KR101631727B1

KR101631727B1 - 응집된 타우 분자에 대한 리간드

Info

Publication number: KR101631727B1
Application number: KR1020117009132A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 존 켐프; 린다 제인 스토레이; 존 머빈 데이비드 스토레이; 제닛 리카드; 찰스 로버트 해링톤; 끌로드 미셸 위시끄; 스코트 클루나스; 토비아스 케르스트 하인리히
Original assignee: 위스타 레보레이토리스 리미티드
Priority date: 2008-09-23
Filing date: 2009-09-23
Publication date: 2016-06-17
Anticipated expiration: 2029-09-23
Also published as: CA2737028C; RU2011107931A; CA2737028A1; US20110171739A1; AU2009295701A1; KR20110076956A; WO2010034982A1; CN102224423B; EP2338059B1; BRPI0919079A2; DK2338059T3; HRP20150724T1; RU2518892C2; EP2338059A1; MX2011002647A; PL2338059T3; JP5667058B2; BRPI0919079B1; IL211369A0; CN102224423A

Abstract

본 발명은, 예를 들면 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 및 생리학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물을 비롯하여, 특정한 벤조티아졸, 이미다조티아졸, 이미다조피리미딘 및 이미다조피리딘 화합물을 제공한다. 그러한 화합물은 타우 단백질 및 PHF의 진단 리간드 또는 표지로서 사용될 수 있다.

Description

응집된 타우 분자에 대한 리간드{LIGANDS FOR AGGREGATED TAU MOLECULES}

관련 출원

이 출원은 2008년 9월 23일자로 출원된 US 61/099,376을 우선권으로 주장하며, 그 내용 전부를 본 명세서에서 참고로 포함한다.

기술 분야

일반적으로, 본 발명은 표지와 관련된 물질, 방법 및 모델과, 신경섬유 매듭의 검출에 속한다. 또한, 이는 신경병리학적 병기 결정에 적절한 리간드 및 알츠하이머병(AD)과 같은 질환의 진단, 예후 또는 치료에서의 그 용도에 관한 것이다.

본 발명 및 본 발명이 속하는 분야의 첨단 기술을 보다 완전하게 기술하고 개시하기 위하여 다수의 특허 및 공보를 본 명세서에서 인용한다. 이러한 참고 문헌 각각은, 각각의 개별 참고 문헌이 명확하고 개별적으로 참고로 포함됨을 가리키는 바와 같은 정도로 본 개시물에 그 전체를 참고로 포함한다.

본 명세서와, 이어지는 청구범위를 비롯하여, 전체에 걸쳐서, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 어구 "포함하다" 및 "포함한다"와 "포함하는"과 같은 변형은, 언급된 정수나 단계, 또는 정수나 단계의 군의 포함을 의미하지만, 어떤 다른 정수나 단계, 또는 정수나 단계의 군의 배제를 의미하는 것은 아님을 이해해야 한다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 기술하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면 "약학적 담체"에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 담체의 혼합물 등을 포함한다.

범위는 본 명세서에서 종종, "약" 한 특정 값 및/또는 내지 "약" 다른 특정 값까지로서 표현된다. 그러한 범위가 표기된 경우, 다른 구체예는 한 특정 값 및/또는 내지 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 선행사 "약"을 사용하여 근사치로서 값을 표기하는 경우, 특정 값이 다른 구체예를 형성한다는 것을 이해해야 한다.

본 개시는 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 정보 중 임의의 것이 선행 기술이거나, 또는 현재 청구된 발명과 관련이 있다거나, 또는 구체적이거나 함축적으로 참조된 임의의 공보가 선행 기술이라는 것을 용인하는 것은 아니다.

알츠하이머병(AD)과 같은 치매 병태는 흔히 병에 걸린 환자의 뇌에 β-아밀로이드 플라크 및 신경섬유 매듭(NFT)과 같은 단백질 구조의 세포내 및/또는 세포외 침착의 진행성 축적을 특징으로 한다. 이러한 병변의 출현은 병리학적 신경섬유 변성 및 뇌위축, 뿐만 아니라 인지 손상과 크게 상관있다(예컨대, Mukaetova-Ladinska, E.B., et al ., 2000 참조).

AD에서, 신경염 플라크와 NFT는 둘 다 쌍나선형 필라멘트(paired helical filament; PHF)를 함유하는데, 이의 주 구성성분은 미세관 연관 단백질 타우이다(예컨대, Wischik et al ., 1988 참조). 또한, 플라크는 아밀로이드 전구단백질(APP)의 비정상적인 과정으로부터 유도되는 세포외 β-아밀로이드 원섬유를 함유한다(예컨대, Kang et al ., 1987 참조). Wischik et al.의 글('Neurobiology of Alzheimer's Disease' 중에서)에는, 신경변성 치매의 발병기전에서 단백질의 추정되는 역할이 상세하게 논의되어 있다. 타우의 정상 형태 손실, 병리학적 PHF의 축적 및 중전두부 피질 내 시냅스 손실 전부가 연관된 인지 손상과 상관있다. 더욱이, 시냅스 손실과 추상 세포 손실 둘 다는 타우 반응성 신경섬유 병리의 형태적 측정과 상관있는데, 알츠하이머병에서 가용성 형태로부터 중합 형태(즉, PHF)에 이르기까지 타우 단백질 풀의 거의 전체 재분포와 분자 수준에서 유사하다.

