemente entre:
Código
Libro Nº Estructura
BDF-18
SC598 imagen257
BDF-19
SC588 imagen258
Compuestos imidazo[1,2-a]piridina
50
E09785147
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Código
Libro Nº Estructura
DPN-001
SKT05-163
Formas sustancialmente purificadas
5 Un aspecto de esta divulgación pertenece a los compuestos DSB, como se describe en el presente documento, en forma sustancialmente purificada y/o en una forma sustancialmente libre de contaminantes.
En un caso, la forma sustancialmente purificada es al menos el 50 % en peso, por ejemplo, al menos el 60 % en peso, por ejemplo, al menos el 70 % en peso, por ejemplo, al menos el 80 % en peso, por ejemplo, al menos el 90 % 10 en peso, por ejemplo, al menos el 95 % en peso, por ejemplo, al menos el 97 % en peso, por ejemplo, al menos el 98 % en peso, por ejemplo, al menos el 99 % en peso.
A menos que se especifique, la forma sustancialmente purificada se refiere al compuesto en cualquier forma estereoisomérica o enantiomérica. Por ejemplo, en un caso, la forma sustancialmente purificada se refiere a una 15 mezcla de estereoisómeros, es decir, purificada con respecto a otros compuestos.
En un caso, la forma sustancialmente purificada se refiere a un estereoisómero, por ejemplo, un estereoisómero ópticamente puro. En un caso, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de enantiómeros. En un caso, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla equimolar de enantiómeros (es decir, una mezcla
20 racémica, un racemato). En un caso, la forma sustancialmente purificada se refiere a un enantiómero, por ejemplo, un enantiómero ópticamente puro.
En un caso, los contaminantes representan no más del 50 % en peso, por ejemplo, no más del 40 % en peso, por ejemplo, no más del 30 % en peso, por ejemplo, no más del 20 % en peso, por ejemplo, no más del 10 % en peso, 25 por ejemplo, no más del 5 % en peso, por ejemplo, no más del 3 % en peso, por ejemplo, no más del 2 % en peso, por ejemplo, no más del 1 % en peso.
A menos que se especifique, los contaminantes se refieren a otros compuestos, es decir, distintos de estereoisómeros o enantiómeros. En un caso, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otros 30 estereoisómeros. En un caso, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otro enantiómero.
En un caso, la forma sustancialmente purificada es al menos el 60 % ópticamente pura (es decir, el 60 % del compuesto, en una base molar, es el estereoisómero o enantiómero deseado, y el 40 % es el estereoisómero o enantiómero no deseado), por ejemplo, al menos el 70 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 80 %
35 ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 90 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 95 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 97 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 98 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 99 % ópticamente pura.
Isómeros
40 Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares, incluyendo, pero sin limitación, las formas cis y trans; las formas E y Z; las formas c, t y r; las formas endo y exo; las formas R, S y meso; las formas D y L; las formas d e I; las formas (+) y (-); las formas ceto, enol y enolato; las formas syn y anti;
45 la formas sinclinales y anticlinales; las formas α y β; las formas axiales y ecuatoriales; las formas de barco, silla, espiral, sobre y media silla; y combinaciones de las mismas, en lo sucesivo en el presente documento denominadas como isómeros "isómeros" (o "formas isoméricas").
Cabe señalar que, excepto como se analizará más adelante para las formas tautoméricas, se excluyen
50 específicamente del término "isómeros" como se usa en el presente documento, los isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, los isómeros que difieren en las conexiones entre átomos en lugar de meramente en la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De forma similar, una referencia a orto-clorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo,
55 una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas estructuralmente isoméricas que entren en esa clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec-y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-y para-metoxifenilo).
La exclusión anterior no se aplica a las forma tautoméricas, por ejemplo las formas ceto, enol y enolato, como, por 60 ejemplo, en las siguientes parejas tautoméricas: ceto/enol (ilustrada a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo, y nitro/aci-nitro.
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imagen259
Cabe apreciar que en el término "isómero" están incluidos específicamente compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar 5 en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares. También F puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 18F y 19F.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto concreto incluye todas estas formas isoméricas, incluidas las mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) de las mismas. Los métodos para la preparación
10 (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas se conocen en la técnica o bien se obtienen fácilmente adaptando de manera conocida los métodos mostrados en el presente documento, o método conocidos.
A menos que se indique lo contrario, los grupos -N=N-, -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; y -CR1= CR1 -pueden ser 15 cis o trans.
En un caso, el grupo -N=N-, cuando está presente, puede ser cis o trans.
En un caso, el grupo -N=N-, cuando está presente, es cis. 20 En un caso, el grupo -N=N-, cuando está presente, es trans.
Por ejemplo:
imagen260
25 donde los asteriscos indican los puntos de unión. En un caso, los grupos -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; y -CR1=CR1-, cuando están presente, pueden ser cis o trans.
30 En un caso, el grupo -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; y -CR1=CR1-, cuando está presente, es cis. En un caso, el grupo -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; y -CR1=CR1-, cuando está presente, es trans. Por ejemplo,
imagen261
donde los asteriscos indican los puntos de unión.
Sales
40 Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable. Se analizan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge y col., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. SCi., Vol. 66, págs. 1-19.
45 Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO -), entonces una sal puede formarse con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos
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adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos, tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos, tales como Ca2+ y Mg2+ , y otros cationes, tal como Al+3 . Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ión de amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituido (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los obtenidos a partir de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los que derivan de los ácidos inorgánicos siguientes: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinnámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
En un caso, la sal se selecciona independientemente entre los siguientes ácidos: clorhídrico y metanosulfónico.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas salinas del mismo.
Solvatos e hidratos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para hacer referencia a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal del compuesto) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato se puede denominar convenientemente hidrato, por ejemplo un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas solvato e hidrato del mismo.
Formas protegidas químicamente
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto en una forma protegida químicamente. La expresión "forma protegida químicamente" se usa en el presente documento en el sentido químico convencional y se pertenece a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos frente a reacciones químicas no deseadas en las condiciones especificadas (por ejemplo, pH, temperatura, radiación, disolvente y similares). En la práctica se usan procedimientos químicos ya conocidos para hacer que un grupo funcional, que de otro modo sería reactivo, se vuelva no reactivo de forma reversible en las condiciones especificadas. En una forma protegida químicamente, uno o más grupos funcionales reactivos se encuentran en forma de un grupo protegido o protector (conocido también como grupo enmascarado o enmascarador o grupo bloqueado o bloqueante). Al proteger un grupo funcional reactivo, se pueden realizar, sin afectar al grupo protegido, otras reacciones que impliquen otros grupos funcionales reactivos no protegidos; el grupo protector se puede eliminar, normalmente en una etapa posterior, sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3ª Edición; John Wiley and Sons, 1999).
Se usa ampliamente una gran diversidad de dichos métodos "protectores", "bloqueantes" o "enmascaradores" y se conocen bien en la síntesis orgánica. Por ejemplo, un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no equivalentes, ambos de los cuales serán reactivos en las condiciones especificadas, pueden derivarse para convertir uno de los grupos funcionales en "protegido", y por lo tanto no reactivo, en las condiciones especificadas; y así protegido, el compuesto puede usarse como un reactante que tiene en la práctica únicamente un grupo funcional reactivo. Después de que se complete la reacción deseada (que implica el otro grupo funcional), el grupo protector puede "desprotegerse" para volver a su funcionalidad original.
Por ejemplo, un grupo hidroxi puede estar protegido como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un éter t-butílico; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsililo o t-butildimetilsilil éter;
o un acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc).
Por ejemplo, un grupo aldehído o cetona puede protegerse como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)2), por reacción con, por
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ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido.
Por ejemplo, un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO
5 OR), por ejemplo, como: un metil amida (-NHCO-CH3); una benciloxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como una 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc), como una 2trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NH-Troc), como una aliloxi amida (-NH-Alloc), como una 2(-fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec); o, en los casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas),
10 como un radical nitróxido (>N-O•).
Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico puede estar protegido como un éster por ejemplo, como: un alquil C1-7 éster (por ejemplo, un éster metílico; un éster t-butílico); un haloalquil C1-7 éster (por ejemplo, un trihaloalquil C1-7 éster); un trialquil C1-7silil-alquil C1-7 éster; o un aril C5-20-alquil C1-7 éster (por ejemplo, un éster bencílico; un éster
15 nitrobencílico); o como una amida, por ejemplo, como una metil amida.
Por ejemplo, un grupo tiol puede estar protegido como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un tioéter bencílico; un acetamidometil éter (-S-CH2NHC(=O)CH3).
20 Proforma
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto en forma de una proforma. El término "proforma", como se usa en el presente documento, pertenece a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo, in vivo), produce el compuesto activo deseado. Normalmente, la proforma es inactiva, o menos activa
25 que el compuesto activo deseado, pero puede proporcionar propiedades de manipulación, administración o metabólicas ventajosas.
Por ejemplo, algunas proformas son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente estable fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde para producir el fármaco
30 activo. Dichos ésteres pueden formarse por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el precursor, protegiendo previamente, cuando sea apropiado, cualquier otro grupo reactivo presente en el precursor seguido de desprotección si fuera necesario.
Además, algunas proformas se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que,
35 tras una reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, la preforma puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Composiciones
40 Un aspecto de esta divulgación pertenece a una composición (por ejemplo, una composición diagnóstica) que comprende un compuesto DSB, como se describe en el presente documento, y un vehículo, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable.
45 Otro aspecto de esta divulgación pertenece a un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición diagnóstica) que comprende mezclar un compuesto DSB, como se describe en el presente documento, y un vehículo, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable.
Composiciones farmacéuticas y diagnósticas
50 Otro aspecto de esta divulgación pertenece a una composición farmacéutica o diagnóstica que comprende un compuesto DSB como se describe en el presente documento.
Otro aspecto de esta divulgación pertenece a una composición farmacéutica o diagnóstica que comprende un
55 compuesto DSB como se describe en el presente documento, y un vehículo, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable.
Otro aspecto de esta divulgación pertenece a un método para preparar una composición farmacéutica o diagnóstica que comprende mezclar un compuesto DSB como se describe en el presente documento y un vehículo, diluyente o
60 excipiente fisiológicamente aceptable.
Los ejemplos de vehículos, diluyentes y excipientes fisiológicamente aceptables adecuados son los farmacéuticamente aceptables descritos a continuación.
65 Usos
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Los compuestos descritos en este documento (por ejemplo, sin salvedades) son útiles, por ejemplo, en métodos y modelos referidos al marcaje y detección de ovillos neurofibrilares, y en particular filamentos helicoides apareados.
Métodos para marcar PHF y tau agregada
5 En un aspecto, esta descripción proporciona un método para marcar PHF, que comprende poner en contacto el PHF con un compuesto DSB y detectar la presencia de dicho compuesto. Los métodos de uso pueden realizarse por ejemplo por analogía al uso de los ligandos descritos previamente (véase, por ejemplo, Mena et al. (1995); Mena et al. (1996); Lai, R. et al.; Bondareff, W. et al.; Resch, J.F. et al.; Novak, M. et al.; Wischik, C.W. et al. (1996); y Wischik
C.W. et al. (1989)).
En un aspecto, esta descripción por tanto proporciona un método para marcar tau agregada o moléculas tipo tau, que comprende poner en contacto las moléculas de tau agregada con un compuesto DSB y detectar la presencia de dicho compuesto. Los métodos de uso pueden realizarse por ejemplo por analogía al uso de los ligandos descritos
15 previamente (véase, por ejemplo, Mena et al. (1995); Mena et al. (1996); Lai, R. et al.; Bondareff, W. et al.; Resch,
J.F. et al.; Novak, M. et al.; Wischik, C.W. et al. (1996); y Wischik C.W. et al. (1989)).
Cuando se usa en este documento, la expresión "proteína tau" se refiere en líneas generales a cualquier proteína de la familia de proteínas tau. Las proteínas tau se caracterizan por ser una entre una cantidad más grande de familias de proteínas que se co-purifican con microtúbulos durante ciclos repetidos de ensamblaje y desensamblaje (Shelanski et al. (1973) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70., 765-768), y son conocidas como proteínas asociadas a microtúbulos (MAP). Los miembros de la familia tau comparte las características comunes de tener un segmento Nterminal característico, secuencias de aproximadamente 50 aminoácidos insertadas en el segmento N-terminal, que están reguladas por el desarrollo en el cerebro, una región de repetición en tándem característica que consiste en 3
25 o 4 repeticiones en tándem de 31-32 aminoácidos, y una cola C-terminal. Véase, por ejemplo, Wischik, et al. (2001) y loc. cit.).
Las moléculas "tipo tau" incluyen, por ejemplo, MAP2, que es la proteína asociada a microtúbulos predominante en el compartimiento somatodendrítico (Matus, A., en "Microtubules" [Hyams y Lloyd, eds.] pág. 155-166, John Wiley and Sons, NY). Las isoformas de MAP2 son casi idénticas a la proteína tau en la región de repeticiones en tándem, pero difieren sustancialmente tanto en la secuencia como en la extensión del dominio N-terminal (Kindler y Garner (1994) Mol. Brain Res. 26, 218-224). No obstante, la agregación en la región de repeticiones en tándem no es selectiva para el dominio de repetición de tau. Por tanto, se apreciará que cualquier discusión en este documento en relación a la proteína tau o la agregación tau-tau debe aceptarse como referida también a la agregación tau-MAP2,
35 agregación MAP2-MAP2 y similares.
El compuesto DSB puede conjugarse, quelarse, o asociarse de otro modo con, un grupo adicional o entidad que tiene un propósito o efecto diagnóstico, pronóstico o terapéutico, por ejemplo con un grupo fluorescente que posibilita de ese modo la visualización de ovillos neurofibrilares a los cuales se une el ligando.
Ligandos de Diagnóstico
Los compuestos DSB son capaces de actuar como ligandos o marcadores de la proteína tau (o proteína tau agregada). En particular, los compuestos DSB tendrán utilidad en métodos de imagen médica.
45 Hay diversos métodos por los que tau agregada puede visualizarse in vivo. Estos incluyen el uso de ligandos en el DSB incorpora 19F (exploraciones RMN), de (exploraciones de tomografía por emisión de positrones (PET)) o un radical libre nitroxilo estable (agente de contraste de RMN e imagen de resonancia doble por protones-electrones (PEDRI)). También se incluye el uso de ligandos que incorporan un radioisótopo I (tomografía computerizada por emisión de fotón único, SPECT).
El uso de los agentes descritos en el presente documento en cualquiera de estos métodos se incluye por la presente divulgación.
55 Por lo tanto, en un caso, el compuesto DSB es un ligando de proteína tau (o proteína tau agregada).
Dichos compuestos DSB (ligandos) pueden incorporar, conjugarse con, quelarse con, o de otro modo asociarse con, otros grupos químicos, tales como isótopos detectables estables e inestables, radioisótopos, átomos de emisión de positrones, marcadores de resonancia magnética, tintes, marcadores fluorescentes, grupo antígenicos, restos terapéuticos, o cualquier otro resto que pueda facilitar una aplicación de pronóstico, diagnóstico o terapéutica.
Por ejemplo, como se ha apreciado anteriormente, en un caso, el compuesto DSB es como se ha definido anteriormente, pero con la limitación adicional de que el compuesto incorpora, se conjuga con, se quela con, o de otro modo se asocia con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) isótopos, radioisótopos, átomos de emisión de
65 positrones, marcadores de resonancia magnética, tintes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos o restos terapéuticos.
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En un caso, el compuesto DSB es un ligando, así como un marcador, por ejemplo, un marcador para la proteína tau (o proteína tau agregada), e incorpora, se conjuga con, se quela con, o de otro modo se asocia con, uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables.
5 Por ejemplo, en un caso, el compuesto DSB es como se ha definido anteriormente, pero con la limitación adicional de que el compuesto incorpora, se conjuga con, se quela con, o de otro modo se asocia con, uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables.
Los compuestos DSB marcados (por ejemplo, cuando están ligados a la proteína tau o la proteína tau agregada) pueden visualizarse o detectarse por cualquier medio adecuado, y el experto apreciará que puede usarse cualquier medio de detección que se conozca en la técnica.
Por ejemplo, el compuesto DSB (marcador de ligando) puede detectarse adecuadamente incorporando un átomo emisor de positrones (por ejemplo, 11C) (por ejemplo, como un átomo de carbono de uno o más sustituyentes del
15 grupo alquilo, por ejemplo, sustituyentes del grupo metilo) y detectando el compuesto usando tomografía de emisión de positrones (PET) como se conoce en la técnica.
Generalmente, los radiotrazadores para su uso en estudios PET deben sintetizarse y tratarse por imagen en un marco de tiempo compatible con la semivida del isótopo, normalmente en dos semividas después de la producción del radioisótopo.
18F
tiene una semivida de 110 minutos, que permite un tiempo suficiente para manipulaciones sintéticas relativamente complejas y para estudios biológicos. Una ventaja adicional es que 18F tiene una baja energía de positrones, y su rango máximo (2,4 mm) permite imágenes más nítidas con PET de alta resolución. Por estos
25 motivos, los compuestos DSB que contienen F descritos en el presente documento incluyen los compuestos en los que uno o más átomos F, cuando están presentes, sean un átomo 18F.
18F puede introducirse en un ligando usando, por ejemplo, ión fluoruro o [18F]F2. El ión fluoruro es el más deseable de los dos, ya que puede producirse sin añadir un vehículo. En principio, el 100 % del isótopo puede incorporarse en el trazador. Por el contrario, el rendimiento radioquímico máximo cuando se usa [18F]F2 como precursor es de aproximadamente el 50 %, ya que únicamente uno de los átomos de flúor en la molécula de flúor está marcada y normalmente únicamente se incorpora un átomo de flúor.
Un requisito clave para radiofluoraciones con éxito es cómo mantener la solubilidad del [18F]fluoruro. El [18F]fluoruro
35 está disponible inicialmente después de la producción en una solución acuosa de carbonato potásico. Después, el agua se elimina en forma de un azeótropo, normalmente con acetonitrilo. Sin embargo, el ión potasio posee una solubilidad limitada en algunos disolventes de reacción. La adición del aminopoliéter Kryptofix 2,2,2 (K222) mejora la solubilidad del ión potasio y, como consecuencia, mejora en gran medida las radiofluoraciones nucleófilas con [18F]fluoruro tanto en sustratos alifáticos como aromáticos.
Como consideración práctica final, el producto marcado puede separarse de cualquier material sin reaccionar por HPLC. Esto es necesario normalmente para proporcionar material de alta actividad especifica.
En un aspecto de esta descripción se proporciona el uso de los compuestos DSB como agentes para imágenes in 45 vivo para PHF, y proteína tau en PHF.
Los compuestos DSB pueden usarse en un método que determina la fase de degeneración neurofibrilar asociada con una taupatía en un sujeto que se cree que padece la enfermedad, comprendiendo el método las etapas de:
(i)
introducir en el sujeto un compuesto DSB capaz de marcar proteína tau agregada en filamento helicoide apareado (PHF),
(ii)
determinar la presencia y/o cantidad de compuesto DSB unido a tau agregada en PHF extracelular en el lóbulo temporal medio del cerebro del sujeto,
(iii) correlacionar el resultado de la determinación hecha en (ii) con el grado de degeneración neurofibrilar en el 55 sujeto.
La determinación en la etapa (ii) puede usarse para establecer la densidad de unión a ligando.
La correlación en la etapa (iii) puede hacerse por referencia a datos históricos.
La taupatía puede ser enfermedad de Alzheimer (AD).
Los compuestos DSB pueden ser capaces de cruzar la barrera hemato-encefálica.
65 La determinación de (ii) anterior se hace basándose en tau agregada extracelular. En términos generales, para los propósitos de la presente descripción, ésta puede determinarse a partir de ovillos extracelulares.
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Se ha demostrado previamente a partir de estudios histológicos que, durante el curso de agregación, la proteína tau adquiere sitios de unión para compuestos tales como rojo de tiazina y tioflavina-S (véase Mena et al. (1995) Mena et al. (1996)). Puede demostrarse que el sitio de unión existe dentro del propio ovillo, y no en proteína externas (Wischik C.W. et al. (1989)).
5 Por tanto, se marcan ovillos tanto intracelulares como extracelulares en alguna medida por dichos ligandos, determinado histológicamente.
Sin embargo, para evitar dudas, los ligandos pueden visualizarse o detectarse por cualquier medio adecuado, y los
10 especialistas en la técnica apreciarán que podría sustituirse cualquier medio de detección adecuado conocido en la técnica por estos ejemplos.
Dichos métodos pueden basarse en los descritos en el documento WO 02/075318.
15 Ejemplos de ligandos de diagnóstico
En un caso, los ligandos de diagnóstico se seleccionan entre compuestos de las siguientes fórmulas y sales, hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Código
Relacionado con Estructura
DL-001
ABMFMA-05
DL-002
ABMFMA-02
DL-003
AIPN-33
DL-004
AIPN-06
DL-005
IEPN-04
DL-006
BEFA-12
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DL-007
BDF-18
Métodos adicionales para marcar PHF y tau
La presente descripción proporciona un método para marcar filamentos helicoides apareados (PHF), comprendiendo 5 el método poner en contacto los PHF con un compuesto DSB descrito en este documento y detectando la presencia de dicho compuesto.
El método puede realizarse in vivo. Cuando el método es un método in vivo, el compuesto se administra a un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero. En un caso, el sujeto es un roedor. En otro caso, el sujeto es un sujeto humano. 10 Como alternativa, el método puede realizarse in vitro.
Los PHF pueden aislarse de un sujeto como se describe en este documento. En un caso, los PHF se aíslan del cerebro de un sujeto. Los PHF pueden recogerse de la fracción IFII de una muestra de cerebro, por ejemplo, como 15 se describe por C. M. Wischik (Tesis "The structure and biochemistry of paired helical filaments in Alzheimer’s disease" Parte I y II; Cambridge University, 1989).
En un caso, la muestra de cerebro incluye una muestra del lóbulo temporal medio es decir regiones E2/Trans (corteza entorrinal capa 2/corteza entorrinal transicional) y E4/HC (corteza entorrinal capa 4 e hipocampo), y también 20 estructuras neocorticales (regiones F/T/P -frontal, temporal, parietal) del cerebro.
En un caso, los PHF se aíslan del cerebro de un sujeto que tiene enfermedad de Alzheimer, o un sujeto que se sospecha que tiene enfermedad de Alzheimer. El sujeto puede ser un sujeto humano.
25 El compuesto DSB puede usarse solo, o puede formularse en una composición con vehículos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados como se describe en este documento.
La presencia del compuesto DSB puede detectarse usando técnicas que son adecuadas para el tipo de compuesto empleado.
30 El compuesto DSB puede detectarse por espectroscopía de fluorescencia. Dichos métodos son adecuados para su uso con compuestos DSB que tienen capacidad de fluorescencia.
El compuesto DSB puede detectarse por recuento de radicación. Dichos métodos son adecuados para su uso con 35 compuestos DSB que comprenden un radiomarcador.
La presencia del compuesto DSB puede detectarse por un ensayo competitivo mediante el cual se controla en desplazamiento de un ligando conocido para los PHF por el compuesto DSB, incluyendo cuantificación, mediante cambios en un agente detectable. El ligando conocido puede ser un ligando fluorescente. El desplazamiento del
40 ligando conocido desde los PHF puede controlarse, y opcionalmente cuantificarse, por espectroscopía de fluorescencia. Dichos métodos son adecuados para su uso con compuestos DSB que no tienen capacidad de fluorescencia, o compuestos que emiten fluorescencia en condiciones o a longitudes de onda que no interfieren con la señal de fluorescencia detectable del ligando conocido.
45 En un caso, la presencia del compuesto DSB se detecta por desplazamiento de un ligando conocido detectable desde los PHF. El ligando conocido puede ser un ligando fluorescente. El desplazamiento del ligando conocido desde los PHF por el compuesto DSB puede detectarse mediante una reducción en la actividad fluorescente. En un caso, el ligando conocido tiene capacidad de fluorescencia aumentada cuando está unido a PHF.
50 En un caso, el ligando conocido es primulina.
En un caso, el compuesto DSB tiene una afinidad mayor por PHF que primulina.
En un caso, un compuesto que comprende un radiomarcador 18F puede detectarse usando un contador de radiación, 55 por ejemplo un contador gamma.
Otros métodos para detectar compuestos DSB incluyen aquellos expuestos en la sección Ligandos de diagnóstico en este documento.
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La presente descripción también proporciona un método para marcar tau agregada o moléculas tipo tau, que comprende poner el contacto las moléculas de tau agregada con un compuesto DSB y detectar la presencia de dicho compuesto.
5 El método puede realizarse in vivo o in vitro. Cuando el método es un método in vivo, el compuesto se administra a un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero. En un caso, el sujeto es un roedor. En otro caso, el sujeto es un sujeto humano.
En un caso, el compuesto DSB se pone en contacto con tau agregada o moléculas tipo tau dentro de una muestra de cerebro de un sujeto. En un caso, el sujeto es un sujeto no humano capaz de expresar tau humana de longitud completa. El sujeto puede ser un roedor transgénico que expresa tau humana de longitud completa que tiene una mutación doble P301S/G335D.
En un caso, la tau agregada o moléculas tipo tau se preparan en una línea celular que expresa tau de longitud
15 completa ("T40") y/o fragmento de tau del núcleo de PHF (fragmento de 12 kD). La línea celular puede ser una línea celular de fibroblastos. En un caso, la línea celular es una línea celular 3T6.
En un caso, el compuesto DSB se prepara y después se pone en contacto con los PHF o tau agregada o moléculas tipo tau, o se administra a un sujeto, en 14 días desde su preparación.
El compuesto DSB puede ponerse en contacto o administrarse en 7 días, 2 días, 24 horas, 12 horas, 6 horas o 3 horas desde su preparación.
El compuesto DSB puede administrarse a un sujeto, y controlarse la distribución del compuesto DSB en uno o más 25 órganos del sujeto.
En un caso, se controla la distribución del compuesto DSB en el cerebro.
El compuesto DSB puede alcanzar una concentración máxima en el cerebro al menos 10 minutos, 5 minutos, o 2 minutos después de su administración al sujeto.
La cantidad de compuesto DSB que queda en el cerebro puede alcanzar un nivel del 50% de la concentración máxima en el cerebro a los 120 min. como mucho, 60 min. como mucho, o 30 min. como mucho después de la administración.
35 La cantidad total de compuesto DSB en el cerebro como un porcentaje de la dosis inicial administrada al sujeto es al menos el 1%, al menos el 2%, al menos el 3% o al menos el 4% de la cantidad total de compuesto DSB administrada. El momento puntual para medir la cantidad total puede ser el momento puntual en el que la cantidad en el cerebro alcanza una concentración máxima. Como alternativa, el momento puntual puede ser 1, 2, 5 o 10 minutos después de la administración.
En un caso, el compuesto DSB se disuelve al menos sustancialmente en una solución que comprende un disolvente aprótico. El disolvente aprótico puede ser DMSO. El compuesto DSB puede disolverse al menos sustancialmente en una solución que comprende al menos el 1% de DMSO, al menos el 5% de DMSO o al menos el 10% de DMSO. La
45 solución puede ser una solución acuosa.
En un caso, el compuesto DSB se disuelve al menos sustancialmente en una solución que comprende un disolvente prótico. El disolvente prótico puede ser metanol o etanol. El compuesto DSB puede disolverse al menos sustancialmente en una solución que comprende al menos el 10% del disolvente prótico, al menos el 25% del disolvente prótico o al menos el 50% del disolvente prótico. En un caso, la solución es una solución acuosa que comprende un disolvente prótico y un disolvente aprótico.
Kits
55 Un aspecto de esta descripción se refiere a un kit que comprende (a) un compuesto DSB como se describe en este documento, o una composición que comprende un compuesto DSB como se describe en este documento, por ejemplo, preferiblemente proporcionado en un recipiente adecuado y/o con envasado adecuado; y (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre el modo de administrar el compuesto o composición.
Usos de diagnóstico
El compuesto DSB, o una composición que comprende dicho compuesto, puede proporcionarse para su uso en un método de diagnóstico, pronóstico o tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia, especialmente en relación a una afección tal como AD como se describe en este documento.
65 En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona un método de diagnóstico o pronóstico, comprendiendo
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el método administrar al mamífero una cantidad diagnóstica o pronósticamente eficaz de uno o más compuestos DSB como se describe en este documento. Este aspecto abarca dichos compuestos para su uso en un método de diagnóstico o pronóstico. Se abarcan usos tanto in vitro como in vivo por este aspecto. Los métodos in vitro pueden realizarse por (i) obtención de una muestra de tejido apropiado de un sujeto; (ii) contacto de la muestra con un
5 compuesto DSB; (iii) detección de la cantidad y\o localización del compuesto DSB unido a la muestra; (iv) correlacionar el resultado de (iii) con la fase o gravedad de la enfermedad en el sujeto.
El método puede realizarse en el contexto de un ensayo clínico para evaluar la eficacia de un inhibidor de la agregación de tau.
En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona el uso de un compuesto DSB en la fabricación de una composición para el diagnóstico, pronóstico o terapia de una enfermedad como se ha descrito anteriormente.
La enfermedad o afección puede ser por ejemplo AD, o una afección tipo AD, o cualquier otra afección en que estén 15 implicadas moléculas proteicas agregadas.
Notablemente no solamente es la enfermedad de Alzheimer en que la proteína tau (y la función o procesamiento aberrante de la misma) puede desempeñar una tarea. La patogénesis de trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Pick y parálisis supranuclear progresiva (PSP) parece correlacionarse con una acumulación de agregados patológicos de tau truncada en el giro dentado y células piramidales estrelladas del neocórtex, respectivamente. Otras demencias incluyen demencia fronto-temporal (FTD); parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17); complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC); degeneración palido-pontonigral (PPND); síndrome de Guam-ALS; degeneración palido-nigro-luisiana (PNLD); degeneración cortico-basal (CBD) y otras (véase Wischik et al. 2001, loc. cit, para análisis detallado -especialmente Tabla 5.1). Todas estas
25 enfermedades, que se caracterizan principal o parcialmente por agregación anormal de tau, se mencionan en este documento como "taupatías".
Vías de administración
El compuesto DSB o composición farmacéutica que comprende el compuesto DSB puede administrarse a un sujeto por cualquier vía conveniente de administración, sea sistémica/periférica o tópica (es decir, en el sitio de acción deseada).
Las vías de administración incluyen, aunque sin limitación, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual;
35 transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, tirita, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, tirita, etc.); intranasal (por ejemplo, por pulverización nasal); ocular (por ejemplo, por colirio); pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación usando, por ejemplo, mediante un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por pesario); parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardiaca, intratecal, intramedular, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnoidea, e intraesternal; por implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
El sujeto/paciente
45 El sujeto/paciente puede ser un animal, un mamífero, un mamífero placentario, un roedor (por ejemplo, un cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), ave (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, un vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un ser humano.
Además, el sujeto/paciente puede ser cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.
55 En un caso preferido, el sujeto/paciente es un ser humano. En otros casos, el sujeto/paciente no es un ser humano.
Los sujetos adecuados pueden seleccionarse basándose en factores convencionales. Por tanto la selección inicial de un paciente puede implicar una cualquiera o más de: evaluación rigurosa por médico experimentado; exclusión de diagnóstico no AD en la medida de los posible por laboratorio complementaria y otras investigaciones; evaluación objetiva del nivel de función cognitiva usando una serie validada neuropatológicamente.
Formulaciones
Aunque es posible que el compuesto DSB se administre solo, es preferible presentarlo como una formulación 65 fisiológicamente aceptable.
E09785147
24-06-2015
Los siguientes comentarios se hacen con respecto a formulaciones farmacéuticas, pero se aplican mutatis mutandis a las de diagnóstico.
Por tanto se proporciona una formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación, medicamento) que
5 comprende al menos un compuesto DSB, como se describe en este documento, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptable diferentes bien conocidos para los especialistas en la técnica incluyendo, aunque sin limitación, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, anti-oxidantes, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascaramiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes, y agentes edulcorantes farmacéuticamente
10 aceptables. La formulación puede comprender adicionalmente otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Por tanto, la presente descripción proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas, como se ha definido anteriormente, y métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un
15 compuesto IBD, como se describe en este documento, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables diferentes bien conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, vehículos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formulan como unidades definidas (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad (dosificación) predeterminada del compuesto.
20 La expresión "farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que son, dentro del alcance del sensato juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, ser humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problema o complicación, acorde a una proporción razonable beneficio/riesgo. Cada vehículo, diluyente, excipiente, etc. debe ser también "aceptable" en el sentido de
25 ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.
Los vehículos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados pueden encontrarse en textos farmacéuticos normales, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª edición, 2005.
30 Las formulaciones pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto con un vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo de forma uniforme e íntima en asociación el compuesto con vehículos (por ejemplo, vehículos líquidos, vehículo sólido finamente dividido, etc.), y
35 después dando forma al producto, si fuera necesario.
La formulación puede prepararse para proporcionar liberación rápida o lenta; liberación inmediata, retardada, temporizada, o sostenida; o una combinación de las mismas.
40 Las formulaciones puede estar adecuadamente en forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite-en-agua, agua-enaceite), elixires, jarabes, electuarios, enjuagues bucales, gotas, comprimidos (incluyendo, por ejemplo, comprimidos recubiertos), gránulos, polvos, grageas, pastillas, cápsulas (incluyendo, por ejemplo, cápsulas duras y blandas de gelatina), obleas, píldoras, ampollas, bolos, supositorios, pesarios, tinturas, geles, pastas, pomadas, cremas,
45 lociones, aceites, espumas, pulverizaciones, vaporizaciones, o aerosoles.
Las formulaciones pueden proporcionarse adecuadamente como un parche, tirita adhesiva, venda, apósito, o similares que está impregnado con uno o más compuestos y opcionalmente uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables diferentes incluyendo, por ejemplo, potenciadores de penetración, permeación, y
50 absorción. Las formulaciones también pueden proporcionarse adecuadamente en forma de un depósito o reservorio.
El compuesto puede disolverse en, suspenderse en, o mezclarse con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables diferentes. El compuesto puede presentarse en un liposoma u otro microparticulado que esté diseñado para dirigir el compuesto, por ejemplo, a los componentes de la sangre o uno o más órganos.
55 Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, por ingestión) incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceiteen-agua, agua-en-aceite), elixires, jarabes, electuarios, comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, obleas, píldoras, ampollas, bolos.
60 Las formulaciones adecuadas para administración bucal incluyen enjuagues bucales, grageas, pastillas, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos, y reservorios. Las grageas normalmente comprenden el compuesto en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y gorma arábiga o tragacanto. Las pastillas normalmente comprenden el compuesto en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y gorma arábiga. Los enjuagues bucales
65 normalmente comprenden el compuesto en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administración sublingual incluyen comprimidos, grageas, pastillas, cápsulas, y píldoras.
Las formulaciones adecuadas para administración oral transmucosa incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, 5 acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite-en-agua, agua-en-aceite), enjuagues bucales, grageas, pastillas, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos, y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para administración no oral transmucosa incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite-en-agua,
10 agua-en-aceite), supositorios, pesarios, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos, y reservorios.
Síntesis química
15 En el presente documento se describen varios métodos para la síntesis química de compuestos DSB. Estos y/o otros métodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de maneras conocidas para facilitar la síntesis de compuestos adicionales desvelados en el presente documento.
Procedimientos generales
20 En un enfoque, los compuestos DSB pueden prepararse en un proceso que comprende el acoplamiento del compuesto A con el compuesto B:
imagen262
25 anteriormente, y formas protegidas de los mismos.
En un caso, -PA y -PB son compañeros de acoplamiento amida. El producto de la reacción de acoplamiento es un enlace amida, es decir, -Q-es -NHC(O)-; -NR1C(O)-; -C(O)NH-; o -C(O)NR1-. Por lo tanto, uno de -PA y -PB puede ser -C(O)OH, o una forma activada del mismo, y el otro puede ser -NH2 o -NHR1.
30 En un caso, -PA es -NH2 o -NHR1. En un caso, -PA es -NH2.
En un caso, -PB es -C(O)OH o -C(O)Cl.
35 En un caso, -PA y -PB son compañeros de acoplamiento alqueno. El producto de la reacción de acoplamiento es un enlace alqueno, es decir, -Q-es -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; o -CR1=CR1-.
En un caso, -PA y -PB, los compañeros de acoplamiento alqueno pueden ser compañeros de acoplamiento Wittig o tipo Wittig, por ejemplo, compañeros de acoplamiento Horner-Wadsworth-Emmons. 40 Por lo tanto, uno de -PA y -PB puede ser -C(O)H o -C(O)R1, y el otro puede ser un fosfonato.
En un caso, uno de -PA y -PB es -C(O)H.
45 En un caso, el otro de -PA y -PB es -P(O)(OEt)2.
En un caso, -PB es -C(O)H.
En un caso, el otro de -PA es -P(O)(OEt)2.
50 En un caso, -PA y -PB, los compañeros de acoplamiento alqueno pueden ser compañeros de acoplamiento Heck o tipo Heck.
+X-
Por lo tanto, uno de -PA y -PB puede ser alquenilo, por ejemplo H2C=CH-, y el otro puede ser -Cl, -Br, -I, -N2 55 (donde X es Cl o BF4) u -OTf.
A y B se acoplan en presencia de un catalizador, normalmente un catalizador de paladio, tal como Pd Pd(OAc)2. También puede usarse una base.
En un caso, -PA y -PB son compañeros de acoplamiento diazo. El producto de la reacción de acoplamiento es un enlace diazo, es decir, -Q-es -N=N-.
En un caso, -PA y -PB son compañeros de acoplamiento imina. El producto de la reacción de acoplamiento es un enlace imina, es decir, -Q-es -N=CH-o -CH=N-. Por lo tanto, uno de -PA y -PB puede ser -NH2 y el otro puede ser -C(=O)H.
Preparación de compuestos fluorados
En ciertos casos, la presente divulgación pertenece a compuestos DSB que tienen un grupo -F, y en casos adicionales, se proporcionan compuestos DSB que tienen un grupo -18F.
En un método general, los compuestos DSB que tienen un grupo -F pueden prepararse a partir de compuestos DSB que tienen un grupo -OH. El grupo -OH puede convertirse en un grupo saliente activado. El grupo saliente activado se activa para la sustitución con un nucleófilo -F. La reacción del compuesto que tiene un grupo saliente activado con una fuente de nucleófilo fluoruro produce compuestos DSB que tienen un grupo -F. Cuando el nucleófilo fluoruro es un nucleófilo -18F, el producto de la reacción es un compuesto DSB que tiene un grupo -18F.
El grupo saliente activado incluye los grupos familiares para los expertos en la técnica, tales como mesilato (-OS(O)2CH3) y tosilato (-OS(O)2PhCH3). Un compuesto DSB que tiene un grupo -OH puede hacerse reaccionar con haluro de mesilato o haluro de tosilato para formar el compuesto DSB que tiene
En un caso, el grupo -OH es un sustituyente en un grupo alquilo alifático saturado, por ejemplo un grupo alquilo C1-6 alifático saturado sustituido con -OH, o un enlazador a un grupo -OH, tal como un enlazador alquileno C1-5 alifático saturado a un grupo -OH.
Los ejemplos de grupos adecuados para su uso incluyen aquellos en los que -WA1 es -CH2CH2OH, uno de -PA, -PB o -PC es -L1-OH, -GA o -GB es -[O-CH2CH2]n-RB2 y -RB2 es -LC-OH, -O-LC-OH u -OH, o donde -RB2 es -LC-OH u -O-LC-OH, cuando dichos grupos están presentes.
La presente divulgación proporciona métodos para la preparación de compuestos DSB en los que el compuesto A se acopla con el compuesto B, como se ha descrito anteriormente, para formar un compuesto de producto que tiene el grupo -Q-. El compuesto A o el compuesto B pueden comprender un grupo -F. Este grupo -F puede realizarse a través de cualquier etapa de síntesis restante para aparecer en el producto DSB final. Se dan ejemplos de compuestos de fórmula A y B que tienen un grupo -F a lo largo de toda la presente memoria descriptiva.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar las características descritas en el presente documento y no pretenden limitar el alcance de la invención, como se describe en el presente documento.
Métodos Generales
Acoplamiento Amida
En esta reacción, una amina y un cloruro de ácido se acoplan para dar la amida correspondiente, como se muestra en el esquema a continuación
imagen263
donde T-, -R-y -P son como se han definido anteriormente.
En una reacción típica, una amina (1 equiv.) se hace reaccionar con un cloruro de ácido (X equiv.) en presencia de exceso de base, normalmente una base orgánica, tal como piridina o diisopropiletilamina, para producir el producto amida correspondiente, que puede aislarse después de un tratamiento, incluyendo, por ejemplo, extracción, filtración, cromatografía en columna, cristalización y/o secado. La reacción puede realizarse a temperatura elevada, por ejemplo a reflujo, y opcionalmente en una atmósfera inerte, por ejemplo en una atmósfera de argón. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico, por ejemplo THF, o puede realizarse pura en una base orgánica.
El cloruro de ácido puede generarse a partir del ácido carboxílico con, por ejemplo, cloruro de tionilo. El cloruro de ácido puede usarse en bruto en la reacción de acoplamiento amida.
En un ejemplo representativo, se preparó 2-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida como se describe a continuación.
2-Nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SKT01-13
imagen264
A una solución agitada de 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,30 g, 1,17 mmol) en piridina seca (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió en una porción cloruro de 2-nitrobenzoílo (0,24 g, 1,29 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 7 h y en refrigeración a temperatura ambiente se añadió
10 a agua (150 ml). El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío a 50 ºC durante una noche para dar el compuesto del título (0,42 g, 88 %) en forma de un sólido incoloro.
Reducción nitro
15 En esta reacción, un grupo funcional nitro se convierte en el grupo amina correspondiente. Normalmente, un compuesto nitro (1 equiv.) se hace reaccionar con cloruro de estaño (II) dihidrato (8 equiv.) en un disolvente, por ejemplo etanol, para dar, después de un tratamiento apropiado, el compuesto amina correspondiente. El tratamiento puede incluir las etapas de basificación, separación, extracción, filtración, cromatografía en columna, cristalización y/o secado. La reacción puede realizarse a temperatura elevada, por ejemplo a reflujo, y opcionalmente en una
20 atmósfera inerte, por ejemplo en una atmósfera de argón.
En un ejemplo representativo, se preparó 2-amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida como se describe a continuación.
25 2-Amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-99
imagen265
30 Una mezcla de 2-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (1,0 g, 2,47 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (4,45 g, 19,74 mmol) en EtOH (20 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. En refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hizo básica mediante la adición de una solución sat. de NaHCO3 y después se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron
35 (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,79 g, 85 %) en forma de agujas de color amarillo pálido después de la recristalización en EtOH.
Desmetilación
40 En esta reacción, un grupo funcional aril metoxi se convierte en el grupo aril hidroxi correspondiente. Normalmente, un compuesto aril metoxi (1 equiv.) se hace reaccionar con BBr3 en un disolvente, por ejemplo DCM, para dar, después del tratamiento, el compuesto aril hidroxilo correspondiente. El tratamiento puede incluir las etapas de basificación, separación, acidificación, extracción, filtración, cromatografía en columna, cristalización y/o secado. La reacción puede realizarse a temperatura reducida, por ejemplo a 0 ºC o -78 ºC.
45 En un ejemplo representativo, se preparó 2-amino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida como se describe a continuación.
4-Amino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
50
Libro Nº: SKT01-57
imagen266
A una suspensión agitada de 4-amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (50 mg, 0,13 mmol) en DCM seco (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 0,67 ml, 0,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de MeOH, y la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco (25 ml), la fase acuosa se separó, se neutralizó mediante la adición de HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (4 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc seguido de EtOAc) para dar el compuesto del título (27 mg, 56 %) en forma de un sólido de color castaño.
Formación de Alqueno
En esta reacción, un fosfonato y un aldehído se hacen reaccionar en presencia de una base para dar un producto alqueno, por ejemplo como se muestra en el esquema a continuación
imagen267
donde T-, -R-y -P son como se han definido anteriormente.
En una reacción típica, un fosfonato (1 equiv.) se hace reaccionar con un aldehído (1 equiv.) en presencia de una base (2 equiv.), por ejemplo metóxido sódico, hidruro sódico o t-butóxido potásico, en un disolvente orgánico, por ejemplo MeOH o THF, para producir el producto alqueno correspondiente, que puede aislarse después de un tratamiento, incluyendo, por ejemplo, acidificación, extracción, filtración, cromatografía en columna, cristalización y/o secado. La reacción puede realizarse a temperatura reducida, por ejemplo a 0 ºC o -78 ºC, o temperatura elevada, por ejemplo a reflujo.
En un ejemplo representativo, se preparó 2-{4-[2-(2-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzo tiazol como se describe a continuación.
2-{4-[2-(2-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT01-71
imagen268
A una solución agitada de 4-(6-metoxilbenzotiazol-2-il)bencilfosfonato de dietilo (0,10 g, 0,25 mmol) y 2nitrobenzaldehído (0,39 g, 0,25 mmol) en MeOH seco (10 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota una solución 0,5 M de metóxido sódico (1,02 ml, 0,51 mmol). Después, la mezcla de reacción se dejó aumentar a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (30 ml) seguido de HCl 1 M hasta que la mezcla de reacción se hizo ácida. Después, la mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 80 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM) para dar el compuesto del título (0,043 g, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Aminación
En esta reacción, una amina primaria se convierte en una amina terciaria. En una reacción típica, una amina primaria (1 equiv.) se hace reaccionar con un aldehído (10 equiv.), por ejemplo paraformaldehído, en presencia de un agente reductor, por ejemplo cianoborohidruro sódico (5 equiv.) para producir el producto amina terciaria correspondiente, que puede aislarse después de un tratamiento, incluyendo, por ejemplo, basificación, extracción, filtración, cromatografía en columna, cristalización y/o secado. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico, tal como AcOH.
En un ejemplo representativo, se preparó 2-dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida como se describe a continuación.
2-Dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-103
imagen269
Se añadió en una porción cianoborohidruro sódico (84 mg, 1,33 mmol) a una mezcla agitada de 2-amino-N-[4-(6metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (100 mg, 0,266 mmol) y paraformaldehído (80 mg, 2,66 mmol) en AcOH
5 (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se añadió a agua (30 ml) y se hizo alcalina (pH 8-9) mediante la adición de bicarbonato sódico. Se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo de color amarillo. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (63 mg, 59 %) en forma de un sólido incoloro.
Formación de Tioamida
En esta reacción, una amida se convierte en una tioamida. En una reacción típica, una amida (1 equiv.) se disuelve en tolueno caliente (seco, 40 vol) y se añade reactivo de Lawesson (1,5 equiv.). La reacción se calienta a 80 ºC en
15 una atmósfera de argón durante 2 h. Después, la reacción se enfría a ta y se filtra. El precipitado resultante se lava con EtOAc y después se seca a presión reducida para dar el producto tioamida en bruto correspondiente. Se realizó cromatografía en columna para obtener material diana puro.
Formación de Benzotiazol con Ferricianuro Potásico
En esta reacción, una tiobenzamida se convierte en un benzotiazol en presencia de ferricianuro potásico. En una reacción típica, una tiobenzamida (1 equiv.) se disuelve en NaOH (1,5 M, 39 equiv.) y la solución se enfría a 5 ºC con hielo. Se añade ferricianuro potásico en agua (20 %, 15 vol) y la reacción se agita a ta durante 18 h. La mezcla se filtra y el sólido se lava con H2O. El sólido se disuelve en DCM (20 vol), se seca (Na2SO4) y el disolvente se retira
25 a presión reducida para dar el producto benzotiazol en bruto. Puede realizarse cromatografía en columna para obtener el material diana puro.
Acoplamiento Diazo
En esta reacción, una aril amina y un areno, por ejemplo un fenol, se acoplan a través de la formación de un enlace diazo. En una reacción típica, una aril amina (1 equiv.) se disuelve en MeOH (10 vol) y la solución se enfría a 5 ºC en hielo. Después, a la solución se le añade HCl (3 equiv, 2 M). Se añade gota a gota NaNO2 en H2O (10 vol). La reacción se agita a 5 ºC durante 10 min. En un matraz separado, el areno (1 equiv.) se añade a H2O (20 vol). Se añade Na2CO3 (2 equiv.) seguido de NaOH (1 equiv.) y la suspensión resultante se añade gota a gota a la sal
35 diazonio. La reacción se agita durante 30 min, antes de extraerla con EtOAc (3 x 20 vol). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (10 vol) y salmuera (10 vol) y se secan (Na2SO4). El disolvente se retira a presión reducida para dar el material diana en bruto que puede purificarse por cromatografía en columna.
Compuestos en los que -Q-es NHC(O)-; -NR1C(O)-; -C(O)NH-; o -C(O)NR1-
Intermedios
5-Metoxi-2-aminobencenotiol
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Una mezcla de 2-amino-6-metoxibenzotiazol (15 g, 832 mmol), etilenglicol (20,23 g, 0,33 mol) y KOH al 50 % p/v (100 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. En refrigeración a temperatura ambiente, se añadió tolueno (60 ml) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con ácido acético (pH final 5-6). La mezcla de reacción se extrajo con tolueno (5 x 300 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron (MgSO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (11,1 g, 86 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional.
1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,21 (s, 3H), 6,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H); 55 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,87, 113,61, 115,41, 116,47, 119,00, 140,58, 152,52.
Los datos experimentales concuerdan con los indicados previamente por Mathis y col. y Haugwitz y col.
2-(4-Nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol
imagen271
Una mezcla de 2-amino-5-metoxibencenotiol (5,0 g, 32,2 mmol) y cloruro de 4-nitrobenzoílo (6,0 g, 32,2 mmol) en tolueno (250 ml) se calentó a reflujo con una cantidad catalítica de ácido 4-toluenosulfónico en un purgador Dean-Stark durante 6 h. En refrigeración a temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con tolueno y se recristalizó en AcOH para dar el compuesto del título (7,0 g, 76 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 7,11 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 55,88, 104,00, 1,16,64, 124,32, 124,51, 127,83, 137,09, 139,39, 148,69, 148,73, 158,58, 162,19.
Los datos experimentales concuerdan con los indicados previamente por Kashiyama y col. y Shi y col.
2-(4-Nitrofenil-2-trifluorometil)-6-metoxibenzotiazol
imagen272
Una pasta mezclada vigorosamente de 2-amino-5-metoxibencenotiol (1,0 g, 6,44 mmol) y ácido 4-nitro-2trifluorometilbenzoico (1,51 g, 6,44 mmol) en trimetilsililpolifosfato (PPSE) (5 ml) se agitó y se calentó a 150 ºC en una atmósfera de argón durante 3 h. En refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción era una masa sólida que se disolvió en DCM, se adsorbió sobre sílice y se purificó sobre un lecho corto de sílice (1:1 de Hexano/EtOAc). Las primeras fracciones de elución se recogieron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido de color naranja (1,5 g) que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (3:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,85 g, 37 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Se obtuvo PPSE a partir de fuentes comerciales. Como alternativa, puede prepararse PPSE de acuerdo con los métodos descritos por Imamoto y col.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 7,14 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,93, 103,50, 116,75, 122,41 (c, JCF = 274 Hz), 122,63 (c, JCF = 5,9 Hz), 124,81, 126,39, 130,61 (c, JCF = 33 Hz), 133,98, 137,85, 138,95, 148,06, 158,59, 158,87.
2-(4-Nitrofenil-3-trifluorometil)-6-metoxibenzotiazol
imagen273
Una pasta mezclada vigorosamente de 2-amino-5-metoxibencenotiol (2,0 g, 12,88 mmol) y ácido 4-nitro-3trifluorometilbenzoico (3,03 g, 12,88 mmol) en trimetilsililpolifosfato (10 ml) se agitó y se calentó a 150 ºC en una atmósfera de argón durante 2 h. En refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se disolvió en DCM (100 ml), se lavó con HCl 1 M (2 x 50 ml), NaHCO3 sat. (2 x 50 ml) y salmuera (80 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido de color pardo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (2,36 g, 52 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 7,14 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,88, 103,95, 116,95, 121,75 (c, JCF = 274 Hz), 124,68, 124,75 (c, JCF = 35 Hz), 126,00, 126,30, 130,83, 137,10, 137,97, 148,17, 148,55, 158,84, 160,38.
2-(2-Metoxi-4-nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol
imagen274
Una pasta mezclada vigorosamente de 2-amino-5-metoxibencenotiol (2,0 g, 12,88 mmol) y ácido 2-metoxi-4nitrobenzoico (2,54 g, 12,88 mmol) en trimetilsililpolifosfato (10 ml) se agitó y se calentó a 150 ºC en una atmósfera de argón durante 30 min. En refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se suspendió en DCM/MeOH y un sólido de color naranja se recogió por filtración. El filtrado se lavó con HCl 1 M (2 x 50 ml), NaHCO3 sat. (2 x 50 ml) y salmuera (70 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido que se combinó con el recogido y se recristalizó en AcOH para dar el compuesto del título (3,43 g, 83 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,97 (m, 2H), 8,66 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,84, 56,38, 103,24, 106,87, 116,22, 116,45, 124,09, 128,27, 129,79, 138,00, 146,84, 149,09, 156,71, 157,97, 158,13.
2-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol
imagen275
Una pasta mezclada vigorosamente de 2-amino-5-metoxibencenotiol (2,0 g, 12,88 mmol) y ácido 3-metoxi-4nitrobenzoico (2,54 g, 12,88 mmol) en trimetilsililpolifosfato (10 ml) se agitó y se calentó a 150 ºC en una atmósfera de argón durante 2 h. En refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se suspendió en DCM (300 ml), se adsorbió sobre sílice ultrarrápida e inicialmente se purificó usando un lecho de sílice ultrarrápida eluyendo con DCM, después DCM/EtOAc (6:1). La purificación adicional de las fracciones recogidas por cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/Hexano) dio el compuesto del título (1,32 g, 32 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,88, 56,86, 104,02, 111,50, 116,56, 119,08, 124,37, 126,56, 137,01, 139,15, 140,24, 148,58, 153,50, 158,51, 162,44.
2-(2-Metoxi-4-nitrofenil)benzotiazol
imagen276
Una pasta mezclada vigorosamente de 2-aminobencenotiol (0,63 g, 5,07 mmol) y ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico (1,0 g, 5,07 mmol) en trimetilsililpolifosfato (5 ml) se agitó y se calentó a 150 ºC en una atmósfera de argón durante 1,5 h. En refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción era una masa sólida a la que se le añadió DCM (35 ml) y Et2O (50 ml). El sólido se rompió, se recogió por filtración, después se recristalizó en AcOH y se secó a alto vacío durante 18 h para dar el compuesto del título (0,90 g, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,16 (s, 3H), 7,40-7,46 (m, 1 H), 7,51-7,56 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,93-8,05 (m, 2H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 56,39, 106,84, 116,11, 121,42, 123,42, 125,61, 126,49, 127,93, 130,21, 136,37, 149,40, 152,05, 157,04, 160,45.
2-(4-Amino-2-metoxifenil)benzotiazol
imagen277
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)benzotiazol (0,1 g, 0,35 mmol) y dicloruro de estaño (II) dihidrato (0,63 g, 2,8 mmol) en EtOH (12 ml) para dar el compuesto del título (0,086 g, 96 %) en forma de un sólido de color naranja pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida
(2:1 de Hexano/THF).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,99 (s a, 5H), 6,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,25-7,32 (m, 1 H), 7,39-7,46 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,51, 97,48, 107,97, 113,01, 121,06, 121,98, 123,83, 125,69, 130,95, 135,49, 150,42, 152,21, 158,90, 163,89
2-(2-Hidroxi-4-nitrofenil)benzotiazol
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10 Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)benzotiazol (0,5 g, 1,75 mmol) en DCM seco (30 ml) y se añadió gota a gota a temperatura ambiente BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 8,8 ml, 8,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de MeOH (5 ml) y se extrajo con NaOH al 8 % p/v (5 x 35 ml). Los extractos acuosos combinados se acidificaron con HCl 6 M y se extrajo con EtOAc (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se
15 lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,47 g, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc).
20 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,49-7,53 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,78-7,95 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,06 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 12,95 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 113,24, 114,14, 121,78, 122,79, 126,65, 127,34, 129,03, 132,99, 149,79, 151,40, 158,28, 166,88 (1 faltante).
2-[2-(1,3-Benzotiazol-2-il)-5-nitrofenoxi]-N,N-dimetiletanamina
25
imagen279
A una mezcla agitada de 2-(2-hidroxi-4-nitrofenil)benzotiazol (0,15 g, 0,55 mmol), trifenilfosfina (0,216 g, 0,825 mmol) y N,N-dimetiletanolamina (0,059 g, 0,66 mmol) en THF seco (10 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota DIAD (0,167 g,
30 0,825 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 0,5 h y después se dejó aumentar a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,089 g, 47 %) en forma de un sólido de color amarillo.
35 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,41 (s, 6H), 2,98-3,03 (m, 2H), 4,36-4,40 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 7,89-7,96 (m, 3H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 46,18, 57,93, 68,47, 107,63, 116,11, 121,42, 123,42, 125,60, 126,48, 128,05, 130,30, 136,36, 149,34, 151,99, 156,37, 160,47.
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Malamas y col. y Mann y col. para 40 la reacción de 4-hidroxibenzaldehídos con alcoholes alifáticos.
2-[2-{2-(2-(2-Metoxietoxi)etoxi)etoxi}-4-nitrofenil]-1,3-benzotiazol
imagen280
A una mezcla agitada de 2-(2-hidroxi-4-nitrofenil)benzotiazol (0,15 g, 0,55 mmol), trifenilfosfina (0,216 g, 0,825 mmol) y trietilenglicol monometil éter (0,108 g, 0,66 mmol) en THF seco (10 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota DIAD (0,167 g, 0,825 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 0,5 h y después se dejó aumentar a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,176 g, 76 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,32 (s, 3H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 2H), 3,76-3,84 (m, 2H), 4,06-4,10 (m, 2H), 4,44 -4,48 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1 H), 7,92-7,96 (m, 3H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 59,05, 69,34 (2 x C), 70,68, 70,79, 70,99, 71,94, 107,91, 116,19, 121,44, 123,41, 125,58, 126,45, 128,11, 130,22, 136,48, 149,31, 152,02, 156,39, 160,56.
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Zhang y col. para la reacción de polietilenglicoles con compuestos fenólicos.
2-(4-Aminofenil)-6-metoxibenzotiazol
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Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-(4-nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol (5,0 g, 17,5 mmol) y dicloruro de estaño (II) dihidrato (31,5 g, 0,14 mol) en EtOH (150 ml) para dar el compuesto del título (4,2 g, 93 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la recristalización en EtOH.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,86 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,82, 104,34, 114,84, 115,10, 123,00, 124,20, 128,81, 135,92, 148,84, 148,87, 157,29, 166,15. Los datos experimentales concuerdan con los indicados previamente por Mathis y col. y Shi y col.
2-(4-Amino-2-trifluorometilfenil)-6-metoxibenzotiazol
imagen282
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-(4-nitro-2-trifluorometilfenil)-6metoxibenzotiazol (0,6 g, 1,69 mmol) y dicloruro de estaño (II) dihidrato (3,06 g, 13,56 mmol) en EtOH (35 ml) para dar el compuesto del título (0,51 g, 93 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (30:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 4,08 (s a,2H), 6,83 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,85, 103,69, 112,69 (c, JCF = 4,9 Hz), 115,61, 116,78, 122,01, 123,59 (c, JCF = 274 Hz), 124,00, 130,00 (c, JCF = 31 Hz), 133,73, 137,55, 147,89, 148,02, 157,75, 162,86.
2-(4-Amino-3-trifluorometilfenil)-6-metoxibenzotiazol
imagen283
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-(4-nitro-3-trifluorometil fenil)-6metoxibenzotiazol (1,0 g, 2,82 mmol) y dicloruro de estaño (II) dihidrato (5,1 g, 22,6 mmol) en ETOH (50 ml) para dar el compuesto del título (0,84 g, 91 %) en forma de un sólido de color naranja pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,84 (s, 3H), 4,44 (s a, 2H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,84, 104,26, 113,70 (c, JCF = 30,3 Hz), 115,54, 117,26, 123,22, 123,41, 124,55 (c, JCF = 272 Hz), 125,99 (c, JCF = 3,9 Hz), 131,71, 135,88, 146,33, 148,44, 157,60, 164,59.
2-(4-Amino-2-metoxifenil)-6-metoxibenzotiazol
imagen284
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol (1,0 g, 3,13 mmol) y dicloruro de estaño (II) dihidrato (5,66 g, 25,08 mmol) en EtOH (50 ml) para dar el compuesto del título (0,79 g, 89 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la recristalización en EtOH.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,76 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,82, (s a, 2H), 6,27 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 6,29 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,01, 56,24, 96,71, 104,78, 107,72, 110,09, 115,43, 122,43, 130,18, 136,59, 147,01, 153,53, 156,85, 158,99, 161,62.
2-(4-Amino-3-metoxifenil)-6-metoxibenzotiazol
imagen285
15 Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,5 g, 1,56 mmol) y dicloruro de estaño (II) dihidrato (2,61 g, 11,58 mmol) en EtOH (35 ml) para dar el compuesto del título (0,41 g, 91 %) en forma de un sólido de color naranja pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/THF).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,87 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,12 (s a, 2H), 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 1,2, Hz 1 H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,74, 55,81, 104,33, 108,55, 114,06, 115,09, 121,48, 122,93, 124,12, 135,95, 139,17, 147,12, 148,76, 157,27, 166,46.
25 4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3-[2-(dimetilamino)etoxi]anilina
imagen286
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)-5-nitrofenoxi]-N,Ndimetiletanamina (0,073 g, 0,21 mmol) y dicloruro de estaño (II) dihidrato (0,38 g, 1,7 mmol) en EtOH (7 ml) para dar el compuesto del título (0,05 g, 75 %) en forma de un sólido de color crema después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (MeOH).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,36 (s, 6H), 2,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,98 (s a, 2H), 4,21 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,25 (d, J =
35 2,4 Hz, 1 H), 6,37 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,24-7,28 (m, 1 H), 7,37-7,41 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 46,15, 58,05, 67,52, 98,25, 108,03, 113,26, 120,95, 121,93, 123,72, 125,59, 130,97, 135,46, 150,21, 152,18, 158,04, 163,74.
4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3-[2-{2-(2-metoxietoxi)etoxi}etoxi]anilina
imagen287
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-[2-{2-(2-(2-metoxietoxi) etoxi)etoxi}-4nitrofenil]-1,3-benzotiazol (0,15 g, 0,36 mmol) y dicloruro de estaño (II) dihidrato (0,65 g, 2,87 mmol) en EtOH (12
45 para dar el compuesto del título (0,13 g, 92 %) en forma de un aceite viscoso de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,30 (s, 3H), 3,47-3,49 (m, 2H), 3,59-3,62 (m, 2H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,73-3,75 (m, 2H), 3,95-3,97 (m, 2H), 4,10-4,28 (m, 4H), 6,19 (s, 1 H), 6,33 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 1 H), 7,84 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 58,99, 68,23, 69,55, 70,54, 70,69, 70,80, 71,89, 98,26, 108,15, 112,79, 121,05, 121,89, 123,73, 125,66, 130,81, 135,55, 150,75, 152,11, 158,09, 164,03.
Ácido 2-metoxi-5-(trifluorometoxi)benzoico
imagen288
5 A una solución agitada de 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído (2,0 g, 9,09 mmol) y KOH al 50 % (4,1 ml) en MeOH (15 ml) a 65 ºC se le añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (30 %, 7,4 ml) durante 20 min. Después, la mezcla de reacción se agitó a 65 ºC durante 10 min, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con Et2O (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (35 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite viscoso de color amarillo pálido que solidificó a temperatura ambiente durante una noche para dar el compuesto del título (1,95 g, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,07 (s, 3H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,80-11,0 (s ma, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 57,22, 113,13, 118,95, 120,41 (c, JCF = 258
15 Hz), 126,20, 127,83, 143,22, 156,68, 164,82.
La oxidación de aldehídos aromáticos para dar ácidos aromáticos se describe por Cong y col.
4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)benzaldehído
imagen289
A una suspensión agitada de hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,87 g, 21,8 mmol) en DMSO (20 ml) se añadió trifluoroetanol (3,97 g, 39,7 mmol) a 10-15 ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción
25 se agitó a esta temperatura durante 20 min y después se añadió en una porción 4-nitrobenzaldehído (3,0 g, 19,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10-15 ºC durante 3 h y después a temperatura ambiente durante 60 h. A la mezcla de reacción se le añadió cuidadosamente salmuera (100 ml) seguido de la extracción con Et2O (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (3:1 de Hexano/EtOAc) para dar un aceite de color amarillo que solidificó después de un periodo de reposo a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (1,76 g, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,42 (c, J = 7,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 65,5 (c, JCF = 36 Hz), 115,02, 123,02 (c, JCF = 277 Hz), 131,34, 132,01, 161,82, 190,62.
35 Los datos experimentales concuerdan con los indicados previamente por Idoux y col. (1983) e Idoux y col. (1985).
Ácido 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico
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A una solución agitada de KOH al 50 % p/v (1,2 ml) y 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzaldehído (0,6 g, 2,94 mmol) en MeOH (5 ml) a 65 ºC se le añadió gota a gota durante 20 min peróxido de hidrógeno acuoso (30 % en peso en agua, 2,4 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 10 min más. En
45 refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con Et2O (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,59 g, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido que se usó sin purificación adicional.
1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 4,80 (c, J = 7,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, acetona-d6) δ 66,34 (c, JCF = 35 Hz), 115,36, 124,72 (c, JCF = 277 Hz), 125,31, 132,78, 161,79, 167,00.
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Cong y col.
4-(3,3,3-Trifluoropropoxi)benzaldehído
imagen291
5
A una solución agitada de 4-hidroxibenzaldehído (0,36 g, 2,93 mmol), 3,3,3-trifluoropropanol (0,5 g, 4,39 mmol) y trifenilfosfina (1,15 g, 4,39 mmol) en THF seco (10 ml) a 0 ºC en una atmósfera de argón se le añadió gota a gota diisopropilazodicarboxilato (0,89 g, 4,39 mmol). Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (4:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,25 g, 46 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,57-2,75 (m, 2H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz,
15 2H), 9,89 (s, 1H); 13C RMN (62,5 Hz, CDCl3/DMSO-d6) δ 33,82 (c, JCF = 28,3 Hz), 60,87, 113,87, 123,91, 125,79 (c, JCF = 276 Hz), 131,78, 161,50, 168,12.
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Malamas y col. y Mann y col.
Ácido 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoico
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A una solución agitada de KOH al 50 % p/v (0,8 ml) y 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzaldehído (0,4 g, 1,83 mmol) en
25 MeOH (4 ml) a 65 ºC se le añadió gota a gota durante 20 min peróxido de hidrógeno acuoso (30 % en peso en agua, 1,5 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 10 min más. En refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con Et2O (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,36 g, 83 %) en forma de un sólido incoloro que se usó sin purificación adicional.
1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 2,42-2,60 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 33,71 (c, JCF = 29,3 Hz), 60,80, 113,83, 123,84, 125,78 (c, JCF = 276 Hz), 131,67, 161,42, 167,92.
35
4-(4,4,4-Trifluorobutoxi)benzoato de etilo
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Una mezcla de 4-hidroxibenzoato de etilo (0,46 g, 2,80 mmol), 1-yodo-4,4,4-trifluorobutano (0,67 g, 2,80 mmol) y K2CO3 anhidro (1,16 g, 8,40 mmol) en metil etil cetona (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 h en una atmósfera de argón. En refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (15 ml) y Et2O (30 ml). La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con Et2O (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a
45 presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (3:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,67 g, 87 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,00-2,11 (m, 2H), 2,21-2,40 (m, 2H), 4,05 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,33 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 14,36, 22,09 (c, JCF = 2,9 Hz), 30,67 (c, JCF = 29 Hz), 60,70, 66,15, 113,95, 123,30, 127,06 (c, JCF = 276 Hz), 131,61, 162,22, 166,31.
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Pez y col. para la alquilación de 4hidroxibenzaldehído con yodoalcanos.
Ácido 4-(4,4,4-Trifluorobutoxi)benzoico
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A una solución agitada de 4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzoato de etilo (0,60 g, 2,17 mmol) en THF/agua (3:1 v/v, 15 ml) a temperatura ambiente se le añadió en una porción LiOH (0,11 g, 4,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10 temperatura ambiente durante 18 h, después se añadió EtOH (15 ml) para dar una solución transparente y la agitación continuó durante 48 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y al residuo se le añadió agua (30 ml). Se extrajo con DCM (30 ml) y después la fase acuosa se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,51 g, 95 %) en forma de un sólido incoloro que se usó
15 sin purificación adicional.
1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 2,03-2,14 (m, 2H), 2,37-2,56 (m, 2H), 4,21 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz; 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 21,88 (c, JCF = 1,9 Hz), 30,41 (c, JCF = 29 Hz), 65,93, 113,77, 123,39, 127,00 (c, JCF = 276 Hz), 131,65, 161,98, 168,03.
20
4-(2-Fluoroetoxi)benzaldehído
imagen295
25 A una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (1,45 g, 11,9 mmol), trifenilfosfina (6,87 g, 26,2 mmol) y 2-fluoroetanol (1,68 g, 26,2 mmol) en THF seco (70 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota DIAD (5,29 g, 26,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se dejó aumentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (5:1 de DCM/Hexano) para dar el compuesto del título (0,807 g, 40 %) en forma de un sólido incoloro.
30 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,28 (dist d de t, JHF = 28Hz, JHH = 4,0 Hz, 2H), 4,77 (dist d de t, JHF = 47Hz, JHH = 4,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,87 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 67,33 (d, JCF = 19,5 Hz), 81,59 (d, JCF = 172 Hz), 114,85, 130,38, 132,06, 163,36, 190,86.
35 Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Malamas y col. y Mann y col.
Ácido 4-(2-fluoroetoxi)benzoico
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40 A una solución agitada de KOH al 50 % p/v (1,3 ml) y 4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído (0,5 g, 2,98 mmol) en MeOH (6 ml) a 65 ºC se le añadió gota a gota durante 20 min peróxido de hidrógeno acuoso (30 % en peso en agua, 2,45 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 10 min más. En refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con Et2O (3 x
45 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,278 g, 63 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 4,09 (dist d de t, JHF = 28 Hz, JHH = 3,0 Hz, 2H), 4,59 (dist d de t, JHF = 47Hz, 50 JHH = 3,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 67,06 (d, JCF = 19,5 Hz), 81,64 (d, JCF = 170 Hz); 113,94, 123,73, 131,73, 161,82, 168,08.
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Cong y col. para la oxidación de aldehídos aromáticos para dar ácidos aromáticos. Compuestos Benzotiazol
Metoxi-Amidas No Fluoradas
2-Nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SKT01-13
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15 Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida anterior.
1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,15 (s, 3H), 6,34 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,967,02 (m, 2H), 7,07-7,15 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 10,08 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,26, 103,91, 115,21, 119,54, 122,79, 123,72, 127,17, 128,52, 128,87, 130,26, 132,52, 133,38, 135,61, 140,78, 146,08, 147,91, 157,09, 163,98, 164,10 (carbonilo dividido).
3-Nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida 25 Libro Nº: SKT01-23
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida anterior usando 2-(4-aminofenil)-6metoxibenzotiazol (0,25 g, 0,98 mmol) y cloruro de 3-nitrobenzoílo (0,20 g, 1,07 mmol) en piridina seca (15 ml) para dar el compuesto del título (0,38 g, 96 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento.
1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,22 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,34 (m, 4H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (s a, 1H),
35 10,01 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,31, 103,89, 115,24, 120,38; 122,37, 122,82, 125,69, 127,07, 128,70, 129,31, 133,92, 135,69, 135,92, 140,74, 147,52, 147,97, 157,15, 163,19, 164,13.
4-Nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-9
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida anterior usando 2-(4-aminofenil)-6
45 metoxibenzotiazol (0,30 g, 1,17 mmol) y cloruro de 4-nitrobenzoílo (0,24 g, 1,29 mmol) en piridina seca (15 ml) para dar el compuesto del título (0,369 g, 78 %) en forma de agujas finas de color amarillo después del tratamiento y la recristalización en 1,2-dicloroetano.
1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,15 (s, 3H), 6,34 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,26 (m, 4H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,92, (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6 δ 55,25, 103,89, 115,23, 120,26, 122,79, 122,90, 127,01, 128,64, 128,87, 135,63, 140,02, 140,69, 147,91, 148,90, 157,09, 163,59, 163,99.
2-Amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SKT01-99
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Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro anterior.
1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,31 (s, 3H), 6,08 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,21 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,10 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,51 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,39,
15 103,92, 115,149, 115,211, 115,47, 116,55, 120,23, 122,85, 127,10, 128,07, 128,58, 132,07, 135,74, 141,50, 148,13, 149,21, 157,15, 164,57, 168,03.
3-Amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-41
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Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzo tiazol-2-il)-fenil]25 benzamida (0,33 g, 0,81 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (1,47 g, 6,51 mmol) en EtOH (20 ml) para dar el compuesto del título (0,24 g, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 3H), 7,097,13 (m, 1H), 7,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,31 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,32, 103,89, 113,42, 115,19, 115,85, 117,31, 119,95, 122,79, 127,06, 128,00, 128,56, 135,64, 141,51, 147,33, 147,46, 148,02, 157,09, 164,41, 166,56.
4-Amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida 35 Libro Nº: SKT01-21
imagen302
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 4-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]benzamida (0,31 g, 0,765 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (1,38 g, 6,12 mmol) en EtOH (5 ml) para dar el compuesto del título (0,212 g, 74 %),en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 5,84 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dist d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (dist d, J
45 = 8,8 Hz, 2H), 10,06 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 55,18, 103,94, 112,45, 115,07, 119,65, 120,99, 122,59, 126,84, 127,26, 129,14, 135,44, 141,93, 147,85, 151,57, 156,90, 164,23, 165,36.
2-Dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-103
imagen303
Se preparó como se ha descrito en la sección Aminación.
5 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,84 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,32 (m, 2H), 7,50 (dt, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,28 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 12,57 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl) δ 45,60, 55,84, 104,20, 115,54, 120,00, 120,55, 123,47, 125,32, 127,40, 128,17, 129,12, 131,75, 132,74, 135,31, 141,11, 148,78, 152,21, 157,63, 164,27, 165,28.
La dimetilación de los compuestos anilina se describe por Ono y col.
3-Dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida 15 Libro Nº: SKT01-63
imagen304
Se preparó como se ha descrito en la sección Aminación usando cianoborohidruro sódico (67 mg, 1,06 mmol), 3amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (80 mg, 0,213 mmol) y paraformaldehído (64 mg, 2,13 mmol) en AcOH (2 ml) para dar el compuesto del título en forma de placas incoloras (53 mg, 62 %) después de la recristalización en EtOH.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,02 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,91 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05
25 7,12 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (dist d, J = 8,8 Hz, 3H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 40,68, 55,85, 104,20, 111,55, 114,14, 115,61, 115,96, 120,01, 123,53, 128,14, 129,46, 129,67, 135,61, 136,33, 140,25, 148,70, 150,61, 157,69, 166,48 (1 faltante).
La dimetilación de compuestos anilina se describe por Ono y col.
4-Dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-61
imagen305
Se preparó como se ha descrito en la sección Aminación usando cianoborohidruro sódico (67 mg, 1,06 mmol), 4amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (80 mg, 0,213 mmol) y paraformaldehído (64 mg, 2,13 mmol) en AcOH (2 ml) para dar el compuesto del título (49 mg, 57 %) en forma de agujas incoloras después de la recristalización en EtOH.
1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 2,19 (s, 6H), 3,02 (s, 3H), 5,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,22 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 6,66 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,01 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (m, 4H), 9,21 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 39,41, 55,17, 103,95, 110,16, 115,09, 119,68, 120,50, 122,57, 126,82, 127,27,
45 128,94, 135,41, 141,85, 147,82, 151,99, 156,88, 164,18, 165,22.
4-Acetoxi-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-155
imagen306
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida anterior usando 2-(4-aminofenil)-6metoxibenzotiazol (0,25 g, 0,976 mmol) y cloruro de 4-acetoxibenzoílo (0,22 g, 1,07 mmol) en piridina seca (10 ml) para dar el compuesto del título (0,385 g, 94 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 6,30 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 4H), 7,27 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 9,66 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 20,56, 55,22, 103,91, 115,15, 119,96, 121,17, 122,69, 126,95, 128,10, 128,89, 132,01, 135,55, 141,20, 147,88, 152,66, 157,01, 164,07, 164,79, 168,19.
4-Hidroxi-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SKT01-161
imagen307
15 Una mezcla de 4-acetoxi-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,31 g, 0,74 mmol) y Na2CO3 (0,24 g, 2,22 mmol) en MeOH (15 ml) y agua (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (25 ml) seguido de acidificación con HCl 1 M y el precipitado se recogió por filtración. La purificación por cromatografía ultrarrápida (3:1 de DCM/EtOAc) dio el compuesto del título (0,22 g, 78 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ3,84 (s, 3H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1H), 7,867,94 (m, 3H), 7,94-8,01 (m, 4H), 10,16 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ55,18, 103,91, 114,53, 115,10, 119,82, 122,62, 124,88, 126,87, 127,62, 129,39, 135,49, 141,62, 147,85, 156,93, 160,44, 164,17,
25 165,21.
4-Acetoxi-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT04-87
imagen308
Una mezcla de ácido 4-acetoxi-3-nitrobenzoico (0,44 g, 1,95 mmol) y cloruro de tionilo (5 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo se retiró a presión
35 reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida anterior usando el cloruro de ácido y 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,50 g, 1,95 mmol) en THF seco (25 ml) que contenía diisopropiletilamina (0,302 g, 2,34 mmol) para dar el compuesto del título (0,728 g, 86 %) en forma de un sólido de color castaño después del tratamiento.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 0,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,40 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 10,83 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6)) δ 20,44, 55,39, 103,91, 115,32, 120,43, 122,91, 125,02, 127,20, 128,84, 133,17, 134,29, 135,78, 140,72, 140,95, 145,60, 148,03, 157,24, 162,66, 164,31, 167,69 (1 faltante).
45
4-Hidroxi-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT04-89
imagen309
Una mezcla de 4-acetoxi-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,20 g, 0,464 mmol) e hidróxido potásico (0,081 g, 1,45 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (3:2 de Hexano/THF) para dar el compuesto del título (0,052 g, 29 %) en forma de un sólido de color amarillo.
5 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,17 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 10,57 (s, 1 H), 11,84 (s a, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,28, 103,88, 115,21, 119,15, 120,23, 122,77, 124,95, 125,49, 127,01, 128,33, 134,85, 134,94, 135,63, 141,03, 147,94, 155,36, 157,09, 163,06, 164,20.
Metoxi-amidas Fluoradas
2-Trifluorometil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida 15 Libro Nº: SK2033-50
imagen310
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,06 g, 0,23 mmol) y cloruro de 2-trifluorometilbenzoílo (0,054 g, 0,26 mmol) en piridina seca (7,5 ml) para dar el compuesto del título (0,093 g, 93 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,69-7,58 (m, 3H), 7,79-7,83 (m, 1 H), 7,87-7,89 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,04 (d,, J = 8,2 Hz, 2H)" 10,87 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ
25 56,19, 105,32, 116,29, 120,33, 123,66, 124,23 (c, JCF = 274 Hz), 126,30 (c, JCF = 31,1 Hz), 126,86 (c, JCF = 4,6 Hz), 128,12, 128,96, 129,02, 130,71, 133,15, 136,32, 141,68, 148,53, 157,85, 164,71, 166,29 (1 faltante).
3-Trifluorometil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SK2033-49
imagen311
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol
35 (0,06 g, 0,23 mmol) y cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo (0,054 g, 0,26 mmol) en piridina seca (7,5 ml) para dar el compuesto del título (0,085 g, 85 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 7,11 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97-7,99 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,18, 105,32, 116,29, 121,09, 123,64, 124,42 (c, JCF = 272,5 Hz), 124,81 (c, JCF = 3,9 Hz), 127,99, 128,79, 128,99, 129,66 (c, JCF = 32,7 Hz), 130,23, 132,42, 135,98, 136,32, 141,72, 148,53, 157,85, 164,73, 164,75.
4-Trifluorometil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
45
Libro Nº: SK2033-47
imagen312
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol
(0,06 g, 0,23 mmol) y cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo (38 µl, 0,054 g, 0,26 mmol) en piridina seca (8 ml) para dar el compuesto del título (0,093 g, 93 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85-7,97 (m, 3H), 7,97-8,07 (m, 4H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 10,75 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,20, 105,33, 114,06, 116,31, 121,04, 123,65, 124,35 (c, JCF= 272,4 Hz), 125,91 (c, JCF = 3,9 Hz), 127,98, 128,79, 129,01, 129,17, 131,99 (c, JCF = 31,9 Hz), 136,32, 141,69, 148,51, 157,85, 164,75.
3-Trifluorometil-N-[4-(6-metoxi-1;3-benzotiazol-2-il)fenil]-4-(metoxi)benzamida Libro Nº: SKT04-155
imagen313
15 Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,5 g, 1,95 mmol) y cloruro de 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoílo (0,47 g, 1,95 mmol) en piridina seca (15 ml) para dar el compuesto del título (0,77 g, 87 %) en forma de cristales plumosos de color amarillo pálido después del tratamiento y la recristalización en ácido acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,06 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 10,5 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,46, 56,01, 103,94, 111,47, 115,33, 117,49 (c, JCF = 31,2 Hz), 120,40, 122,93, 123,12 (c, JCF = 273 Hz), 126,27, 126,87 (c, JCF = 3,9 Hz), 127,23, 128,49, 133,62, 135,81, 141,25, 148,10, 157,27, 159,55, 164,24, 164,62.
25
2-Trifluorometil-N-[4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4-(metoxi)benzamida
Libro Nº: SKT05-7
imagen314
Una mezcla agitada de ácido 4-metoxi-2-trifluorometilbenzoico (0,50 g, 2,27 mmol) y cloruro de tionilo (9 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento
35 Amida usando el cloruro de 4-metoxi-5-trifluorometilbenzoílo en bruto y 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,58 g, 2,27 mmol) en piridina seca (15 ml) para dar el compuesto del título (0,478 g, 46 %) en forma de agujas de color amarillo pálido después del tratamiento y la recristalización en ácido acético.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,647,77 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,81 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,35, 55,45, 103,91, 112,08 (c, JCF = 4,9 Hz), 115,26, 116,02, 119,65, 122,85, 122,99 (c, JCF = 274 Hz), 127,20, 128,04, 128,40 (c, JCF = 32 Hz), 128,45, 130,13, 135,71, 141,08, 148,02, 157,16, 159,91, 164,32, 165,64.