타우는 교대로 이어져 있는 이성체로 존재하며, 미세관 결합 도메인에 해당하는 반복 서열의 셋 또는 네 카피를 함유한다(예컨대, Goedert, M., et al ., 1989; 및 Goedert, M., et al ., 1989 참조). PHF 중의 타우는 단백질분해적으로 코어 도메인으로 프로세싱되는데(예컨대, Wischik, C.M., et al ., 1988; Wischik et al ., 1988; Novak, M., et al ., 1993 참조), 반복 도메인의 상 이동된 버전으로 구성되며; 단지 세 개의 반복부가 안정한 타우-타우 상호 작용에 수반된다(예컨대, Jakes, R., et al ., 1991 참조). 일단 형성되면, PHF 유사 타우 응집체는 추가의 포획을 위한 시드로서 작용하며, 전체 길이 타우 단백질의 단백질분해적 프로세싱을 위한 주형을 제공한다(예컨대, Wischik et al ., 1996 참조).

PHF로 포함된 타우의 반복 도메인에서 관찰되는 상 이동은, 반복 도메인이 필라멘트로 포함되는 동안 유발된 형태 변화를 받는다는 것을 시사한다. AD의 발병 동안, 이 형태 변화는 타우가 병리학적 기질, 예컨대 손상되거나 돌연변이된 막단백질에 결합함으로써 개시될 수 있는 것으로 예상된다(예컨대, Wischik, C.M., et al., 1997, in "Microtubule-associated proteins: modifications in disease" 참조).

이들의 형성 및 축적의 과정에서, PHF가 먼저 결집하여, 가능하게는 PHF 결집 전에 또는 그 과정 중에 절두되는 초기 타우 소중합체로부터, 세포질 내에서 비정형 응집물을 형성한다(예컨대, Mena, R., et al ., 1995; Mena, R., et al ., 1996 참조). 그 다음, 이러한 필라멘트는 전형적인 세포내 NFT를 형성하기 시작한다. 이 상태에서, PHF는 절두된 타우의 코어와, 전체 길이 타우를 함유하는 솜털 같은 외부 코트로 구성된다(예컨대, Wischik et al ., 1996 참조). 결집 프로세스는 기하급수적이며, 정상 기능 타우의 세포 풀을 소비하고, 새로운 타우 합성을 유도하여 결핍을 구성한다(예컨대, Lai, R. Y. K., et al., 1995 참조). 궁극적으로, 뉴런의 기능 손상은 세포 사멸점으로 진행하여 세포외 NFT를 남긴다. 세포 사멸은 세포외 NFT의 수와 크게 상관있다(예컨대, Wischik et al ., in 'Neurobiology of Alzheimer's Disease' 참조). 매듭이 세포외 공간으로 밀려나가기 때문에, N-말단 타우 면역반응성의 상응하는 손실과 함께 솜털 같은 외부 코트의 진행성 손실이 있지만, PHF 코어와 연관된 타우 면역반응성은 보존된다(예컨대, Bondareff, W. et al., 1994 참조).

요추 천자 CSF 샘플에서, 타우 및 β-아밀로이드 펩티드의 측정을 합하여 AD의 진단에서의 값을 더하고(예를 들면, Galasko et al. (1998); Hulstaert et al. (1999); Andreasen et al. (2001) 참조), AD와 대조군, 그리고 AD와 다른 퇴행성 치매를 구별한다(Hampel et al. (2004)). 그러나, 신경병리학적으로 확인된 경우와 상이한 발달 단계에서의 경우에 대한 그러한 검증은 이제까지 제한되었었다(Clark et al. (2003); Grossmann, et al. (2005); Engelborghs et al. (2008)). 그러한 테스트 및 다른 테스트(Wischik et al. (2001); Carretero et al. (1995))가 진단에 대해 지지되는 데이터를 제공할지라도, 요추 천자는 핵 의료 기반 접근법보다 더 침습성이고, 더 큰 위험을 지닌다(예를 들면, Villareal, D.T. et al. (1998); Marin, D.B. et al. (1998); and Kuller, L.H. et al. (1998) 참조). EEG-신경학적 진단도 개발되었지만(예를 들면, Vargha-Khadem, F. et al. (1997); Willingham, D.B. (1997); Lakmache, Y. et al. (1995); and Hodges, J.R. et al. (1999) 참조), 이에 관하여 임상의 접촉 시점에서 사용될 수 있는 값싼 기구에 대한 필요성이 남아있다.

특히, 알츠하이머 유형의 신경섬유 변성을 방지하려는 치료를 개발함에 있어서, 동시에 치료를 위한 환자를 선별하고, 질환 진행의 한정되고 재현 가능한 정의에 따라서 치료에 대한 그 응답을 모니터링하는 비침습성 수단을 개발할 임상 필요성이 존재한다.

WO 02/075318은 응집된 쌍나선형 필라멘트(PHF)에 대한 리간드를 개시한다. 상기 리간드는 응집된 타우, 특히 신경섬유 매듭에서 존재하는 세포외 응집된 타우를 표지하는 데 사용될 수 있다.

제시되는 구조는 하기에 나타낸 술폰화 벤조티아졸 화합물의 것을 포함한다:

CH 542 266은 섬유 공업용 벤조티아졸 화합물을 개시하였다. 개시된 화합물은 하기에 나타낸 벤조티아졸 구조이다(화합물 73으로 표시됨):

WO 01/10854는 형광 발광제로서 사용하기 위한 벤조티아졸 화합물을 개시하였다. 개시된 화합물은 하기에 나타낸 벤조티아졸 구조이다(화합물 10으로 표시됨):

WO 2006/014382는 사전 진단된 상태에서 치매를 나타내는 환자의 아밀로이드 침착 영역을 조영하기 위한 방법에 사용되는 벤조티아졸 화합물을 개시하였다. 개시된 화합물은 하기에 나타낸 벤조티아졸 구조이다(화합물 43으로 표시됨):

문헌(Lee et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2008, 18, 1534)에는 β-아밀로이드 원섬유를 검출하는 데 사용되는 벤조티아졸 화합물이 개시되어 있다. 다수의 화합물이 벤조티아졸 조영제에 대한 중간체로서 개시되어 있으며, 두 가지 실시예 중간체를 하기에 나타낸다:

WO 2007/020400은 아밀로이드에 대한 생체내 조영제로서 사용하기 위한 벤조티아졸 화합물을 개시하였다. 개시된 화합물은 하기에 나타낸 벤조티아졸 구조이다(화합물 8로 표시됨):

또한, 벤조티아졸 조영제의 제조를 위한 중간체도 기재되어 있다. 중간체는 하기에 나타낸 일반식을 가진다(화학식 IIa의 화합물로서 표시됨):

상기 식에서,

-R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일 및 C₂ _- ₆알킨일 중에서 선택되고;

-R²는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀할로알킬, C₆ _- ₁₄아릴, C₆ _- ₁₄아릴알킬, -(CH₂CH₂O)_q-CH₃이며, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이고;

-R³은 이탈기이며;

-R⁷, -R⁸, -R⁹ 및 -R¹⁰은 치환기 리스트 중에서 선택된다.

이러한 개시물에도 불구하고, PHF에 대한 효과적인 표지로서 기존에 상세하게 확인되지 않는 하나 이상의 화합물의 제공이 당업계에 맞는 공헌을 제공할 것임을 이해해야 한다.

발명의 개시

이제, 본 발명자들은, 예를 들어 쌍나선형 필라멘트에 결합하고/하거나 알츠하이머 병(AD)과 같은 질환의 검출에 유용한 특정 화합물을 확인하였다. 본 발명은 이러한 구조의 검출을 위한 새로운 대안의 리간드를 제공한다.

그러므로, 본 발명은 PHF 리간드로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 용도, 조성물 및 기타 물질에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법을 더 제공한다.

본 발명의 이들 및 다른 양태는 하기에서 보다 상세하게 논의하고자 한다.

도면의 설명

도 1은 타우 응집에 대한 세포 분석의 예를 나타낸다. 절두된 타우의 저 레벨 구성 발현은 전체 길이 타우의 발현이 IPTG로 유도될 때 증가한다. 절두된 타우는, 절두된 타우에 의해 포획되고 단백질 분해 및 추가의 타우 포획을 받은 전체 길이 타우로부터 유도된다.

도 2a는 프리물린(a), SK2033-30(BEMA-08)(b) 및 mAb 7/51(c)의, 라인 66 마우스로부터의 파라핀 매립 전뇌 부위에 대한 결합을 나타낸다.

도 2b는 SK2033-30(BEMA-08) 및 mAb 7/51의, 라인 66 마우스로부터의 파라핀 매립 전뇌 부위에 대한 결합을 나타낸다. CO-1 및 CO-2는 각각 mAb 7/51 및 SK2033-30으로 염색된 피질 부위이고, HC-1 및 HC-2는 각각 mAb 7/51 및 SK2033-30으로 염색된 해마 형성체 부위이다.

도 3은 LST-213(BDF-04)의 냉동된 마우스 뇌 부위에 대한 결합을 나타낸다. 최소 형광은 형광 리간드가 풍부한 형질전환주 66 마우스로부터의 조직(C 및 E, 피질; D 및 F, 편도체)과 비교하였을 때, 야생형 마우스로부터의 조직(A, 피질; B, 편도체)에서 보인다. 하부 패널(E 및 F)은 그 위의 패널(C 및 D)에 나타낸 부위의 고배율을 나타낸다. 표지된 구조는 타우 양성 뉴런(도 1에 나타낸 바와 같음)과 동일한 분포 패턴을 나타낸다.

도 4는 세포 배양무 내 LST-213(BDF-04)의 흡수를 나타낸다. 세포를 LST-123의 존재 하에 18 시간 동안 항온 처리하였다. 상당한 불용성 물질이 백그라운드에서뿐만 아니라 세포내 흡수(상부 패널)에서도 볼 수 있다. 흡수는 PBS로 세척한 후에 분명하게 볼 수 있으며, 대부분의 불용성 물질을 세포 밖으로 제거하였다(하부 패널).

도 5는 본 발명의 두 개의 상이한 리간드(LS-T213 [BDF-04] 및 SK2033-30 [BEMA-08])의 세포 내 응집된 타우로의 선택적 결합을 나타낸다. 리간드는 형광 현미경에 의해 시각화된다. 상부 좌측 패널은 LS-T213의 유도 세포 내 응집된 타우에 대한 결합을 보여준다. 하부 좌측 패널은 SK2033-30의 유도 세포 내 응집된 타우에 대한 결합을 보여준다. 상부 우측 패널은 LS-T213에 노출된 비유도 세포를 나타내는 대조 영상이다.