45 2-Metoxi-N-[4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-5-(trifluorometoxi)benzamida
Libro Nº: SKT05-9
imagen315
Una mezcla agitada de ácido 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzoico (0,50 g, 2,12 mmol) y cloruro de tionilo (9 ml) se
calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,54 g, 2,12 mmol) en piridina seca (15 ml) para dar el compuesto del título (0,607 g, 60 %) en forma de cristales de color amarillo pálido después
5 de la recristalización en dioxano.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,59 (s a, 1 H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,90 (d,J = 8,5 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,55 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,82, 56,91, 104,14, 112,80, 115,63, 120,40, 120,52 (c, JCF = 258 Hz), 122,77, 123,52, 125,33, 126,14, 128,10, 129,73, 136,33, 140,11, 143,38, 148,69, 155,50, 157,69, 161,73, 165,00.
N-[3-Trifluorometil-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4-(metoxi)benzamida
15 Libro Nº: SKT04-173
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 2-(4-amino-2-trifluorometil fenil)-6metoxibenzotiazol (0,10 g, 0,31 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoílo (0,053 g, 0,31 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (0,12 g, 85 %) en forma de un sólido de color crema después del tratamiento y la recristalización en ácido acético.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,36
25 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,21 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,56, 55,88, 103,61, 114,15, 116,00, 118,11 (c, JCF= 4,9 Hz), 122,45, 123,32 (c, JCF = 274 Hz), 124,22, 126,14, 127,94, 129,15, 129,69 (c, JCF = 31 Hz), 133,36, 137,63, 139,84, 147,92, 157,99, 161,81, 162,95, 165,49.
2-Metoxi-N-[3-metoxi-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-5-(trifluorometoxi)benzamida
Libro Nº: SKT05-33
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35 Una mezcla agitada de ácido 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzoico (0,248 g, 1,05 mmol) y cloruro de tionilo (4 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 3-metoxi-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)anilina (0,30 g, 1,05 mmol) en piridina seca (8 ml) para dar el compuesto del título (0,389 g, 73 %) en forma de un sólido casi incoloro después del tratamiento y la recristalización en ácido acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,55 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=
45 2,4 Hz, 1 H), 7,76 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 10,48 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,79 (2 x C), 56,89, 103,46, 103,63, 112,26, 112,80, 115,41, 118,37, 120,51 (c, JCF = 258 Hz), 122,68, 123,00, 125,21, 126,20, 129,23, 137,29, 141,02, 143,34, 146,78, 155,52, 157,21, 157,72, 160,59, 161,85.
2-Trifluorometil-N-[3-metoxi-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4-(metoxi)benzamida
Libro Nº: SKT05-31
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Una mezcla agitada de ácido 4-metoxi-2-trifluorometilbenzoico (0,23 g, 1,05 mmol) y cloruro de tionilo (4 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de reactivo se retiró a presión
5 reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 3-metoxi-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)anilina (0,30 g, 1,05 mmol) en piridina seca (8 ml) para dar el compuesto del título (0,398 g, 78 %) en forma de cristales plumoso de color amarillo muy pálido después del tratamiento y la recristalización en ácido acético.
1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,49 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,95 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 9,98 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,49 (2 x C), 55,57, 102,90, 103,22, 112,10, 112,28 (c, JCF = 5 Hz), 115,19, 116,06, 117,32, 122,55, 123,14 (c, JCF = 274 Hz), 128,19, 128,76 (c, JCF = 32 Hz), 128,84, 130,29, 136,76, 142,15, 146,17, 156,90, 157,13, 160,13, 160,25, 166,00.
15
2-Trifluorometil-N-[2-metoxi-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4-(metoxi)benzamida
Libro Nº: SKT05-21
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Una mezcla agitada de ácido 4-metoxi-2-trifluorometilbenzoico (0,15 g, 0,69 mmol) y cloruro de tionilo (4 ml) se calentó a reflujo durante 3,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento
25 Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 3-metoxi-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)anilina (0,20 g, 0,69 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (0,13 g, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,57 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,61 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 9,73 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,40, 55,46, 55,74, 103,92, 108,01, 112,32 (c, JCF = 3,9 Hz), 115,23, 116,33, 119,81, 120,16, 122,88, 122,97 (c, JCF = 273 Hz), 127,40, 128,14 (c, JCF = 32 Hz), 129,23, 129,37, 130,21, 135,75, 147,79, 148,81, 157,24, 160,13, 164,34, 165,31.
35 3-Trifluorometil-N-[2-metoxi-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4-(metoxi)benzamida
Libro Nº: SKT04-175
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 2-(4-amino-3-metoxifenil)-6metoxibenzotiazol (0,13 g, 0,45 mmol) y cloruro de 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoílo (0,11 g, 0,45 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (0,18 g, 79 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la recristalización en ácido acético.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1 H), 8,58 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,83, 56,32 (2 x C), 104,17, 107,96, 111,98, 115,69, 119,05 (c, JCF = 32 Hz), 119,56, 121,16, 123,12 (c, JCF = 273 Hz), 123,44, 126,55 (c, JCF = 4,9 Hz), 126,68, 129,37, 129,88, 132,55, 136,33, 148,30, 148,45, 157,75, 160,25, 163,62, 165,30.
4-Nitro-3-trifluorometil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SKT02-103
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Una mezcla de ácido 4-nitro-3-trifluorometilbenzoico (0,46 g, 1,95 mmol) y cloruro de tionilo (0,47 g, 4,0 mmol) en cloroformo (5 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo y el disolvente se retiraron a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se
10 preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida anterior usando el cloruro de ácido en bruto y 2-(4aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,50 g, 1,95 mmol) en piridina seca (25 ml) para dar el compuesto del título (0,84 g, 91 %) en forma de un sólido de color naranja después del tratamiento.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 2,1, 8,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,92 (d, J =
15 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 10,94 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,23, 105,42, 116,26, 121,24, 121,88 (c, JCF =33,5 Hz), 122,37 (c, JCF = 274 Hz), 123,67, 126,13, 127,86 (c, JCF = 5,4 Hz), 127,99, 129,45, 134,37, 136,39, 139,16, 141,28, 148,60, 149,24, 157,95, 163,12, 164,64.
20 4-Nitro-3-trifluorometil-N-[4-(6-(2-dimetilaminoetoxi)-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT03-171
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25 A una mezcla agitada de 4-nitro-3-trifluorometil-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,05 g, 0,109 mmol), trifenilfosfina (0,043 g, 0,163 mmol) y N,N-dimetiletanolamina (0,015 g, 0,163 mmol) en THF seco (5 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota DIAD (0,033 g, 0,163 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h y después se dejó aumentar a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión
30 reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc seguido de 3:1 de EtOAc/MeOH) para dar el compuesto del título (0,029 g, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 6H), 2,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,14 (dd, J= 8,5, 2,7 Hz, 1 H), 7,75 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,36 35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
N-[4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3-{2-(dimetilamino)etoxi}fenil]-4-fluoro-3-nitrobenzamida
Libro Nº: SKT04-163
40
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Una mezcla de ácido 4-nitro-3-trifluorometilbenzoico (0,030 g, 0,128 mmol) y cloruro de tionilo (1,5 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo se retiró a
45 presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 4-(1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(dimetilamino)etoxi]anilina (0,040 g, 0,128 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (0,045 g, 66 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (12:1 de DCM/MeOH).
50 IR 3437, 3058, 2951, 2831, 2784, 1681, 1602, 1540, 1460, 1429, 1359, 1320, 1253, 1184, 1145, 1047, 967, 923, 856, 760, 731 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ2,39 (s, 6H), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,81-7,87 (m, 3H), 7,97 (d, J = 8,2, Hz, 1H), 8,11 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
4-Nitro-2-trifluorometil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SKT01-137
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Una mezcla de ácido 4-nitro-2-trifluorometilbenzoico (0,50 g, 2,13 mmol) y cloruro de tionilo (0,46 g, 3,83 mmol) en cloroformo (5 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo y el disolvente se retiraron a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 2-(4aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,54 g, 2,13 mmol) en piridina seca (20 ml) para dar el compuesto del título (0,84 g,
15 83 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 7,09 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,51 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1 H);13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,54, 103,97, 115,46, 120,13, 121,58, 122,23 (c, JCF = 274 Hz), 123,11, 126,62, 127,52, 128,71 (c, JCF = 33 Hz), 129,42, 130,24, 135,97, 140,32, 141,31, 147,61, 148,20, 157,43, 163,86, 164,40.
4-Amino-3-trifluorometil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
25 Libro Nº: SKT01-157
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Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 4-nitro-3-trifluorometil-N-[4-(6metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,35 g, 0,74 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (1,33 g, 5,91 mmol) en EtOH (7 ml) para dar el compuesto del título (0,24 g, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (3:2 de Hexano/EtOAc).
IR 3385, 3328, 3069, 2939, 2837, 1661, 1607, 1523, 1488, 1463, 1437, 1407, 1314, 1264, 1225, 1173, 1137, 1056,
35 1027, 968, 829 cm-1 . 1H RMN (250, MHz, acetona-d6) δ 3,94 (s, 3H), 5,88 (s a, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 5H), 8,16 (s, 1H), 9,72 (s, 1 H).
4-Amino-2-trifluorometil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-149
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Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 4-nitro-2-trifluorometil-N-[4-(6
45 metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,50 g, 1,05 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (1,90 g, 8,40 mmol) en EtOH (8 ml) para dar el compuesto del título (0,32 g, 69 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc).
IR 3365-3050 (a), 3446, 3261, 3007, 2966, 2936, 2831, 1660, 1631, 1607, 1530, 1490, 1464, 1406, 1325, 1266, 1225, 1168, 1122, 1045, 1024, 969, 831 cm-1 . 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (s, 3H), 5,62 (s a, 2H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79-7,92 (m, 4H), 7,96 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H).
4-Dimetilamino-3-trifluorometil-N-[4-(6-metoxilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
55
Libro Nº: SKT02-31
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5 Se preparó como se ha descrito en la sección Aminación usando cianoborohidruro sódico (71 mg, 1,13 mmol), 4amino-3-trifluorometil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (100 mg, 0,226 mmol) y paraformaldehído (68 mg, 2,26 mmol) en AcOH (3 ml) para dar el compuesto del título (54 mg, 51 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,91 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91-7,96 (m, 3H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 44,44, 55,84, 104,20, 115,66, 120,26, 120,41, 121,51 (c, JCF = 30,3 Hz), 123,50,124,08 (c, JCF = 273,4 Hz), 126,37, 127,74 (c, JCF = 5,9 Hz), 128,11, 129,77, 131,22; 136,33, 140,05, 148,61, 155,33, 157,72, 164,40, 164,97.
15
4-Dimetilamino-2-trifluorometil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-159
imagen328
Se preparó como se ha descrito en la sección Aminación usando cianoborohidruro sódico (66 mg, 1,05 mmol), 4amino-2-trifluorometil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (100 mg, 0,226 mmol) y paraformaldehído (63 mg, 2,11 mmol) en AcOH (3 ml) para dar el compuesto del título (39 mg, 37 %) en forma de un sólido incoloro
25 después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,57 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 40,24, 56,25, 105,49, 109,20 (c, JCF = 5,4 Hz), 114,41, 116,18, 120,25, 122,91, 123,60, 124,45 (c, JCF = 274 Hz), 127,99, 128,07 (c, JCF = 30,4 Hz), 128,58, 130,59, 136,32, 142,29, 148,63, 151,35, 157,89, 164,87, 166,74.
4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
35 Libro Nº: SKT02-25
imagen329
Una mezcla de ácido 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (0,30 g, 1,35 mmol) y cloruro de tionilo (0,32 g, 2,72 mmol) en cloroformo (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo y el disolvente se retiraron a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 2-(4aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,34 g, 1,35 mmol) en piridina seca (15 ml) para dar el compuesto del título (0,56 g, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 4,82 (c, J= 9,0 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H). 7,91 (dist d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94-7,98 (m, 4H), 10,38 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,38 (c, JCF = 8 Hz), 65,21 (c, JCF = 34 Hz), 105,50 (c, JCF = 6 Hz), 115,19, 116,45, 121,12, 123,82, 124,55 (c, JCF = 278 Hz), 128,09, 128,74, 128,81, 130,50 (c, JCF= 6 Hz), 136,46, 142,32, 148,69, 158,00, 160,19, 165,10, 165,63.
4-(3,3,3-Trifluoropropoxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT03-39
imagen330
Una mezcla de ácido 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoico (0,.32 g, 1,39 mmol) y cloruro de tionilo (0,33 g, 2,78 mmol)
5 en cloroformo (5 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo y el disolvente se retiraron a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 2-(4aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,36 g, 1,39 mmol) en piridina seca (10 ml) para dar el compuesto del título (0,59 g, 90 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento.
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,74-2,83 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,92-7,99 (m, 6H), 10,33 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 33,40 (c, JCF = 27 Hz), 56,40, 61,85, 105,56, 114,85, 116,44, 121,85, 123,79, 127,34 (c, JCF = 277 Hz), 127,78, 128,09, 128,65, 130,47, 136,48, 142,48, 148,75, 158,01, 161,34, 165,07, 165,70.
15
4-(4,4,4-Trifluorobutoxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT02-169
imagen331
Una mezcla de ácido 4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzoico (0,20 g, 0,806 mmol) y cloruro de tionilo (0,42 g, 3,54 mmol) en cloroformo (5 ml) se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo y el disolvente se retiraron a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se
25 preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 2-(4aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,206 g, 0,806 mmol) en piridina seca (10 ml) para dar el compuesto del título (0,343 g, 87 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,89-1,96 (m, 2H), 2,33-2,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 7,04 (d, J
30 = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, Jn= 8,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,30 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 22,03 (c, JCF = 6,3 Hz), 29,97 (c, JCF = 28,05 Hz), 56,24, 66,60, 105,4,6, 114,66, 116,16, 120,86, 123,58, 127,38, 127,85, 128,05 (c, JCF = 276,4 Hz), 128,51, 130,21, 136,32, 142,32, 148,63, 157,86, 161,63, 164,89, 165,54.
35 Metoxi-Amidas Monohalo
4-Fluoro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT02-135
40
imagen332
Una mezcla de ácido 4-fluorobenzoico (0,20 g, 1,43 mmol) y cloruro de tionilo (0,93 g, 7,81 mmol) en cloroformo (5 ml) se calentó a reflujo durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de 45 reactivo y el disolvente se retiraron a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 2-(4-aminofenil)-6metoxibenzotiazol (0,36 g, 1,43 mmol) en piridina seca (15 ml) para dar el compuesto del título as (0,26 g, 48 %) en
forma de agujas incoloras después de la recristalización en EtOAc.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ3,85 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 2,1, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H), 10,55 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,22, 103,89, 114,73 (d, JCF = 21,5 Hz), 115,16, 120,01, 122,68, 126,93, 128,10, 130,03 (d, JCF = 8,8, Hz), 130,67 (d, JCF = 2,9 Hz), 135,53, 141,16, 147,86, 156,99, 163,97 (d, JCF = 251 Hz), 164,06, 164,38.
6-Fluoro-N-(4-[6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida Libro Nº: SKT04-137
imagen333
15 Una mezcla de ácido 6-fluoronicotínico (0,125 g, 0,647 mmol) y cloruro de tionilo (3 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,166 g, 0,647 mmol) en THF seco (5 ml) que contenía diisopropiletilamina (0,10 g, 0,776 mmol) para dar el compuesto del título (0,195 g, 79 %) en forma de cristales incoloros después del tratamiento y la recristalización en dioxano.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,80, (s, 3H), 7,07 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H), 8,47 (dt, J = 8,5, 2,7 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,67 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,40, 105,52, 110,22
25 (d, JCF = 37 Hz), 116,51, 121,14, 123,85, 128,20, 129,20, 129,77 (d, JCF = 3,8 Hz), 136,51, 141,79, 142,72 (d, JCF = 9,2 Hz), 148,58 (d, JCF = 16,8 Hz), 148,69, 158,04, 163,79, 164,90, 165,04 (d, JCF = 241 Hz).
6-Cloro-N-(4-[6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida
Libro Nº: SKT04-111
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol
35 (0,75 g, 2,93 mmol) y cloruro de 6-cloronicotinoílo (0,515 g, 2,93 mmol) en THF seco (20 ml) que contenía diisopropiletilamina (0,45 g, 3,52 mmol) para dar el compuesto del título (0,784 g, 68 %) en forma de cristales pequeños e incoloros después del tratamiento y la recristalización en dioxano.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,73 (s, 3H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 8,77, (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,22, 103,86, 115,21, 120,16, 122,76, 123,53, 127,00, 128,55, 129,14, 135,58, 138,39, 140,63, 147,86, 148,97, 153,08, 157,05, 162,68, 163,95.
6-Bromo-N-(4-[6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida
45
Libro Nº: SKT05-63
imagen335
A una solución de ácido 6-bromonicotínico (0,16 g, 0,78 mmol) en THF seco (5 ml) se le añadió en una atmósfera de argón 1,1'-carbonildiimidazol (0,13 g, 0,78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla de reacción se le añadió 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,2 g, 0,78 mmol) durante 2 min, la agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (30 ml) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et2O (50 ml) y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (0,101 g, 29 %) en forma de un sólido de color naranja.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (d,
5 J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,96 (s, 1 H), 10,78 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,17, 103,91, 115,18, 120,07, 122,69, 126,95, 127,32, 128,44, 129,42, 135,50, 138,02, 140,60, 144,14, 147,79, 149,31, 156,98, 162,71, 163,81.
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Boschelli y col. para el acoplamiento de ácido 6-bromonicotínico con N-metilpiperazina usando CDI.
4-Fluoro-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT03-99
15
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Una mezcla de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (0,36 g, 1,95 mmol) y cloruro de tionilo (0,93 g, 7,81 mmol) en cloroformo (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo y el disolvente se retiraron a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto, 2-(4aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,50 g, 1,95 mmol) y base de Hunig (0,28 g, 2,15 mmol) en THF seco (20 ml) para dar el compuesto del título (0,49 g, 59 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento.
25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,80 (s, 3H), 7,06 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 11,3, 8,9 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8:9 Hz, 2H), 8,3,6 (m, 1H), 8,72 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H) ; 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,38, 105,52, 116,48, 119,54 (d, JCF = 21 Hz), 121,30, 123,84, 126,53, 128,16, 129,33, 132,02 (d, JCF = 3,8 Hz), 136,42, 136,58, 137,31 (d, JCF = 8 Hz), 141,69, 148,72, 157,13 (d, JCF = 267 Hz), 158,06, 163,27, 164,87.
N-[4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3-metoxifenil]-4-fluoro-3-nitrobenzamida
Libro Nº: SKT04-127
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Una mezcla de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (0,062 g, 0,336 mmol) y cloruro de tionilo (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto, 2-(4-amino-2-metoxifenil)benzotiazol (0,086 g, 0,336 mmol) y base de Hunig (0,052 g, 0,403 mmol) en THF seco (5 ml) para dar el compuesto del título (0,105 g, 74 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,02 (s, 3H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,45-7,49 (m, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1 H),
45 7,73-7,78 (m, 2H), 9,97 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36-8,39 (m, 1H), 8,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1 H), 10,77 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 61,14, 108,85, 117,97, 122,11, 124,08 (d, JCF = 19,4 Hz), 126,89 (d, JCF = 10,9 Hz), 127,32 (d, JCF = 8,5 Hz), 129,80, 131,03, 131,35, 134,28, 136,44 (d, JCF = 3,9 Hz), 140,29, 141,05, 141,82 (d, JCF = 7,8 Hz), 147,69, 156,79, 161,72 (d, JCF = 267 Hz), 162,43, 167,07, 167,86.
N-[4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3-[2-{2-(2-metoxietoxi)etoxi}etoxi]fenil]-4-fluoro-3-nitrobenzamida
Libro Nº: SKT04-143
imagen338
Una mezcla de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (0,048 g, 0,257 mmol) y cloruro de tionilo (2 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo se retiró a presión
5 reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida anterior usando el cloruro de ácido en bruto, 4-(1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-{2-(2-metoxietoxi)etoxi}etoxi]anilina (0,10 g, 0,257 mmol) y base de Hunig (0,040 g, 0,308 mmol) en THF seco (5 ml) para dar el compuesto del título (0,140 g, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (EtOAc).
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,22 (s, 3H), 3,41-3,43 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,62-3,64 (m, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,04-4,06 (m, 2H), 4,42-4,44 (m, 2H), 7,45 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz 1 H), 7,82 (dd, J = 10,9, 9,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,44-8,48 (m, 1 H), 8,48 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,82 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), ; 13C RMN (100,5 MHz,
15 DMSO-d6) δ 58,44, 68,87, 69,15, 70,07, 70,35, 70,48, 71,69, 104,85, 113,38, 117,62, 119,39 (d, JCF = 21 Hz), 122,05, 122,59, 125,07, 126,28, 126,58, 129,63, 131,72 (d, JCF = 3,9 Hz), 135,76, 136,26 (d, JCF = 10 Hz), 137,10 (d, JCF = 7,7 Hz), 142,82, 152,02, 156,93, 156,98 (d, JCF = 267 Hz), 162,49, 163,14.
4-Cloro-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
20
Libro Nº: SKT03-93
imagen339
25 Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,50 g, 1,95 mmol), cloruro de 4-cloro-3-nitrobenzoílo (0,43 g, 1,95 mmol) y base de Hunig (0,28 g, 2,15 mmol) en THF seco (20 ml) para dar el compuesto del título (0,83 g, 97 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento.
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,00, dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 2H), 8,25 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,81 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,14, 103,92, 115,21, 120,13, 122,57, 124,50, 126,90, 128,28, 131,34, 132,44, 133,98, 135,38, 140,57, 146,87, 147,47, 156,96, 161,95, 163,84 (1 faltante).
35 4-Bromo-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT04-33
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40 Una mezcla de ácido 4-bromo-3-nitrobenzoico (0,24 g, 0,976 mmol) y cloruro de tionilo (5 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo y el disolvente se retiraron a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto, 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,25 g,
45 0,976 mmol) y base de Hunig (0,151 g, 1,17 mmol) en THF seco (10 ml) para dar el compuesto del título (0,368 g, 78 %) en forma de cristales pequeños de color amarillo después del tratamiento y la recristalización en DMF.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 10,80 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,39, 103,89, 1,15,32, 117,01, 120,44, 122,91, 124,53, 127,18, 128,92, 132,46, 134,71, 134,85, 135,77, 140,58, 148,03, 149,15, 157,24, 162,35, 164,24.
4-Yodo-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SKT04-29
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Una mezcla de ácido 4-yodo-3-nitrobenzoico (0,286 g, 0,976 mmol) y cloruro de tionilo (5 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo y el disolvente se
15 retiraron a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto, 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,25 g, 0,976 mmol) y base de Hunig (0,151 g, 1,17 mmol) en THF seco (10 ml) para dar el compuesto del título (0,403 g, 78 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94-7,99 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,78 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,29, 91,17, 103,88, 115,26, 120,33, 122,82, 123,86, 127,06, 128,73, 132,15, 135,35, 135,67, 140,58, 141,37, 147,94, 152,64, 157,13, 162,50, 164,06.
25 4-Dimetilamino-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT03-141
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Una mezcla de 4-fluoro-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,10 g, 0,237 mmol), clorhidrato de dimetilamina (0,039 g, 0,474 mmol) y carbonato potásico (0,085 g, 0,616 mmol) en DMSO (4 ml) y agua (1 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 d. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml), y el precipitado resultante se recogió por filtración. La purificación por cromatografía ultrarrápida (2:1)
35 EtOAc/Hexano dio el compuesto del título (0,029 g, 27 %) en forma de un sólido de color naranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,94 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), .7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8, 10 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 41,68, 55,31, 103,86, 115,19, 116,56, 120,12, 121,93, 122,77, 126,50, 127,03, 128,13, 132,44, 135,66, 136,31, 141,29, 147,15, 148,00, 157,09, 163,47, 164,34.
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Ermert y col. para la introducción del grupo dimetilamino por sustitución nucleófila en DMSO.
45 3,4-Dinitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT03-137
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Una mezcla de ácido 3,4-dinitrobenzoico (0,21 g, 0,976 mmol) y cloruro de tionilo (1 ml) en cloroformo (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto, 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,25 g,
5 0,976 mmol) en THF seco (20 ml) que contenía diisopropiletilamina (0,14 g, 1,07 mmol) para dar el compuesto del título (0,334 g, 76 %) en forma de un sólido de color naranja después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (EtOAc seguido de (1:1) EtOAc/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,43 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 11,08 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,18, 103,88, 115,21, 120,32, 122,74, 124,45, 125,21, 126,96, 128,83, 133,42, 135,55, 139,06, 140,25, 141,50, 143,19, 147,79, 157,02, 161,18, 163,75.
4-(2-Fluoroetoxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
15
Libro Nº: SKT03-75
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Una mezcla de ácido 4-(2-fluoroetoxi)benzoico (0,20 g, 1,11 mmol) y cloruro de tionilo (0,53 g, 4,44 mmol) en cloroformo (5 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo y el disolvente se retiraron a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 2-(4aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,28 g, 1,11 mmol) en piridina seca (10 ml) para dar el compuesto del título (0,34 g,
25 72 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,80 (s, 3H), 4,29 (dist d de t, JHF = 30 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 4,73 (dist d de t, JHF = 48 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91-7,98 (m, 6H), 10,33 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,40, 67,97 (d, JCF = 19 Hz), 82,70 (d, JCF = 167 Hz), 105,56, 114,86, 116,44, 121,04, 123,79, 127,63, 128,09, 128,64, 130,47, 136,47, 142,48, 148,73, 158,01, 161,65, 165,08, 165,75; LRMS (ESI-) 421 (M+-H, 100 %).
4-(2-Hidroxietoxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
35 Libro Nº: SKT03-33
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Una mezcla de 4-hidroxi-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,20 g, 0,53 mmol), cloroetanol (0,064 g, 0,80 mmol) y carbonato potásico (0,26 g, 1,86 mmol) se calentó a 100 ºC en DMF seca (10 ml) durante 18 h. En refrigeración a temperatura ambiente, se añadió agua (30 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (7 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 ml) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,17 g, 76 %) en forma de un sólido incoloro.
45 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,70 (c, J = 4,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,87 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,937,98 (m, 6H), 10,33 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,40, 60,11, 70,48, 105,56, 114,78, 116,42, 121,00, 123,78, 127,18, 128,06, 128,59, 130,43, 136,47, 142,56, 148,75, 158,00, 162,25, 165,09, 165,79.
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Zhang y col. para la reacción de compuestos fenólicos con cloroalcoholes.
4-Dimetilamino-N-[4-(6-(2-hidroxietoxi)-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
55 Libro Nº: SKT03-19
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Una mezcla de (4-dimetilamino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,20 g, 0,51 mmol), cloroetanol ( 0,05 g, 0,62 mmol) y carbonato potásico (0,23 g, 1,63 mmol) se calentó a 100 ºC en DMF seca (10 ml) durante 18 h.
5 En refrigeración a temperatura ambiente, se añadió agua (30 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (7 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 ml) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,117 g, 53 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,96 (s, 6H), 3,71 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,86 (s a, 1 H), 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,93 (m, 4H), 10,08 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 39,50, 59,55, 69,79, 104,70, 110,21, 115,58, 119,77, 120,55, 122,60, 126,89, 127,40, 128,98, 135,44, 141,85, 147,88, 152,04, 156,39, 164,32, 165,39.
15 Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Zhang y col. para la reacción de compuestos fenólicos con cloroalcoholes.
4-Fluoro-3-trifluorometil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT05-37
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Una mezcla de ácido 4-fluoro-3-trifluorometilbenzoico (0,32 g, 1,56 mmol) y cloruro de tionilo (5 ml) se calentó a
25 reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,40 g, 1,56 mmol) en piridina seca (12 ml) para dar el compuesto del título (0,502 g, 72 %) en forma de un sólido incoloro después de la recristalización en AcOH.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,30-8-.43 (m, 1H), 10,71 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,22, 105,42, 116,21, 117,13 (d de c, JCF = 32,7, 13,3 Hz), 117,99 (d, JCF = 21,0 Hz), 121,14, 122,84 (c, JCF = 272,5 Hz), 123,63, 127,54 (d de c, JCF = 4,6, 1,5 Hz), 127,92, 129,14, 131,97 (d,
35 JCF = 3,8 Hz), 135,58 (d, JCF = 10,1 Hz), 136,37, 141,60, 148,61, 157,92, 161,19 (d de c, JCF = 258,5, 1,6 Hz), 163,74, 164,71.
Hidroxi-Amidas No Fluoradas
2-Amino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-101
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 2-amino-N-[4-(6-metoxi benzotiazol-2-il)-fenil]benzamida (50 mg, 0,13 mmol) en DCM seco (3 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 0,67 ml, 0,67 mmol) para dar el compuesto del título (31 mg, 64 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (6:1 de Et2O/Hexano).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,42 (s a, 2H), 6,65 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 9,89 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,25, 115,16, 115,31, 116,46, 116,91, 120,96, 123,65, 127,69, 128,50, 129,29, 132,85, 136,26, 142,13, 147,69, 150,38, 156,04, 163,75, 168,48.
3-Amino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SKT01-77
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 3-amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]benzamida (50 mg, 0,13 mmol) en DCM seco (3 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 0,67 ml, 0,67 mmol) para dar el compuesto del título (29 mg, 60 %) en forma de un sólido de color pardo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc seguido de EtOAc).
15 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 5,37 (s, 2H), 6,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,07-7,20 (m, 3H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93-8,00 (m, 4H), 9,92 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, DMSO-d6) δ 106,80, 112,92, 114,87, 116,04, 117,19, 135,65, 123,21, 147,20, 155,60, 128,88, 163,35, 166,72, 141,71, 147,20, 148,85, 155,60, 163,35, 166,72
4-Amino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-57
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25 Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 4-amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]benzamida (50 mg, 0,13 mmol) en DCM seco (3 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 0,67 ml, 0,67 mmol) para dar el compuesto del título (27 mg, 56 %) en forma de un sólido de color castaño después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc seguido de EtOAc).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 5,84 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,95 (s a, 4H), 9,90 (s ma, 1H), 10,05 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 106,17, 112,65, 115,54, 119,82, 121,00, 122,60, 126,79, 127,48, 129,15, 135,38, 141,64, 146,88, 151,51, 155,11, 163,30, 165,56.
35
2-Dimetilamino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT01-111
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 2-dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)fenil]-benzamida (40 mg, 0,09 mmol) en DCM seco (3 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 0,5 ml, 0,5 mmol) para dar el compuesto del título (23 mg, 59 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía
45 ultrarrápida (4:1 de DCM/EtOAc seguido de EtOAc)
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,82 (s, 6H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,74 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,78 -7,85 (m, 3H), 7,85-7,95 (m, 2H), 9,69 (s, 1H), 11,81 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 44,88, 107,08, 116,46, 119,91, 120,32, 123,21, 123,58, 127,73, 127,98, 129,00, 130,88, 132,48, 136,35, 141,74, 147,85, 152,12, 156,14, 163,74, 165,87.
4-Dimetilamino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT02-177
imagen352
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 4-dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)fenil]-benzamida (0,50 g, 1,24 mmol) en DCM seco (50 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 6,2 ml, 6,2 mmol) para dar el compuesto del título (0,45 g, 93 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (4:1 de DCM/EtOAc seguido de EtOAc).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,00 (s, 6H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92-8,02 (m, 5H), 10,07 (s, 1H), 10,24 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 40,59, 107,23, 111,20, 116,50, 120,68, 121,07, 123,51, 127,61, 128,10, 129,87, 136,11, 142,63, 147,57, 152,98, 156,21, 163,68, 165,85
Hidroxi-Amidas Fluoradas
4-Nitro-3-trifluorometil-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SKT03-7
imagen353
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 4-nitro-3-trifluorometil-N-[4-(6metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,10 g, 0,21 mmol) en DCM seco (10 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 1,1 ml, 1,1 mmol) para dar el compuesto del título (0,07 g, 71 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (3:1 de EtOAc/Hexano).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,93 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H), 8,30 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,86 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,46, 116,74, 121,20, 121,35, 122,01 (c, J = 33 Hz), 123,92, 126,44, 128,09, 129,69, 134,65, 136,52, 139,39, 141,32, 147,82, 149,38, 156,33, 163,41, 163,66 (1 faltante).
4-Amino-3-trifluorometil-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT02-45
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 4-amino-3-trifluorometil-N-[4-(6metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,30 g, 0,68 mmol) en DCM seco (10 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 5,42 ml, 5,42 mmol) para dar el compuesto del título (0,064 g, 22 %) en forma de un sólido de color naranja después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (3:1 de DCM/EtOAc).
IR 3610-2880 (a), 3378, 3259, 1650, 1611, 1525, 1502, 1486; 1456, 1439, 1406, 1318, 1277, 1243, 1181, 1144, 1110, 1051, 974, 907, 832 cm-1; 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 5,85 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98-8,08 (m, 5H), 8,16 (s, 1H), 8,81 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H);.
4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT02-149
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-[4-(6metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,20 g, 0,437 mmol) en DCM seco (15 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 2,18 ml, 2,18 mmol) para dar el compuesto del título (0,174 g, 89 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (3:1 de EtOAc/Hexano).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 4,90 (c, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95-8,04 (m, 6H), 9,86 (s, 1H), 10,42 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 64,81 (c, JCF = 35 Hz), 106,24, 113,94, 115,63, 120,10, 122,74, 123,07 (c, JCF = 278 Hz), 126,95, 128,30, 128,36, 129,62, 135,63, 141,19, 147,12, 155,28, 159,27, 163,28, 164,90.
4-(3,3,3-Trifluoropropoxi)-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SKT03-41
imagen356
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 4-(3,3,3-trifluoropropoxi)-N-[4-(6metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,30 g, 0,63 mmol) en DCM seco (30 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 3,2 ml, 3,2 mmol) para dar el compuesto del título (0,103 g, 35 %) en forma de un sólido de color naranja pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,74-2,83 (m, 2H), 4,26 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,91-7,97 (m, 6H), 9,81 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 33,22 (c, JCF = 28 Hz), 60,67 (c, JCF = 3,9 Hz), 106,27, 113,61, 115,63, 120,10,
25 122,76, 125,73 (c, JCF = 276 Hz), 126,96, 127,31, 128,27, 129,54, 135,64, 141,26, 147,16, 155,28, 160,36, 163,34, 165,14.
4-(4,4,4-Trifluorobutoxi)-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT02-171
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 4-(4,4,4-trifluorobutoxi)-N-[4-(6
35 metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,10 g, 0,206 mmol) en DCM seco (10 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 1,0 ml, 1,0 mmol) para dar el compuesto del título (17 mg g, 17 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento, cromatografía ultrarrápida (3:1 de EtOAc/Hexano) y la recristalización en EtOAc.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,94-2,01 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 4,13 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,08 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,39 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,91-8,05 (m., 6H), 9,84 (s, 1H), 10,35 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 22,01 (c, JCF = 3,1 Hz), 29,95 (c, JCF = 28,0 Hz), 66,60, 107,24, 114,69, 116,53, 120,94, 123,64, 127,34, 127,73, 128,04 (c, JCF = 276 Hz), 128,68, 130,20, 136,27, 142,06, 147,70, 156,03, 161,63, 163,79, 165,63.
45 2-Hidroxi-N-[3-hidroxi-4-(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-5-(trifluorometoxi)benzamida
Libro Nº: SKT05-39
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 2-metoxi-N-[3-metoxi-4-(6-metoxi-1,3benzotiazol-2-il)fenil]-5-(trifluorometoxi)benzamida (0,30 g, 0,595 mmol) en DCM seco (12 ml) y BBr3 (1,0 M en DCM, 1,9 ml, 1,9 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota más cantidad de BBr3 (1,0 M en DCM, 1,9 ml, 1,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 d para dar el compuesto del título (88 mg, 32 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (4:2:0,3 de Hexano/EtOAc/MeOH).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,98 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H), 10,54 (s, 1 H), 11,68 (s, 1H), 11,2-12,2 (s a, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) 106,96, 108,30, 112,56, 114,88, 116,55, 119,08, 120,39, 120,70 (c, JCF = 255 Hz), 122,50, 122,91, 126,76, 129,05, 135,54, 140,87, 141,67, 145,45, 155,96, 156,69, 157,00, 162,73, 164,92.
4-Fluoro-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT02-163
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15 Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 4-fluoro-N-[4-(6-metoxibenzo tiazol-2-il)-fenil]benzamida (100 mg, 0,26 mmol) en DCM seco (10 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 1,3 ml, 1,3 mmol) para dar el compuesto del título (96 mg, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,93 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 106,30, 114,86 (d, JCF = 22,5 Hz), 115,69, 120,23, 122,80, 127,04, 128,56, 130,12 (d, JCF = 8,8 Hz), 130,84 (d, JCF = 1,9 Hz), 135,71, 141,03, 147,18, 155,33, 163,34, 164,21
25 (d, JCF = 252 Hz), 164,74.
El compuesto del título se expone en el documento WO 2006/014382.
2-Trifluorometil-N-[4-(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4-(hidroxi)benzamida
Libro Nº: SKT05-17
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35 Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 2-trifluorometil-N-[4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol2-il)fenil]-4-(metoxi)benzamida (0,30 g, 0,655 mmol) en DCM seco (15 ml) y BBr3 (1,0 M en DCM, 1,4 ml, 1,4 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de argón. La agitación continuó a -78 ºC durante 1 h, y después la mezcla de reacción se dejó aumentar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió un volumen adicional de BBr3 (1,0 M en DCM, 1,4 ml, 1,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h para dar el compuesto del título (0,175 g, 62 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (15:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1H), 7,41 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,60-10,64 (s
45 ma, 2H), 10,70 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 106,16, 112,96 (c, JCF = 3,9 Hz), 115,55, 117,77, 119,43, 122,71, 123,04 (c, JCF = 274 Hz), 126,37, 126,93, 128,04 (c, JCF = 32 Hz), 128,31, 129,99, 135,52, 140,98, 147,01, 155,25, 158,48, 162,94, 165,78.
Síntesis de 2-hidroxi-N-[4-(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-5-(trifluorometoxi)benzamida
Libro Nº: SKT05-13
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55 Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando (2-metoxi-N-[4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2il)fenil]-5-(trifluorometoxi)benzamida (0,30 g, 0,633 mmol) en DCM seco (15 ml) y BBr3 (1,0 M en DCM, 1,4 ml, 1,4 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de argón. Se añadió un volumen adicional de BBr3 (1,0 M en DCM, 1,4 ml, 1,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h para dar el compuesto del título (0,255 g, 90 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (10:1 de DCM/MeOH).
5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,93 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,39-7,42 (m, 1 H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,83 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 11,35-12,08 (s ma, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,44, 116,73, 119,21, 120,65, 120,85 (c, JCF = 256 Hz,), 121,39, 122,79, 123,94, 127,10, 128,10, 129,50, 136,50, 140,92, 140,99, 147,82, 156,31, 156,87, 163,69, 165,09.
4-Hidroxi-N-[4-(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida
Libro Nº: SKT04-179
15
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando N-[3-trifluorometil-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol2-il)fenil]-4-(metoxi)benzamida (90 mg, 0,196 mmol) en DCM seco (5 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 0,413 ml, 0,413 mmol) a -78 ºC para dar el compuesto del título (68 mg, 81 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CD3OD) δ 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz,
25 CDCl3/DMSO-d6) δ 106,20, 115,32, 116,22, 118,31 (c, JCF = 2,9 Hz), 122,54, 123,54 (c, JCF = 274 Hz), 123,83, 125,41, 126,98, 128,87 (c, JCF = 31 Hz), 129,87, 132,86, 137,44, 141,06, 147,06, 155,69, 161,01, 161,17, 166,43.
4-Fluoro-3-nitro-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SKT03-129
imagen363
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 4-fluoro-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)
35 fenil]-benzamida (0,10 g, 0,24 mmol) en DCM seco (10 ml) y BBr3 (solución 1,0 M en DCM, 1,2 ml, 1,2 mmol) para dar el compuesto del título (0,062 g, 63 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/EtOAc, después 2:1:0,1 de EtOAc/Hexano/MeOH y finalmente eluyendo con 4:1 de EtOAc/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,40-8,45 (m, 1 H), 8,79 (dd, JHH = 1,2, JHF = 7,0 Hz, 1 H), 9,91 (s,1 H), 10,83 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 106,24,115,68, 118,18 (d, JCF = 21,5 Hz), 120,46, 122,77, 125,68, 126,90, 128,92, 131,16 (d, JCF = 3,9 Hz), 135,52 (d, JCF = 11,7 Hz), 135,61, 136,36 (d, JCF = 7,8 Hz), 140,43, 147,09, 155,33, 156,41 (JCF = 269 Hz), 162,18, 162,97.
45
Metil-Amidas No Fluoradas
N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SK696-32
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metilbenzotiazol 55 (1,0 g, 4,16 mmol) y cloruro de benzoílo (0,58 g, 4,16 mmol) en THF seco (10 ml) que contenía trietilamina (0,46 g, 4,58 mmol) para dar el compuesto del título (1,23 g, 86 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 7,34 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,59-7,63 (m, 1 H), 7,89-7,91 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 4H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,55 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21,47, 120,95, 122,19, 122,65, 128,12, 128,21, 128,45, 128,64, 128,87, 132,21, 135,00, 135,19, 135,48, 142,38, 152,32, 166,29, 166,32.
2-Nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SK2033-51
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metilbenzotiazol
15 (0,59 g, 2,45 mmol) y cloruro de 2-nitrobenzoílo (0,50 g, 2,69 mmol) en piridina seca (10 ml) para dar el compuesto del título (0,94 g, 98 %) en forma de cristales de color castaño después de la recristalización en 1,2-dicloroetano.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75-7,93 (m, 7H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,18 (d. J= 7,9 Hz, 1H), 10,99 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 21,15, 119,73, 121,11, 121,949, 123,83, 127,55, 128,98, 130,29, 132,76, 133,47, 134,48, 134,80, 141,08, 146,17, 151,68, 164,38, 165,80.
3-Nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SK2033-46
25
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metilbenzotiazol (0,5 g, 2,08 mmol) y cloruro de 3-nitrobenzoílo (0,77 g, 4,06 mmol) en piridina seca (10 ml) para dar el compuesto del título (0,75 g, 93 %) después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/EtOAc, después 1:1 de Hexano/EtOAc, después EtOAc).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,80-7,84 (m, 2H), 7,88 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,41, 8,43 (m, 2H), 8,80 (s, 1 H), 10,82 (s, 1H); 13C RMN
35 (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 21,1, 120,46, 121,09, 121,95, 122,46, 125,77, 127,38, 127,57, 128,73, 129,32, 134,49, 134,79, 136,00, 141,02, 147,60, 151,68, 163,31, 165,78.
4-Nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SK2033-67
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 1,2-dicloroetano 2-(4-aminofenil)-6
45 metilbenzotiazol (2,5 g, 10,4 mmol) y cloruro de 4-nitrobenzoílo (2,12 g, 11,4 mmol) en piridina seca (30 ml) para dar el compuesto del título (4,0 g, 99 %) en forma de agujas pequeñas de color castaño después de la recristalización en DMF/agua.
1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 1,79 (s, 3H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,96 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 20,98, 120,27, 121,05, 121,86, 122,91, 127,27, 127,48, 128,59, 12,8,89,
134,35, 134,65, 140,04, 140,94, 148,92, 151,60, 163,65, 165,53. Para referencia, véase Weisswange y col.
2-Amino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SK2033-55
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Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]benzamida (0,5 g, 1,28 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (1,45 g, 6,42 mmol) en EtOH (50 ml) para dar el compuesto del título (0,063 g, 14 %) en forma de agujas de color castaño después de la recristalización en EtOH.
15 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 6,40 (s, 2H), 6,57-6,63 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,30 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 21,40, 116,00, 116,22, 116,99, 120,46, 121,25, 122,17, 127,71 (C x 2), 128,55, 128,70, 132,40, 134,82, .134,94, 141,64, 148,98, 152,05, 166,49, 168,25.
3-Amino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SK2033-72
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25 Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 3-nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]benzamida (0,30 g, 0,77 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (1,39 g, 6,16 mmol) en EtOH (25 ml) para dar el compuesto del título (0,131 g, 47 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del análisis por cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,087,12 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,94 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,37 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 20,96, 113,13, 115,38, 117,03, 119,85, 121,02, 121,76, 127,17, 127,41, 127,79, 128,42, 134,29, 134,51, 135,49, 141,78, 147,83, 151,62, 165,76, 166,53.
35
4-Amino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: LS-T107
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Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 4-nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]benzamida (0,39 g, 1,0 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (1,13 g, 5,0 mmol) en EtOH (20 ml) para dar el compuesto del título (0,30 g, 83 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80-7,92 (m, 2H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,07 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 20,98, 112,73, 119,73, 121,02, 121,48, 121,73, 127,17, 127,38, 129,23, 134,29, 134,45, 142,18, 151,33, 151,65, 165,58, 165,87 (1 faltante).
2-Dimetilamino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Libro Nº: SKT01-5
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Se preparó como se ha descrito en la sección Aminación usando cianoborohidruro sódico (0,35 g, 5,55 mmol), 2amino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,40 g, 1,11 mmol) y paraformaldehído (0,34 g, 11,13 mmol) 5 en AcOH (10 ml) para dar el compuesto del título (0,312 g, 73 %) en forma de cristales de color amarillo pálido después de la recristalización en EtOH.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,48-7,55 (m,1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 8,08 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,28 (dd, J = 7,6, 1,5, Hz 1 H), 12,58 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,60, 45,60, 120,01, 120,57, 121,39, 122,43, 125,35, 127,40, 127,93, 128,41, 129,01, 131,76, 132,76, 135,04, 135,19, 141,34, 152,18, 164,31, 166,74 (1 faltante).
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Ono y col. para la dimetilación de compuestos anilina.
15 3-Dimetilamino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SK2033-93
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Se preparó como se ha descrito en la sección Aminación usando cianoborohidruro sódico (0,44 g, 6,95 mmol), 3amino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,50 g, 1,39 mmol) y paraformaldehído (0,42 g, 13,9 mmol) en AcOH (8 ml) para dar el compuesto del título (0,15 g, 28 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y
25 la cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,48 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,26 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,08 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,60, 40,54, 111,38, 113,91, 115,82, 120,02, 121,41, 122,52, 127,94, 128,33, 129,45, 129,60, 135,13, 135,26, 135,55, 140,50, 150,75, 152,29, 166,45, 166,63.
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Ono y col. para la dimetilación de compuestos anilina.
35 4-Dimetilamino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Libro Nº: SK2033-71
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Se preparó como se ha descrito en la sección Aminación usando cianoborohidruro sódico (0,44 g, 6,95 mmol), 4amino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,50 g, 1,39 mmol) y paraformaldehído (0,42 g, 13,9 mmol) en AcOH (8 ml) para dar el compuesto del título (0,04 g, 7 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (3:1 de Hexano/EtOAc).
45 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,847,92 (m, 4H), 7,98 (dist d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (dist d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,17 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 39,42, 110,04, 110,15, 119,64, 120,49, 120,99, 121,61, 127,03, 127,17, 127,31, 128,92, 129,06, 134,11, 134,31, 142,10, 151,50, 151,96, 165,22, 165,64.
Las condiciones de reacción empleadas se basaron en los métodos descritos por Ono y col. para la dimetilación de compuestos anilina.
3-Hidroxi-N-[4-(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]benzamida
55
Libro Nº: SK696-54
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A una solución agitada de ácido 3-hidroxibenzoico (0,69 g, 5,0 mmol) en 1:1 de THF/DCM (20 ml) se le añadió
5 cloruro de tionilo (0,65 g, 5,5 mmol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se transfirió mediante una cánula a una solución agitada de deshidrotiotoluidina (1,20 g, 5,0 mmol) en THF (20 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 h y después se dejó aumentar a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado de color amarillo se recogió por filtración al vacío y se lavó con THF y agua (600 ml). El sólido se secó a 80 ºC en la estufa durante 5 h para dar el compuesto del título (0,59 g, 33 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 9,69 (s a, 1 H), 10,38 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21,47, 115,14, 118,77, 119,23, 120,90, 122,16,
15 122,64, 128,09, 128,43, 128,57, 129,89, 134,99, 135,46, 136,61, 142,42, 152,33, 157,89, 166,33 (1 faltante).
3-(Metilamino)-N-[4-(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SK2033-94
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A una mezcla agitada de 3-amino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,50 g, 1,39 mmol) y paraformaldehído (0,059 g, 1,95 mmol) en MeOH (15 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota una solución de metóxido
25 sódico en MeOH (0,5 M, 3,9 ml, 1,95 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió borohidruro sódico (0,081 g, 2,09 mmol) y el calentamiento continuó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió una solución 1 M de NaOH (10 ml) seguido de la extracción con DCM (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido casi incoloro. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,096 g, 18 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 2,75 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 5,82 (c, J= 5,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 10,31 (s, 1 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO
35 d6) 21,47, 30,20, 111,07, 115,16, 115,47, 120,87, 122,19, 122,63, 128,09, 128,44, 129,27, 134,98, 135,46, 136,08, 142,56, 150,45, 152,33, 166,36, 167,100.
Intermedios Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol
2-Metil-6-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol
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Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (0,24 g, 2,11 mmol) y 2-bromo-4'-nitroacetofenona (0,5 g, 2,05 mmol) en EtOH
45 (20 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió bicarbonato sódico (200 mg, 2,38 mmol) y el calentamiento continuó durante 1 h. En refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (75 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (50:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,143 g, 26 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,45 (s, 3H), 6,49 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz), 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 13,20, 108,67, 111,25, 124,54, 125,67, 128,65, 141,43, 144,53, 146,37, 150,06.
55 4-(2-Metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)anilina
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Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-metil-6-(4,-nitrofenil) imidazo[2,1b][1,3]tiazol (0,10 g, 0,386 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0,69 g, 3,09 mmol) en EtOH (15 ml) para dar un sólido de color naranja pálido (66 mg, 75 %) después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,39 (s, 3H), 3,44 (s a, 2H), 6,70 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,47 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 14,09, 106,20, 115,15, 115,30, 125,04, 125,80, 126,25, 145,69, 146,98, 149,29.
3-Metil-6-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol
imagen378
Una mezcla de 2-amino-4-metiltiazol (0,24 g, 2,11 mmol) y 2-bromo-4'-nitroaceto fenona (0,5 g, 2,05 mmol) en EtOH (20 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió bicarbonato sódico (200 mg, 2,38 mmol) y el calentamiento continuó durante 1 h. En refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida y al residuo se le añadió DCM (75 ml). El material insoluble se recogió por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida (50:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,266 g, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,40 (s, 3H), 7,72 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz), 2H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 14,07, 112,53, 117,16, 124,54, 125,60, 127,20, 141,38, 143,56, 146,29, 149,82
4-(3-Metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)anilina
imagen379
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 3-metil-6-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol (0,20 g, 0,772 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0,87 g, 3,86 mmol) en EtOH (20 ml) para dar el compuesto del título (88 mg, 50 %) en forma de un sólido de color naranja pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,39 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 13,97, 107,10, 114,38, 117,08, 122,91, 124,78, 126,07, 146,98, 148,04, 148,22.
Compuestos Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol
4-(Dimetilamino)-N-[4-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)fenil]benzamida Libro Nº: SKT05-149
imagen380
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6il)anilina (53 mg, 0,231 mmol) y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo (42 mg, 0,231 mmol) en piridina seca (4 ml) para dar el compuesto del título (76 mg, 87 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (25:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 3,01(s, 6H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,81 (s, 4H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 13,31, 40,16, 107,21, 107,64, 111,22, 120,68, 121,53, 125,27, 128,59, 129,56, 129,65, 139,10, 146,74, 148,81, 152,82, 165,55.
4-(Dimetilamino)-N-[4-(3-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)fenil]benzamida Libro Nº: SKT05-143
imagen381
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(2-metilimidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-6il)anilina (68 mg, 0,297 mmol) y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo (55 mg, 0,297 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (74 mg, 66 %) en forma de un sólido incoloro, después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (25:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,77 (m, 4H), 7,88 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,08 (s, 1 H), 9,92 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 14,06, 40,17, 109,00, 111,22, 117,15, 120,66, 121,54, 125,17, 125,63, 129,56, 129,60, 139,00, 145,72, 148,55, 152,81, 165,54.
Intermedios Imidazo[1,2-a]pirimidina
Bromhidrato de 2-(4-Nitrofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
imagen382
Una mezcla de 2-aminopirimidina (0,40 g, 4,22 mmol) y 2-bromo-4'-nitroacetofenona (1,03 g, 4,22 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a ta durante 16 h. A la mezcla viscosa de color amarillo resultante se le añadió EtOAc (15 ml) y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con EtOAc (50 ml). Después del secado a alto vacío, se obtuvo un
25 sólido de color amarillo (0,67 g, 51 %).
IR 3107, 3073, 1601, 1522, 1508, 1345, 1313, 1241, 1209, 1110, 855, 799, 745 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,09 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,32 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,58 (s, 1 H), 8,59 (dd, J = 3,9, 1,9 Hz, 1 H), 8,99 (dd, J = 6,6, 1,9 Hz, 1H)
4-Imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina
imagen383
35 Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando bromhidrato de 2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2a]pirimidina (0,673 g, 2,18 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (2,46 g, 10,89 mmol) en EtOH (50 ml) para dar el compuesto del título (0,337 g, 74 %) en forma de un sólido de color naranja pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (4:1 de EtOAc/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 5,35 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95-7,00 (m, 1 H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,10 (s, 1 H), 8,41-8,44 (m, 1H), 8,86-8,89 (m, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 105,57, 108,98, 114,48, 121,50, 127,49, 134,86, 147,49, 148,58, 149,67, 149,83.
Compuestos Imidazo[1,2-a]pirimidina 45
4-(Dimetilamino)-N-(4-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilfenil)benzamida
Libro Nº: SKT05-95
imagen384
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina (80 mg, 0,381 mmol) y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo (70 mg, 0,381 mmol) en piridina seca (8 ml) cromatografía ultrarrápida (15:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (49 mg, 36 %) en forma de un sólido casi incoloro
55 después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (15:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,00 (s, 6H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,87-7,98 (m, 6H), 8,31 (s, 1H), 8,49 (s a, 1H), 8,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 40,15, 107,22, 109,15, 111,28, 120,73, 121,59, 126,46, 128,59, 129,62, 135,18, 140,34, 145,99, 148,55, 150,37, 152,95, 165,68
Intermedios Imidazo[1,2-a]piridina
2-(4-Nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina
imagen385
Una mezcla de 2-aminopiridina (0,20 g, 2,11 mmol) y 2-bromo-4'-nitroacetofenona (0,5 g, 2,05 mmol) en EtOH (25 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió bicarbonato sódico (88 mg, 1,05 mmol) y el calentamiento continuó durante 2 h. En refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (40 ml), se lavó con agua (40 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido de color pardo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (15:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,27 g, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 6,82-6,87 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,12-8,17 (m, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 112,07, 113,31, 117,46, 124,55, 126,28, 126,78, 127,67, 141,02, 142,53, 145,75, 147,02.
4-(Imidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina
imagen386
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,216 g, 0,90 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (1,02 g, 4,52 mmol) en EtOH (25 ml) para dar el compuesto del título (0,144 g, 76 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida
(9:1 de EtOAc/DCM).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (s a, 2H), 6,60 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,79 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,46 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,11, 112,06, 114,40, 116,52, 122,24, 124,46, 126,80, 127,07, 145,06, 146,26, 149,01
6-Metil-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina
imagen387
Una mezcla de 2-amino-5-picolina (0,88 g, 8,19 mmol) y 2-bromo-4'-nitroacetofenona (2,0 g, 8,19 mmol) en EtOH (50 ml) se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió bicarbonato sódico (840 mg, 9,99 mmol) y el calentamiento continuó durante 18 h. En refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,84 g, 40 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,34 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 111,74, 116,85, 122,60, 124,50, 124,92, 126,61, 129,29, 141,19, 142,34, 144,84, 146,87.
4-(6-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina
imagen388
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 6-metil-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,423 g, 1,67 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (1,89 g, 8,36 mmol) en EtOH (45 ml) para dar el compuesto del título (0,216 g, 58 %) en forma de un sólido de color naranja pálido, después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,29 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 6,74 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,47 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 17,47, 105,99, 113,97, 115,21, 120,74, 122,06, 123,24, 126,23, 126,79, 143,56, 145,25, 147,55.
6-Fluoro-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina
imagen389
A una mezcla agitada de 2-amino-5-fluoropiridina (0,80 g, 7,13 mmol) y bicarbonato sódico (0,60 g, 7,14 mmol) se le añadió una suspensión de 2-bromo-4'-bromoacetofenona (1,74 g, 7,13 mmol) en cloroformo (10 ml). La mezcla de reacción agitada se calentó a reflujo durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con cloroformo (2 x 40 ml). Después, el sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,596 g, 32 %) en forma de un sólido de color pardo.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,21 (m, 1H), 7,59-7,66 (m, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,07-8,10 (m, 3H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 113,43 (d, JCF = Hz), 114,30 (d, JCF = 42,0 Hz), 118,17 (d, JCF = 26,4 Hz), 118,23 (d, JCF = 10,2 Hz), 124,51, 126,77, 140,61, 143,66, 143:75 (d, JCF = Hz), 147,08, 153,26 (d, JCF = 233,6 Hz).
4-(6-Fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina
imagen390
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 6-fluoro-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,45 g, 1,75 mmol) y dicloruro de estaño (II) dihidrato (1,97 g, 8,75 mmol) en EtOH (25 ml) para dar el compuesto del título (0,325 g, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (4:1 de EtOAc/DCM).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 5,26 (s, 2H), 6,61 (d J= 8,2 Hz, 2H), 7,21-7,28 (m, 1 H), 7,51-7,60 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,12 (s, 1 H), 8,68 (s a, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 108,73 (d, JCF = 1,5 Hz), 113,48 (d, JCF = 41 Hz), 114,39, 115,90 (d, JCF = 25,7 Hz), 117,00 (d, JCF = 10,1 Hz), 121,90, 142,99, 147,63, 149,18, 152,80 (d, JCF = 231 Hz).
6-Yodo-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina
imagen391
A una mezcla agitada de 2-amino-5-yodopiridina (0,80 g, 3,64 mmol) y bicarbonato sódico (0,34 g, 3,99 mmol) se le añadió una suspensión de 2-bromo-4'-bromoacetofenona (0,89 g, 3,64 mmol) en cloroformo (15 ml). La mezcla de reacción agitada se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con cloroformo (2 x 40 ml), agua (40 ml) y después se secó a 90 ºC durante 24 h para dar el compuesto del título (0,827 g, 62 %) en forma de un sólido de color verde pálido.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (s, 2H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,96 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 77,10, 111,73, 118,66, 124,53, 126,88, 132,22, 133,78, 140,43, 142,73, 144,27, 147,13.
4-(6-Yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina
imagen392
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 6-yodo-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,45 g, 1,23 mmol) y dicloruro de estaño (II) dihidrato (1,39 g, 6,16 mmol) en EtOH (25 ml) para dar el compuesto del título (0,301 g, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo, después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (4:1 de EtOAc/DCM).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 5,27 (s, 2H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,04 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 75,32, 107,03, 114,40, 117,79, 121,57, 127,19, 131,37, 131,93, 143,66, 146,62, 149,28.
6-Metil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina Libro Nº: SK2033-32
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Una mezcla agitada de 2-amino-5-picolina (0,56 g, 5,22 mmol) y 2-bromoacetofenona (1,0 g, 5,02 mmol) en EtOH (50 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se añadió bicarbonato sódico (0,76 g, 9,04 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (70 ml) y se lavó con agua (40 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido de color naranja. Este sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,753 g, 70 %) en forma de un sólido de color naranja pálido.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,30 (s, 3H), 7,01 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 13C RMN(62,5 MHz, CDCl3) δ 18,09, 107,91, 116,75, 121,99, 123,36, 125,92, 127,80, 127,85, 128,72, 133,95, 144,73, 145,39.
2-Fluoroetil-p-toluenosulfonato
imagen394
A una solución agitada de 2-fluoroetanol (1,92 g, 29,97 mmol) en piridina seca (15 ml) en una atmósfera de argón a 0 ºC se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo durante 15 min, manteniendo la temperatura por debajo de 5 ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 4 h y después a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió hielo (15 g) seguido de agua (40 ml) y EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (30 ml), HCl 1 M (hasta que los extractos acuosos se hicieron ácidos), carbonato sódico al 10 % (2 x 30 ml) y salmuera (40 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (5,10 g, 78 %) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,44 (s, 3H), 4,25 (dist d de t, JHF = 27Hz, JHH = 4,3 Hz, 2H), 4,56 (dist d de t, JHF = 47 Hz, JHH = 4,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,68, 68,52 (d, JCF = 21,5 Hz), 80,57 (d, JCF = 174 Hz), 127,99, 129,98, 132,65, 145,21.
Compuestos Imidazo[1,2-a]piridina
4-(Dimetilamino)-N-[4-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT05-123
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (70 mg, 0,335 mmol) y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo (62 mg, 0,335 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (70 mg, 59 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,98 (s, 6H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 6,7, 0,7 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,31 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 9,93 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 40,16, 108,88, 111,23, 112,55, 116,91, 120,68, 121,49, 125,16, 126,22, 127,20, 129,10, 129,61, 139,81, 144,90, 145,23, 152,85, 165,62.
4-(Dimetilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-y)-fenil]benzamida Libro Nº: SKT05-93
imagen396
5 Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (70 mg, 0,314 mmol) y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo (58 mg, 0,314 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (63 mg, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,82-7,92 (m, 6H), 8,23 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 9,95 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 40,15, 108,62, 111,23, 116,26, 120,67, 121,44, 121,81, 124,60, 126,10, 128,23, 129,16, 129,60, 139,66, 144,24, 144,58, 152,85, 165,64.
15 N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-4-carboxamida
Libro Nº: SKT05-107
imagen397
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a] piridin-2-il)anilina (70 mg, 0,314 mmol) e clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo (56 mg, 0,314 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (92 mg, 89 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (10:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,87-7,89 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,27 (s, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,80 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 10,60 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 17,24, 107,80, 115,41, 120,12, 120,89, 121,09, 123,58, 125,30, 127,26, 129,46, 137,62, 141,48, 143,48, 143,58, 149,62, 163,30.
N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida
Libro Nº: SKT05-171
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (70 mg, 0,314 mmol) y clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (56 mg, 0,314 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (62 mg, 60 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (EtOAc seguido de 20:1 de EtOAc/MeOH).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 7,04 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,20 (s, 1 H), 8,25-8,27 (m, 2H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 9,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,48 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 18,17, 109,05, 116,59, 121,08, 122,02,
45 124,17, 124,83, 126,45, 128,45, 130,45, 131,27, 136,12, 138,93, 144,52, 144,63, 149,33, 152,76, 164,66.
N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-2-carboxamida
Libro Nº: SKT06-5
imagen399
A una suspensión agitada de ácido picolínico (56 mg, 0,45 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió cloruro de tionilo (2 ml) seguido de una gota de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después el exceso de
5 reactivo y el disolvente se retiraron a presión reducida para dar un sólido de color verde. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el sólido en bruto y 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2il)anilina (70 mg, 0,314 mmol) en piridina seca (4,5 ml) para dar el compuesto del título (65 mg, 44 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,05-8,11 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 10,74 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 108,81, 116,42, 120,80, 121,76, 122,77, 124,61, 126,29, 127,31, 128,16, 130,34, 138,17, 138,55, 144,38, 144,58, 148,87, 150,41, 162,84.
15 6-Fluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida
Libro Nº: SKT05-169
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Una suspensión agitada de ácido 6-fluoronicotínico (80 mg, 0,414 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Después, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar un sólido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el sólido en bruto y 4-(6-metilimidazo[1,2a]piridin-2-il)anilina (92 mg, 0,414 mmol) en THF seco (13 ml) y diisopropiletilamina (106 µl, 0,608 mmol) para dar el
25 compuesto del título (86 mg, 60 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (EtOAc).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 7,05 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,20 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,46 (dt, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 10,48 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 18,17, 109,06, 109,97, 110,34, 116,58, 121,11, 122,03, 124,84, 126,47, 128,47, 130,00 (d, JCF = 3,8 Hz), 130,51, 138,80, 142,58 (d, JCF = 9,1 Hz), 144,56 (d, JCF = 7,6 Hz), 148,42 (d, JCF = 16,0 Hz), 163,43, 164,95 (d, JCF = 239 Hz).
6-Fluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-2-carboxamida
35
Libro Nº: SKT06-53
imagen401
Una suspensión agitada de ácido 2-fluoropiridina-6-carboxílico (86 mg, 0,448 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. Después, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar un sólido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el sólido en bruto, 4-(6metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (100 mg, 0,448 mmol) en THF seco (20 ml) y diisopropiletilamina (94 µl, 0,539 mmol) para dar el compuesto del título (85 mg, 55 %) en forma de un sólido incoloro, después del tratamiento
45 y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de EtOAc/Hexano).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 7,05 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,87-7,92 (m, 4H), 8,04 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 8,18-8,24 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 108,86, 113,54 (d, JCF = 36,5 Hz), 116,43, 121,05 (d, JCF = 3,9 Hz), 121,17, 121,76, 124,61, 126,23, 128,17, 130,58, 137,97, 144,30, 144,38, 144,53, 149,23 (d, JCF = 11,7 Hz), 161,77, 162,12 (d, JCF = 240,6 Hz).
N-[4-(6-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-4-nitrobenzamida Libro Nº: SKT06-63
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,20 g, 0,897 mmol) y cloruro de 4-nitrobenzoílo (0,166 g, 0,897 mmol) en piridina seca (13 ml) para dar el compuesto del título (0,266 g, 80 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de EtOAc/MeOH).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 7,04 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,21 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,62 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,95, 108,85, 116,42, 121,09, 121,78, 123,94, 124,63, 126,28,
15 128,20, 129,66, 130,56, 138,60, 141,12, 144,52, 149,66, 164,27.
N-[4-(6-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-4-nitro-3-(trifluorometil)benzamida
Libro Nº: SKT05-165
imagen403
Una suspensión agitada de ácido 4-nitro-3-trifluorometilbenzoico (0,239 g, 0,986 mmol) en cloruro de tionilo (4 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. Después, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar un sólido en bruto.
25 La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el sólido en bruto y 4-(6metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,20 g, 0,897 mmol) en piridina seca (8 ml) para dar el compuesto del título (0,337 g, 85 %) en forma de un sólido de color amarillo, después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (25:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 10,76 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 108,91, 116,43, 121,19, 121,80, 121,86 (JCF =34 Hz), 122,72 (JCF = 273 Hz), 124,63, 126,12, 126,33, 127,75 (JCF = 5,5 Hz), 128,22, 130,80, 134,26, 138,31, 139,47, 144,40, 144,45, 149,14, 162,81; LRMS (ESI+) 486 (M++2Na, 100 %), 441 (M++H, 34).
35
N-[4-(6-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-4-hidroxilamino-3-(trifluorometil)benzamida
Libro Nº: SKT05-173
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Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando N-[4-(6-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-4nitro-3-(trifluorometil)benzamida (0,25 g, 0,568 mmol) y cloruro de estaño (II) dehidrato (0,64 g, 2,84 mmol) en EtOH (30 ml) para dar el compuesto del título (0,20 g, 87 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del
45 tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (15:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13-8,18 (m, 2H), 8,25 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 9,04 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,23 (s, 1H);13C RMN (67,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 17,67, 107,55, 111,42 (c, JCF = 31,2 Hz), 112,94, 115,83, 120,49, 121,47, 123,42, 123,97 (c, JCF = 272 Hz), 124,62, 125,63, 125,97 (c, JCF = 5,9 Hz), 127,57, 129,08, 132,51, 138,55, 144,09, 144,40, 150,91, 164,29.
4-Amino-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida Libro Nº: SKT06-71
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5 Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-4nitrobenzamida (0,10 g, 0,269 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0,30 g, 1,34 mmol) en EtOH (15 ml) para dar el compuesto del título (0,072 g, 78 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (15:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 5,79 (s, 2H), 6,62 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,24 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 9,85 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz DMSO-d6) δ 17,97, 108,54, 113,00, 116,33, 120,56, 121,53, 121,69, 124,58, 126,08, 128,08, 129,17, 129,82, 139,75, 144,27, 144,73, 152,61, 165,69.
15 4-(Metilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-67
imagen406
A una solución agitada de 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,10 g, 0,448 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,06 g, 0,448 mmol), ácido 4-metilaminobenzoico (0,068 g, 0,448 mmol) y trietilamina (62 µl, 0,045 g, 0,448 mmol) en DMF seca (5 ml) a 0 ºC se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilaminopropil]-carbodiimida (0,086 g, 0,448 mmol) en una atmósfera de argón. Después de 10 min el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de
25 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 d. Después, la mezcla de reacción se añadió agua (150 ml) con agitación y el precipitado se recogió por filtración. La purificación por cromatografía ultrarrápida (25:1 de DCM/MeOH) dio el compuesto del título (0,053 g, 33 %) en forma de un sólido casi incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 2,69 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 6,30 (c, J = 4,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (s, 1 H), 9,82 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,93, 29,79, 108,51, 110,94, 116,34, 120,66, 121,48, 121,65, 124,56, 126,10, 128,03, 129,27, 129,73, 139,75, 144,33, 144,83, 153,10, 165,71.
35 4-Metoxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-7
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (70 mg, 0,314 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoílo (54 mg, 0,314 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (89 mg, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (15:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,25 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 55,90, 108,65, 114,10, 116,39, 120,89, 121,71, 124,59, 126,18, 127,54, 128,10, 129,81, 130,04, 139,30, 144,37, 144,72, 162,42, 165,32.
4-Hidroxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-11
imagen408
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación usando 4-metoxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2il)fenil]benzamida (0,07 g, 0,196 mmol) en DCM seco (5 ml), tribromuro de boro en DCM (1,0 M, 0,24 ml, 0,24 mmol)
5 a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 1 h y después se dejó aumentar a temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura ambiente, se añadió un volumen adicional de tribromuro de boro en DCM (1,0 M, 0,7 ml, 0,7 mmol) y la agitación continuó a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (0,043 g, 64 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (10:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,02 (s, 1H) 9,80-10,81 (s a, 1H). 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 18,17, 108,86, 115,57, 116,53, 120,93, 121,96, 124,79, 126,00, 126,32, 128,37, 129,72, 130,37, 139,60, 144,49, 144,80, 161,25, 165,72.
15
3,4,5-Trifluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-25
imagen409
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,50 g, 2,24 mmol) y cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoílo (0,436 g, 2,24 mmol) en piridina seca (20 ml) para dar el compuesto del título (0,617 g, 72 %) en forma de un sólido incoloro, después del tratamiento y la recristalización en
25 AcOH.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 7,45 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,86 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,90-7,96 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,43 (s, 1 H), 8,48 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
4-(Dimetilamino)-3,5-difluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida Libro Nº: SKT06-29
imagen410
35 Una mezcla agitada de 3,4,5-trifluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il) fenil]benzamida (0,10 g, 0,26 mmol), clorhidrato de dimetilamina (0,087 g, 1,07 mmol) y carbonato potásico (0,147 g, 1,07 mmol) en DMSO seco (3 ml) se calentó a 120 ºC durante 22,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió a agua (100 ml) y el precipitado se recogió por filtración al vacío, y se lavó con agua (40 ml). El sólido se secó en una estufa a 95 ºC, y después se purificó por cromatografía ultrarrápida (25:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,084 g, 80 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7:68 (d, JH,F = 10,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,26 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 10,22 (s, 1H); 13C
45 RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,53, 42,72 (t, JCF = 3,9 Hz), 107,60, 111,59 (m), 115,67, 120,26, 121,22, 123,45, 125,46, 126,98 (t, JCF = 7,8 Hz), 127,40, 129,22, 131,58 (t, JCF = 12,7 Hz), 138,16, 143,89, 144,14, 155,84 (dd, JCF = 246 Hz, JCF = 7,8 Hz), 162,68.
4-Fluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida
Libro Nº: SKT06-15
imagen411
A una solución agitada de ácido 4-fluoro-3-trifluorometilbenzoico (0,103 g, 0,493 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml) se le añadió una gota de DMF y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. En refrigeración a
5 temperatura ambiente, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar un residuo en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el residuo en bruto y 4-(6-metil imidazo[1,2a]piridin-2-il)anilina (0,10 g, 0,448 mmol) en piridina seca/THF (1:1, 10 ml) para dar el compuesto del título (0,146 g, 79 %) en forma de un sólido incoloro, después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (DCM/EtOAc 1:1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 9,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,68-7,76 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,23 (s, 1 H), 8,29 (s a, 1H), 8,33-8,37 (m, 2H), 10,52 (s, 1 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 17,96, 108,85, 116,39, 117,02 (d de c, JCF = 32,7, 12,5 Hz), 117,99 (d, JCF = 21,0 Hz), 121,04, 121,80, 122,85 (c, JCF = 272,4 Hz), 124,63, 126,25, 127,42 (d de c, JCF = 4,6, 1,6 Hz), 128,23, 130,35, 132,19 (d, JCF = 3,9 Hz), 135,53 (d, JCF = 10,2 Hz), 138,62, 144,32, 144,43, 161,08 (d de c, JCF = 258,4, 1,6 Hz),
15 163,44 17,96, 108,85, 116,39.
6-Cloro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida
Libro Nº: SKT06-13
imagen412
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin 2-il)anilina (0,08 g, 0,359 mmol) y cloruro de 6-cloronicotinoílo (0,063 g, 0,359 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el
25 compuesto del título (0,087 g, 67 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,26 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 10,56 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 108,86, 116,40, 120,92, 121,79, 124,59, 124,63, 126,27, 128,23, 130,42, 130,43, 138,51, 139,50, 144,32, 144,41, 149,77, 153,19, 163,27.
3,4,-Difluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
35 Libro Nº: SKT06-35
imagen413
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,50 g, 2,24 mmol) y cloruro de 3,4-difluorobenzoílo (0,395 g, 2,24 mmol) en piridina seca (20 ml) para dar el compuesto del título (0,556 g, 68 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la recristalización en AcOH.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,57-7,68 (m, 1 H),
45 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83-7,92 (m, 1 H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,00-8,08 (m, 1H), 8,24 (s, 1 H), 8,30 (s, 1H), 10,38 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 108,79, 116,39, 117,57 (d, JCF = 18,7 Hz), 118,04 (d, JCF = 18,1 Hz), 121,04, 121,76, 124,62, 125,68 (dd, JCF = 7,0Hz, JCF = 3,1 Hz), 126,24, 128,18, 130,34, 132,77 (m), 138,69, 144,37, 144,55, 149,57 (dd, JCF = 237,4 Hz, JCF = 12,5 Hz), 152,04 (dd, JCF = 242,1 Hz, JCF = 13,3 Hz), 163,60.
3-Fluoro-4-(dimetilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida Libro Nº: SKT06-55
imagen414
5 Una mezcla agitada de 3,4,-difluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (0,10 g, 0,275 mmol), clorhidrato de metilamina (0,37 g, 5,50 mmol) y carbonato potásico (0,76 g, 5,50 mmol) en DMSO seco (2 ml) se calentó a 120 ºC durante 60 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió a agua (100 ml) y el precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua (40 ml). El sólido se secó en una estufa a 95 ºC y después se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc) para dar el compuesto del título (0,077 g, 75 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 2,74 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 6,19-6,21 (m, 1H), 6,68 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,41 (d,J = 9,0 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 13,2, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,91 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz,
15 DMSO-d6) δ 17,95, 29,72, 108,61, 110,39 (d, JCF = 4,6 Hz), 113,89 (d, JCF = 19,5 Hz), 116,38, 120,78, 121,21 (d, JCF = 5,4 Hz), 121,70, 124,59, 125,86 (d, JCF = 1,6 Hz), 126,15, 128,09, 129,58, 139,44, 141,41 (d, JCF = 12,5 Hz), 144,36, 144,76, 150,29 (d, JCF = 238 Hz), 164,68 (d, JCF = 2,3 Hz).
3,5-Difluoro-4-(metilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-59
imagen415
25 Una mezcla agitada de 3,4,5-trifluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (0,10 g, 0,26 mmol), clorhidrato de metilamina (0,44 g, 6,50 mmol) y carbonato potásico (0,90 g, 6,50 mmol) en DMSO seco (3 ml) se calentó a 120 ºC durante 47 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió a agua (150 ml) y el precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua (40 ml). El sólido se secó en una estufa a 95 ºC y después se purificó por cromatografía ultrarrápida (3:1 de EtOAc/Hexano) para dar el compuesto del título (0,046 g, 63 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 2,93-2,95 (m, 3H), 5,88-5,91 (m, 1H), 7,04, (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,56 (dist dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,61 (dist dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,19 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 0,49 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ
35 17,97, 32,31 (t, JCF = 3,8 Hz), 108,71, 111,93 (m), 116,36, 120,55 (t, JCF = 7,8 Hz), 120,78, 121,75, 124,62, 126,17, 128,16, 129,79, 130,91 (t, JCF = 14 Hz), 139, 03, 144,29, 144,55, 150,97 (dd, JCF = 239 Hz, JCF = 10,1 Hz), 163,40.
4-(Dimetilamino)-3-fluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-39
imagen416
Una mezcla agitada de 3,4,-difluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (0,10 g, 0,275 mmol),
45 clorhidrato de dimetilamina (0,045 g, 0,551 mmol) y carbonato potásico (0,080 g, 0,577 mmol) en DMSO seco (3 ml) se calentó a 100 ºC durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió a agua (100 ml) y el precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua (50 ml). Después, el sólido secado al aire se purificó por cromatografía ultrarrápida (25:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,066 g, 62 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 7,01 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,73-7,79 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,25 (s, 1 H), 8,32 (s, 1H), 10,10 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 42,36 (d, J = 4,7 Hz), 108,65, 115,92 (d, JCF = 23,3 Hz), 116,37, 117,20 (d, JCF = 4,7 Hz), 120,86, 121,71, 124,59, 125,13, 125,15, 125,77 (d, JCF = 6,2 Hz), 126,17, 128,10,
55 129,82, 139,19, 143,20 (d, JCF = 7,7 Hz), 144,52 (d, JCF = 34,3 Hz), 152,81 (d, JCF = 243 Hz), 164,30.
3-Fluoro-4-metoxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida Libro Nº: SKT06-49
imagen417
5 Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,30 g, 1,34 mmol) y cloruro de 3-fluoro-4-metoxibenzoílo (0,25 g, 1,34 mmol) en piridina seca (14 ml) para dar el compuesto del título (0,357 g, 71 %) en forma que agujas pequeñas e incoloras después del tratamiento, la cromatografía ultrarrápida (18:1 de DCM/MeOH) y la recristalización en 1,4-dioxano.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85-7,91 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,96, 56,70, 108,74, 113,71 (d, JCF = 2,3 Hz), 115,66 (d, JCF =19,5 Hz), 116,37, 120,89, 121,75, 124,60, 125,40 (d, JCF = 3,1 Hz), 126,17, 127,65 (d, JCF = 5,4 Hz), 128,16, 129,94, 138,98, 144,31, 144,54, 150,39 (d, JCF = 10,8 Hz), 151,28 (d, JCF = 244,4 Hz), 164,13.
15
3,5-Difluoro-4-metoxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-45
imagen418
A una solución agitada de ácido 3,5-difluoro-4-metoxibenzoico (0,25 g, 1,34 mmol) en cloruro de tionilo (4 ml) se le añadió una gota de DMF y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. En refrigeración a temperatura ambiente, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar un residuo en bruto. La amida se
25 preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el residuo en bruto y 4-(6-metilimidazo[1,2a]piridin-2-il)anilina (0,30 g, 1,34 mmol) en piridina seca (14 ml) para dar el compuesto del título (0,33 g, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,04 (dd, J = 9,2, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,26 (s, 1 H), 10,44 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 18,18, 62,42, 109,06, 113,04 (m), 116,58, 121,22, 121,97, 124,84, 126,35, 128,41, 129,87 (t, JCF = Hz), 130,42, 138,87, 139,09 (t, JCF = Hz), 144,50, 144,63, 154,86 (dd, JCF = 246Hz, JCF = 6 Hz), 163,12.
35
2,6-Difluoro-4-metoxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-79
imagen419
A una solución agitada de ácido 2,6-difluoro-4-metoxibenzoico (0,25 g, 1,34 mmol) en cloruro de tionilo (7 ml) se le añadió una gota de DMF y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. En refrigeración a temperatura ambiente, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar un residuo en bruto. La amida se
45 preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando del residuo en bruto y 4-(6-metilimidazo[1,2a]piridin-2-il)anilina (0,30 g, 1,34 mmol) en piridina seca (15 ml) para dar el compuesto del título (0,24 g, 45 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de EtOAc/Hexano seguido de EtOAc y después MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,90 (d, J= 10,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,32 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,98, 56,88, 98,98 (d, JCF 28,7), 108,58 (t, JCF 22,6), 108,85, 116,39, 119,98, 121,80, 124,63, 126,40, 128,23, 130,31, 138,55, 144,31, 144,38, 158,57, 160,34 (dd, JCF 246 y 11,7), 162,21 (t, JCF 14,8).
3,5-Difluoro-4-hidroxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida Libro Nº: SKT06-51
imagen420
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 3,5-difluoro-4-metoxi-N-[4-(6metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (0,20 g, 0,509 mmol) en DCM seco (10 ml) y tribromuro de boro en DCM (1,0 M, 0,62 ml, 0,62 mmol) a -78 ºC para dar el compuesto del título (0,057 g, 29 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (12:1 de DCM/MeOH).
15 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 11,05 (s a, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,95, 108,76, 112,08 (m), 116,39, 120,99, 121,77, 124,63, 125,10 (t, JCF = 7,0 Hz), 126,23, 128,18, 130,16, 137,61 (t, JCF = 16,3 Hz), 138,81, 144,37, 144,58, 152,20 (dd, JCF = 242 Hz, JCF = 7,0 Hz), 163,31.
3-Fluoro-4-hidroxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-57
25
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 3-fluoro-4-metoxi-N-[4-(6metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (0,20 g, 0,53 mmol) en DCM seco (15 ml) y BBr3 (1,0 M, 1,3 ml, 1,3 mmol) a -78 ºC para dar el compuesto del título (0,070 g, 36 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (10:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 7,01 (t, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,75-7,78 (m, 1 H), 7,77 d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,20
35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,57 (s, 1 H); (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 108,71, 116,17 (d, JCF = 19,5 Hz), 116,36, 117,73 (d, JCF = 3,1 Hz), 120,85, 121,77, 124,60, 125,38 (d, JCF = 2,3 Hz), 126,17, 126,33 (d, JCF = 4,6 Hz), 128,18, 129,81, 139,12, 144,31, 144,57, 148,76 (d, JCF = 12,5 Hz), 150,83 (d, JCF = 241,3 Hz), 164,38 (d, JCF = 1,6 Hz).