화합물

본 발명의 한 가지 양태는 특정한 1,4-이치환 벤젠 화합물(편의를 위하여, 이하 총체적으로 "DSB 화합물"이라고 함)에 관한 것이며, 구조적으로 N-(4-벤조티아졸-2-일페닐)벤즈아미드와 관련있다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적 및 생리학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물 중에서 선택된다:

상기 식에서,

-R-은 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, (T)는 -T에 대한 결합점을 나타내며;

(Q)는 -Q-에 대한 결합점을 나타내며;

-Q-는 독립적으로 NHC(O)-; -NR¹C(O)-; -C(O)NH-; -C(O)NR¹-; -N=N-; -CH=CH-; -CR¹=CH-; -CH=CR¹-; -CR¹=CR¹-; -N=CH-; -CH=N- 중에서 선택되고;

각각의 -R¹은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬이며;

-P는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;

-T는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;

X는 독립적으로 N 또는 CH이고;

-W¹은 독립적으로 -H 또는 -W^A이며;

-W²는 독립적으로 -H 또는 -W^A이고;

-W³은 독립적으로 -H 또는 -W^A이며;

-W⁴는 독립적으로 -H 또는 -W^A이고;

-W⁵는 독립적으로 -H 또는 -W^A이며;

-W⁶은 독립적으로 -H 또는 -W^A이고;

여기서, -W^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -W^A1, -O-W^A1, -NH₂, -NHW^A1 및 -N(W^A1)₂ 중에서 선택되며;

-W^A1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬, -CF₃, -CH₂CH₂OH 및 -CH₂CH₂N(Me)₂ 중에서 선택되고;

-G¹은 독립적으로 -H 또는 -G^A이며;

-G²는 독립적으로 -H 또는 -G^A이고;

여기서, -G^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중 n은 2 내지 6임) 중에서 선택되며;

-G³은 독립적으로 -H 또는 -G^B이고;

-G⁴는 독립적으로 -H 또는 -G^B이며;

여기서, -G^B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되며;

식 중에서:

-P¹은 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;

-P²는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;

-P³은 독립적으로 -H 또는 -P^C이고;

-P⁴는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;

-P⁵는 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;

여기서:

각각의 -P^A, 각각의 -P^B 및 각각의 -P^C는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -R², -CF₃, -OCF₃, -OH, -L¹-OH, -OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR², -SH, -SR², -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH, -L¹-NH₂, -L¹-NHR², -L¹-NR² ₂, -L¹-NR³R⁴, -O-L¹-NH₂, -O-L¹-NHR², O-L¹-NR² ₂, O-L¹-NR³R⁴, -C(=O)OH, -C(=O)OR², -OC(=O)R², -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR², -C(=O)NR² ₂, -C(=O)NR³R⁴, -NHC(=O)R², -NR²C(=O)R², -C(=O)NHOR², -C(=O)NR²OR², -NHC(=O)OR², -NR²C(=O)OR², -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR², -OC(=O)NR² ₂, -OC(=O)NR³R⁴, -C(=O)R², -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR², -NHC(=O)NR² ₂, -NHC(=O)NR³R⁴, -NR²C(=O)NH₂, -NR²C(=O)NHR², -NR²C(=O)NR² ₂, -NR²C(=O)NR³R⁴, -NHS(=O)₂R², -NR²S(=O)₂R², -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR², -S(=O)₂NR² ₂, -S(=O)₂NR³R⁴, -S(=O)R², -S(=O)₂R², -OS(=O)₂R² 또는 -S(=O)₂OR²이며;

식 중에서:

각각의 -L¹-은 독립적으로 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬렌이고;

각각의 기 -NR³R⁴에서, -R³과 -R⁴는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이고;

각각의 -R²는 독립적으로 -R^A1, -R^A2, -R^A3, -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7, -R^A8, -L^A-R^A4, -L^A-R^A5, -L^A-R^A6, -L^A-R^A7 또는 -L^A-R^A8이며;

식 중에서:

각각의 -R^A1은 독립적으로 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬이고;

각각의 -R^A2는 독립적으로 지방족 C₂ _- ₆알켄일이며;

각각의 -R^A3은 독립적으로 지방족 C₂ _- ₆알킨일이고;

각각의 -R^A4는 독립적으로 포화 C₃ _- ₆시클로알킬이며;

각각의 -R^A5는 독립적으로 포화 C₃ _- ₆시클로알켄일이고;

각각의 -R^A6은 독립적으로 비방향족 C₃ _- ₇헤테로시클릴이며;

각각의 -R^A7은 독립적으로 C₆ _- ₁₀카르보아릴이고;

각각의 -R^A8은 독립적으로 C₅ _- ₁₀헤테로아릴이며;

각각의 -L^A-는 독립적으로 포화 지방족 C₁ _- ₃알킬렌이고;

여기서:

각각의 -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7 및 -R^A8은, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -R^B1 및/또는 하나 이상의 치환기 -R^B2로 임의 치환되며;

각각의 -R^A1, -R^A2, -R^A3 및 -L^A-는, 예를 들면 하나 이상의 -R^B2로 임의 치환되고,

식 중에서:

각각의 -R^B1은 독립적으로 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬, 페닐 또는 벤질이며;

각각의 -R^B2는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L^C-OH, -O-L^C-OH, -OR^C1, -L^C-OR^C1, -O-L^C-OR^C1, -SH, -SR^C1, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR^C1, -NR^C1 ₂, -NR^C2R^C3, -L^C-NH₂, -L^C-NHR^C1, -L^C-NR^C1 ₂ 또는 -L^C-NR^C2R^C3, -O-L^C-NH₂, -O-L^C-NHR^C1, -O-L^C-NR^C1 ₂, -O-L^C-NR^C2R^C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR^C1, -OC(=O)R^C1, -C(=O)R^C1, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^C1, -C(=O)NR^C1 ₂, -C(=O)NR^C2R^C3, -NHC(=O)R^C1, -NR^C1C(=O)R^C1, -NHS(=O)₂R^C1, -NR^C1S(=O)₂R^C1, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^C1, -S(=O)₂NR^C1 ₂, -S(=O)₂NR^C2R^C3 또는 -S(=O)₂R^C1이고;

식 중에서:

각각의 -R^C1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬, 페닐 또는 벤질이며;

각각의 -L^C-는 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₅알킬렌이고;

각각의 기 -NR^C2R^C3에서, -R^C2와 -R^C3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이다.