4-Metoxi-3-trifluorometil-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-61
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45 Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,20 g, 0,897 mmol) y cloruro de 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoílo (0,21 g, 0,897 mmol) en piridina seca (15 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,147 g, 38 %) después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (15:1 de EtOAc/Hexano).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,04 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 10,7, 1,9 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 17,80, 56,05, 107,66, 111,53, 115,97, 117,63 (c, JCF = 31 Hz), 120,77, 121,73, 123,20 (c, JCF = 272 Hz), 123,45, 125,85, 126,58, 126,90 (c, JCF =
55 3,9 Hz), 127,79, 129,37, 133,45, 138,38, 144,28, 144,43, 159,49, 164,26.
6-(Dimetilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida Libro Nº: SKT06-155
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Una mezcla agitada de 6-cloro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida (0,15 g, 0,414 mmol), clorhidrato de dimetilamina (0,845 g, 10,36 mmol) y K2CO3 (1,43 g, 10,36 mmol) en DMSO seco (10 ml) se calentó a 170 ºC durante 16 h en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción enfriada se añadió a agua (200 ml) y el precipitado se recogió por filtración y se secó al aire. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida (12:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,113 g, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 6,71 (d,J= 9,2 Hz, 1 H), 7,09 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,46 (d,
15 J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,07 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,98, 38,04, 105,05, 108,64, 116,36, 117,89, 120,68, 121,72, 124,60, 126,14, 128,12, 129,53, 136,99, 139,35, 144,29, 144,63, 148,99, 160,48, 164,66.
6-(Metilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida
Libro Nº: SKT06-153
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25 Una mezcla agitada de 6-cloro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida (0,15 g, 0,414 mmol), clorhidrato de metilamina (0,69 g, 10,36 mmol) y K2CO3 (1,43 g, 10,36 mmol) en DMSO seco (10 ml) se calentó a 170 ºC durante 17,5 h en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción enfriada se añadió a agua (150 ml) y el precipitado se recogió por filtración y se secó al aire. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida
(10:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,059 g, 40 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 6,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,13 (c, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,96 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,98, 28,30, 108,64, 116,36, 118,21, 120,66, 121,73, 124,60, 126,13, 128,12, 129,46,
35 136,41, 139,41, 144,29, 144,65, 149,38, 161,36, 164,80 (1 faltante).
4-Metoxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-2-(trifluorometil)benzamida
Libro Nº: SKT06-141
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Una solución agitada de ácido 4-metoxi-2-trifluorometilbenzoico (0,197 g, 0,897 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) que contenía una gota de DMF se calentó a reflujo durante 3 h. Después, el exceso de reactivo se retiró a presión
45 reducida para dar un sólido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el sólido en bruto y 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,20 g, 0,897 mmol) en piridina seca (15 ml) para dar el compuesto del título (0,087 g, 23 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1:0,1 de DCM/EtOAc/MeOH).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,07 (dd, J = 9,4, 1,5 Hz, 1 H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,45 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,22 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 10,51 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 56,38, 108,77, 112,59 (c, JCF = 5,4 Hz), 116,38, 117,65, 120,16, 121,77, 123,92 (c, JCF = 274 Hz), 124,61, 126,29, 128,12 (c, JCF = 32 Hz), 128,19, 129,05 (c, JCF = 2,3 Hz), 130,05, 131,04, 138,98, 144,31, 144,48, 160,39, 165,82.
55
N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluoro-4-hidroxibenzamida Libro Nº: SKT06-137
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 2,6-difluoro-4-metoxi-N-[4-(6metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (0,10 g, 0,254 mmol) en DCM seco (9 ml) y BBr3 en DCM (1,0 M, 1,3 ml, 1,3 mmol) a 0 ºC para dar el compuesto del título (0,055 g, 57 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (15:1 de DCM/MeOH seguido de 10:1 de DCM/MeOH y finalmente 5:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 6,53 (d, JHF = 10,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 10,60 (s, 1H); 13C RMN
15 (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 99,73 (d, JCF = 25,7 Hz), 107,07 (t, JCF = 22,6 Hz), 108,84, 116,36, 119,93, 121,81, 124,63, 126,38, 128,26, 130,18, 138,62, 144,29, 144,36, 158,85, 160,34 (dd, JCF = 246 y 11,7 Hz), 160,91 (t, JCF = 14,8 Hz).
2-Fluoro-4-metoxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-81
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25 Una solución agitada de ácido 2-fluoro-4-metoxibenzoico (0,23 g, 1,34 mmol) en cloruro de tionilo (7 ml) que contenía una gota de DMF se calentó a reflujo durante 4 h. Después, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar un sólido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el sólido en bruto y 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,30 g, 1,34 mmol) en piridina seca (15 ml) para dar el compuesto del título (0,323 g, 80 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (EtOAc).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,97 (d, J= 13,1 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 10,26 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 56,44, 102,34 (d, JCF = 26,4 35 Hz), 108,71, 110,99 (d, JCF = 2,3 Hz), 116,39, 117,28 (d, JCF = 14,1 Hz), 120,45, 121,73, 124,59, 126,28, 128,12, 130,06, 131,63 (d, JCF = 4,7 Hz), 138,90, 144,48 (d, JCF = 24,8 Hz), 160,82 (d, JCF = 249 Hz), 162,79, 163,00, 163,10.
2-Fluoro-4-hidroxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-103
imagen428
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 2-fluoro-4-metoxi-N-[4-(6
45 metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (100 mg, 0,267 mmol) en DCM seco (10 ml) y BBr3 en DCM (1,0 M, 1,4 ml, 1,4 mmol) a -78 ºC para dar el compuesto del título (30 mg, 31 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (10:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 6,63-6,73 (m, 2H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,95, 103,31 (d, JCF = 24,9 Hz), 108,70, 112,15, 115,68 (d, JCF = 13,2 Hz), 116,39, 120,43, 121,73, 124,60, 126,27, 128,13, 129,94, 131,83 (d, JCF 4,6 Hz), 139,01, 144,50(d, JCF = 28,8 Hz), 160,92 (d, JCF = 248 Hz), 161,73, 161,86, 163,01.
55 4-(Metilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida Libro Nº: SKT06-99
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5 Una mezcla agitada de 4-fluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida (0,05 g, 0,121 mmol), clorhidrato de metilamina (0,20 g, 3,02 mmol) y K2CO3 (0,42 g, 3,02 mmol) en DMSO seco (5 ml) se calentó a 160 ºC durante 22 h en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción enfriada se añadió a agua (100 ml) y el precipitado se recogió por filtración al vacío y se secó al aire. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida
(5:1 de EtOAc/Hexano) para dar el compuesto del título (0,032 g, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 6,29-6,31 (c, J = 3,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 (s a, 2H), 8,24 (s, 1 H), 8,31 (s, 1H), 10,13 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,96, 30,40, 108,74, 110,86
15 (c, JCF = 29,6 Hz), 111,25, 116,20, 119,99, 120,58, 120,87, 121,94, 124,66, 125,21 (c, JCF 270 Hz), 126,16, 126,94 (c, JCF = 6,1 Hz), 128,41, 129,36, 130,80, 133,71, 139,34, 144,17, 144,34, 149,07, 164,60.
4-(Dimetilamino)-N-[4-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-il)fenil]benzamida
Libro Nº: SKT06-131
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2
25 il)anilina (100 mg, 0,44 mmol) y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo (81 mg, 0,44 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (59 mg, 36 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,01 (s, 6H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1H), 7,82-7,93 (m, 6H), 8,33 (s, 1H), 8,75 (s a, 1H), 9,95 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 40,15, 110,42 (d, JCF = 1,5 Hz), 111,28, 113,85 (d, JCF = 41,2 Hz), 116,75 (d, JCF = 25,6 Hz), 117,53 (d, JCF = 9,3 Hz), 120,75, 121,62, 126,26, 128,87, 129,60, 139,99, 143,21, 146,30, 152,94, 152,98 (d, JCF = 232,8 Hz), 165,66.
4-(Dimetilamino)-N-[4-(6-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida
35
Libro Nº: SKT06-165
imagen431
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando 4-(6-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (100 mg, 0,298 mmol) y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo (55 mg, 0,298 mmol) en piridina seca (5 ml) para dar el compuesto del título (45 mg, 31 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después de la cromatografía ultrarrápida (20:10:1 de DCM/EtOAc/MeOH).
45 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,01 (s, 6H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,84-7,89 (m, 6H), 8,26 (s, 1 H), 8,90 (s, 1H), 9,96 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 76,19, 108,72, 111,21, 118,13, 120,57, 121,44, 126,33, 128,46, 129,61, 131,76, 132,68, 140,06, 143,80, 145,13, 152,85, 165,64 (1 faltante).
4-Bromo-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-3-nitrobenzamida
Libro Nº: SKT08-153
imagen432
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-nitrobenzoico (0,330 g, 1,344 mmol) en cloruro de tionilo (7 ml) se le añadió una gota de DMF y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después, el exceso de reactivo se
5 retiró a presión reducida para dar un sólido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el sólido en bruto y 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,300 g, 1,344 mmol) en piridina seca (16 ml) para dar el compuesto del título (0,448 g, 74 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la recristalización en DMF/agua (1:0,76 v/v).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,83 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,09-8,18 (m, 2H), 8,26 (s, 1 H), 8,31 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 10,60 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,95, 108,90, 116,33, 116,87, 121,10, 121,89, 124,67, 124,97, 126,32, 128,36, 130,46, 133,06, 135,49, 135,96, 138,48, 144,30, 144,34, 149,99, 162,93.
15 4-Fluoro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-3-nitrobenzamida
Libro Nº: SKT08-165
imagen433
A una suspensión agitada de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (0,254 g, 1,344 mmol) en cloruro de tionilo (7 ml) se le añadió una gota de DMF y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después, el exceso de reactivo se retiró a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto. La amida se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida usando el cloruro de ácido en bruto y 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina
25 (0,300 g, 1,344 mmol) en piridina seca (16 ml) para dar el compuesto del título (0,334 g, 64 %) en forma de un sólido de color naranja pálido después del tratamiento y la recristalización en 1,4-dioxano/agua (3,75:1 v/v).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,84 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,25 (s, 1 H), 8,30 (s, 1H), 8,35-8,47 (m, 1H), 8,77 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 108,85, 116,42, 119,24 (d, JCF = 21,8 Hz), 121,15, 121,78, 124,63, 126,16, 126,29, 128,19, 130,57, 132,23 (d, JCF = 3,9 Hz), 136,08 (d, JCF = 10,2 Hz), 137,18 (d, JCF = 7,7 Hz), 138,49, 144,392, 144,51, 156,77 (d, JCF = 266 Hz), 162,77.
Compuestos en los que -Q-es -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; o -CR1=CR1 35 Intermedios Benzotiazol
5-Metil-2-aminobencenotiol
imagen434
Una mezcla de 2-amino-6-metilbenzotiazol (15 g, 91,3 mmol), etilenglicol (22,26 g, 0,36 mol) y KOH al 50 % p/v (180 ml) se calentó a reflujo durante 62 h. En refrigeración a temperatura ambiente, se añadió tolueno (60 ml) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con ácido acético (pH final 5-6). La mezcla de
45 reacción se extrajo con tolueno (5 x 300 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron (MgSO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (11,1 g, 86 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,13 (s, 3H), 4,19 (s a, 2H), 6,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1 H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 20,09, 115,35, 118,92, 127,54, 132,37, 137,09, 146,22.
2-(4-Bromometil)fenil-6-metilbenzotiazol
imagen435
Una mezcla de 2-amino-5-metilbencenotiol (0,518 g, 3,73 mmol), ácido 4-bromometilbenzoico (0,80 g, 3,73 mmol) y trimetilsililpolifosfato (11,2 ml) se calentó a reflujo en tolueno (20 ml) en una atmósfera de argón durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml) seguido de la extracción con cloroformo (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido de color pardo pálido, que se lavó con Et2O (60 ml) para dar el compuesto del título (0,816 g, 69 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,62, 32,70, 121,42, 122,82, 127,85, 128,11, 129,71, 133,70, 135,22, 135,66, 140,39, 152,16, 166,17; LRMS (ESI) 319,9 (M+(81Br)+H, 100 %), 317,9 (M+(79Br)+H, 93 %).
2-(4-Bromometil)fenil-6-metoxibenzotiazol
imagen436
Una mezcla de 2-amino-5-metoxibencenotiol (9,25 g, 59,7 mmol) y ácido 4-bromometilbenzoico (12,8 g, 59,7 mmol) en trimetilsililpolifosfato (70 ml) se mezcló vigorosamente y después se calentó a 110 ºC en una atmósfera de argón durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 60 ºC y se añadió agua (25 ml) seguido de la extracción con cloroformo (5 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido de color pardo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (4:1 de DCM/hexano) para dar el compuesto del título (10,9 g, 55 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 32,75, 55,85, 104,16, 115,85, 123,84, 127,63, 129,70, 133,78, 136,50, 140,13, 148,69, 157,94, 164,66.
La síntesis se describe por Yoshino y col.
4-(6-Metilbenzotiazol-2-il)bencilfosfonato de dietilo
imagen437
Una mezcla de 2-(4-bromometil)fenil-6-metilbenzotiazol (0,30 g, 0,94 mmol) y fosfito de trietilo (3,5 ml) se calentó a 170 ºC durante 15 min en una atmósfera de argón. En refrigeración a temperatura ambiente, el exceso de fosfito de trietilo se retiró por destilación para dar un aceite de color pardo que solidificó en refrigeración. Este sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida (3:1 de EtOAc/Hexano) para dar el compuesto del título (0,319 g, 90 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,18 (d, JHP = 22 Hz, 2H), 4,01 (m, 4H), 7,25 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 16,41 (d, JCP = 5,8 Hz), 21,57, 33,86 (d, JCP = 138 Hz), 62,29 (d, JCP = 6,8 Hz), 121,37, 122,66, 127,54, 127,94, 130,40 (d, JCP = 6,8 Hz), 132,44 (d, JCP = 1,9 Hz), 134,74 (d, JCP = 9,8 Hz), 135,28 (d, JCP = 12,7 Hz), 135,38, 152,23, 166,60.
La síntesis se describe por Yoshino y col.
4-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)bencilfosfonato de dietilo
imagen438
Una mezcla de 2-(4-bromometil)fenil-6-metoxibenzotiazol (10,0 g, 29,95 mmol) y fosfito de trietilo (20 ml) se calentó
a 130 ºC durante 4 h en una atmósfera de argón. En refrigeración a temperatura ambiente, el sólido resultante se recristalizó en ciclohexano para dar el compuesto del título (11,25 g, 96 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,18 (d, JHP = 22 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,01 (m, 4H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ 16,39 (d, JCP = 6,2 Hz), 33,83 (d, JC,P = 138 Hz), 55,79, 62,26 (d, JC,P = 7,0 Hz), 104,15, 115,65, 123,65, 127,35 (d, JCP = 3,1 Hz), 130,38 (d, JCP = 6,2 Hz), 132,43 (d, JCP = 3,1 Hz), 134,48 (d, JCP = 9,3 Hz), 136,37, 148,64, 157,78, 165,16 (d, JCP = 2,3 Hz).
2-Bromo-1-terc-butildimetilsiloxietano
imagen439
A una solución agitada de bromoetanol (9,912 g, 79,32 mmol) en DCM seco (25 ml) se le añadió en una porción
15 cloruro de terc-butildimetilsililo (13,212 g, 85,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después, se añadió gota a gota una solución de trietilamina (8,865 g, 12,3 ml, 87,61 mmol) en DCM seco (40 ml) durante 1 h y 20 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d y después se añadió agua (30 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4), y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido. La destilación a presión reducida dio el compuesto del título (10,54 g, 55 %) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 0,08 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 3,34 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ -5,23, 18,35, 25,85, 33,31, 63,54.
25 Se preparó de acuerdo con el método adaptado a partir de Kuwabe y col.
4-([2-terc-butildimetilsiloxi]etoxi)benzaldehído
imagen440
A una suspensión agitada de 4-hidroxibenzaldehído (0,500 g, 4,012 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,833 g, 6,019 mmol) en MeCN seco (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió 2-bromo-1-terc-butildimetilsiloxietano (83 %, 1,730 g, 6,019 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20,5 h. Se añadió agua (25 ml) y la
35 mezcla de reacción se extrajo con Et2O (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (3:1 de Hexano/Et2O) para dar el compuesto del título (0,895 g, 79,5 %) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 0,08 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 3,98 (t, J= 4,3 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,87 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ -5,20, 18,42, 25,90, 61,81, 69,67, 114,88, 129,96, 131,99, 164,09, 190,78.
Se preparó de acuerdo con el método adaptado de Kuwabe y col. 45
6-Metoxi-2-(4-{(E)-2-[4-(2-terc-butildimetilsiloxietoxi)fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol
Libro Nº: SKT08-101
imagen441
En un matraz FR secado a la llama en una atmósfera de argón se le añadió hidruro sódico (68 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,71 mmol). Se lavó con hexano seco (3 x 8 ml) y después el matraz se puso a alto vacío
durante 5 min. Después de poner el matraz en una atmósfera de argón, se añadió entonces THF seco (35 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Después, se añadió [4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2il)bencil]fosfonato de dietilo (0,558 g, 1,43 mmol) en forma de un sólido en varias porciones durante 1 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de añadir gota a gota 4-([2-terc
5 butildimetilsiloxi]etoxi)benzaldehído (0,400 g, 1,43 mmol) durante 1 min. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16,5 h. En refrigeración a temperatura ambiente, se añadió agua (1 ml) y después el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo que se recristalizó en DMF/agua (15:1) para dar el compuesto del título (0,549 g, 74 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,06 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
2-(4-{(E)-2-[4-(6-Metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]vinil}fenoxi)etil éster del ácido metanosulfónico
15
Libro Nº: SKT08-179
imagen442
A una solución agitada de 2-(4-{(E)-2-[4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]etenil}fenoxi)etanol (55,2 mg, 0,137 mmol) en piridina seca (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de metanosulfonilo (22,4 µl, 0,287 mmol). Después de 15 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0-5 ºC y se añadió hieloagua (25 ml) dando como resultado un precipitado de color amarillo que se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua (4 x 30 ml) y después se secó en la estufa a 85 ºC durante 1,5 h. Después, el sólido de color amarillo se lavó
25 con Et2O (40 ml) y se secó a 85 ºC durante 2 h para dar el compuesto del título (53,5 mg, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, J = 16,5 Hz, 1H),7,37(d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Compuestos Benzotiazol
Metoxi-Alquenos No Fluorados
35
2-{4-[2-(2-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT01-71
imagen443
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación Alqueno.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,39-7,45 (m, 1 H), 7,59-7,64 (m, 4H),
45 7,72-7,79 (m, 1 H), 7,93-8,00 (m, 2H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,85, 104,14, 115,83, 123,81, 124,95, 127,65, 128,28, 128,33, 132,80, 132,89, 133,25, 133,72, 136,51, 138,61, 148,05, 148,79, 157,89, 164,88 (2 faltantes).
2-{4-[2-(3-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT01-73
imagen444
55 Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxilbenzotiazol-2
il)bencilfosfonato de dietilo (0,10 g, 0,25 mmol) y 3-nitrobenzaldehído (0,39 g, 0,25 mmol) en MeOH seco (10 ml) y metóxido sódico 0,5 M (1,02 ml, 0,51 mmol) para dar el compuesto del título en forma de cristales plumosos de color amarillo (0,079 g, 80 %) después del tratamiento y la recristalización en CHCl3.
5 IR 3120, 1603, 1560, 1521, 1489, 1464, 1403, 1358, 1287, 1264, 1225, 1062, 1026, 967, 815 cm-1; 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 7,09 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (dist d, J= 18 Hz, 1 H), 2,27 (dist d, J= 18Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,63 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,95 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,11 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H).
2-{4-[2-(4-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol:
Libro Nº: SKT02-67
imagen445
15 Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxibenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (3,0 g, 7,66 mmol) en MeOH seco (60 ml) y metóxido sódico 0,5 M (30,6 ml, 15,3 mmol) para dar el compuesto del título (2,189 g, 74 %) en forma de un sólido de color naranja después del tratamiento.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,21 (dist d, J = 17,7 Hz, 1 H), 7,30 (dist d, J = 17,7 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,79, 104,09, 115,83, 123,66, 124,12, 127,09, 127,55, 127,71, 132,21, 133,73, 136,40, 138,24, 143,45, 146,84, 148,61, 157,86, 164,58 (1 faltante)
25
2-{4-[2-(2-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol:
Libro Nº: SKT01-109
imagen446
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-{4-[2-(2-nitrofenil)vinil]-fenil}-6metoxilbenzotiazol (0,03 g, 0,077 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0,139 g, 0,618 mmol) en EtOH (3 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,019 g, 68 %) después del tratamiento y la cromatografía
35 ultrarrápida (DCM seguido de 6:3:1 de DCM/Hexano/EtOAc).
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,23, 97,72, 105,34, 109,42, 116,51, 120,44, 120,96, 122,85, 123,39, 123,89, 127,52, 128,53, 132,37, 133,57, 136,18, 136,30, 136,53, 148,56, 158,03, 164,61.
2-{4-[2-(3-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol:
Libro Nº: SKT01-107
imagen447
45 Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-{4-[2-(3-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6metoxilbenzotiazol (0,046 g, 0,118 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0,214 g, 0,947 mmol) en EtOH (3 ml) para dar un sólido incoloro (0,023 g, 54 %) después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (3:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,71 (s a, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,06-7,20 (m, 4H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,84, 104,16, 113,02, 115,10, 115,71, 117,52, 123,67, 126,98, 127,58, 129,71, 130,36, 132,68, 136,42, 138,05, 139,68, 146,73, 148,79, 157,77, 165,24 (1 faltante).
55
2-{4-[2-(4-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol: Libro Nº: SKT01-189
imagen448
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-{4-[2-(4-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6metoxibenzotiazol (0,10 g, 0,28 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0,5 g, 2,23 mmol) en EtOH (7 ml) para dar el compuesto del título (0,04 g, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,79 (s a, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,94 (dist d, J= 16,2 Hz, 1 H), 7,07 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,12 (dist d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,36 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,20, 103,84, 113,98,
15 115,24, 121,72, 122,77, 124,70, 125,80, 126,75, 127,51, 130,32, 130,78, 135,58, 140,04, 147,89, 148,06, 157,05, 164,13.
2-{4-[2-(4-Dimetilaminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT03-57
imagen449
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxilbenzotiazol-2
25 il)bencilfosfonato de dietilo (0,50 g, 1,28 mmol) y 4-dimetilaminobenzaldehído (0,21 g, 1,41 mmol) en MeOH seco (10 ml) y metóxido sódico 0,5 M (3,48 ml, 1,74 mmol) para dar el compuesto del título (0,187 g, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,99 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J =16,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
2-(4-{(E)-2-[4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]etenil}fenoxi)etanol
35 Libro Nº: SKT08-143
imagen450
A una solución agitada de 6-metoxi-2-(4-{(E)-2-[4-(2-terc-butildimetilsiloxietoxi) fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol (0,200 g, 0,386 mmol) en DMF seca (5 ml) y THF seco (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota TBAF (1 M en THF, 0,85 ml, 0,85 mmol) durante 2 min. Después de 2 h a temperatura ambiente, se añadió NH4Cl saturado (30 ml) para dar un precipitado de color amarillo que se recogió por filtración al vacío. El sólido de color amarillo se lavó con agua (2 x 20 ml) y se dejó secar al aire durante 2 h. El secado adicional a 65 ºC durante 17 h dio el compuesto del título (0,136 g, 87 %) en forma de un sólido de color amarillo.
45 IR 3500-3100 (a), 3017, 2941, 2864, 1601, 1558, 1513, 1485, 1462, 1435, 1299, 1252, 1225, 1175, 1083, 1052, 1022, 967, 830, 816 cm-1; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,69-3,80 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,00-4,08 (m, 2H), 4,88 (m, 1 H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 9 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,94 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Metoxi-Alquenos Fluorados
2-{4-[2-(2-Trifluorometil)fenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol:
55 Libro Nº: SK2033-44
imagen451
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxibenzotiazol-2
5 il)bencilfosfonato de dietilo (100 mg, 0,255 mmol) en THF seco (10 ml), 2-trifluorobenzaldehído (44 mg, 0,255 mmol) en THF seco (5 ml) y t-butóxido potásico (32 mg, 0,280 mmol) en THF seco (5 ml) para dar el compuesto del título (77 mg, 73 %) en forma de placas de color amarillo pálido después del tratamiento, la cromatografía ultrarrápida (3:1 de DCM/Hexano) y la recristalización en acetona.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 7,07-7,09 (m, 1 H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 412 (M++H, 100 %).
2-{4-[2-(4-Cloro-3-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
15
Libro Nº: SKT03-91
imagen452
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,077 g, 1,92 mmol), 4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)bencilfosfonato de dietilo (0,5 g, 1,28 mmol) y 4cloro-3-nitrobenzaldehído (0,26 g, 1,41 mmol) en THF seco (20 ml) para dar el compuesto del título (0,251 g, 46 %) en forma de agujas de color naranja pálido después del tratamiento y la recristalización en 1,2-dicloroetano.
25 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,13 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, J= 17,7 Hz, 1 H), 7,71-7,81 (m, 4H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,23, 105,35, 116,42, 123,38, 123,80, 123,87, 127,20, 127,70, 128,08, 131,55, 131,81, 132,29, 133,21, 136,55, 138,16, 139,10, 148,53, 148,60, 158,09, 164,51.
2-{4-[2-(3-Trifluorometil)fenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol:
Libro Nº: SK2033-42
imagen453
35 Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxibenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (100 mg, 0,255 mmol) en THF seco (10 ml), t-butóxido potásico (32 mg, 0,280 mmol) en THF seco (5 ml) y 3-trifluorobenzaldehído (44 mg, 0,255 mmol) en THF seco (5 ml) para dar el compuesto del título (78 mg, 74 %) en forma de un sólido incoloro después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (4:1 de DCM/Hexano).
1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 3,87 (s, 3H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,36 (s, 2H), 7,47-7,59 (m, 3H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80-7,90 (m, 3H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,86, 104,19, 115,83, 123,25, 123,73, 124,40, 127,24, 127,68, 128,56, 129,25, 129,59, 129,76, 131,23 (c, JCF = 33,2 Hz), 133,22, 136,40,
45 137,79, 138,90, 148,65, 157,89, 165,02 (1 faltante).
2-{4-[2-(4-Trifluorometil)fenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol:
Libro Nº: SK2033-40
imagen454
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxi benzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (100 mg, 0,255 mmol) en THF seco (10 ml), t-butóxido potásico (32 mg, 0,280 mmol) en THF seco (5 ml) y 4-trifluorobenzaldehído (44 mg, 0,255 mmol) en THF seco (5 ml) para dar el compuesto del título (51 mg, 49 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento, cromatografía ultrarrápida (4:1
5 de DCM/Hexano) y la recristalización en acetona.
IR 3022, 2942, 2839, 1606, 1556, 1487, 1462, 1437, 1418, 1326, 1268, 1215, 1164, 1120, 1068, 1028, 1014, 966, 844, 829, 812 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 7,09 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, 1 H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
2-{4-[2-(4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT02-17
15
imagen455
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxil benzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,15 g, 0,38 mmol) en MeOH seco (5 ml), una solución 0,5 M de metóxido sódico (1,54 ml, 0,77 mmol y 4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzaldehído (0,078 g, 0,38 mmol) para dar el compuesto del título (0,132 g, 78 %) en forma de agujas pequeñas de color amarillo después del tratamiento y la recristalización en 1,2dicloroetano.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 4,80 (c, J = 9,0 H, 2H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 9,0,
25 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,28, 65,26 (c, JCF = 34,3 Hz), 105,46, 115,75, 116,38, 123,79, 126,63, 127,47, 127,67, 128,64, 129,97, 131,54, 132,26, 136,46, 140,30, 148,64, 157,37, 158,04, 164,78 (1 faltante).
2-{4-[2-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT02-11
imagen456
35 Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxil benzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,15 g, 0,38 mmol) en MeOH seco (5 ml), una solución 0,5 M de metóxido sódico (0,92 ml, 0,46 mmol y 4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzaldehído (0,089 g, 0,38 mmol) para dar el compuesto del título (0,108 g, 60 %) en forma de agujas pequeñas de color amarillo después del tratamiento y la recristalización en 1,2dicloroetano.
IR 3019, 2942, 2878, 2837, 1603, 1558, 1510, 1462, 1437, 1386, 1247, 1227, 1176, 1151, 1061, 1025, 966, 832 cm 1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,90-2,00 (m, 2H), 2,36-2,51 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,17 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
45 7,69 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H);.
2-{4-[2-(4-(N-Trifluoroacetil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT02-117
imagen457
A una suspensión agitada de 2-{4-[2-(4-aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,20 g, 0,558 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió TFAA (0,26 g, 1,23 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron DCM (15 ml) y Et2O (40 ml) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et2O y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 6 h para dar el compuesto del título (0,183 g, 72 %) en forma de un sólido de color naranja pálido.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 7,15 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,32 (dist d, J = 17,4 Hz, 1 H), (7,41 (dist d, J = 17,4 Hz, 1 H), 7,67-7,76 (m, 5H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 11,34 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,28, 105,45, 116,25 (c, JCF = 289 Hz), 116,40, 121,69, 123,83, 127,68, 127,69, 127,76, 127,97, 129,84, 132,53, 134,67, 136,49, 140,03, 148,64, 154,88 (c, JCF = 36,5 Hz), 158,06, 164,71 (1 faltante).
2-{4-[2-(4-(N-2,2,2-Trifluoroetil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT02-153
imagen458
A una suspensión agitada de 2-{4-[2-(4-(N-trifluoroacetil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,10 g, 0,22 mmol) en THF seco (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (0,033 g, 0,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5 ºC y se diluyó con Et2O (5 ml). Se añadió lentamente agua (1 ml) seguido de la adición de NaOH al 15 % (0,2 ml) y la mezcla de reacción se dejó aumentar a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió MgSO4 (30 mg) y después de 15 min, las sales se recogieron por filtración. El filtrado se concentró para dar un sólido que se agitó con una cantidad catalítica de yodo en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se lavó con agua (10 ml), una solución al 5 % de sulfito sódico (10 ml) y salmuera (10 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM) para dar el compuesto del título (0,060 g, 62 %) en forma de un sólido de color naranja.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,76-3,88 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,04 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (dist d, J = 17,1 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,12 (dist d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 44,49 (c, JCF = 32,7 Hz), 56,26, 105,45, 113,09, 116,31, 123,38, 123,72, 126,24 (c, JCF 281 Hz), 126,49, 127,00, 127,64, 128,40, 131,07, 131,59, 136,39, 140,97, 148,25, 148,66, 157,99, 164,91.
2-{4-[2-(4-(N-3,3,3-Trifluoropropil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT02-119
imagen459
A una solución agitada de 2-{4-[2-(4-aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,30 g, 0,838 mmol) en THF (13 ml) a temperatura ambiente se le añadió en una porción 3,3,3-trifluoropropanal (0,094 g, 0,838 mmol). Después, se añadió ácido acético (48 µl, 0,838 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min antes de añadir en porciones triacetoxiborohidruro sódico (0,25 g, 1,17 mmol) durante 15 min. Después, la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de 48 h, se hizo una adición adicional de 3,3,3-trifluoropropanal (0,094 g, 0,838 mmol) y la agitación continuó durante 24 h. Después, se añadió bicarbonato sódico (15 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(10:1 de DCM/Hexano) para dar el compuesto del título (0,149 g, 39 %) en forma de un sólido de color naranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,47-2,59 (m, 2H), 3,33 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,99 (t, J= 5,8 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 16,4 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,6 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 32,97 (c, JCF = 26,4 Hz), 36,49 (c, JCF = 3,1 Hz), 105,43, 112,70, 116,29, 122,78, 123,70, 125,59, 126,91, 127,44 (c, JCF = 277 Hz), 127,63, 128,59, 131,28, 131,46, 136,38, 141,08, 148,67, 148,80, 157,97, 164,92.
2-{4-[2-(4-(N-4,4,4-Trifluorobutil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol Libro Nº: SKT02-81
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A una solución agitada de 2-{4-[2-(4-aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,10 g, 0,28 mmol) en 1,2dicloretano (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió en una porción 4,4,4-trifluorobutanal (0,035 g, 0,28 mmol). Después, se añadió ácido acético (48 µl, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de añadir en porciones triacetoxiborohidruro sódico (0,083 g, 0,39 mmol) durante 15 min. Después, la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de 24 h, se hizo una adición adicional de 4,4,4-trifluorobutanal (0,035 g, 0,28 mmol)
15 y la agitación continuó durante 72 h. Después, se añadió bicarbonato sódico (15 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron (Na2SO4). El sólido en bruto se disolvió en CHCl3 (8 ml) y se agitó con una cantidad catalítica de yodo durante 24 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (10 ml), una solución al 10 % de sulfito sódico (10 ml) y salmuera (10 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM) para dar el compuesto del título (0,06 g, 46 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,72-1,79 (m, 2H), 2,27-2,40 (m, 2H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,85-5,97 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz,
25 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 21,85 (c, JCF = 6,2 Hz), 30,89 (c, JCF = 28,0 Hz), 41,81, 56,25, 105,43, 112,55, 116,27, 122,42, 123,68, 125,07, 126,84, 127,61, 128,55, 129,59, 131,37, 131,39, 136,36, 141,15, 148,66, 149,44, 157,95, 164,93.
2-{4-[2-(4-Fluorofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT02-137
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35 Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando NaH (dispersión al 60 %, 0,050 g, 1,02 mmol), 4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)bencilfosfonato de dietilo (0,25 g, 0,64 mmol) y 4-fluorobenzaldehído (0,08 g, 0,64 mmol) en THF seco (5 ml) para dar el compuesto del título (0,122 g, 53 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la recristalización en 1,2-dicloroetano.
IR 3021, 2963, 2941, 2837, 1600, 1556, 1507, 1487, 1460, 1435, 1319, 1266, 1237, 1212, 1065, 1026, 966, 840, 822, 807 cm-1; 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 7,00-7,11 (m, 4H), 7,17 (dist d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
45 2-{4-[2-(4-Hidroxi-3-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT03-107
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Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,286 g, 7,15 mmol), 4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)bencilfosfonato de dietilo (0,5 g, 1,28 mmol) y 4fluoro-3-nitrobenzaldehído (0,24 g, 1,41 mmol) en una mezcla de DMF seca (5 ml) y THF (20 ml) para dar el compuesto del título (0,10 g, 19 %) en forma de un sólido de color rojo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (DCM).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,80 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,25 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 11,2 (s a, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) 556,41, 105,52, 116,65, 120,18, 123,84, 124,01, 127,82, 127,88, 128,65, 129,23, 132,63, 133,45, 136,64, 137,74, 140,11, 148,75, 152,36, 158,19, 164,89 (1 faltante).
2-{4-[2-(4-(2-Fluoroetoxi)-fenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Libro Nº: SKT03-77
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15 Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxibenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,06 g, 0,153 mmol), metóxido sódico (solución 0,5 M en MeOH, 0,46 ml, 0,23 mmol) y 4-(2-fluoroetoxi)-benzaldehído (0,028 g, 0,168 mmol) en MeOH seco (5 ml) para dar el compuesto del título (0,048 g, 77 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 4,27 (dist d de t, JHF = 30,1 Hz, JHH = 3,9 Hz, 2H), 4,74 (dist d de t, JHF = 48,1 Hz, JHH = 3,9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
25 6-Metoxi-2-(4-{(E)-2-[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol
Libro Nº: SKT04-187
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Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxil benzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,75 g, 1,92 mmol), una solución 0,5 M de metóxido sódico (7,7 ml, 3,84 mmol) y 2metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído (0,42 g, 1,92 mmol) en MeOH seco (10 ml) para dar el compuesto del título (0,732 g, 83 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento.
35 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,06-7,14 (m, 3H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 1 H), 7,49 (d, J= 17 Hz, 1 H), 7,60 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,81, 55,98, 104,16, 111,61, 115,71, 119,26, 120,67 (c, JCF = 256 Hz), 121,39, 123,58, 123,69, 127,21, 127,40, 127,54, 129,53, 132,96, 136,45, 139,57, 142,88, 148,81, 155,46, 157,82, 165,13.
6-Metoxi-2-(4-{(E)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol
Libro Nº: SKT04-159
45
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Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxilbenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,89 g, 2,28 mmol), una solución 0,5 M de metóxido sódico (9,2 ml, 4,56 mmol) y 4metoxi-2-trifluorometilbenzaldehído (0,47 g, 2,28 mmol) en MeOH seco (10 ml) para dar el compuesto del título (0,67 g, 67 %) en forma de un sólido de color amarillo/verde después del tratamiento.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,99 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,48 (d, J= 16,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,62, 55,84, 104,16, 111,61 (c, JCF= 5,9 Hz), 115,72, 117,51, 123,73, 124,16 (c, JCF= 274 Hz), 125,32, 127,18, 127,60, 128,31, 128,49, 128,79 (c, JCF= 29,8 Hz), 129,77, 133,03, 136,47, 139,35, 148,83, 157,82, 158,98, 165,08.
6-Metoxi-2-(4-{(E)-2-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol
Libro Nº: SKT03-167
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Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxil benzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,89 g, 2,28 mmol), una solución 0,5 M de metóxido sódico (9,2 ml, 4,56 mmol) y 4metoxi-3-trifluorometilbenzaldehído (0,47 g, 2,28 mmol) en MeOH seco (15 ml) para dar el compuesto del título (0,683 g, 68 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,13 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,28, 56,83, 105,46, 113,91, 116,39, 117,87 (c, JCF = 30,4 Hz), 123,81, 124,14 (c, JCF = 272 Hz), 125,51 (c, JCF = 5,4 Hz), 127,51, 127,60, 127,68, 128,96, 128,98, 129,87, 132,45, 132,51, 136,48, 140,06, 148,63, 157,18, 158,06, 163,79, 164,74.
Hidroxi-Alquenos Monoflúor y Fluorados
2-{4-[2-(4-Fluorofenil)-vinil]-fenil}-6-hidroxibenzotiazol Libro Nº: SKT02-165
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 2-{4-[2-(4-fluorofenil)-vinil]-fenil}-6metoxibenzotiazol (0,080 g, 0,222 mmol) en DCM seco (10 ml) y BBr3 en DCM (1,0 M, 1,10 ml, 1,10 mmol) para dar el compuesto del título (0,087 g, 78 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (15:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 5,11 (s a, 1H), 6,96-7,09 (m, 4H), 7,17 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1 H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,24, 116,13 (d, JCF = 21,0 Hz), 116,67, 123,91, 127,54, 127,63, 127,86 (d, JCF = 2,3 Hz), 129,06, 129,14, 129,32, 132,59, 133,86 (d, JCF = 3,1 Hz), 136,43, 139,78, 147,68, 156,28, 162,31 (d, JCF = 242,9 Hz).
2-{4-[2-(4-(N-2,2,2-Trifluoroetil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-hidroxibenzotiazol
Libro Nº: SKT02-155
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 2-{4-[2-(4-(N-2,2,2trifluoroetil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,049 g, 0,111 mmol) en DCM seco (10 ml) y BBr3 en DCM (1,0 M, 0,6 ml, 0,60 mmol) para dar el compuesto del título (0,037 g, 78 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (15:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,90-4,02 (m, 2H), 6,50 (t, J= 1,5 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,88 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 44,49 (c, JCF = 32,8 Hz), 107,24, 113,10, 116,61, 123,41, 123,77, 126,24 (c, JCF = 281 Hz), 126,51, 126,98, 127,51, 128,38, 130,95, 131,75, 136,36, 140,75, 147,77, 148,23, 156,20, 163,72.
2-{4-[2-(4-(N-3,3,3-Trifluoropropil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-hidroxibenzotiazol Libro Nº: SKT02-127
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5 Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 2-{4-[2-(4-(N-3,3,3trifluoropropil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,10 g, 0,22 mmol) en DCM seco (10 ml) y BBr3 en DCM (1,0 M, 1,10 ml, 1,10 mmol) para dar el compuesto del título (0,050 g, 52 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (4:3 Hexano/EtOAc).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,53-2,66 (m, 2H), 3,37-3,51 (m, 2H), 6,14 (s a, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 9,95 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 32,98 (c, JCF = 27,2 Hz), 36,49 (c, JCF = 3,8 Hz), 107,24, 112,71, 116,60, 122,82, 123,76, 125,62, 126,89, 127,44 (c, JCF = 277,1 Hz), 127,51, 128,57, 131,17, 131,62, 136,35, 140,88, 147,78, 148,77, 156,19,
15 163,74.
2-{4-[2-(4-(N-4,4,4-Trifluorobutil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-hidroxibenzotiazol
Libro Nº: SKT02-111
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 2-{4-[2-(4-(N-4,4,4trifluorobutil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,138 g, 0,295 mmol) en DCM seco (10 ml) y BBr3 en DCM
25 (1,0 M, 1,50 ml, 1,50 mmol) para dar el compuesto del título (0,095 g, 71 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (3:2 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,71-1,79 (m, 2H), 2,27-2,40 (m, 2H), 3,13 (c, J = 6,3, Hz, 2H), 5,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,63 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,76 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 21,84 (c, J = Hz), 30,89 (c, J = 28,05 Hz), 41,81, 107,23, 112,55, 116,58, 122,45, 123,74, 125,09, 126,82, 127,50, 128,53, 131,27, 131,53, 136,33, 140,94, 147,77, 149,42, 156,17, 163,74.
35 2-{4-[2-(4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil)-vinil]-fenil}-6-hidroxibenzotiazol
Libro Nº: SKT02-51
imagen471
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 2-{4-[2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,097 g, 0,22 mmol) en DCM seco (5 ml) y BBr3 en DCM (1,0 M, 1,10 ml, 1,10 mmol) para dar el compuesto del título (0,078 g, 83 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (100:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 4,72 (c, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01-7,18 (m, 3H), 7,23 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,83 (s, 1 H)
2-(4-{(E)-2-[2-Hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol-6-ol
Libro Nº: SKT05-5
imagen472
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 6-metoxi-2-(4-{(E)-2-[2-metoxi-5(trifluorometoxi)fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol (0,097 g, 0,22 mmol) en DCM seco (20 ml) y BBr3 en DCM (1,0 M, 1,90 ml, 1,90 mmol) a -78 ºC para dar el compuesto del título (0,308 g, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, CD3OD) δ 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,01 (d , J= 8,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 107,24, 116,69, 117,39, 119,69, 120,80 (c, JCF = 255 Hz), 121,92, 123,89, 124,45, 125,42, 127,58, 127,62, 129,21, 132,75, 136,49, 140,06, 141,56, 147,79, 154,65, 156,33, 163,54.
2-(4-{(E)-2-[4-Hidroxi-2-(trifluorometil)fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol-6-ol
Libro Nº: SKT04-169
imagen473
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 6-metoxi-2-(4-{(E)-2-[4-metoxi-2(trifluorometil)fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol (0,30 g, 0,68 mmol) en DCM seco (10 ml) y BBr3 en DCM (1,0 M, 1,40 ml, 1,40 mmol) a -78 ºC para dar el compuesto del título (0,229 g, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,31-7,44 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83-7,91 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,97 (s a, 1H), 10,30 (s a, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,24, 112,97 (c, JCF = 6,2 Hz), 116,72, 120,06, 123,92, 124,70 (c, JCF = 274 Hz), 124,97 (c, JCF = 1,6 Hz), 126,30 (c, JCF = 1,6 Hz), 127,62, 127,70, 127,72 (c, JCF = 29,6 Hz), 129,60, 129,73, 132,93, 136,48, 139,55, 147,75, 156,32, 157,86, 163,44.
Metil-Alquenos No Fluorados
6-Metil-2-{4-[(E)-2-feniletenil]fenil}-1,3-benzotiazol Libro Nº: SK696-39
imagen474
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metilbenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,30 g, 0,80 mmol) en THF seco (15 ml), t-butóxido potásico (0,10 g, 0,88 mmol) y benzaldehído (0,085 g, 0,80 mmol) en THF seco (5 ml) para dar el compuesto del título (0,16 g, 60 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 7,28-7,42 (m, 6H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,92 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
2-{4-[2-(2-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol
Libro Nº: SKT01-15
imagen475
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metilbenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,30 g, 0,80 mmol), 2-nitrobenzaldehído (0,12 g, 0,80 mmol) y una solución 0,5 M de metóxido sódico (3,2 ml, 1,60 mmol) en MeOH seco (10 ml) para dar el compuesto del título (0,185 g, 62 %) en forma de agujas pequeñas de color amarillo después del tratamiento y la recristalización en 1,2-dicloroetano.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,74-7,77 (m, 1 H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (s a, 1 H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21,51, 122,28, 122,92, 124,97, 125,14, 128,00, 128,27, 128,65, 128,74, 129,37, 132,00, 132,85, 133,24, 133,93, 135,16, 135,91, 139,53, 148,50, 152,30, 166,05.
2-{4-[2-(3-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol: Libro Nº: SKT01-53
imagen476
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metilbenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,16 g, 0,43 mmol), 3-nitrobenzaldehído (0,064 g, 0,43 mmol) y una solución 0,5 M de metóxido sódico (1,7 ml, 0,85 mmol) en MeOH seco (10 ml) para dar el compuesto del título (0,149 g, 94 %) en
15 forma de agujas pequeñas de color amarillo después del tratamiento y la recristalización en 1,2-dicloroetano.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J= 17,2 Hz, 1 H), 7,66-7,70 (m, 1 H), 7,82 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,92 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,11-8,13 (m, 2H), 8,47 (s, 1 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21,54, 121,49, 122,31, 122,79, 122,88, 127,92, 128,12, 128,49, 128,65, 130,69, 130,79, 132,90, 133,23, 135,09, 135,86, 139,22, 139,67, 148,83, 152,24, 166,12.
2-{4-[2-(4-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol:
Libro Nº: SKT01-3
25
imagen477
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metilbenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,324 g, 0,86 mmol), 4-nitrobenzaldehído (0,13 g, 0,86 mmol) y una solución 0,5 M de metóxido sódico (3,5 ml, 1,75 mmol) en MeOH seco (10 ml) para dar el compuesto del título (0,221 g, 69 %) en forma de agujas pequeñas de color amarillo después del tratamiento y la recristalización en 1,2-dicloroetano.
IR 3023, 1635, 1596, 1587, 1502, 1483, 1332, 1258, 1194, 1109, 968, 943, 873, 834, 825, 810, 748, 722 cm-1; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 7,38 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 17,4 Hz, 1
35 H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,90-7,97 (m, 4H), 8,12 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
2-{4-[2-(2-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol
Libro Nº: SKT01-55
imagen478
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-{4-[2-(2-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6metilbenzotiazol (0,10 g, 0,268 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0,48 g, 2,15 mmol) en EtOH (3 ml) para dar
45 el compuesto del título (0,036 g, 39 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 3,84 (s a, 2H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 7,02 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,27 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,62, 116,47, 119,29, 121,39, 122,65, 125,64, 125,78, 126,92, 127,29, 127,77, 128,00, 129,11, 129,32, 132,69, 135,19, 35,39, 140,10, 144,18, 152,35, 166,63.
2-{4-[2-(3-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol
55
Libro Nº: SKT01-69
imagen479
5 Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-{4-[2-(3-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6metilbenzotiazol (0,12 g, 0,322 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0,58 g, 2,58 mmol) en EtOH (3 ml) para dar el compuesto del título (0,078 g, 71 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 3,71 (s a, 2H), 6,63 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,63, 113,02, 115,12, 117,54, 121,41, 122,66, 126,98, 127,58, 127,76, 127,99, 129,71, 130,46, 132,66, 135,19, 135,38, 138,03, 139,90, 146,73, 152,37, 166,68.
15 2-{4-[2-(4-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol
Libro Nº: SKT01-17
imagen480
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-{4-[2-(4-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6metilbenzotiazol (0,15 g, 0,403 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0,73 g, 3,22 mmol) en EtOH (5 ml) para dar el compuesto del título (0,113 g, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (20:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,48 (s, 3H), 3,73 (s a, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,22-7,41 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
2-{4-[2-(4-Dimetilaminofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol
Libro Nº: SK2033-30
imagen481
35 Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metilbenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,05 g, 0,133 mmol) en THF seco (5 ml), t-butóxido potásico (0,03 g, 0,266 mmol) y 4dimetilaminobenzaldehído (0,02 g, 0,133 mmol) en THF seco (5 ml) para dar el compuesto del título (0,037 g, 75 %) en forma de un sólido de color naranja después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (4:1 de Hexano/Et2O).
IR 3020, 2915, 1605, 1591, 1554, 1523, 1479, 1452, 1415, 1359, 1309, 1256, 1224, 1190, 1180, 1164, 1115, 1062, 965, 940, 827, 812 cm-1; 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 2,49 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
45
2-{(E)-2-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]etenil}fenol
Libro Nº: SK696-62
imagen482
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metilbenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,30 g, 0,80 mmol) en THF seco (25 ml), t-butóxido potásico (0,19 g, 1,68 mmol) y 2
hidroxibenzaldehído (0,097 g, 0,80 mmol) en THF seco (10 ml) para dar el compuesto del título (0,16 g, 60 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (1:1 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 6,81-6,85 (m, 1 H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,29 (d, J= 16,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 16,5 Hz, 1 H), 7,61 (d, J= 7,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,89 (s, 1 H), 7,92 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,87 (s, 1 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21,54, 116,39, 119,81, 122,29, 122,79, 123,87, 126,01, 127,23, 127,42, 127,92, 128,59, 129,63, 131,96, 135,00, 135,72, 141,02, 152,27, 1155,76, 166,29 (1 faltante).
3-{(E)-2-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]etenil}fenol Libro Nº: SK696-57
imagen483
15 Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metilbenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,30 g, 0,80 mmol) en THF seco (25 ml), t-butóxido potásico (0,19 g, 1,68 mmol) y 3hidroxibenzaldehído (0,097 g, 0,80 mmol) en THF seco (10 ml) para dar el compuesto del título (0,12 g, 44 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 6,72 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,87 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,48 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSOd6) δ 21,53, 113,79, 115,78, 118,26, 122,26, 122,82, 127,65, 127,71, 127,83, 128,59, 130,16, 130,98, 132,27,
25 135,03, 135,75, 138,51, 140,33, 152,26, 158,13, 166,23.
4-{(E)-2-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]etenil}fenol
Libro Nº: SK696-43
imagen484
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metilbenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,10 g, 0,266 mmol) en THF seco (10 ml), t-butóxido potásico (0,063 g, 0,559 mmol) y 4
35 hidroxibenzaldehído (0,033 g, 0,266 mmol) en THF seco (5 ml) para dar el compuesto del título (0,061 g, 67 %) en forma de un sólido de color naranja pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/EtOAc).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,02 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 9,57 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21,49, 116,14, 122,21, 122,77, 124,61, 127,19, 127,71, 127,85, 128,33, 128,53, 128,69, 130,96, 131,76, 135,67, 140,98, 152,33, 158,25, 166,34.
2-{4-[2-(3-Metoxifenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol:
45
Libro Nº: SK2033-29
imagen485
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando 4-(6-metoxibenzotiazol-2il)bencilfosfonato de dietilo (0,05 g, 0,133 mmol) en THF seco (5 ml), t-butóxido potásico (0,03 g,0,266 mmol) y 3metoxibenzaldehído (0,018 g, 0,133 mmol) en THF seco (5 ml) para dar el compuesto del título (0,016 g, 34 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (4:1 de Hexano/Et2O).
55 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,85 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,6, 55,31, 111,90, 113,81, 119,46, 121,39, 122,68, 127,04, 127,77, 128,00, 129,76, 130,18, 132,82, 135,21, 135,41, 138,44, 139,71, 152,35, 159,96, 166,62.
Intermedios Imidazo[1,2-a]piridina
4-Bromometilacetofenona Libro Nº: SKT05-187
imagen486
A una solución agitada de 4-metilacetofenona (2,16 g, 15,32 mmol) en MeCN (20 ml) se le añadieron Nbromosuccinimida (3,00 g, 16,85 mmol) y AIBN (0,25 g, 1,53 mmol) en una atmósfera de argón. Después, la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 1,5 h. En refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida y se añadió tolueno (25 ml) al residuo que después se filtró al vacío. Después, el filtrado se concentró y sep purificó por cromatografía ultrarrápida (10:1 de Hexano/EtOAc seguido de 5:1 de Hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (2,80 g, 86 %) en forma de un aceite incoloro.
IR 3034, 3003, 2969, 1683, 1606, 1573, 1412, 1358, 1267, 1229, 1202, 1181, 1102, 1075, 1017, 959, 843, 821 cm-1; 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,59 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 26,77, 32,22, 128,89, 129,29, 136,87, 142,85, 197,50.
Éster dietílico del ácido (4-acetilbencil)-fosfónico
Libro Nº: SKT05-191
imagen487
Una mezcla agitada de 4-bromometilacetofenona (2,50 g, 11,74 mmol) y fosfito de trietilo (10 ml) se calentó a 140 ºC durante 3 h. En refrigeración a temperatura ambiente, el exceso de fosfito de trietilo se retiró por destilación y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc) para dar el compuesto del título (2,49 g, 79 %) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,53 (s, 3H), 3,15 (d, JHP = 22,2 Hz, 2H), 3,91-4,02 (m, 4H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 16,37 (d, JCP = 5,9 Hz), 26,62, 33,94 (d, JCP = 137,7 Hz), 62,27 (d, JCP = 6,8 Hz), 128,56, 129,99 (d, JCP = 5,9 Hz), 135,73 (d, JCP = 2,9 Hz), 137,43 (d, JCP = 9,8 Hz), 197,70.
Éster dietílico del ácido (4-bromoacetilbencil)-fosfónico Libro Nº: SKT06-87
imagen488
A una solución agitada de éster dietílico del ácido (2,56 g, 9,48 mmol) en DCM (100 ml) y MeOH (40 ml) a temperatura ambiente se le añadió tribromuro de tetra-n-butilamonio (5,03 g, 10,43 mmol) seguido de una gota de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se repartió entre Et2O (100 ml) y sat. NaHCO3 (60 ml). La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con salmuera (60 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (3:1 de EtOAc/DCM) para dar el compuesto del título (2,01 g, 61 %) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,19 (d, JHP = 22,3 Hz, 2H), 3,95-4,10 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 16,38 (d, JCP = 5,9 Hz), 31,01, 34,08 (d, JCP = 137 Hz), 39,78, 62,35 (d, JCP = 6,8 Hz), 129,17, 129,94, 130,24, 130,33, 132,58 (d, JCP = 2,9 Hz), 138,55 (d, JCP = 8,8 Hz), 139,21 (d, JCP = 8,8 Hz), 190,84.
[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)bencil]fosfonato de dietilo Libro Nº: SKT06-31
imagen489
A una mezcla agitada de 2-amino-5-picolina (0,62 g, 5,76 mmol) y bicarbonato sódico (0,48 g, 5,76 mmol) en CHCl3 (35 ml) se le añadió una solución de éster dietílico del ácido (4-bromoacetilbencil)-fosfónico en CHCl3 (8 ml). La mezcla de reacción agitada se calentó a reflujo durante 17 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió CHCl3 (20 ml) y después esta se lavó con agua (60 ml). Después, la fase acuosa separada se extrajo con CHCl3 (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 ml) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite viscoso de color naranja que se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc seguido de 20:1 de EtOAc/MeOH) para dar el compuesto del título (1,29 g, 63 %) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,18 (d, JH,P = 21,7 Hz, 2H), 4,00 (m, 4H), 7,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 16,41 (d, JC,P = 5,8 Hz), 18,15, 33,65 (d, JC,P = 138,7 Hz), 62,24 (d, JC,P = 6,8 Hz), 107,87, 116,76, 122,10, 123,33, 126,05, 127,96, 130,15 (d, JC,P = 6,8 Hz), 131,13 (d, JC,P = 8,8 Hz), 132,57 (d, JC,P = 3,9 Hz), 144,73, 145,08.
2-Hidroxi-4-nitrobenzaldehído
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación anterior usando 2-metoxi-4-nitrobenzaldehído (1,0 g, 5,52 mmol) en DCM seco (25 ml) y BBr3 en DCM (1,0 M, 16 ml, 16 mmol) para dar el compuesto del título (0,70 g, 78 %) en forma de placas de color castaño después de la recristalización en EtOH.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,76-7,85 (m, 3H), 10,04 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ 113,49, 114,36, 123,70, 134,79, 152,47, 161,91, 196,01.
2-(2-Fluoroetoxi)-4-nitrobenzaldehído
imagen491
35
A una solución agitada de 2-hidroxi-4-nitrobenzaldehído (0,50 g, 2,99 mmol) en DMF seca (15 ml) se le añadió K2CO3 (1,24 g, 8,98 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. A la esta suspensión agitada se le añadió gota a gota 2-fluoroetil-(4-metilbenceno)sulfonato (0,78 g, 3,59 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción enfriada se añadió a agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido de color pardo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (3:1 de DCM/Hexano) para dar el compuesto del título (0,493 g, 77 %) en forma de un sólido de color amarillo.
45 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,47 (dist d de t, JHF = 27Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 4,87 (dist d de t, JHF = 47Hz, JHH = 3,6 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H); 13C RMN(100,5 MHz, CDCl3) δ 68,58 (d, JCF = 20,5 Hz), 81,15 (d, JCF = 173 Hz), 108,05, 116,25, 128,87, 129,70, 152,05, 160,64, 188,11.
2-([2-terc-Butildimetilsiloxi]etoxi)-4-nitrobenzaldehído
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A una suspensión agitada de 2-hidroxi-4-nitrobenzaldehído (0,500 g, 2,992 mmol) y carbonato potásico anhidro (0,621 g, 4,488 mmol) en MeCN seco (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió 2-bromo-1-terc5 butildimetilsiloxietano (83 %, 1,293 g, 4,488 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 min que dio como resultado el aspecto de un precipitado espeso de color rojo oscuro. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió DMF seca (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 4 h y en refrigeración se añadió a agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida
10 para dar un sólido de color pardo claro que se purificó por cromatografía ultrarrápida (2:1 de Hexano/Et2O). La recristalización en hexano dio el compuesto del título (0,621 g, 64 %) en forma de cristales de color amarillo pálido.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 0,08 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 4,05 (t, J= 4,6 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 7,83-7,98 (m, 3H), 10,54 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ -5,34, 18,32, 25,79, 61,61, 71,08, 108,64, 115,63, 128,81, 129,37, 15 152,12, 161,53, 188,43.
Método adaptado de Kuwabe y col.
4-[2-(Hidroxietil)(metil)amino]benzaldehído
20
imagen493
A una solución agitada de 4-fluorobenzaldehído (5,0 g, 40,29 mmol) y 2-(metilamino)etanol (3,63 g, 48,34 mmol) en DMSO seco (35 ml) se le añadió K2CO3 (6,68 g, 48,34 mmol) en una atmósfera de argón. Después, la mezcla de 25 reacción se calentó a 120 ºC durante 3 d. Después, la mezcla de reacción enfriada se añadió a agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (7 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite viscoso de color naranja que solidificó lentamente a temperatura ambiente. Este sólido se disolvió en DCM (40 ml) y después esta solución se añadió a hexano (200 ml) para precipitar un sólido de color amarillo que se recogió por filtración al vacío. La
30 recristalización en tolueno dio el compuesto del título (4,47 g, 62 %) en placas pequeñas de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,73 (s a, 1 H), 3,07 (s, 3H), 3,58 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,82 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 9,60 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ 39,25, 54,38, 59,92, 111,16, 125,05, 132,24, 153,96, 190,58.
35 Método adaptado de Lo Meo y col.
4-[N-(2-terc-butildimetilsililsilaniloxietil)-N-metil)amino]benzaldehído
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40
A una solución agitada de 4-[2-(hidroxietil)(metil)amino]benzaldehído (1,50 g, 8,38 mmol) en DMF seca (35 ml) se le añadió imidazol (1,71 g, 25,14 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que todo estuvo en solución y después se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (2,53 g, 45 16,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d, se añadió a agua (300 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 60 ml) y salmuera (60 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. Se
purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (2,22 g, 90 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ -0,01 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 3,09 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,72 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ -5,42, 18,23, 25,85, 39,56, 54,52, 60,43, 111,03, 125,16, 132,10, 153,64, 190,31.
4-[N-(2-terc-butildimetilsililsilaniloxietil)-N-metil-4-{(E)-2-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]etenil}anilina Libro Nº: SKT07-107
imagen495
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando hidruro sódico (dispersión al 60 % en
15 aceite, 27 mg, 0,67 mmol), [4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)bencil fosfonato de dietilo (200 mg, 0,559 mmol) y 4[N-(2-terc-butildimetilsililsilaniloxietil)-N-metil)amino]benzaldehído (164 mg, 0,559 mmol) en THF seco (15 ml) para dar el compuesto del título (210 mg, 75 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (4:1 de DCM/EtOAc).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 0,02 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,49 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,08 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 7,40 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,89-7,92 (m, 3H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ -5,32, 18,20, 18,32, 25,95, 39,30, 54,78, 60,51, 107,79, 111,86, 116,65, 122,15, 123,35, 123,73, 125,29, 126,11, 126,33, 127,74, 127,99, 128,80, 131,89, 137,86, 144,65, 145,19, 148,81.
25
6-Metil-2-(4-{(E)-2-[4-nitro-2-(2-terc-butildimetilsiloxietoxi)fenil]etenil}fenil)imidazo[1,2-a]piridina
Libro Nº: SKT08-115
imagen496
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando hidruro sódico (40 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,00 mmol), [4-(6-metilimidazo[1-2-a]piridin-2-il)bencil]fosfonato de dietilo (0,300 g, 0,837 mmol) y 2-([2-terc-butildimetilsiloxi]etoxi)-4-nitrobenzaldehído (0,272 g, 0,837 mmol) en THF seco (30 ml) para
35 dar el compuesto del título (0,285 g, 64 %) en forma de un sólido de color naranja después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de EtOAc/Hexano).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,13 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 3,96 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s a, 1 H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ -5,20, 18,17, 18,40, 25,90, 61,78, 70,57, 107,17, 108,19, 116,27, 116,82, 121,30, 122,32, 123,33, 126,08; 126,19, 127,51, 128,17, 132,89, 133,58, 133,97, 136,40, 144,85, 147,37, 156,20 (1 faltante).
2-(2-{(E)-2-[4-(6-Metil-1H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]vinil}-5-nitrofenoxi)etil éster del ácido 45 metanosulfónico
Libro Nº: SKT08-175
imagen497
.A una solución agitada de 2-(2-{(E)-2-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]etenil}-5-nitrofenoxi)etanol (40,2 mg, 0,0968 mmol) en piridina seca (4 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de metanosulfonilo (15,9 µl, 0,203 mmol). Después de 2,25 h a temperatura ambiente, se añadió agua (25 ml) para dar un precipitado de color amarillo que se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua (2 x 10 ml) y después se secó en la estufa a 85 ºC durante 3 h. El sólido de color amarillo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de EtOAc/DCM) para dar el compuesto del título (31 mg, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 4,49-4,52 (m, 2H), 4,69-4,71 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J= 8,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60-8,00 (m, 1H), 8,31 (s a, 1 H), 8,35 (s, 1 H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,95, 37,54, 67,63, 68,98, 108,18, 109,72, 116,46, 116,99, 121,30, 122,09, 124,70, 126,31, 127,54, 127,87, 128,59, 133,61, 133,93, 134,67, 136,42, 144,14, 144,45, 147,39, 155,69.
Compuestos imidazo[1,2-a]piridina
6-Metil-2-{4-[(E)-2-(4-nitrofenil)etenil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina
Libro Nº: SKT06-117
imagen498
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 7 mg, 0,307 mmol), [4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)bencil fosfonato de dietilo (100 mg, 0,279 mmol) y 4-nitrobenzaldehído (42 mg, 0,279 mmol) en THF (5 ml) para dar el compuesto del título (24 mg, 24 %) en forma de un sólido de color amarillo después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (100:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,37 (s, 1 H).
6-Metil-2-{4-[(E)-2-piridin-4-iletenil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina
Libro Nº: SKT06-161
imagen499
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 25 mg, 0,615 mmol), [4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)bencil fosfonato de dietilo (0,20 g, 0,559 mmol) y piridina-4-aldehído (0,06 g, 0,559 mmol) en THF seco (10 ml) para dar el compuesto del título (0,074 g, 42 %) en forma de un sólido de color naranja pálido después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida
(7:7:1 de DCM/EtOAc/MeOH).
IR 3132, 3022, 2919, 1629, 1606, 1590, 1417, 1340, 1273, 1213, 1186, 980, 971, 874, 844, 813, 803, 750 cm-1; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 9,5, 0,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,5, 0,9 Hz, 1H), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,34 (dd, J = 8,9, 0,6 Hz, 2H), 8,538,56 (m, 2H).
2-{4-[(E)-2-(2-metoxi-4-nitrofenil)etenil]fenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridina
Libro Nº: SKT07-81
imagen500
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 33 mg, 0,838 mmol), [4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)bencil fosfonato de dietilo (250 mg, 0,698 mmol) y 2-metoxi-4-nitrobenzaldehído (126 mg, 0,698 mmol) en THF seco (15 ml) para dar el compuesto del título (199 mg, 74 %) en forma de un sólido de color naranja después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida
(25:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,75 (s a, 1 H), 7,81 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 18,1,7, 56,08, 105,99, 108,18, 116,27, 116,78, 121,28, 122,45, 123,35, 126,16, 126,27, 127,51, 128,31, 133,03, 133,39, 133,86, 136,45, 144,73, 147,49, 156,81 (1 faltante).
2-(4-{(E)-2-[4-nitro-2-(2-fluoroetoxi)fenil]etenil}fenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridina Libro Nº: SKT07-115
imagen501
15 Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Alqueno usando hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 27 mg, 0,67 mmol), [4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)bencil fosfonato de dietilo (200 mg, 0,559 mmol) y 2-(2-fluoroetoxi)-4-nitrobenzaldehído (119 mg, 0,559 mmol) en THF seco (15 ml) para dar el compuesto del título (174 mg, 74 %) en forma de un sólido de color naranja después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (50:1 de DCM/MeOH).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,32 (s, 3H), 4,39 (dist d de t, JHF = 28Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 4,89 (dist d de t, JHF = 47 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,88-7,91 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ 18,22, 68,25 (d, JCF = 20,5 Hz), 81,52 (d, JCF = 172 Hz), 96,13, 107,15, 108,24, 116,79,
25 116,92, 121,05, 122,46, 123,36, 126,28, 126,56, 127,60, 128,35, 133,52, 133,86, 136,33, 144,74, 147,23, 155,53 (1 faltante).
3-(2-fluoroetoxi)-4-{(E)-2-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]etenil}anilina
Libro Nº: SKT07-131
imagen502
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro usando 2-(4-{(E)-2-[4-nitro-2-(2
35 fluoroetoxi)fenil]etenil}fenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridina (81 mg, 0,194 mmol) y dicloruro de estaño (II) dihidrato (219 mg, 0,970 mmol) en EtOH (12 ml) para dar el compuesto del título (36 mg, 48 %) en forma de un sólido de color naranja después del tratamiento y la cromatografía ultrarrápida (2:1 de EtOAc/DCM).
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,31 (s, 3H), 3,79 (s a, 2H), 4,22 (dist d de t, JHF = 27 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 4,81 (dist d de t, JHF = 48 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 6,23 (s, 1 H), 6,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,88-7,91 (m, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 68,02 (d, JCF = 18,7 Hz), 82,76 (d, JCF = 166,5 Hz), 98,94, 107,89, 109,04, 114,47, 116,42, 121,81, 123,63, 124,21, 124,63, 126,24, 126,33, 128,18, 128,24, 132,55, 138,34, 144,69, 150,64, 157,41 (1 faltante).
45
N-(2-Hidroxietil)-N-metil-4-{(E)-2-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]etenil}anilina
Libro Nº: SKT07-113
imagen503
A una suspensión agitada de 4-(N-(2-terc-butildimetilsililsilaniloxietil)-N-metil-4-{(E)-2-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin2-il)fenil]etenil}anilina (0,18 g, 0,362 mmol) en una mezcla de THF seco (5 ml) y DMF seca (3 ml) a 0-5 ºC se le añadió una solución de TBAF en THF (1 M, 800 µl, 0,800 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 ºC durante 5 min, después se dejó aumentar a temperatura ambiente y se agitó durante 50 min más. A la mezcla de reacción se
5 le añadió una solución saturada de cloruro de amonio (25 ml) y se extrajo con DCM/MeOH (1:1, 5 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo que solidificó lentamente a temperatura ambiente. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida (10:1 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (0,136 g, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo.
10 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,28 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,08-7,19 (m, 2H), 7,42 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,29 (s, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,96, 39,04, 54,66, 58,68, 109,09, 112,24, 116,44, 121,80, 123,47, 124,60, 124,99, 126,19, 126,53, 128,07, 128,23,
15 129,13, 132,75, 137,70, 144,42, 144,69, 149,42
2-(2-{(E)-2-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]etenil}-5-nitrofenoxi)etanol
Libro Nº: SKT08-137
20
imagen504
A una solución agitada de 6-metil-2-(4-{(E)-2-[4-nitro-2-(2-terc-butildimetilsiloxietoxi)fenil]etenil}fenil)imidazo[1,2a]piridina (0,200 g, 0,377 mmol) en THF seco (7 ml) a 0-5 ºC se le añadió gota a gota TBAF (1 M en THF, 0,83 ml, 25 0,83 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 ºC durante 5 min, y después el baño de refrigeración se retiró. Después de 1,5 h, se añadió NH4Cl saturado (15 ml) y la mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con DCM/MeOH (3:1, 5 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 60 ml) y se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo de color naranja que se purificó por cromatografía ultrarrápida (10:1, EtOAc/Hexano) para dar el compuesto del título (0,102 g, 65 %) en
30 forma de un sólido de color naranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,81-3,88 (m, 2H), 4,19-4,24 (m, 2H), 5,11 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,57 (s, 2H), 7,70 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,30 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 17,99,
35 59,95, 71,52, 107,75, 109,72, 116,41, 116,53, 121,44, 122,02, 124,69, 126,25, 127,27, 127,95, 128,50, 133,51, 133,67, 134,67, 136,40, 144,18, 144,45, 147,35, 156,44.
Compuestos en los que -Q-es -N=N
40 Intermedios benzotiazol
N-(3-metoxifenil)-4-nitrobenzamida
Libro Nº: LS-T203
45
imagen505
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida.
50 Sólido de color naranja (87 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,83 (s, 3H), 6,74 (dd, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,28-7,38 (m, 1 H), 7,38 (s, 1H), 7,86 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LRMS (ESI-) m/z 271,09 (M+-H, 41 %), 325,03 (100 %).
4-Nitro-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]benzamida Libro Nº: LS-T204
imagen506
5 Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida.
Sólido de color blanquecino (98 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LRMS (ESI-) m/z 325,02 (M+-H, 100 %).
10
4-Nitro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzamida
Libro Nº: LS-T197
imagen507
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Amida.
Sólido blanquecino (97 %). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,28 (m, 2H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,88 (s a, 1H), 20 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
4-Nitro-N-(3-metoxifenil)bencenocarbotiamida Libro Nº: LS-T205
25
imagen508
Cromatografía en columna (1:5 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color rojo/naranja (82 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,85 (s, 3H), 6,91-7,07 (m, 2H), 7,17-7,37 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 30 7,95-8,11 (m, 2H), 8,11-8,29 (m, 2H), 9,09 (s, 1H).
4-Nitro-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]bencenocarbotiamida Libro Nº: LS-T206
35
imagen509
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Tioamida.
40 Cromatografía en columna (1:5 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (87 %). LRMS (ESI-) m/z 341,00 (M+-H, 85 %), 466,92 (100 %).
4-Nitro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]bencenocarbotiamida Libro Nº: LS-T198
imagen510
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Tioamida.
Cromatografía en columna (1:5 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color
10 naranja (89 %). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8:3 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,30 (s a, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 121,3 (2C), 121,9 (2C), 125,2 (2C), 126,1 (2C), 137,4, 147,1, 147,8, 148,7; LRMS (ESI-) m/z 341,04 (M+-H, 100 %).
5-Metoxi-2-(4-nitrofenil)-1,3-benzotiazol
15
Libro Nº: LS-T232
imagen511
20 Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Benzotiazol con Ferricianuro Potásico.
Cromatografía en columna (tolueno al 100 %) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (13 %). IR (KBr)/cm-1: 1603, 1517, 1457, 1344, 1311, 1281, 1159, 1149, 852; 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 7,08 (dd, J = Hz, 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,30 (d, J
25 = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 55,6, 105,7, 116,8, 122,0, 124,3, 127,4, 128,0, 139,2, 148,9, 155,4, 159,5, 165,9; LRMS (ESI+) m/z 287,42 (M+, 97 %), 309,40 (100 %).
2-(4-Nitrofenil)-5-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol 30 Libro Nº: LS-T208
imagen512
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Benzotiazol con Ferricianuro Potásico.
35 Cromatografía en columna (1:4 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (10 %). IR (KBr)/cm-1: 1607, 1514, 1356, 1302, 1260,1211, 1151, 1109; 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
40 2-(4-Nitrofenil)-6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol
Libro Nº: LS-T199
imagen513
Se preparó como se ha descrito en la sección Formación de Benzotiazol con Ferricianuro Potásico. Cromatografía en columna (1:5 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color
amarillo (10 %). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 6,43 (dd, J = 1,5 Hz, 9,1 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J =9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 340,94 (M++H, 100 %).
4-[5-Metoxi-1,3-benzotiazol-2-il]anilina Libro Nº: LS-T226B
imagen514
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro.
Cromatografía en columna (1:3 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (45 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,85 (s, 3H), 3,91 (s a, 2H), 6,68 (d, J = Hz, 8,5 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 55,5, 105,2, 114,4, 114,7, 121,6, 124,0, 126,3, 128,9, 149,2, 155,4, 158,9, 169,8.
4-[4-Metoxi-1,3-benzotiazol-2-il]anilina Libro Nº: LS-T234
imagen515
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro.
Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (39 %). IR (KBr)/cm-1:3345, 3211, 1620, 1602, 1567, 1433, 1333, 1308, 1262, 1177, 1051, 973, 826, 729; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,92 (s a, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,68 (d, J = Hz, 8,5 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 1,0 Hz, 8,6 Hz, 1 H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 1,0 Hz, 8,5 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 257,48 (M++H, 100 %).
4-[5-(Trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]anilina Libro Nº: LS-T225
imagen516
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro.
Cromatografía en columna (1:2,8 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (33 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,06 (s a, 2H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,77-7,88 (oculto, 1H).
4-[6-(Trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]anilina Libro Nº: LS-T201
imagen517
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro.
Sólido de color amarillo (37 %). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,02 (s a, 2H), 6,72 (d, J = Hz, 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); LRMS (ESI+) m/z 310,99 (M++H, 20 %), 455,95 (100 %).
4-[5-(Dimetilamino)-1,3-benzotiazol-2-il]anilina Libro Nº: LS-T247
imagen518
Se preparó como se ha descrito en la sección Reducción Nitro.
Sólido de color amarillo (47 %). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,00 (s, 6H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (dd, J= 2,7 Hz, 8,9 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,74-7,85 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Metanosulfonato de 2-(4-{(E)-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)fenil]diazenil}fenoxi)etilo Libro Nº: SC597
imagen519
15 Se añadió 2-(4-{(E)-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)fenil]diazenil}fenoxi)etanol (260 mg, 0,642 mmol) se añadió a piridina (26 ml) en una atmósfera de N2. Se enfrió a 6 ºC y se añadió gota a gota cloruro de metano sulfonilo (441 mg, 3,85 mmol). Se dejó calentar a ta y después se agitó durante 6 h. Se añadió H2O (60 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con H2O (2 x 5 ml) y después se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido de color naranja. Rendimiento: 251 mg, 81 %; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,26 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,39-4,41 (m, 2H), 4,57-4,59 (m, 2H), 7,12-7,26 (m, 3H), 7,75 (s, 1 H), 7,88-8,06 (m, 5H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Compuestos Benzotiazol
25
2-(4-{(E)-[4-(2-Fluoroetoxi)fenil]diazenil}fenil)-6-metoxi-1,3-benzotiazol
Libro Nº: SC598
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Se añadió THF seco (6 ml) a metanosulfonato de 2-(4-{(E)-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)fenil]diazenil}fenoxi)etilo (50 mg, 0,103 mmol) en una atmósfera de N2. Se añadió TBAF (310 µl, 1 M en THF) y la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en H2O (15 ml). El sólido se recogió por filtración,
35 se lavó con H2O (2 x 2 ml) y se secó al vacío durante una noche. El análisis por cromatografía en columna (3:7 de EtOAc/Hexano) dio el producto (24 mg, 57 %) en forma de un sólido de color naranja.
4-{(E)-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometil)fenol
Libro Nº: LS-T192
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
Cromatografía en columna (1:3 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (24 %). IR (KBr)/cm-1: 1616, 1481, 1326, 1263, 1225, 1167, 1126; 1H RMN (250 MHz, metanol-d4) δ 2,52 (s, 3H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 413,87 (M++H, 45 %), 326,09 (100 %).
2-{(E)-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-4-(trifluorometil)fenol Libro Nº: LS-T191
imagen522
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
5 Cromatografía en columna (1:20 de EtOAc/40:60 de petróleo con respecto a EtOAc al 100 %) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (29 %). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,50 (s, 3H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,91-8,04 (m, 3H), 8,17-8,29 (m, 3H), 13,07 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,6, 119,2, 121,5, 123,1, 127,9, 128,1, 128,4, 128,5, 129,0, 130,0 (2C), 130,8 (2C),
10 135,5, 136,1, 136,4, 136,7, 151,3, 152,4, 155,3, 165,2; LRMS (ESI-) m/z 411,99 (M+-H, 100 %).
4-{(E)-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3,5-bis(trifluorometil)fenol Libro Nº: LS-T214
15
imagen523
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
20 Cromatografía en columna (3:2 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (20 %). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,51 (s, 3H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,62 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LRMS (ESI-) m/z 480,00 (M+-H, 100 %).
25 4-{(E)-[4-(6-Metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil]-3-(trifluorometil)fenol
Libro Nº: LS-T209
imagen524
30 Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
Cromatografía en columna (1:3 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (32 %). IR (KBr)/cm-1: 1604, 1484, 1326, 1264, 1226, 1165, 1127, 1043, 1029; 1H RMN (400 MHz, acetona
35 d6) δ 3,89 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,21 (dd,J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,90 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 9,80 (s a, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, acetona-d6) δ 60,7, 109,7, 118,6 (2C), 121,6, 123,5, 125,0, 129,0 (2C), 129,3, 133,4, (2C), 141,4, 142,2, 147,7, 154,2, 159,0, 163,8, 166,1, 168,9; LRMS (ESI+) m/z 429,96 (M++H, 100 %).
40 Libro Nº: LS-T235A y LS-T235B
imagen525
4-{(E)-[4-(5-Metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometil)fenol
Libro Nº: LS-T235A
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
5 Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (11 %). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,92 (s, 3H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,32 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
2-{(E)-[4-(5-Metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-5-(trifluorometil)fenol
Libro Nº: LS-T235B
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
15 Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (43 %). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,91 (s, 3H), 7,03 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,537,64 (m, 4 H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25-7,30 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
4-{(E)-[4-(4-Metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometil)fenol
Libro Nº: LS-T236
25
imagen526
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (40 %). IR (KBr)/cm-1: 3121, 1606, 1465, 1335, 1265, 1226, 1155, 1127; 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 4,04 (s, 3H), 7,06 (dd, J= 0,7 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 27 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 1,0 Hz, 8,2 Hz, 1 H), 7,94 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 8,03 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, acetona-d6) δ 55,8, 107,9, 108,1, 114,0, 118,1, 119,7, 123,6, 124,0, 128,3 (2C), 128,7
35 (2C), 130,8, 136,1, 137,2, 142,5, 144,7, 153,9, 154,4, 161,0, 164,4; LRMS (ESI+) m/z 430,41 (M++H, 70 %), 64,42 (100 %).
4-{(E)-[4-(6-Metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}fenol
Libro Nº: LS-T210
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
El material se cristaliza en acetona (80 vol) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (70 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 6,96 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84-7,95 (m, 3H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H);
4-[(E)-{4-[5-(Trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]fenil}diazenil]-3-(trifluorometil)fenol Libro Nº: LS-T229
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
5 Cromatografía en columna (1:2 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (37 %). 1H RMN (250 MHz, acetona-d6 y CDCl3) δ 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (m, 1 H), 7,71-7,96 (m, 6H), 8,01-8,19 (m, 2H), 8,44 (s a, 1H).
4-[(E)-{4-[6-(Trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]fenil}diazenil]-3-(trifluorometil)fenol
10
Libro Nº: LS-T210
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15 Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
Cromatografía en columna (1:2 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (32 %). IR (KBr)/cm-1: 1633, 1595, 1454, 1324, 1297, 1247, 1219, 1163, 1106; 1H RMN (250 MHz, acetonad6) δ 7,06, (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,14-8,20
20 (m, 2H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,38 (s a, 1H); LRMS (ESI-) m/z 413,99 (M+-H, 100 %).
4-{(E)-[4-(6-Dimetilamino-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometil)fenol
Libro Nº: LS-T256
25
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
30 Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (26 %). 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 3,07 (s, 6H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,7 Hz, 9,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
35 2-(4-{(E)-[4-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)fenil]diazenil}fenoxi)etanol
Libro Nº: SC588
imagen531
40 Se añadió 4-[(E)-{4-[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]fenil}diazenil]-3-(trifluorometil)fenol (400 mg, 1,11 mmol) a DMF (5 ml). Después, se añadió K2CO3 (535 mg, 3,88 mmol) seguido de 2-cloroetanol (134 mg, 1,66 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 48 h. Se enfrió a ta y se añadió H2O (20 ml). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con H2O (2 x 5 ml) y se secó al vacío durante una noche para producir el producto en
45 forma de un sólido de color naranja. Rendimiento: 397 mg, 88 %; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,69-3,78 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,07-4,16 (m, 2H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,85-8,04 (m, 5H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 2H).
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,69-3,78 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,07-4,16 (m, 2H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,85-8,04 (m, 5H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 2H).
4-{(E)-[4-(6-Hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometil)fenol Libro Nº: LS-T213
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación.