임의의 조건

본 발명의 하나 이상의 양태(예컨대, 화합물, 조성물, 치료용 조성물, 의약 제조에서의 화합물 용도, 방법, 치료 방법 등)에서, 화합물은 임의로 본 명세서에 정의된 바와 같지만, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 임의의 조건을 가진다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물이나, 단, 상기 화합물은 P-001 내지 P-015 중에서 선택되는 화합물은 제외한다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물이나, 단, 상기 화합물은 P-001 내지 P-015 중에서 선택되는 화합물은 아니다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물이나, 단, 상기 화합물은 P-001 내지 P-015 중에서 선택되는 화합물 및 이의 염, 수화물 및 용매화물은 아니다.

본 발명의 하나 이상의 양태(예컨대, 타우 응집체를 표지하는 데 사용하기 위한 화합물로서의 정의된 용도 및 방법, 진단제의 제조에서의 화합물 용도, 예후 또는 진단 방법 또는 스테이징 등에 관함)에서, 상기 화합물은 임의로 본 명세서에서 정의된 바와 같지만, 상기 조건의 어떠한 것도 같지 않는, 즉 P-001 내지 P-015에 관한 조건을 갖지 않는다.

예를 들면, "P-001 내지 P-015에 관한 조건이 없는" 화합물의 특정 군에 대한 언급은(예를 들면, 진단용에 대해서) 정의된 바와 같지만, 상기 정의가 더 이상 지시된 조건을 포함하지 않는 화합물에 대한 언급인 것으로 한다. 그러한 경우에서, 이는 지시된 조건이 화합물의 정의에서 삭제된 것과 같은 것이며, 상기 정의는 지시된 조건에 의해 배제되었을 화합물들을 포함하는 것으로 확장된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물이나, 단, 상기 화합물은, -T가 하기이고

-R-이 하기이며:

-P가 하기이고:

-W⁴가 -H이며, -Q-가 -CH=CH-이고, -G¹, -G², -G³ 및 -G⁴가 모두 -H이며,

(i) -P¹, -P², -P⁴ 및 -P⁵가 모두 -H이고, -P³이 -R^A1이거나; 또는

(ii) -P¹, -P², -P³, P⁴ 및 -P⁵ 중 하나가 -R^A7이고, -P¹, -P², -P³, P⁴ 및 -P⁵ 중 다른 것들은 -H인

화합물은 아니다.

바람직한 화합물

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기 중에서 선택된다:

상기 식에서, -Q-, -P, -T-, -G¹, -G², -G³ 및 -G⁴는 상기 정의된 바와 같다.

상기 식에서, -Q-, -P, -X-, -W¹, -W², -W³, -W⁴, -G² 및 -G³은 상기 정의된 바와 같다.

벤조티아졸 화합물

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, -Q-, -P, -W⁴, -G² 및 -G³은 상기 정의된 바와 같다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, -P¹, -P², -P³, -P⁴ 및 -P⁵는 상기 정의된 바와 같다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 화합물

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, -P, -W², -W³, -G² 및 -G³은 상기 정의된 바와 같다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, -W², -W³, -G², -G³, -P¹, -P², -P³, -P⁴ 및 -P⁵는 상기 정의된 바와 같다.

이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 및 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, -Q-, -P, -W¹, X, -G² 및 -G³은 상기 정의된 바와 같다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, -Q-, -P, -W¹, -G² 및 -G³은 상기 정의된 바와 같다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, -P, -W¹, X, -G² 및 -G³은 상기 정의된 바와 같다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, -P, -W¹, X, -G² 및 -G³은 상기 정의된 바와 같다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, -P, -W¹, X, -G² 및 -G³은 상기 정의된 바와 같다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, -P, -W¹, X, -G² 및 -G³은 상기 정의된 바와 같다.

할로겐화 화합물

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 화학식 I의 화합물이나, 단, 상기 화합물은 -F, -Cl, -Br 또는 -I 기를 포함한다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 화학식 I의 화합물이나, 단, 상기 화합물은 -F 기를 포함한다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 화학식 I의 화합물이나, 단, 상기 화합물은 -¹⁹F 기를 포함한다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 화학식 I의 화합물이나, 단, 상기 화합물은 -Cl, -Br 또는 -I 기를 포함한다.

한 가지 구체예에서, -P 기는 -F 기로 치환되거나, 또는 -F 기를 포함하는 기로 치환된다. 따라서, -P¹, -P², -P³, -P⁴ 및 -P⁵ 중 하나는 존재하는 경우, -F일 수 있거나, 또는 -P^A, -P^B 또는 -P^C 중 하나는 -F 기를 포함한다.

한 가지 구체예에서, -T 기는 -F 기로 치환되거나, 또는 -F 기를 포함하는 기로 치환된다. 따라서, -W^A는 -F이거나, 또는 -W^A1은 -F 기를 포함한다.

한 가지 구체예에서, -R 기는 -F 기로 치환되거나, 또는 -F 기를 포함하는 기로 치환된다. 따라서, -G^A는 -F이거나, 또는 -G^A는 -F 기를 포함한다.