10 Cromatografía en columna (1:2 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (36 %). IR (KBr)/cm-1: 1600, 1481, 1454, 1327, 1264, 1229, 1158, 1131, 1043; 1H RMN (400 MHz, acetonad6) δ 7,08 (dd, J = 8,9 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 13C RMN
15 (62,5 MHz, acetona-d6) δ 106,9, 113,4, 116,7, 118,6, 119,7, 124,0 (2C), 124,4, 128,3 (2C), 130,8, 136,3, 137,1, 142,5, 148,5, 153,7, 156,4, 160,9, 163,0; LRMS (ESI-) m/z 414,05 (M+-H, 100 %).
4-{(E)-[4-(5-Hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometil)fenol
20 Libro Nº: LS-T245
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Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación.
25 Cromatografía en columna (1:2 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color naranja (39 %). 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 7,09 (dd, J = 2,1 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4 Hz, 8,85 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).
30
4-{(E)-[3-Metoxi-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometil)fenol
Libro Nº: LS-T273
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color
40 rosa (25 %). IR (KBr)/cm-1: 1609, 1498, 1476, 1403, 1338, 1263, 1234, 1138, 1123, 1043, 1027; 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 3,89 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J= 2,7 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 1,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 H, 2H), 8,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 13C RMN (100 MHz, acetona-d6) δ 55,5, 55,7, 103,6, 105,9, 113,5, 116,3, 118,3, 119,8, 123,7, 124,8, 129,7, 138,0, 142,5, 147,1, 154,6, 157,8, 158,2, 159,2, 160,9.
45
4-{(E)-[3-Metoxi-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenol
Libro Nº: LS-T271
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Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
5 Cromatografía en columna (1:2 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color rosa (3 %). 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 2,15-2,22 (m, 2H), 2,56-2,68 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,60 (dd, J = 2,1 Hz, 8,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1 H), 7,637,68 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 9,36 (s a, 1 H).
10 4-{(E)-[2-Metoxi-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometil)fenol
Libro Nº: LS-T286
imagen536
15
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color rosa (21 %). 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 3,92 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 20 1H), 7,36 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,65-7,78 (m, 2H), 7,88-7,98 (m, 3H).
4-{(E)-[2-Metoxi-4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometoxi)fenol Libro Nº: LS-T287
25
imagen537
Se preparó como se ha descrito en la sección Acoplamiento Diazo.
30 Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color rosa (24 %). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 3,88 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 6,97-7,00 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); RMN (100 MHz, acetona-d6) δ 55,5, 56,1, 104,5, 109,6, 111,2, 115,5, 116,4, 117,4, 119,0, 119,6, 120,0, 122,2, 124,0, 137,0, 137,3, 139,1, 143,7, 148,6, 148,9, 157,7, 158,6, 161,8, 163,9.
35
4-{(E)-[3-Hidroxi-4-(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometil)fenol
Libro Nº: LS-T274
imagen538
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación.
Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color
45 púrpura (31 %). IR (KBr)/cm-1: 1651, 1615, 1486, 1427, 1324, 1226, 1130, 1041; 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 7,17 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7:56 (m, 3H), 7,97 (m, 3H), 9,13 (s a, 1 H).
4-{(E)-[3-Hidroxi-4-(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenol Libro Nº: LS-T272
imagen539
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación.
Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color
10 púrpura (29 %). IR (KBr)/cm-1: 1626, 1564, 1505, 1417, 1271, 1135, 1049, 1012; 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 2,13 (m, 2H, 2,54 (m, 2H), 4,28 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,54 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 1,9 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,70 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 7,85 (d, J= 8,55 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 9,04 (s a, 1 H), 9,34 (s a, 1 H); 13C RMN (100 MHz, acetona-d6) δ 22,4, 30,4, 67,7, 101,8, 107,0, 108,9, 110,6, 114,5, 116,8, 118,3, 123,1, 129,0, 134,7, 136,5,
15 145,8, 155,7, 156,6, 158,4, 159,4, 163,3, 165,5.
4-{(E)-[2-Hidroxi-4-(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometil)fenol
Libro Nº: LS-T288
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Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color púrpura (31 %). IR (KBr)/cm-1: 1603, 1562, 1483, 1323, 1248, 1159, 1126, 1043; 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 25 7,09-7,24 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,36 (s,1H), 7,47 (s, 1 H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99-8,13 (m, 1H).
4-{(E)-[2-Hidroxi-4-(6-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3-(trifluorometoxi)fenol 30 Libro Nº: LS-T289
imagen541
Se preparó como se ha descrito en la sección Desmetilación.
35 Cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/40:60 de petróleo) para dar el producto en forma de un sólido de color púrpura (20 %). IR (KBr)/cm-1: 1614, 1564, 1484, 1463, 1383, 1261, 1125, 1101; 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 6,97-7,29 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,70-7,82 (m, 1H), 7,83-8,09 (m, 3H).
40 Compuestos imidazo[1,2-a]piridina N,N-dimetil-4-{(E)-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]diazenil}anilina Libro Nº: SKT05-163
45 A una solución agitada de HCl concentrado (0,4 ml) en agua (20 ml) a 0 ºC se le añadió una suspensión de 4-(6metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (80 mg, 0,359 mmol) en acetona (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 15 min y después se le añadió gota a gota una solución enfriada previamente de NaNO2 (26 mg, 0,380 mmol) en agua (2 ml). Después de 15 min, se añadieron algunos cristales de urea. A esta solución de color
imagen542
5 amarillo brillante se le añadió gota a gota una solución de N,N-dimetilanilina (43 mg, 0,359 mmol) en AcOH (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min más a 0 ºC, después se le añadió una solución saturada de NaOAc (10 ml) y el precipitado de color naranja se recogió por filtración al vacío y se secó al aire. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de DCM/EtOAc) para dar el compuesto del título (40 mg, 31 %) en forma de un sólido de color rojo/naranja.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,32 (s, 3H), 3,09 (s, 6H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,84-7,92 (m, 7H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 18,17, 40,36, 108,39, 111,56, 116,86, 122,31, 122,77, 123,35, 124,99, 126,45, 128,17, 128,73, 134,76, 143,86, 144,88, 152,40, 152,74.
15 Ligandos de diagnóstico
4-[18F]Fluoro-N-[4-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-fenil]-3-nitro-benzamida
imagen543
Se atrapó [18F]fluoruro acuoso (1,8 GBq) en un cartucho QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part. Nº: WAT023525) y se eluyó con 5 mg de K2.2.2 en 0,95 ml de MeCN +1 mg de K2CO3 en 50 µl de agua en un vial Wheaton (5 ml). El disolvente se retiró por calentamiento a 120 ºC durante 10 min en un corriente de nitrógeno. Se añadió MeCN anhidro (1 ml) y se evaporó como antes. Se añadió una solución de precursor 4-bromo-3-nitro-N-[4-(625 metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (SKT04-33) (5 mg) en 500 µl de DMSO anhidro. Después del calentamiento a 180 ºC durante 20 min, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con agua/MeCN (1/1) con respecto a un volumen total de 5 ml y se purificó por HPLC preparativa: ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat. Nº: ACE 321-2510; acetonitrilo al 50 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % con respecto a acetonitrilo al 80 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % en 20 min, de 20 a 30 min acetonitrilo isocrático al 80 % en ácido trifluoroacético al 0,1 %; flujo: 4 ml/min; tR = 22,5 min. La fracción HPLC recogida se diluyó con 40 ml de agua y se inmovilizó en un cartucho Sep-Pak light C18 (Waters, WAT023501), que se lavó con 5 ml de agua y se eluyó con 1 ml de etanol para dar 134 MBq del producto (12 %, corregido por decaimiento; pureza radioquímica >95 %). El producto deseado se caracterizó por co-inyección con el estándar F-19 flúor no radioactivo (SKT03-99) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de disolvente: inicio de acetonitrilo al 5 %-acetonitrilo al 95 %
35 en ácido trifluoroacético al 0,1 % en 7 min, flujo: 2 ml/min (tR = 5,6 min), RCP: >95 % (HPLC).
6-[18F]Fluoro-N-[4-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-fenil]-nicotinamida
imagen544
Se atrapó [18F]fluoruro acuoso (1,8 GBq) en un cartucho QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part. Nº: WAT023525) y se eluyó con 5 mg de K2.2.2 en 0,95 ml de MeCN +1 mg de K2CO3 en 50 µl de agua en un vial Wheaton (5 ml). El disolvente se retiró por calentamiento a 120 ºC durante 10 min en un corriente de nitrógeno. Se añadió MeCN anhidro (1 ml) y se evaporó como antes. Se añadió una solución de precursor 6-cloro-N-(4-[6-metoxi-1,345 benzotiazol-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida (SKT04-111) (5 mg) en 500 µl de DMSO anhidro. Después del calentamiento a 180 ºC durante 20 min, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con agua/MeCN (1/1) con respecto a un volumen total de 5 ml y se purificó por HPLC preparativa: ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat. Nº: ACE 321-2510; acetonitrilo al 50 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % con respecto a acetonitrilo al 80 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % en 20 min; flujo: 4 ml/min; tR = 17,5 min. La fracción HPLC recogida se diluyó con 40 ml de agua y se inmovilizó en un cartucho Sep-Pak light C18 (Waters, WAT023501), que se lavó con 5 ml de agua y se eluyó con 1 ml de etanol para dar 168 MBq del producto (15 %, corregido por decaimiento; pureza radioquímica > 95 %). El producto deseado se caracterizó por co-inyección con el estándar F-19 flúor no radioactivo (SKT04-137) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de disolvente: inicio de acetonitrilo al 5 %-acetonitrilo al 95 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % en 7 min, flujo: 2 ml/min
55 (tR = 5,1 min), RCP: >95 %(HPLC).
4-[18F]Fluoro-N-[4-(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-3-nitro-benzamida
imagen545
Se atrapó [18F]fluoruro acuoso (2,4 GBq) en un cartucho QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part. Nº: WAT023525) y se eluyó con 5 mg de K2.2.2 en 0,95 ml de MeCN +1 mg de K2CO3 en 50 µl de agua en un vial Wheaton (5 ml). El 5 disolvente se retiró por calentamiento a 120 ºC durante 10 min en un corriente de nitrógeno. Se añadió MeCN anhidro (1 ml) y se evaporó como anteriormente. Se añadió una solución de precursor 4-bromo-N-[4-(6metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-3-nitrobenzamida (SKT08-153) (5 mg) en 500 µl de DMSO anhidro. Después del calentamiento a 130 ºC durante 20 min, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con agua/MeCN (1/1) con respecto a un volumen total de 5 ml y se purificó por HPLC preparativa: ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced 10 Chromatography Technologies; Cat. Nº: ACE 321-2510; acetonitrilo al 40 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % a acetonitrilo al 70 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % en 20 min; flujo: 4 ml/min; tR = 9 min. La fracción HPLC recogida se diluyó con 40 ml de agua y se inmovilizó en un cartucho Sep-Pak light C18 (Waters, WAT023501), que se lavó con 5 ml de agua y se eluyó con 1 ml de etanol para dar 80 MBq del producto (5 %, corregido por decaimiento; pureza radioquímica > 95 %). El producto deseado se caracterizó por co-inyección con el estándar F-19 flúor no
15 radioactivo (SKT08-165) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de disolvente: inicio de acetonitrilo al 5 %-acetonitrilo al 95 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % en 7 min, flujo: 2 ml/min (tR = 3,8 min), RCP: >95 %(HPLC).
6-[18F]Fluoro-N-[4-(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-nicotinamida
20
imagen546
Se atrapó [18F]fluoruro acuoso (1,1 GBq) en un cartucho QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part. Nº: WAT023525) y se eluyó con 2 ml de una solución de TBAOH (8 µl de TBAOH (40 %) en 1,5 ml de MeCN + 0,5 ml de agua) en un 25 vial Wheaton (5 ml). El disolvente se retiró por calentamiento a 120 ºC durante 10 min en un corriente de nitrógeno. Se añadió MeCN anhidro (1 ml) y se evaporó como antes. Se añadió una solución de precursor 6-cloro-N-[4-(6metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida (SKT06-13) (5 mg) en 500 µl de DMSO anhidro. Después del calentamiento a 180 ºC durante 10 min, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con agua/MeCN (1/1) con respecto a un volumen total de 5 ml y se purificó por HPLC preparativa: ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced 30 Chromatography Technologies; Cat. Nº: ACE 321-2510; acetonitrilo al 30 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % a acetonitrilo al 70 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % en 20 min; flujo: 4 ml/min; tR = 7 min. La fracción HPLC recogida se diluyó con 40 ml de agua y se inmovilizó en un cartucho Sep-Pak light C18 (Waters, WAT023501), que se lavó con 5 ml de agua y se eluyó con 1 ml de etanol para dar 296 MBq del producto (38 %, corregido por decaimiento; pureza radioquímica >99 %). El producto deseado se caracterizó por co-inyección con el estándar F-19 flúor no
35 radioactivo (SKT05-169) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de disolvente: inicio de acetonitrilo al 5 %-acetonitrilo al 95 % en K2HPO4 0,1 M en 7 min, flujo: 2 ml/min (tR = 5,0 min), RCP: >99 %(HPLC).
2-(4-{(E)-2-[2-(2-[18F]Fluoro-etoxi)-4-nitro-fenil]-vinil}-fenil)-6-metil-3H-imidazo[1,2-a]piridina
imagen547
Se atrapó [18F]fluoruro acuoso (0,255 GBq) en un cartucho QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part. Nº: WAT023525) y se eluyó con 1,5 ml de una solución de K2.2.2/K2CO3 (5 mg de K222 en 0,95 ml de MeCN, 1 mg de K2CO3 en 0,05 ml de agua) en un vial Wheaton (5 ml). El disolvente se retiró por calentamiento a 120 ºC durante 10 min en un 45 corriente de nitrógeno. Se añadió MeCN anhidro (1 ml) y se evaporó como antes. Se añadió una solución de precursor 2-(2-{(E)-2-[4-(6-metil)-1H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]vinil}-5-nitrofenoxi)etil éster del ácido metanosulfónico (SKT08-175) (3 mg) en 500 µl de DMF anhidra. Después del calentamiento a 130 ºC durante 15 min, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con agua/MeCN (1/1) con respecto a un volumen total de 5 ml y se purificó por HPLC preparativa: ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat. Nº: 50 ACE 321-2510; acetonitrilo al 40 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % a acetonitrilo al 70 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % en 20 min; flujo: 4 ml/min; tR = 14 min. La fracción HPLC recogida se diluyó con 40 ml de agua y se inmovilizó
en un cartucho Sep-Pak Plus tC18 (Waters, WAT036810), que se lavó con 5 ml de agua y se eluyó con 2 ml de etanol para dar 55 MBq del producto (40 %, corregido por decaimiento; pureza radioquímica >95 %). El producto deseado se caracterizó por co-inyección con el estándar F-19 flúor no radioactivo (SKT07-115) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de disolvente: inicio de acetonitrilo al 5 %-acetonitrilo al 95 % en Na2HPO4 10 mM; (pH 7,4) en 7 min, flujo: 2 ml/min (tR = 5,7 min), RCP: >95 % (HPLC).
2-(4-{(E)-2-[4-(2-[18F]Fluoro-etoxi)-fenil]-vinil}-fenil)-6-metoxi-benzotiazol
imagen548
Se atrapó [18F]fluoruro acuoso (0,250 GBq) en un cartucho QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part. Nº: WAT023525) y se eluyó con 1,5 ml de una solución de K222/K2CO3 (5 mg de K222 en 0,95 ml de MeCN, 1 mg de K2CO3 en 0,05 ml de agua) en un vial Wheaton (5 ml). El disolvente se retiró por calentamiento a 120 ºC durante 10 min en un corriente de nitrógeno. Se añadió MeCN anhidro (1 ml) y se evaporó como antes. Se añadió una solución de precursor 2-(4-{(E)-2-[4-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]vinil}fenoxi)etil éster del ácido metanosulfónico (SKT08179) (3 mg) en 500 µl de DMF anhidra. Después del calentamiento a 130 ºC durante 15 min, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con agua/MeCN (1/1) con respecto a un volumen total de 5 ml y se purificó por HPLC preparativa: ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat. Nº: ACE 321-2510; acetonitrilo al 60 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % a acetonitrilo al 90 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % en 30 min; 30-40 min acetonitrilo al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 %), flujo: 4 ml/min; tR = 31 min. La fracción HPLC recogida se diluyó con 40 ml de agua y se inmovilizó en un cartucho Sep-Pak Plus tC18 (Waters, WAT036810), que se lavó con 5 ml de agua y se eluyó con 2 ml de etanol para dar 13 MBq del producto (9 %, corregido por decaimiento; pureza radioquímica >95 %). El producto deseado se caracterizó por co-inyección con el estándar F-19 flúor no radioactivo (SKT03-77) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de disolvente: inicio de acetonitrilo al 5 %-acetonitrilo al 95 % en Na2HPO4 10 mM; (pH 7,4) en 7 min, flujo: 2 ml/min (tR = 6,9 min), RCP: >95 % (HPLC).
[4-(2-[18F]Fluoro-etoxi)-fenil]-[4-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-fenil]-diazeno
imagen549
Se atrapó [18F]fluoruro acuoso (0,350 GBq) en un cartucho QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part. Nº: WAT023525) y se eluyó con 1,5 ml de una solución de K222/K2CO3 (5 mg de K222 en 0,95 ml de MeCN, 1 mg de K2CO3 en 0,05 ml de agua) en un vial Wheaton (5 ml). El disolvente se retiró por calentamiento a 120 ºC durante 10 min en un corriente de nitrógeno. Se añadió MeCN anhidro (1 ml) y se evaporó como antes. Se añadió una solución de precursor metanosulfonato de 2-(4-{(E)-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)fenil]diazenil}fenoxi)etilo (SC597) (1 mg) en 500 µl de DMF anhidra. Después del calentamiento a 130 ºC durante 10 min, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con agua/MeCN (1/1) con respecto a un volumen total de 5 ml y se purificó por HPLC preparativa: Phenomenex Synergy Hydro-RP 250 mm x 10 mm; acetonitrilo al 80 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % a acetonitrilo al 85 % en ácido trifluoroacético al 0,1 % en 20 min; flujo: 4 ml/min; tR = 19 min. La fracción HPLC recogida se diluyó con 40 ml de agua y se inmovilizó en un cartucho Sep-Pak Plus tC18 (Waters, WAT036810), que se lavó con 5 ml de agua y se eluyó con 2 ml de etanol para dar 65 MBq del producto (35 %, corregido por decaimiento; pureza radioquímica > 85 %). El producto deseado se caracterizó por co-inyección con el estándar F19 flúor no radioactivo (SC598) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de disolvente: inicio de acetonitrilo al 5 %-acetonitrilo al 95 % en Na2HPO4 10 mM; (pH 7,4) en 7 min, flujo: 2 ml/min (tR = 7,1 min), RCP: >85 % (HPLC).
Resultados biológicos
Ensayo de unión competitiva
Los compuestos DSB se ensayaron para su capacidad de unirse a PHF en un ensayo de estilo competitivo.
El ensayo de ligando usa un ligando de referencia que muestra fluorescencia aumentada cuando ese ligando se une a PHF. Si se añade un compuesto de ensayo que también se une a PHF con la misma o mayor afinidad, desplazará el ligando de referencia y reducirá la señal de fluorescencia. En el presente ensayo, el compuesto de referencia es primulina, que se añadió at 1 µM. Los compuestos de ensayo se añadieron a concentraciones de 0,05 a 1 µM. El P50 para un compuesto de ensayo se define como la concentración de compuesto que reduce la señal de primulina hasta el 50% del valor de control. Este valor no es, por lo tanto, una afinidad absoluta, sino una afinidad relativa en comparación con la afinidad de primulina.
Método
Se aislaron PHF del cerebro de un paciente con enfermedad de Alzheimer esencialmente como se describe por Wischik et al. (Neurobiology of Aging, Vol. 16, pág. 409-431, 1995). Se aisló la fracción IFII por centrifugación en un
5 gradiente de sacarosa como se describe en la tesis doctoral de C. M. Wischik, y se extrajo adicionalmente en un ’abc sup’ como se describe por C. M. Wischik (Tesis "The structure and biochemistry of paired helical filaments in Alzheimer’s disease" Parte I y II; Cambridge University, 1989).
El ensayo de actividad de ligando se realizó en placas de 96 pocillos (Nunc Cat. Nº 236108). El compuesto de
10 ensayo a la concentración requerida se mezcló con PHF, después se añadió primulina para dar una concentración final de 1 µM y un volumen total de 100 µl. La concentración de PHF añadida se determinó para cada preparación para dar una señal de fluorescencia adecuada, y estuvo normalmente en el intervalo 1-2 µl/100 µl. Los compuestos de ensayo se disolvieron normalmente en DMSO para dar una concentración final de DMSO al 10% en el ensayo. La fluorescencia de control, en ausencia de PHF, también se midió en presencia de DMSO al 10%.
15 La fluorescencia se midió en un espectrofotómetro de fluorescencia Varian Carey Eclipse, con la longitud de onda de emisión a 480 nm. Se registraron los espectros de excitación y se corrigieron por sustracción de la señal medida en ausencia de PHF, usando el software Varian. La señal de fluorescencia a la longitud de onda de emisión máxima de 420 nm se midió a partir de los espectros corregidos. Los valores de fluorescencia se representaron como una
20 función de la concentración de compuesto de ensayo, y el valor para P50 se midió desde el gráfico.
Valores P50
Los datos de P50 en paréntesis se midieron en DMSO al 10% 25
Compuesto de referencia
Código
Compuesto P50 (µM)
Primulina
(1)
Compuestos DSB
30
Compuestos donde -Q-es -NHC(O)-; -NR1C(O)-; -C(O)NH-; o -C(O)NR1-
Compuestos de benzotiazol 35 Metoxi-amidas no fluoradas
Código
Nº registro P50 (imagen550M)
ABMA-04
SKT01-99 0,87
ABMA-05
SKT01-41 0,85
ABMA-06
SKT01-21 0,37
ABMA-07
SKT01-103 1,35
ABMA-08
SKT01-63 ~1,2
ABMA-09
SKT01-61 0,17
ABMA-10
SKT01-155 0,31
ABMA-11
SKT01-161 0,43
ABMA-13
SKT04-89 0,31
Metoxi-amidas fluoradas Monofluoro metoxi-amidas
Código
Nº registro P50 (imagen551M)
ABFMA-01
SK2033-50 sin efecto
ABFMA-02
SK2033-49 sin efecto
ABFMA-03
SK2033-47 sin efecto
ABFMA-10
SKT05-21 sin efecto
ABFMA-12
SKT02-103 0,17
ABFMA-13
SKT02-169 sin efecto
ABFMA-15
SKT01-157 0,43
ABFMA-16
SKT01-149 sin efecto
ABFMA-16a
SKT01-149a sin efecto
ABFMA-16b
SKT01-149b sin efecto
ABFMA-18
SKT01-159 sin efecto
ABFMA-19
SKT02-25 sin efecto
Código
Nº registro P50 (imagen552M)
ABMFMA-01
SKT02-135 sin efecto
ABMFMA-02
SKT04-137 0,89
ABMFMA-03
SKT04-111 0,34
ABMFMA-05
SKT03-99 0,20
ABMFMA-06
SKT03-75 sin efecto
ABMFMA-08
SKT04-33 >1
ABMFMA-09
SKT04-29 0,21
Hidroxi-amidas no fluoradas
Hidroxi-amidas fluoradas
Código
Nº registro P50 (imagen553M)
ABHA-01
SKT01-101 0,90
ABHA-02
SKT01-77 0,56
ABHA-03
SKT01-57 0,45
ABHA-04
SKT01-111 sin efecto
Código
Nº registro P50 (imagen554M)
ABFHA-01
SKT03-07 0,19
ABFHA-02
SKT02-45 0,34
ABFHA-03
SKT02-149 0,1
ABFHA-04
SKT03-41 sin efecto
ABFHA-05
SKT02-171 0,4
ABFHA-06
SKT05-39 0,39
ABFHA-07
SKT02-163 0,1
ABFHA-08
SKT05-17 >1
ABFHA-09
SKT05-13 >1
ABFHA-10
SKT04-179 >1
ABFHA-11
SKT03-129 0,31
Código
Nº registro P50 (imagen555M)
ABAA-04
SK2033-55 sin efecto
ABAA-05
SK2033-72 sin efecto
ABAA-06
LS-T107 0,52
ABAA-07
SKT01-5 sin efecto
ABAA-08
SK2033-93 sin efecto
ABAA-10
SK696-32 ~1,2
ABAA-11
SK696-54 ~1,2
ABAA-12
SK2033-94 sin efecto
Código
Nº registro P50 (imagen556M)
ABDMAA-01
SKT03-171 0,98
ABDMAA-02
SKT03-171,01 >1
10 Metil-amidas no fluoradas
Dimetilamina-amidas
Amidas sin sustituir
Compuestos de imidazo[2,1-a]piridina
Código
Nº registro P50 (imagen557M)
AUB-01
SKT04-127 >1
AUB-02
SKT04-143 >1
AUB-03
SKT04-163 >1
Código
Nº registro P50 (imagen558M)
AIPN-01
SKT05-123 >1
AIPN-02
SKT05-93 0,31
AIPN-03
SKT05-107 sin efecto
AIPN-04
SKT05-171 sin efecto
AIPN-05
SKT06-5 0,51
AIPN-06
SKT05-169 sin efecto
AIPN-07
SKT06-53 >1
AIPN-08
SKT06-63 0,10
AIPN-09
SKT05-165 0,34
AIPN-10
SKT05-173 0,18
AIPN-11
SKT06-71 0,66
AIPN-12
SKT06-67 0,33
AIPN-13
SKT06-7 0,63
AIPN-14
SKT06-11 0,5
AIPN-16
SKT06-29 >1
AIPN-17
SKT06-15 sin efecto
AIPN-18
SKT06-13 >1
AIPN-20
SKT06-55 0,27
AIPN-21
SKT06-59 0,46
AIPN-22
SKT06-39 0,76
AIPN-23
SKT06-49 0,95
AIPN-24
SKT06-45 ~1,0
AIPN-25
SKT06-79 >1
AIPN-26
SKT06-51 >1
AIPN-27
SKT06-57 >1
AIPN-28
SKT06-61 >1
AIPN-29
SKT06-103 0,70
Compuestos de imidazo[2,1-a]pirimidina
Código
Nº registro P50 (imagen559M)
AIPM-01
SKT05-95 sin efecto
Compuestos donde -Q-es -CH=CH-;-CR1=CH-;-CH=CR1 -;o-CR1=CR1 -
Compuestos de benzotiazol Metil-alquenos no fluorados
Código
Nº registro P50 (imagen560M)
BEMA-01
SK696-39 sin efecto
BEMA-05
SKT01-55 sin efecto
BEMA-06
SKT01-69 sin efecto
BEMA-08
SK2033-30 fl
BEMA-09
SK696-62 sin efecto
BEMA-10
SK696-57 ~1,2
BEMA-11
SK696-43 sin efecto
BEMA-12
SK2033-29 sin efecto
15 fl indica que el compuesto es fluorescente. Por consiguiente, los niveles de unión para el compuesto en el ensayo de unión competitiva no pueden determinarse por espectroscopía fluorescente. Como alternativa, la unión del ligando a tau agregada puede determinarse usando un ensayo basado en células o análisis de secciones tisulares expuestas al ligando, como se describe en este documento.
20
Metoxi-alquenos no fluorados
Metoxi-alquenos fluorados
Código
Nº registro P50 (imagen561M)
BEMOA-03
SKT02-67 0,04
BEMOA-05
SKT01-107 0,28
BEMOA-06
SKT01-189 sin efecto
BEMOA-09
SKT03-107 0,03
Código
Nº registro P50 (imagen562M)
BEFA-01
SK2033-44 sin efecto
BEFA-02
SK2033-42 sin efecto
BEFA-03
SK2033-40 sin efecto
BEFA-04
SKT02-17 sin efecto
BEFA-06
SKT02-117 fl
BEFA-09
SKT02-81 sin efecto
BEFA-10
SKT02-137 fl
BEFA-12
SKT03-77 sin efecto
fl indica que el compuesto es fluorescente. Por consiguientes, los niveles de unión para el compuesto en el ensayo de unión competitiva no pueden determinarse por espectroscopía fluorescente. Como alternativa, la unión del ligando a tau agregada puede determinarse usando un ensayo basado en células o análisis de secciones tisulares
10 expuestas al ligando, como se describe en este documento.
Monofluoro e hidroxi-alquenos fluorados
Código
Nº registro P50 (imagen563M)
BEHF-01
SKT02-165 fl
BEHF-02
SKT02-155 fl
BEHF-04
SKT02-111 sin efecto
BEHF-06
SKT05-05 fl
BEHF-07
SKT04-169 fl
15 fl indica que el compuesto es fluorescente. Por consiguientes, los niveles de unión para el compuesto en el ensayo de unión competitiva no pueden determinarse por espectroscopía fluorescente. Como alternativa, la unión del ligando a tau agregada puede determinarse usando un ensayo basado en células o análisis de secciones tisulares expuestas al ligando, como se describe en este documento.
20 Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina
Código
Nº registro P50 (imagen564M)
IEPN-01
SKT06-117 0,05
Compuestos donde -Q-es -N=N
25 Compuestos de benzotiazol Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina
Código
Nº registro P50 (imagen565M)
BDF-01
LS-T192 0,29
BDF-02
LS-T191 0,46
BDF-03
LS-T209 0,13
BDF-04
LS-T213 0,08
BDF-05
LS-T245 0,09
BDF-06
LS-T256 0,04
BDF-07
LS-T210 0,72
BDF-08
LS-T214 sin efecto
BDF-09
LS-T229 sin efecto
BDF-10
LS-T235A 0,87
BDF-11
LS-T235B 0,6
BDF-12
LS-T236A 0,70
BDF-13
LS-T236B 0,35
BDF-14
LS-T274 0,02
BDF-15
LS-T272 0,14
BDF-16
LS-T288 0,03
BDF-17
LS-T289 0,03
Código
Nº registro P50 (imagen566M)
DPN-001
SKT05-163 0,03
5 Log P y TPSA (Å2) calculados
El área de superficie polar molecular (PSA) o el área de superficie polar total (TPSA) es decir la superficie que pertenece a átomos polares (principalmente N, O e hidrógenos asociados), es un descriptor que ha demostrado correlacionarse bien con el transporte molecular pasivo a través de membranas, y por lo tanto permite la predicción
10 de propiedades de transporte de fármacos. Se ha aplicado satisfactoriamente para la predicción de absorción intestinal y cruce de la barrera hemato-encefálica. Las diferencias en fármacos del SNC y n del SNC se han examinado usando PSA y se ha demostrado que en promedio la PSA para fármacos que actúan sobre el SNC es más pequeña.
15 Los métodos informáticos para la estimación de log P son de alto rendimiento pero están limitados por las bases de datos porque los valores computados para cada estructura dependen de la información contenida en la biblioteca del programa. Además, la mayoría de las estimaciones reflejan solamente la división de la especie neutra, y por lo tanto a menudo el log P es estima superior a los valores experimentales para un compuesto dado.
20 Se ha informado de diversos protocolos para calcular la PSA, que difieren en la definición de "átomos polares", diferentes metodologías para generar la estructura 3D, o la propia superficie. Sin embargo, los resultados de estos diversos enfoques están altamente correlacionados, incluso cuando los valores absolutos pueden diferir debido a diferencias en los protocolos informáticos y diferentes conjuntos de radios atómicos usados. El cálculo de una PSA topológica (TPSA) se basa en una suma de contribuciones superficiales tabuladas de fragmentos polares (es decir
25 átomos que consideran también su patrón de unión) y permite el cálculo rápido y directo de la PSA a partir de una estructura 2D. Un sistema preferido es el de "molinspirations cheminformatics" (http://www.mo-linspiration.com/).
Por tanto, en las siguientes tablas, miLog P se refiere a los valores de Log P calculados usando el calculador Molinspiration.
30 Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina
Código
Nº registro miLog P TPSA (Å2)
AIPN-02
SKT05-93 4,37 49,6
AIPN-03
SKT05-107 2,97 59,3
AIPN-04
SKT05-171 3,03 59,3
AIPN-05
SKT06-5 3,09 59,3
AIPN-06
SKT05-169 3,53 59,3
AIPN-07
SKT06-53 3,6 59,3
AIPN-08
SKT06-63 4,22 92,2
AIPN-09
SKT05-165 5,05 92,2
AIPN-10
SKT05-173 4,63 78,7
AIPN-11
SKT06-71 3,34 72,4
AIPN-12
SKT06-67 4,12 58,4
AIPN-13
SKT06-7 4,32 55,6
AIPN-14
SKT06-11 3,78 66,6
AIPN-16
SKT06-29 4,55 49,6
AIPN-18
SKT06-13 4,05 59,3
AIPN-20
SKT06-55 4,21 58,4
AIPN-21
SKT06-59 4,30 58,4
AIPN-22
SKT06-39 4,46 49,6
AIPN-23
SKT06-49 4,41 55,6
AIPN-24
SKT06-45 4,50 55,6
AIPN-26
SKT06-51 4,23 66,6
AIPN-27
SKT06-57 4,41 66,6
AIPN-28
SKT06-61 5,14 55,6
Ensayos de secciones tisulares y células
La unión de ligandos a tau agregada en secciones tisulares o células que contienen dichos agregados también puede usarse para ensayar si dichos compuestos pueden (i) entrar en las células, y (ii) unirse a tau agregada. Además, es un medio adecuado para ensayar ligandos fluorescentes que no pueden ensayarse en el ensayo de unión competitiva fluorescente.
Se usaron secciones tisulares de cerebro de ratones transgénicos que expresaban tau humana de longitud completa, que contenían una mutación doble P301S/G335D (ratón de línea 66). Tau agregada se acumula patológicamente en neuronas en estos animales. Se usó tejido fijado después de incrustar en parafina o después de congelar en presencia de crioprotector.
La tau agregada se preparó en líneas celulares descritas en el documento WO02/0557. En esencia, células de fibroblastos (3T6) expresan tau de longitud completa ("T40") bajo el control de un promotor inducible, y bajos niveles constitutivos del fragmento tau del núcleo de PHF (fragmento de 12 kD). Después se induce la expresión de T40, experimenta truncamiento dependiente de agregación dentro de la célula, de forma terminal en ~ αα 295 y Cterminal en ~ αα 390, produciendo este modo niveles mayores del fragmento del dominio de núcleo de PHF de 12 kD.
Secciones de cerebro incrustadas en parafina
Se cortaron secciones de los cerebros de ratones que expresaban tau de longitud completa, que contenía una mutación doble P301S/G335D, asociada con la zona frontotemporal de cerebros a 5 µm de grosor. Las secciones se desparafinizaron y se rehidrataron en agua. Se inactivó la fluorescencia inherente con permanganato sódico seguido de borohidruro sódico. Se añadió primulina o SK2033-30 en etanol al 50%. En un segundo experimento, se añadió SK2033-30 en etanol al 50% que contenía DMSO al 10%. Las secciones se compararon con aquellas teñidas por inmunohistoquímica convencional usando mAb 7/51, un anticuerpo que reconoce el dominio repetido de tau truncada (Novak et al. (1993); Wischik et al. (1996)).
El compuesto SK2033-30 es fluorescente, pero hubo pocas evidencias de su captación en células en una sección de un cerebro de ratón de línea 66, en comparación con primulina o inmunotincion con anticuerpos (Figura 2A). Cuando se aumentaba la solubilidad del compuesto, mediante inclusión de DMSO (10%), el SK2033-30 mostró un patrón de tinción similar al observado con primulina o anticuerpo (Figura 2B).
Secciones de cerebro congeladas
Se tomaron secciones de ratones de línea 66 que se habían fijado con paraformaldehído al 4% y después se crioprotegieron en sacarosa al 30%. Se cortaron secciones (30 µm) y se usaron en flotación libre. El ligando LST213 se disolvió en triton al 1% o en etanol al 50% (la concentración de DMSO residual de la solución madre fue del 1%).
Cuando las secciones de cerebro congeladas se incubaron con LST-213, se volvieron amarillas con el tiempo y, en 24 h, habían absorbido casi todo el compuesto. Esto se indicó por el medio que se volvió incoloro. Estas secciones se observaron usando un microscopio de barrido láser confocal BioRad con los ajustes usados para detección de fluoresceína. Se observó tinción definida de estructuras en la corteza y en el hipocampo (Figura 3) y sería coherente con el patrón de neuronas tau-positivas en dichas secciones.
Células de cultivo tisular
El ensayo de cultivo tisular usa células de ratón 3T6 modificadas por ingeniería para expresar tanto proteína tau humana de longitud completa (htau40) bajo el control de un promotor inducible (pOPRSVI), como para expresar bajo niveles de tau truncada (295-390, dGA) bajo el control de un promotor constitutivo (pcDNA3.1). La expresión de grandes cantidades de htau40 se induce mediante la adición de isopropil β-D-1-tiogalactopiranósido (IPTG; 10-50 µM), que a su vez conduce a la producción de tau truncada adicional mediante un proceso en que sucede la agregación y procesamiento de la tau de longitud completa en presencia de dGA tau que actúa como molde. La agregación de tau en este ensayo se representa en Figura 1.
Se cultivaron células murinas de fibroblastos 3T6 hasta ∼80% confluencia en una placa de 10 cm, antes de dividir en 2 x placas de 24 pocillos, y se dejó que crecieran durante 24 h adicionales cuando se añadió IPTG. Después de incubación durante una noche, se retiró el medio y se lavaron las células con PBS.
Hubo un marcado aumento en la captación de LST-213 por células cultivadas después de 24 h en comparación con 2-4 h cuando se examinaron por microscopía óptica (Figura 4). En los paneles superiores de la Figura, puede observarse una gran cantidad de material insoluble en el medio adyacente. Después de lavar, sin embargo, está claro que algo del compuesto se capta por las células.
Se realizó un experimento similar con células sembradas en cubreobjetos en una placa de 24 pocillos. Después de 24 h, las células se incubaron con ligando durante 20 h en presencia o ausencia de IPTG (100 µM) es decir inducidas o no inducidas.
5 LST-213 mostró tinción mucho más fuerte en las células después de inducción con IPTG que en células no inducidas (Figura 5). LST-213, en presencia de β-ciclodextrina (usada para ayudar al transporte de compuestos hidrófobos a través de membranas), no mostró mejora significativa en este marcaje. También se demostró captación y marcaje de tau agregada en células inducidas para SK2033-30 (Figura 5).
10 Puede demostrarse que los ligandos se unen a tau agregada in vivo y que sin capaces de captarse en células. Esto puede demostrarse para tau agregada usando tanto tejido fijado como células que crecen en cultivo.
Ensayo de biodistribución
15 Se realizaron estudios de biodistribución y excreción para ligandos en ratones NMRI macho (peso corporal aproximado 30 g; 3 animales por momento puntual). Los animales se mantuvieron en condiciones normales de laboratorio a una temperatura of 22 ± 2ºC y un ritmo de oscuridad/luz de 12 horas. Se les proporcionó alimento y ad libitium. Durante un periodo de aclimatación de al menos 3 días antes de empezar el estudio, los animales se examinaron clínicamente para determinar la ausencia de signos clínicos anormales.
20 A los 2, 5, 30, 60 y 120 min después de inyección intravenosa mediante la vena de la cola de aproximadamente 150 kBq en 100 µl del compuesto de ensayo, se recogieron cuantitativamente orina y heces. En los mismos momentos puntuales, los animales se anestesiaron con isoflurano, se sacrificaron por decapitación y se retiraron los siguientes órganos y tejidos para la determinación de radiactividad usando un contador gamma: bazo, hígado, riñón, pulmón,
25 hueso, corazón, cerebro, grasa, tiroides, músculo, piel, sangre, cola, estómago (sin contenido), testículo, intestino (con contenido), páncreas, glándulas suprarrenales, cráneo, y el resto del cuerpo. Para el análisis, se calculó el porcentaje corregido de desintegración de la dosis inyectada por peso de tejido (% ID / g ± desviación típica).
La biodistribución de SKT04-137 marcado con 18F (mostrado a continuación) en ratones muestra una buena
30 captación en cerebro (3,99% de dosis inyectada / g de tejido después de 2 min), y una eliminación significativa del cerebro (aún 1,43% de dosis inyectada / g de tejido después de 60 min; es decir 64% de eliminación).
imagen567
35 Distribución orgánica de la señal F-18 de SKT04-137 en ratones (% de ID, % de dosis inyectada)
Órgano
Tiempo
2 min
5 min 30 min 60 min 120 min
% ID / g D.T.
% ID / g D.T.
% ID / g D.T.
% ID / g D.T.
% ID / g D.T.
Bazo
2,95 0,84 2,44 0,12 1,19 0,11 0,60 0,10 0,30 0,03
Hígado
11,52 3,10 13,30 2,37 7,03 1,69 4,26 0,79 2,41 1,14
Riñón
9:60 2,82 7,10 0,50 6,38 0,70 3,78 0,69 1,49 0,52
Pulmón
6,91 2,25 4,55 0,08 1,83 0,25 0,97 0,06 0,40 0,01
Hueso
1,54 0,37 1,50 0,34 1,20 0,10 1,96 0,24 1,65 0,22
Corazón
6,68 1,98 3,72 0,18 1,62 0,26 0,81 0,04 0,39 0,04
Cerebro
3,99 0,62 3,54 0,45 3,19 0,42 1,43 0,18 0,60 0,10
Grasa
1,25 0,51 1,57 0,51 7,21 1,41 4,51 0,41 1,76 0,25
Tiroides
3,97 3,09 2,59 1,04 1,06 0,07 0,59 0,11 0,37 0,07
Músculo
1,98 0,50 1,80 0,13 1,11 0,14 0,63 0,06 0,20 0,02
Piel
1,01 0,25 1,28 0,18 1,87 0,17 1,11 0,08 0,45 0,06
Sangre
1,69 0,41 1,12 0,02 0,74 0,13 0,39 0,04 0,16 0,01
Cola
15,89 10,06 7,40 1,02 3,74 1,26 7,70 6,06 4,93 2,66
Estómago
3,67 0,57 2,28 0,46 2,48 1,14 2,17 0,68 0,98 0,57
Testículos
0,97 0,10 1,10 0,19 1,68 0,19 1,18 0,40 0,61 0,17
Suprarrenales
10,84 5,50 9,59 4,97 5,62 0,96 2,83 0,55 1,04 0,07
Intestino
1,99 0,39 2,45 0,24 9,36 0,23 17,43 1,23 20,08 2,55
Páncreas
4,34 0,88 3,17 0,39 1,74 0,08 1,11 0,43 0,33 0,05
Cráneo
1,93 0,55 1,28 0,31 0,95 0,15 1,44 0,11 1,04 0,28
Referencias
Andreasen, N, Minthon, L, Davidsson, P, Vanmechelen, E, Vanderstichele, H et al. (2001) Evaluation of CSF-tau 162
and CSF-Aβ42 as diagnostic markers for Alzheimer disease in clinical practice. Arch. Neurol. 58:373-379.
Bondareff, W, Harrington, C, Wischik, CM, Hauser, DL, Roth, M (1994) Immunohistochemical staging of neurofibrillary degeneration in Alzheimer’s disease. J. Neuropathol. Exptl. Neurol. 53:158-164.
Boschelli, Diane H.; Wu, Biqi; Sosa, Ana Carolina Barrios; Chen, Joan J.; Golas, Jennifer M.; Boschelli, Frank; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 4681-4684.
Carretero, MT, Harrington, CR, Wischik, CM (1995) Changes in a CSF antigen associated with dementia. Dementia 6:281-285.
Clark, CM, Xie, S, Chittams, J, Ewbank, D, Peskind, E et al. (2003) Cerebrospinal fluid tau and β-amyloid: how well do these biomarkers reflect autopsy-confirmed dementia diagnoses? Arch. Neurol. 60:1696-1702.
Cong, Zhi-Qi; Wang, Chun-Ian; Chen, Tie; Yin, Bing-Zhu; Synthetic Communications, 2006, 36, 679-683. Efficient and rapid method for the oxidation of electron-rich aromatic aldehydes to carboxylic acids using improved basic hydrogen peroxide.
Engelborghs, S, De Vreese, K, Van de Casteele, T, Vanderstichele, H, Van Everbroeck, A et al. (2008) Diagnostic performance of a CSF-biomarker panel in autopsy-confirmed dementia. Neurobiol. Aging 29:1143-1159.
Ermert, J.; Hamacher, K.; Coenen, H. H.; J. Labelled Cpd. Radiopharm. 2000, 43, 1345-1363. N.C.A. 18F-labelled norepinephrine derivatives via α-aminopropiophenones.
Galasko. D, Chang, L, Motter, R, Clark, CM, Kaye, J et al. (1998) High cerebrospinal fluid tau and low amyloid β42 levels in the clinical diagnosis of Alzheimer disease and relation to apolipoprotein E genotype. Arch. Neurol. 55:937-945.
Grossman, M, Farmer, J, Leight, S, Work, M, Moore, P et al. (2005) Cerebrospinal fluid profile in frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease Ann. Neurol. 57:721-729.
Goedert, M, Spillantini, MG, Jakes. R, Rutherford, D, Crowther, RA (1989) Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: sequences and localisation in neurofibrillary tangles of Alzheimer’s disease. Neuron 3:519-526.
Goedert, M, Spillantini, MG, Potier, MC, Ulrich, J, Crowther, RA (1989) Cloning and sequencing of the cDNA encoding an isoform of microtubule-associated protein tau containing four tandem repeats: differential expressing of tau protein mRNAs in human brain. EMBO J. 8:393-399.
Hampel, H, Buerger, K, Zinkowski, R, Teipel, SJ, Goernitz, A et al. (2004) Measurement of phosphorylated tau epitopes in the differential diagnosis of Alzheimer disease: a comparative cerebrospinal fluid study. Arch. Gen. Psychiatry 61:95-102.
Haugwitz, R. D.; Angel, R. G.; Jacobs, G. A.; Maurer, B. V.; Narayanan, V. L.;Cruthers, L. R.; Szanto, J..; J. Med. Chem., 1982, 25, 8, 969-974. Antiparasitic agents. 5. Synthesis and anthelmintic activities of novel 2heteroaromatic-substituted isothiocyanatobenzoxazoles and benzothiazoles.
Hodges, JR, Spatt, J, Patterson, K (1999) "What" and "how": Evidence for the dissociation of object knowledge and mechanical problem-solving skills in the human brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:9444-9448.
Hulstaert, F, Blennow, K, Ivanoiu, A, Schoonderwaldt, HC, Riemenschneider, M et al. (1999) Improved discrimination of AD patients using β-amyloid(1-42) and tau levels in CSF. Neurology 52:1555-1562.
Idoux, John P.; Gupton, John T.; McCurry, Cynthia K.; Crews, Donald; Jurss, Cindy D.; Colon, Cesar; Rampi, Richard C.; J. Org. Chem., 1983, 48, 3771-3773. Aromatic fluoroalkoxylation via direct aromatic nucleophilic substitution.
Idoux, John P.; Madenwald, Mark L.; Garcia, Brent S.; Chu, Der-Lun; J. Org. Chem., 1985, 50, 1876-1878. Aromatic fluoroalkoxylation via direct displacement of a nitro or fluoro group.
Imamoto, Tsuneo; Matsumoto, Teruyo; Yokoyama, Hideki; Yokoyama, Masataka; Yamaguchi, Kei-ichi; J. Org. Chem., 1984, 49, 1105-1110. Preparation and synthetic use of trimethylsilyl polyphosphate. A new stereoselective aldol-type reaction in the presence of trimethylsilyl polyphosphate.
Jakes, R, Novak, M, Davison, M, Wischik, CM (1991) Identification of 3-and 4-repeat tau isoforms within the PHF in Alzheimer’s disease. EMBO J. 10:2725-2729
Kang J., Lemaire H.-G., Unterbeck A., Salbaum J.M., Masters.C.L., Grzeschik K.-H., Multhaup G., Beyreuther K. and Muller-Hill B. (1987) The precursor of Alzheimer’s disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor. Nature, 325, 733-736.
Kashiyama, Eiji; Hutchinson, Ian; Chua, Mei-Sze; Stinson, Sherman F.; Phillips, Lawrence R.; Kaur, Gurmeet; Sausville, Edward A.; Bradshaw, Tracey D.; Westwell, Andrew D.; Stevens, Malcolm F. G.; J. Med. Chem., 42; 1999, 20, 4172 -4184. Antitumor benzothiazoles. 8. Synthesis, metabolic formation, and biological properties of the C-and N-oxidation products of antitumor 2-(4-aminophenyl)benzothiazoles.
Kuller LH, Shemanski L, Manolio T, Haan M, Fried L, Bryan N, Burke GL, Tracy R, Bhadelia R. Relationship between ApoE, MRI findings, and cognitive function in the Cardiovascular Health Study. Stroke. 1998 29:388-398.
Kuwabe, Shin-itsu; Torraca, Karen E.; y Buchwald, Stephen L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12202-12206
Lai, RYK, Gertz, H-J, Wischik, DJ, Xuereb, JH, Mukaetova-Ladinska, EB et al. (1995) Examination of phosphorylated tau protein as a PHF-precursor at early stage Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging 16:433-445
Lakmache, Y, Lassonde, M, Gauthier, S, Frigon, J-Y, Lepore, F. (1998) Interhemispheric disconnection syndrome in Alzheimer’s disease. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 95:9042-9046
Lo Meo, Paolo; D’Anna, Francesca; Gruttadauria, Michelangelo; Riela, Serena and Noto, Renato Tetrahedron 60 (2004) 9099-9111
Malamas, Michael S.; Carlson, Richard P.; Grimes, David; Howell, Ralph; Glaser, Keith; Gunawan, Iwan; Nelson, James A:; Kanzelberger, Mira; Shah, Uresh; Hartman, David A.; J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245. Azole phenoxy hydroxyureas as selective and orally active inhibitors of 5-lipoxygenase.
Mann, John; Baron, Anne; Opoku-Boahen, Yaw; Johansson, Eric; Parkinson, Gary; Kelland, Lloyd R.; Neidle, Stephen; J. Med. Chem., 2001,44, 138-144. A new class of symmetric bisbenzimidazole-based DNA minor groovebinding agents showing antitumour activity.
Marin DB, Breuer B, Marin ML, Silverman J, Schmeidler J, Greenberg D, Flynn S, Mare M, Lantz M, Libow L, Neufeld R, Altstiel L, Davis KL, Mohs RC. The relationship between apolipoprotein E, dementia, and vascular illness. Atherosclerosis. 1998 140:173-180.
Mathis, Chester A.; Wang, Yanming; Holt, Daniel P.; Huang, Guo-Feng; Debnath, Manik L.; Klunk, William E.; J. Med: Chem., 2003, 46, 13, 2740 -2754. Synthesis and evaluation of C-11 -labeled 6-substituted 2arylbenzothiazoles as amyloid imaging agents.
Mena, R, Edwards, P, Perez-Olvera, O, Wischik, CM (1995) Monitoring pathological assembly of tau and βamyloid proteins in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 89:50-56.
Mena, R, Edwards, PC, Harrington, CR, Mukaetova-Ladinska, EB, Wischik, CM (1996) Staging the pathological assembly of truncated tau protein into paired helical filaments in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 91:633
641.
Mukaetova-Ladinska, EB, Garcia-Sierra, F, Hurt, J, Gertz, HJ, Xuereb, JH et al. (2000) Staging of cytoskeletal and β-amyloid changes in human isocortex reveals biphasic synaptic protein response during progression of Alzheimer’s disease. Am. J. Pathol. 157:623-636.
Novak, M, Kabat, J, Wischik, CM (1993) Molecular characterization of the minimal protease resistant tau unit of the Alzheimer’s disease paired helical filament. EMBO J. 12:365-370.
Ono, Masahiro; Wilson, Alan; Nobrega, Jose; Westaway, David; Verhoeff, Paul; Zhuang, Zhi-Ping; Kung, Mei-Ping; Kung, Hank F.; Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, 565-571. C-11-labeled stilbene derivatives as Aβaggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer’s disease.
Pez, Didier; Leal, Isabel; Zuccotto, Fabio; Boussard, Cyrille; Brun, Reto; Croft, Simon L.; Yardley, Vanessa; Ruiz Perez, Luis M.; Pacanowska, Dolores Gonzalez; Gilbert, Ian H.; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11, 4693-4711.2,4-Aminopyrimidines as Inhibitors of Leishmanial and Trypanosomal Dihydrofolate Reductase.
Shi, Dong-Fang; Bradshaw, Tracey D.; Wrigley, Samantha; McCall, Carol J.; Lelieveld, Peter; Fichtner, Iduna; Stevens, Malcolm F. G.; J. Med. Chem., 1996, 39, 17, 3375-3384. Antitumor benzothiazoles. 3. Synthesis of 2-(4aminophenyl)benzothiazoles and evaluation of their activities against breast cancer cell lines in vitro and in vivo.
Vargha-Khadem F, Gadian DG, Watkins KE, Connelly A, Van Paesschen W, Mishkin M. Differential effects of early hippocampal pathology on episodic and semantic memory. Science. 1997 277:376-380.
Villareal, DT, Morris, JC (1998) The diagnosis of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dis. Rev. 3:142-152.
Willingham D.B. (1997) Systems of memory in the human brain. Neuron, 18, 5-8.
Wischik, CM; Thesis "The structure and biochemistry of paired helical filaments in Alzheimer’s disease" Part I and II; Cambridge University, 1989.
Wischik, CM, Novak, M, Thøgersen, HC, Edwards, PC, Runswick, M et al. (1988) Isolation of a fragment of tau derived from the core of the paired helical filament of Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:45064510.
Wischik, CM, Edwards, PC, Lai, RYK, Roth, M, Harrington, CR (1996) Selective inhibition of Alzheimer diseaselike tau aggregation by phenothiazines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:11213-11218.
Wischik, CM, Novak, M, Edwards, PC, Klug, A, Tichelaar, W, Crowther, RA (1988) Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4884-4888.
Wischik C.W. et al. (1989), Curr. Opin. Cell Biol. 1, 115-122.
Wischik, CM, Lai, RYK, Harrington, CR. 1997. Modelling prion-like processing of tau protein in Alzheimer’s disease for pharmaceutical development. In Microtubule-Associated Proteins: Modifications in Disease., ed. J. Avila, R. Brandt, K. S. Kosik. pág. 185-241. Amsterdam: Harwood Academic Publishers.
Wischik, CM, Theuring, F, Harrington, CR. (2001). The molecular basis of tau protein pathology in Alzheimer’s disease and related neurodegenerative dementias. En: "Neurobiology of Alzheimer’s Disease", Eds. Dawbarn, D y Allen, SJ, The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford).
Documento WO02/055720.
Yoshino, Kohichiro; Kohno, Toshihiko; Uno, Toshio; Morita, Tominori; y Tsukamoto, Goro J. Med. Chem., 1986, 29, 820-825. Organic phosphorus compounds. 1. 4-(Benzothiazol-2-yl)benzylphosphonate as potent calcium antagonistic vasodilator.
Zhang, Wei; Oya, Shunichi; Kung, Mei-Ping; Hou, Catherine; Maier, Donna L.; Kung, Hank F.; Nuclear Medicine and Biology, 2005, 32, 799-809. F-18 Polyethyleneglycol stilbenes as PET imaging agents targeting Aβ aggregates in the brain.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para marcar filamentos helicoides apareados (PHF), comprendiendo el método poner en contacto los PHF con un compuesto y detectar la presencia de dicho compuesto en el complejo formado, en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula:
    imagen1
    en la que -R-se selecciona independientemente entre:
    imagen2
    10 en la que (T) indica el punto de unión a -T; y (Q) indica el punto de unión a -Q-;
    -Q-se selecciona independientemente entre:
    15 -NHC(O)-; -NR1C(O)-; -N=N-; -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-;
    20 -CR1=CR1-;
    cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir; -P se selecciona independientemente entre:
    imagen3
    donde el asterisco indica el punto de unión; -T se selecciona independientemente entre:
    imagen4
    donde el asterisco indica el punto de unión; y X es independientemente N o CH;
    30 -W1 es independientemente -H o -WA; -W2 es independientemente -H o -WA; -W3 es independientemente -H o -WA; -W4 es independientemente -H o -WA; -W5 es independientemente -H o -WA;
    35 -W6 es independientemente -H o -WA; donde -WA se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -WA1, -O-WA1 ,
    40 -NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2; y -WA1 se selecciona independientemente entre:
    alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, -CF3;
    -CH2CH2OH, y -CH2CH2N(Me)2;
    -G1 es independientemente -H o -GA; -G2 es independientemente -H o -GA; donde -GA se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -OR2; -[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6;
    -G3 es independientemente -H o -GB; -G4 es independientemente -H o -GB donde -GB se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH,-OR2; -[O-GH2CH2]nRB2, donde n es de 2 a 6;
    en donde:
    -P1 es independientemente -H o -PA; -P2 es independientemente -H o -PB; -P3 es independientemente -H o -PC; -P4 es independientemente -H o -PB; -P5 es independientemente -H o -PA;
    y en donde: cada -PA, cada -PB y cada -PC es independientemente:
    -F, -Cl, -Br, -I, -R2, -CF3, -OCF3, -OH, -L1-OH, -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, -SH, -SR2, -CN, -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, -L1-NH2 -L1-NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4, -O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR2, -OC(=O)R2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, -C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2, -NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, -C(=0)R2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2, -NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4, -NR2C(=O)NH2, -NR 2C(=O)NHR 2 -NR2C(=O)NR22, =NR2C(=O)NR3R4, -NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2 o-S(=O)2OR2
    en donde:
    cada -L1-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; en cada grupo -NR3R4, -R3 y -R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S; cada -R2 es independientemente:
    -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, -RA8 , -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7 o -LA-RA8;
    en donde:
    cada -RA1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -RA2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -RA3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -RA4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -RA5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -RA6 es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático; cada -RA7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -RA8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -LA-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
    y en donde:
    cada -RA4 , -RA5 , -RA6 , -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2 , y cada -RA1, -RA2, -RA3 y -LA-está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -
    RB2 ,
    en donde: cada -RB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -RB2 es independientemente:
    -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -LC-OH, -O-LC-OH, -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1 , -SH, -SRC1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHRC1, -NRC1 2, -NRC2RC3 , -LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC1 2 o -LC-NRC2RC3 , -O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC1 2 -O-LC-NRC2RC3 , -C(=O)OH, -C(=O)ORC1 , -OC(=O)RC1 , -C(=O)RC1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC1 2, -C(=O)NRC2RC3 , -NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1 , -NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC1 2, -S(=O)2NRC2RC3 , o -S(=O)2RC1;
    en donde:
    cada -RC1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, fenilo o bencilo; cada -LC-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir; y en cada grupo -NRC2RC3 , -RC2 y -RC3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S, y sales, hidratos y solvatos farmacéutica y fisiológicamente aceptables del mismo.
  2. 2.
    Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -R-se selecciona independientemente entre:
  3. 3.
    Un método de acuerdo con la reivindicación 2 en el que al menos uno de -G1 y -G2 es independientemente -GA y/o en el que al menos uno de -G3 y G4 es independientemente -GB; -en el que:
    imagen5
    5 -GA preferiblemente se selecciona independientemente entre
    -F, -CF3, -OCF3, 10 -OH, -OR2,
    más preferiblemente se selecciona independientemente entre -OH y -OR2; y -GB preferiblemente se selecciona independientemente entre:
    15 -F, -CF3, -OCF3, -OH, -OR2, en donde -OR2 preferiblemente es independientemente -OCH2CH2N(Me)2, y -[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6.
    20 4. Un método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que -G1, -G2, G3 y -G4, son cada uno independientemente -H.
  4. 5. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que -Q-se selecciona independientemente entre:
    25 -NHC(O)-; -N=N-; -CH=CH-;
  5. 6. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que -P es 30 independientemente:
    imagen6
  6. 7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6 en el que al menos uno de -P1 y -P5 es independientemente -PA y/o en el que al menos uno de -P2 y -P4 es
    35 independientemente -PB y/o en el que -P3 es independientemente -PC; en el que:
    -PA preferiblemente se selecciona independientemente entre:
    40 -CF3, -OCF3,
    -OH,
    -OR2,
    -NO2,
    -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4; 45
    -PB preferiblemente se selecciona independientemente entre:
    -F,
    -CF3, -OCF3, 50 -NO2,
    -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4; y
    -PC preferiblemente se selecciona independientemente entre:
    55 -F, -Cl, -Br, -I,
    -CF3, -OCF3,
    -OH, -OR2,
    -NO2,
    -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4,
    -NHOH, -OC(=O)R2, -NHC(=O)R2.
  7. 8.
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos uno de -P1, -P2, -P3, -P4 y -P5 no es -H.
  8. 9.
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -P se selecciona independientemente entre:
  9. 10.
    Un método de acuerdo con la reivindicación 9, en el que -P1, -P2, -P3 y -P4 son cada uno independientemente -H.
    imagen7
    10
  10. 11. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que -T es 15 independientemente:
    o en el que -T es independientemente:
    imagen8
    en la que X es independientemente N o CH; o en donde -T es independientemente:
    imagen9
    20
  11. 12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, en el que al menos uno de -W1, -W2, -W3, -W4, -W5 y -W6 es independientemente -H.
    25 13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12 en el que -W4 es independientemente -WA y/o en el que -W1 es independientemente -WA, y/o en el que -W2 es independientemente -WA y/o en el que -W3 es independientemente -WA;
    30 en donde:
    -WA preferiblemente se selecciona independientemente entre -OH, -WA1 y -O-WA1 , en donde -WA1 preferiblemente es independientemente -Me.
    35 14. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto tiene un peso molecular de 500 o inferior; y/o en el que el compuesto tiene un miLog P de 2,0 a 5,0; y/o en el que el compuesto tiene un Log D de 2,0 a 5,0; y/o en el que el compuesto tiene un área superficial topológica polar de 90 Å2 o inferior; y/o en el que el compuesto
    40 tiene 3 o menos donantes de enlace hidrógeno.
  12. 15. Un método para marcar tau agregada que comprende poner en contacto las moléculas de tau agregada .con un compuesto y detectar la presencia de dicho compuesto en el complejo formado, en el que el compuesto es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
    45
  13. 16. Un compuesto de fórmula:
    imagen10
    en la que -R-se selecciona independientemente entre:
    imagen11
    5 en la que (T) indica el punto de unión a -T; y (Q) indica el punto de unión a -Q-; -Q-se selecciona independientemente entre:
    10 -N=N-; -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; -CR1=CR1-;
    cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir;
    15 -P se selecciona independientemente entre:
    imagen12
    donde el asterisco indica el punto de unión; -T se selecciona independientemente entre:
    imagen13
    20 donde el asterisco indica el punto de unión; y X es independientemente CH; -W1 es independientemente -WA; -W2 es independientemente -H o -WA; -W3 es independientemente -H o -WA;
    25 -W4 es independientemente -H o -WA; -W5 es independientemente -H o -WA; -W6 es independientemente -H o -WA;
    con la condición de que al menos uno de -W4, -W5 y -W6 sea -WA, 30 donde -WA se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -WA1, -O-WA1 , -NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2;
    35 y -WA1 se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir,
    -CF3, -CH2CH2OH, y 40 -CH2CH2N(Me)2;
    -G1 es independientemente -H o -GA; -G2 es independientemente -H o -GA; donde -GA se selecciona independientemente entre:
    45 -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3,
    -OH, -OR2;
    -[O-CH2CH2]nRB2, donde n es de 2 a 6;
    -G3 es independientemente -H o -GB; -G4 es independientemente -H o -GB donde -GB se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -CF3, -OCF3,
    -OH, -OR2;
    -[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6;
    en donde:
    -P1 es independientemente -H o -PA; -P2 es independientemente -H o -PB; -P3 es independientemente -H o -PC; -P4 es independientemente -H o -PB; -P5 es independientemente -H o -PA;
    y en donde:
    cada -PA, cada -PB y cada -PC es independientemente:
    -F, -Cl, -Br, -I, -R2, -CF3, -OCF3, -OH, -L1-OH, -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, -SH, -SR2, -CN, -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, -L1-NH2, -L1-NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4, -O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR2, -OC(=O)R2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, -C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2, -NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, -C(=O)R2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2, -NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4, -NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2, -NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4, -NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2 o -S(=O)2OR2
    en donde:
    cada -L1-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; en cada grupo -NR3R4, -R3 y -R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S; cada -R2 es independientemente:
    -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, -RA8 ,
    -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7, o -LA-RA8;
    en donde:
    cada -RA1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -RA2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -RA3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático;
    5 cada -RA4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -RA5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -RA6 es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático; cada -RA7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -RA8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -LA-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
    y en donde:
    cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes 15 -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2 , y cada -RA1, -RA2, -RA3 y -LA-está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB2 ,
    en donde: cada -RB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -RB2 es independientemente:
    -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -LC-OH, -O-LC-OH,
    25 -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1 , -SH, -SRC1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHRC1, -NRC1 2, -NRC2RC3 , -LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC1 2 o -LC-NRC2RC3 , -O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC1 2, -O-LC-NRC2RC3 , -C(=O)OH, -C(=O)ORC1 , -OC(=O)RC1 , -C(=O)RC1 ,
    35 -C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC1 2, -C(=O)NRC2RC3 , -NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1 , -NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC1 2, -S(=O)2NRC2RC3 , o -S(=O)2RC1;
    en donde:
    cada -RC1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, fenilo o bencilo; cada -LC-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir; y
    45 en cada grupo -NRC2RC3, -RC2 y -RC3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S,
    y sales farmacéutica y fisiológicamente aceptables del mismo, con la condición de que el compuesto no sea un compuesto:
    (a)
    P-002 a P-015; y
    (b)
    donde -T es:
    imagen14
    -R-es:
    imagen15
    imagen16
    y -P es:
    5
    (i)
    -P1, -P2, -P4 y -P5 son todos -H, y -P3 es -RA1; o
    (ii)
    uno de -P1, -P2, -P3, P4 y -P5 es -RA7, y los demás de -P1, -P2, -P3, P4 y -P5 son -H.
  14. 17. Un compuesto de fórmula: 10
    imagen17
    en la que -R-se selecciona independientemente entre:
    imagen18
    15 en la que (T) indica el punto de unión a -T;
    y (Q) indica el punto de unión a -Q-;
    -Q-se selecciona independientemente entre:
    -NHC(O)-; -NR1C(O)-; 20 cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir;
    -P se selecciona independientemente entre:
    imagen19
    donde el asterisco indica el punto de unión; -T se selecciona independientemente entre:
    imagen20
    donde el asterisco indica el punto de unión; y X es independientemente CH;
    30 -W1 es independientemente -WA; -W2 es independientemente -H o -WA; -W3 es independientemente -H o -WA; donde -WA se selecciona independientemente entre:
    35 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -WA1, -O-WA1 , -NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2;
    y -WA1 se selecciona independientemente entre:
    alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir,
    -CF3,
    -CH2CH2OH, y
    -CH2CH2N(Me)2;
    -G1 es independientemente -H o -GA; -G2 es independientemente -H o -GA; donde -GA se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -CF3, -OCF3,
    -OH, -OR2;
    -[O-CH2CN2]n-RB1, donde n es de 2 a 6;
    -G3 es independientemente -H o -GB; -G4 es independientemente -H o -GB donde -GB se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -CF3, -OCF3,
    -OH, -OR2;
    -[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6;
    en donde:
    -P1 es independientemente -H o -PA; -P2 es independientemente -H o -PB; -P3 es independientemente -H o -PC; -P4 es independientemente -H o -PB; -P5 es independientemente -H o -PA;
    y en donde:
    cada -PA, cada -PB y cada -PC es independientemente:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -R2,
    -CF3, -OCF3,
    -OH, -L1-OH,
    -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2,
    -SH, -SR2,
    -CN,
    -NO2,
    -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4,
    -NHOH,
    -L1-NH2 -L1-NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4,
    -O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4,
    -C(=O)OH, -C(=O)OR2,
    -OC(=O)R2,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4,
    -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2,
    -C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2,
    -NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4,
    -C(=O)R2,
    -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2,
    -NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4,
    -NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2,
    -NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4,
    -NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2,
    -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4,
    -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2, o -S(=O)2OR2
    en donde:
    cada -L1-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; en cada grupo -NR3R4, -R3 y -R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S; cada -R2 es independientemente:
    -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, -RA8 , -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7, o -LA-RA8;
    en donde:
    cada -RA1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -RA2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -RA3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -RA4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -RA5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -RA6 es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático; cada -RA7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -RA8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -LA-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
    y en donde:
    cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2 , y cada -RA1, -RA2, -RA3 y -LA-está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB2 ,
    en donde: cada -RB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -RB2 es independientemente:
    -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -LC-OH, -O-LC-OH, -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1 , -SH, -SRC1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHRC1, -NRC1 2, -NRC2RC3 , -LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC1 2 o -LC-NRC2RC3 , -O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LCNRC1 2, -O-LCRC2RC3 , -C(=O)OH, -C(=O)ORC1 , -OC(=O)RC1 , -C(=O)RC1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC1 2, -C(=O)NRC2RC3 , -NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1 , -NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC1 2, -S(=O)2NRC2RC3 , o -S(=O)2RC1;
    en donde:
    cada -RC1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, fenilo o bencilo; cada -LC-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir; y en cada grupo -NRC2RC3, -RC2 y -RC3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S,
    y sales farmacéutica y fisiológicamente aceptables del mismo.
  15. 18. Un compuesto de fórmula:
    imagen17
    en la que -R-se selecciona independientemente entre:
    imagen21
    5 en la que (T) indica el punto de unión a -T; y (Q) indica el punto de unión a -Q-; -Q-se selecciona independientemente entre:
    -NHC(O)-; -NR1C(O)-; 10 cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir;
    -P se selecciona independientemente entre:
    imagen22
    donde el asterisco indica el punto de unión; -T se selecciona independientemente entre:
    imagen23
    donde el asterisco indica el punto de unión; -W4 es independientemente -H o -WA;
    20 -W5 es independientemente -H o -WA; -W6 es independientemente -H o -WA; con la condición de que al menos uno de -W4, -W5 y -W6 sea -WA. donde -WA se selecciona independientemente entre:
    25 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -WA1, -O-WA1 , -NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2; y -WA1 se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir,
    30 -CF3, -CH2CH2OH, y -CH2CH2N(Me)2;
    35 -G1 es independientemente -H o -GA; -G2 es independientemente -H o -GA; donde -GA se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    40 -CF3, -OCF3, -OH, -OR2; -[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6;
    -G3 es independientemente -H o -GB; 45 -G4 es independientemente -H o -GB donde -GB se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -CF3, -OCF3, -OH, -OR2; -[O-CH2CH2]n-RB2, donde n es de 2 a 6;
    en donde:
    -P1 es independientemente -H o -PA; -P2 es independientemente -H o -PB; -P3 es independientemente -H o -PC; -P4 es independientemente -H o -PB; -P5 es independientemente -H o -PA;
    y en donde:
    cada -PA, cada -PB y cada -PC es independientemente:
    -F, -Cl, -Br, -I, -R2, -CF3, -OCF3, -OH, -L1-OH, -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, -SH, -SR2, -CN, -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4; -NHOH, -L1-NH2, -L1NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4, -O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR2, -OC(=O)R2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, -C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2, -NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, -C(=O)R2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2, -NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4, -NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2, -NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4, -NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2 o -S(=O)2OR2
    en donde:
    cada -L1-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; en cada grupo -NR3R4, -R3 y -R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S; cada -R2 es independientemente:
    -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, -RA8 , -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7 o -LA-RA8;
    en donde:
    cada -RA1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -RA2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -RA3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -RA4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -RA5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -RA6 es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático; cada -RA7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -RA8 es independientemente heteroarilo C5-10;
    cada -LA-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
    y en donde:
    5 cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2 , y cada -RA1, -RA2, -RA3 y -LA-está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB2 ,
    en donde 10 cada -RB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -RB2 es independientemente:
    -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3,
    15 -OH, -LC-OH, -O-LC-OH, -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1 , -SH, -SRC1 , -CN, -NO2,
    20 -NH2, -NHRC1 -NRC1 2, -NRC2RC3 , -LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC1 2 o -LC-NRC2RC3 , -O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC1 2, -O-LC-NRC2RC3 , -C(=O)OH, -C(=O)ORC1 , -OC(=O)RC1 ,
    25 -C(=O)RC1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC1 2, -C(=O)NRC2RC3 , -NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1 , -NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC1 2, -S(=O)2NRC2RC3 , o
    30 -S(=O)2RC1;
    en donde:
    cada -RC1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, fenilo o bencilo;
    35 cada -LC-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir; y en cada grupo -NRC2RC3, -RC2 y -RC3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S;
    40 en donde el compuesto contiene un grupo -F;
    y sales farmacéutica y fisiológicamente aceptables del mismo; con la condición de que el compuesto no sea el compuesto P-001.
    45 19. Un compuesto de fórmula:
    imagen17
    en la que -R-se selecciona independientemente entre:
    imagen24
    50 en la que (T) indica el punto de unión a -T; y (Q) indica el punto de unión a -Q-; -Q-se selecciona independientemente entre:
    55 -NHC(O)-; -NR1C(O)-; -N=N-; -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; -CR1=CR1-;
    cada -R1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir; -P se selecciona independientemente entre:
    imagen25
    donde el asterisco indica el punto de unión; -T se selecciona independientemente entre:
    imagen26
    donde el asterisco indica el punto de unión; y X es independientemente N; 10 -W1 es independientemente H o -WA; donde -WA se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl -Br, -I, -OH, -WA1, -O-WA1 ,
    15 -NH2, -NHWA1 y -N(WA1)2; y -WA1 se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir,
    -CF3, 20 -CH2CH2OH, y -CH2CH2N(Me)2;
    -G1 es independientemente -H o -GA; -G2 es independientemente -H o -GA; 25 donde -GA se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3; -OH, -OR2;
    30 -[O-CH2CH2]nRB2, donde n es de 2 a 6;
    -G3 es independientemente -H o -GB; -G4 es independientemente -H o -GB donde -GB se selecciona independientemente entre:
    35 -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -OR2; -[O-CH2CH2]nRB2, donde n es de 2 a 6;
    40 en donde:
    -P1 es independientemente -H o -PA; -P2 es independientemente -H o -PB; 45 -P3 es independientemente -H o -PC; -P4 es independientemente -H o -PB; -P5 es independientemente -H o -PA;
    y en donde: 50 cada -PA, cada -PB y cada -PC es independientemente:
    -F, -Cl, -Br, -I, -R2, 55 -CF3, -OCF3,
    -OH, -L1-OH -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, -SH, -SR2, -CN, -NO2, -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, -L1-NH2,-L1NHR2-L1-NR22,-L1-NR3R4, -O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, -C(=O)OH, -C(=O)OR2, -OC(=O)R2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, -C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2, -NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, -C(=O)R2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2, -NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4, -NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2, -NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4, -NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2 o -S(=O)2OR2
    en donde:
    cada -L1-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; en cada grupo -NR3R4, -R3 y -R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S; cada -R2 es independientemente:
    -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, -RA8 , -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7 o -LA-RA8;
    en donde:
    cada -RA1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -RA2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -RA3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -RA4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -RA5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -RA6 es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático; cada -RA7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -RA8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -LA-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
    y en donde:
    cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7 y -RA8 está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB1 y/o uno o más sustituyentes -RB2 , y cada -RA1, -RA2, -RA3 y -LA-está sustituido opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RB2 ,
    en donde: cada -RB1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -RB2 es independientemente:
    -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -LC-OH, -O-LC-OH, -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1 , -SH, -SRC1 , -CN, -NO2,
    -NH2, -NHRC1, -NRC1 2, -NRC2RC3 , -LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC1 2 o -LC-NRC2RC3 , -O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC1 2, -O-LC-NRC2RC3 , -C(=O)OH, -C(=O)ORC1 ,
    5 -OC(=O)RC1 , -C(=O)RC1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC1 2, -C(=O)NRC2RC3 , -NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1 , -NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1 ,
    10 -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC1 2, -S(=O)2NRC2RC3 o -S(=O)2RC1;
    en donde:
    cada -RC1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado sin sustituir, fenilo o bencilo; y
    15 cada -LC-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado sin sustituir; y en cada grupo -NRC2RC3, -RC2 y -RC3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N, O o S,
    20 y sales farmacéutica y fisiológicamente aceptables del mismo.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010129620A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Alla Chem, Llc Imidazo [ 1, 2 -a] pyridin-2 -yl-phenyl derivatives to be used in cancer treatment
CN102250134B (zh) * 2010-05-21 2013-12-04 中国科学院化学研究所 一种识别氟离子的荧光探针及其制备方法和用途
WO2012094334A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services One-step 18f labeling of biological substrates and uses of 18f labeled biological substrates
EP2671885A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-11 Ares Trading S.A. Imidazo-oxadiazole and Imidazo-thiadiazole derivatives
EP2885306B1 (en) * 2012-08-14 2016-06-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Imidazo[2,1]thiazol-3-one derivatives useful as diagnostic agents for alzheimer's disease
CN107412788B (zh) * 2012-12-21 2021-06-18 国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构 用于对脑内所蓄积的Tau蛋白质进行成像的新的化合物
RU2015147450A (ru) 2013-04-29 2017-06-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ФЕНИЛ ИЛИ 2-ГЕТЕРОАРИЛ ИМИДАЗОЛ[1,2-a]ПИРИДИНА
WO2015044095A1 (en) * 2013-09-26 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo[1,2-a]pyridin-7-amines as imaging tools
PT3197277T (pt) 2014-08-29 2022-02-01 Chdi Foundation Inc Sondas para imagens da proteína huntingtina
CN104557768B (zh) * 2014-12-09 2016-09-14 温州大学 一种苯并噻唑衍生物的合成方法
EP3263109B1 (en) * 2015-02-24 2020-06-17 National University Corporation Tottori University Drug for preventing and/or treating dementia
JPWO2016148114A1 (ja) * 2015-03-13 2018-01-18 国立大学法人北海道大学 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
AU2016308189B2 (en) * 2015-08-18 2021-03-11 The Regents Of The University Of California Nitroxide containing amyloid binding agents for imaging and therapeutic uses
CN108395446B (zh) * 2015-12-30 2020-02-28 南京中硼联康医疗科技有限公司 和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的制备方法
CN106496275A (zh) * 2016-09-07 2017-03-15 北京师范大学 与Aβ斑块具有高亲和力的N2S2类2‑芳基苯并噻唑化合物及其制备方法与应用
GB201617339D0 (en) 2016-10-12 2016-11-23 Lytix Biopharma As Therapeutic compounds
JP7076741B2 (ja) 2016-12-27 2022-05-30 国立研究開発法人理化学研究所 Ｂｍｐシグナル阻害化合物
AU2019265346B2 (en) * 2018-05-09 2022-06-16 Aprinoia Therapeutics Limited Heteroaryl compounds and uses thereof
KR102215255B1 (ko) * 2019-06-12 2021-02-15 한국과학기술연구원 타우 응집체에 선택적으로 결합하는 형광 탐침자로서 유효한 신규 화합물 및 이의 제조 방법
KR102132847B1 (ko) * 2019-12-09 2020-07-13 한국과학기술연구원 타우 응집체에 높은 선택성을 가지는 화합물, 이를 포함하는 타우 표적 프로브, 및 이의 제조 방법
GB202213796D0 (en) 2022-09-21 2022-11-02 Wista Lab Ltd Tau aggregation inhibitors

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL265443A (es) 1960-06-02
CH484918A (de) 1965-10-28 1970-01-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung heterocyclischer, Aethylendoppelbindungen enthaltender Verbindungen
CH542266A (de) 1966-09-23 1973-09-30 Ciba Geigy Ag Verwendung von Styryl-Verbindungen als optische Aufhellmittel für organische Materialien ausserhalb der Textilindustrie
US3615639A (en) * 1967-10-23 1971-10-26 Eastman Kodak Co Direct positive silver halide emulsions containing dyes as electron acceptors and spectral sensitizers
JPS51102186A (es) 1975-03-06 1976-09-09 Mitsui Toatsu Chemicals
EP0002042B1 (de) 1977-11-16 1980-10-29 Hoechst Aktiengesellschaft Diamino-1,3,5-triazinylstilbenverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als optische Aufheller
DE3216723A1 (de) 1982-05-05 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 4,4'-bis-benz-ox(-thi,-imid)-azol-2-yl-stilbenen
JPS63290858A (ja) * 1987-04-08 1988-11-28 サルター・インコーポレーテツド アミロイド症及びアルツハイマー病の診断分析法及びそのための試薬
GB9503946D0 (en) 1995-02-28 1995-04-19 Cancer Res Campaign Tech Benzazole compounds
WO2001010854A1 (en) 1999-08-09 2001-02-15 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Benzothiazole compounds and their use as optical brighteners
HUP0301146A3 (en) * 2000-04-28 2004-08-30 Sankyo Co 2-chlor-5-nitrophenyl carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6720324B2 (en) * 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
GB0101049D0 (en) 2001-01-15 2001-02-28 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB0106953D0 (en) * 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
JP2005512957A (ja) * 2001-08-13 2005-05-12 マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルンク デル ヴィッセンシャフテン エー．ファウ． ポリｑ−凝集の阻害剤
JP2004067659A (ja) 2002-06-12 2004-03-04 Bf Kenkyusho:Kk タウ蛋白蓄積性疾患の診断プローブとしてのベンゾイミダゾール環含有化合物
CA2496633A1 (en) 2002-08-30 2004-04-29 Bf Research Institute, Inc. Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
AU2003284492A1 (en) 2002-12-16 2004-07-09 Bf Research Institute, Inc. Quinoline derivative as diagnostic probe for disease with tau protein accumulation
CA2438032C (en) * 2003-03-14 2013-05-07 University Of Pittsburgh Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses
RU2440995C2 (ru) * 2003-03-14 2012-01-27 Юнивесити Оф Питсбэг Производные бензотиазола, фармацевтическая композиция, обладающая свойством связывать амилоид, и способ детекции отложений амилоида у млекопитающего
WO2005033288A2 (en) 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
PT1771208E (pt) * 2004-07-02 2013-09-24 Univ Pittsburgh Utilização de derivados de tioflavina radiorotulados em imagiologia amiloide para avaliar terapias anti-amiloide
BRPI0512932A (pt) * 2004-07-02 2008-04-15 Univ Pittsburgh compostos e métodos de identificação e de diagnóstico de paciente como prodrÈmico para doença associada com a deposição amilóide
US20070086949A1 (en) 2005-06-20 2007-04-19 Prasad Paras N Method of bioimaging using nanocrystals of fluorescent dyes
AU2006278504B2 (en) 2005-08-04 2013-01-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine derivatives as sirtuin modulating agents
GB0516564D0 (en) 2005-08-12 2005-09-21 Ge Healthcare Ltd Fluorination process
CA2658877C (en) * 2006-07-24 2013-02-19 University Of Maryland, Baltimore Heme oxygenase inhibitors for the treatment of a microbial infection
WO2008029152A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
WO2010129620A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Alla Chem, Llc Imidazo [ 1, 2 -a] pyridin-2 -yl-phenyl derivatives to be used in cancer treatment

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