-R- 기

한 가지 구체예에서, -R-은 독립적으로 하기 중에서 선택된다:

-Q- 기

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 -NHC(O)-; -NR¹C(O)-; - C(O)NH-; -C(O)NR¹-; - N=N-; -CH=CH-; -CR¹=CH-; -CH=CR¹-; -CR¹=CR¹-; - N=C-; -C=N- 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 -NHC(O)-; -NR¹C(O)-; -N=N-; -CH=CH-; -N=C-; -C=N- 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 -NHC(O)-; -N=N-; -CH=CH-; -N=C- 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 -NHC(O)-; -N=N-; -CH=CH- 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 -NHC(O)- 및 -NR¹C(O)- 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 -NHC(O)-이다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 -N=N-, -CH=CH- 및 -N=C- 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 -N=N-이다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, 별표는 결합점을 나타낸다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 -CH=CH-이다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, 별표는 결합점을 나타낸다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 -N=C-이다.

한 가지 구체예에서, -Q-는 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, 별표는 결합점을 나타낸다.

- R ¹ 기

한 가지 구체예에서, 각각의 -R¹은, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R¹은, 존재하는 경우, 독립적으로 -Me이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R¹은, 존재하는 경우, 독립적으로 -Et이다.

-P 기

한 가지 구체예에서, -P는 독립적으로 하기 중에서 선택된다:

상기 식에서, 별표는 결합점을 나타낸다.

한 가지 구체예에서, -P는 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, -P는 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, -P는 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, -P는 독립적으로 하기이다:

-T 기

한 가지 구체예에서, -T는 독립적으로 하기 중에서 선택된다:

상기 식에서, X는 독립적으로 N 또는 CH이다.

한 가지 구체예에서, -T는 독립적으로 하기이다:

상기 식에서, X는 독립적으로 N 또는 CH이다.

한 가지 구체예에서, -T는 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, -T는 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, -T는 독립적으로 하기이다:

한 가지 구체예에서, -T는 독립적으로 하기이다:

- W ¹ 기

한 가지 구체예에서, -W¹은 독립적으로 -H 또는 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W¹은 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -W¹은 독립적으로 -W^A이다.

- W ² 기

한 가지 구체예에서, -W²는 독립적으로 -H 또는 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W²는 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -W²는 독립적으로 -W^A이다.

- W ³ 기

한 가지 구체예에서, -W³은 독립적으로 -H 또는 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W³은 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -W³은 독립적으로 -W^A이다.

- W ⁴ 기

한 가지 구체예에서, -W⁴는 독립적으로 -H 또는 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W⁴는 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -W⁴는 독립적으로 -W^A이다.

- W ⁵ 기

한 가지 구체예에서, -W⁵는 독립적으로 -H 또는 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W⁵는 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -W⁵는 독립적으로 -W^A이다.

- W ⁶ 기

한 가지 구체예에서, -W⁶은 독립적으로 -H 또는 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W⁶은 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -W⁶은 독립적으로 -W^A이다.

- W ² 및 - W ³ 기

한 가지 구체예에서, -W² 및 -W³ 중 하나 이상은 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W² 및 -W³ 중 하나는 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W²는 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W³은 -W^A이다.

- W ⁴ , - W ⁵ 및 - W ⁶ 기

한 가지 구체예에서, -W⁴, -W⁵ 및 -W⁶ 중 하나 이상은 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W⁴, -W⁵ 및 -W⁶ 중 하나는 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W⁴는 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W⁵는 -W^A이다.

한 가지 구체예에서, -W⁶은 -W^A이다.

- W ^A 기

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -W^A1, -O-W^A1, -NH₂, -NHW^A1 및 -N(W^A1)₂ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH, W^A1, -O-W^A1, -NH₂, -NHW^A1 및 -N(W^A1)₂ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH, -W^A1 및 -O-W^A1 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -W^A1 및 -O-W^A1 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 및 -O-W^A1 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -W^A1이다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O-W^A1이다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH이다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂, -NHW^A1 및 -N(W^A1)₂ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂이다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NHW^A1이다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -N(W^A1)₂이다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F 또는 -I이다.

한 가지 구체예에서, -W^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F이다.

- W ^A1 기

한 가지 구체예에서, -W^A1은, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬, -CF₃, -CH₂CH₂OH 및 -CH₂CH₂N(Me)₂ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -W^A1은, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬 및 -CF₃ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -W^A1은, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬이다.

한 가지 구체예에서, -W^A1는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Me이다.

한 가지 구체예에서, -W^A1는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Et이다.

한 가지 구체예에서, -W^A1는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃이다.

한 가지 구체예에서, -W^A1는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CH₂CH₂OH이다.

한 가지 구체예에서, -W^A1는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CH₂CH₂N(Me)₂이다.

- G ¹ , - G ² , - G ³ 및 - G ⁴ 기

한 가지 구체예에서, -G¹, -G⁴와, -G² 및 -G³ 중 하나 이상은, 존재하는 경우, -H가 아니다.

한 가지 구체예에서, -G¹, -G⁴와, -G² 및 -G³ 중 하나는, 존재하는 경우, -H가 아니다.

한 가지 구체예에서, -G¹, -G⁴와, -G² 및 -G³은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -H이다.

- G ¹ 기

한 가지 구체예에서, -G¹은 독립적으로 -H 또는 -G^A이다.

한 가지 구체예에서, -G¹은 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -G¹은 독립적으로 -G^A이다.

- G ² 기

한 가지 구체예에서, -G²는, 존재하는 경우, 독립적으로 -H 또는 -G^A이다.

한 가지 구체예에서, -G²는, 존재하는 경우, 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -G²는, 존재하는 경우, 독립적으로 -G^A이다.

- G ³ 기

한 가지 구체예에서, -G³은, 존재하는 경우, 독립적으로 -H 또는 -G^B이다.

한 가지 구체예에서, -G³은, 존재하는 경우, 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -G³은, 존재하는 경우, 독립적으로 -G^B이다.

- G ⁴ 기

한 가지 구체예에서, -G⁴는 독립적으로 -H 또는 -G^B이다.

한 가지 구체예에서, -G⁴는 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -G⁴는 독립적으로 -G^B이다.

- G ^A 기

한 가지 구체예에서, -G^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F이다.

한 가지 구체예에서, -G^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 및 -OR² 중에서 선택된다:

한 가지 구체예에서, -G^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH이다.

한 가지 구체예에서, -G^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OR²이다.

한 가지 구체예에서, -G^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임)이다.

- G ^B 기

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F이다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃ 및 -OCF₃ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃ 및 -OCF₃이다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OCF₃이다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 및 -OR² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH이다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OR²이다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CH₂CH₂N(Me)₂이다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임)이다.

한 가지 구체예에서, -G^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -[O-CH₂CH₂]₃-OMe이다.

n 기

한 가지 구체예에서, n은, 적용 가능한 경우, 독립적으로 2 내지 6이다.

한 가지 구체예에서, n은, 적용 가능한 경우, 독립적으로 2 내지 4이다.

한 가지 구체예에서, n은, 적용 가능한 경우, 독립적으로 2 이다.

한 가지 구체예에서, n은, 적용 가능한 경우, 독립적으로 3 이다.

- P ¹ , - P ² , - P ³ , - P ⁴ 및 - P ⁵ 기

한 가지 구체예에서, -P¹, -P², -P³, -P⁴ 및 -P⁵ 중 하나 이상은, 존재하는 경우, 적절한 경우에 따라서 -P^A, -P^B 또는 -P^C이다.

한 가지 구체예에서, -P¹, -P², -P³, -P⁴ 및 -P⁵ 중 하나는, 존재하는 경우, 적절한 경우에 따라서 -P^A, -P^B 또는 -P^C이다.

한 가지 구체예에서, -P¹, -P², -P³, -P⁴ 및 -P⁵ 중 하나 이상은, 존재하는 경우, -H가 아니다.

한 가지 구체예에서, -P¹, -P², -P³, -P⁴ 및 -P⁵ 중 하나는, 존재하는 경우, -H가 아니다.

한 가지 구체예에서, -P¹, -P², -P³ 및 -P⁴는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -P¹, -P², -P³, -P⁴ 및 -P⁵ 중 하나는, 존재하는 경우, -F이다.

- P ¹ 기

한 가지 구체예에서, -P¹은 독립적으로 -H 또는 -P^A이다.

한 가지 구체예에서, -P¹은 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -P¹은 독립적으로 -P^A이다.

한 가지 구체예에서, -P¹은, -P⁵가 존재하는 경우, 이와 동일하다.

- P ² 기

한 가지 구체예에서, -P²는 독립적으로 -H 또는 -P^B이다.

한 가지 구체예에서, -P²는 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -P²는 독립적으로 -P^B이다.

한 가지 구체예에서, -P²는 -P⁴와 동일하다.

- P ³ 기

한 가지 구체예에서, -P³은 독립적으로 -H 또는 -P^C이다.

한 가지 구체예에서, -P³은 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -P³은 독립적으로 -P^C이다.

- P ⁴ 기

한 가지 구체예에서, -P⁴는 독립적으로 -H 또는 -P^B이다.

한 가지 구체예에서, -P⁴는 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -P⁴는 독립적으로 -P^B이다.

- P ⁵ 기

한 가지 구체예에서, -P⁵는, 존재하는 경우, 독립적으로 -H 또는 -P^A이다.

한 가지 구체예에서, -P⁵는, 존재하는 경우, 독립적으로 -H이다.

한 가지 구체예에서, -P⁵는, 존재하는 경우, 독립적으로 -P^A이다.

- P ^A , - P ^B 및 - P ^C 기

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A, 각각의 -P^B 및 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -R², -CF₃, -OCF₃, -OH, -L¹-OH, -OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR², -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH, -C(=O)OH, -C(=O)OR², -OC(=O)R², -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR², -C(=O)NR² ₂, -C(=O)NR³R⁴, -NHC(=O)R², -NR²C(=O)R², -C(=O)NHOR², -C(=O)NR²OR², -NHC(=O)OR², -NR²C(=O)OR², -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR², -OC(=O)NR² ₂, -OC(=O)NR³R⁴, -C(=O)R², -S(=O)R², -S(=O)₂R², -OS(=O)₂R² 또는 S(=O)₂OR² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A, 각각의 -P^B 및 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L¹-OH, -OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR², -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH, -C(=O)OH, -C(=O)OR², -OC(=O)R², -NHC(=O)R², -NR²C(=O)R² 중에서 선택된다.

- P ^A 기

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L¹-OH, -OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR², -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR², -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃ 및 -OCF₃ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OCF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 및 -L¹-OH 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -L¹-OH이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OR², -L¹-OR² 및 -O-L¹-OR² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OR²이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OMe이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O(CH₂)₃-CF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O(CH₂)_n-F(식 중, n은 2 내지 6임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O(CH₂)₂-F이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -L¹-OR² 및 -O-L¹-OR² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NO₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂, -NHR², -NR² ₂ 및 -NR³R⁴ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂, -NHR² 및 -NR² ₂ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NR³R⁴이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NHR²이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NHMe이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH-(CH₂)_n-F(식 중, n은 2 내지 6임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH-(CH₂)_n-F(식 중, n은 2, 3 또는 4임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NR² ₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NMe₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -R²이다.

- P ^B 기

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L¹-OH, -OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR², -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR², -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃ 및 -OCF₃ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OCF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 및 -L¹-OH 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -L¹-OH이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OR², -L¹-OR² 및 -O-L¹-OR² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OR²이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -L¹-OR² 및 -O-L¹-OR² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O(CH₂)_n-F(식 중, n은 2 내지 6임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O(CH₂)₂-F이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NO₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂, -NHR², -NR² ₂ 및 -NR³R⁴ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂, -NHR² 및 -NR² ₂ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NR³R⁴이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NHR²이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NHMe이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH-(CH₂)_n-F(식 중, n은 2 내지 6임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH-(CH₂)_n-F(식 중, n은 2, 3 또는 4임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NR² ₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NMe₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -R²이다.

- P ^C 기

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L¹-OH, -OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR², -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH, -C(=O)OH, -C(=O)OR², -OC(=O)R², -NHC(=O)R², -NR²C(=O)R² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR², -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH, -OC(=O)R², -NHC(=O)R² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl 및 -Br 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃ 및 -OCF₃ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OCF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 및 -L¹-OH 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -L¹-OH이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OR², -L¹-OR² 및 -O-L¹-OR² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OR²이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OMe이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O(CH₂)₂-OH이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O(CH₂)_n-F(식 중, n은 2 내지 6임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O(CH₂)₂-F이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O(CH₂)_n-CF₃(식 중, n은 1 내지 6임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O(CH₂)_n-CF₃(식 중, n은 1, 2 또는 3임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NO₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NHOH이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴ 및 -NHOH 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂, -NHR², -NR² ₂ 및 -NR³R⁴ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂, -NHR² 및 -NR² ₂ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NR³R⁴이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NHR²이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NHMe이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH-(CH₂)_n-CF₃(식 중, n은 1 내지 6임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH-(CH₂)_n-CF₃(식 중, n은 2, 3 또는 4임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NH-(CH₂)_n-F(식 중, n은 2, 3 또는 4임)이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NR² ₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NMe₂이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -C(=O)OH 및 -C(=O)OR² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -C(=O)OH이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -C(=O)OR²이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OC(=O)Me이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NHC(=O)OH 및 -NR²C(=O)R² 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NHC(=O)R²이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NHC(=O)CF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -NR²C(=O)R²이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -P^C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -R²이다.

- L ¹ - 기

한 가지 구체예에서, 각각의 -L¹-은, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₅알킬렌이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -L¹-은, 존재하는 경우, -CH₂-이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -L¹-은, 존재하는 경우, -CH₂CH₂-이다.

- R ² - 기

한 가지 구체예에서, 각각의 -R²은, 존재하는 경우, 독립적으로 -R^A1, -R^A2, -R^A3, -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7, -R^A8, -L^A-R^A4, -L^A-R^A5, -L^A-R^A6, -L^A-R^A7 또는 -L^A-R^A8이고;

각각의 -R^A1, -R^A2, -R^A3 및 -L^A-는, 예를 들면 하나 이상의 -R^B2로 임의 치환된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R²는, 존재하는 경우, 독립적으로 -R^A1이다.

- R ^A1 기

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, 독립적으로 임의 치환 포화 지방족 C₁ _- ₆알킬이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, 독립적으로 임의 치환 포화 지방족 C_1-4알킬이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₆알킬이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, 미치환 -Me이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, 미치환 -Et이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, 미치환 -Pr이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, 임의 치환 -Me이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, 임의 치환 -Et이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, 임의 치환 -Pr이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, 임의 치환 -Bu이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, -CF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, -CH₂CF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, -CH₂CH₂CF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, -CH₂CH₂CH₂CF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, -CH₂F이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, -CH₂CH₂F이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, -CH₂CH₂CH₂F이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^A1은, 존재하는 경우, -CH₂CH₂N(Me)₂이다.

- R ^B2 기

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L^C-OH, -O-L^C-OH, -OR^C1, -L^C-OR^C1, -O-L^C-OR^C1, -NHS(=O)₂R^C1, -NR²S(=O)₂R^C1 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L^C-OH, -O-L^C-OH, -OR^C1, -L^C-OR^C1, -O-L^C-OR^C1 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -O-L^C-OH, -OR^C1, -L^C-OR^C1, -O-L^C-OR^C1 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃ 및 -OCF₃ 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F 및 -CF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CF₃이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH, -L^C-OH, -O-L^C-OH, -OR^C1, -L^C-OR^C1, -O-L^C-OR^C1 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH, -O-L^C-OH, -OR^C1, -O-L^C-OR^C1 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 또는 -OR^C1 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O-L^C-OH 및 -O-L^C-OR^C1 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O-L^C-OH이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^B2는, 존재하는 경우, 독립적으로 -O-L^C-OR^C1이다.

- L ^C - 기

한 가지 구체예에서, 각각의 -L^C-는, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₅알킬렌이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -L^C-는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CH₂CH₂-이다.

- R ^C1 기

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^C1은, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬, 페닐 또는 벤질이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^C1은, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 포화 지방족 C₁ _- ₄알킬이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^C1은, 존재하는 경우, 독립적으로 -Me이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^C1은, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 페닐이다.

한 가지 구체예에서, 각각의 -R^C1은, 존재하는 경우, 독립적으로 미치환 벤질이다.

조합

전술한 구체예 각각의, 그리고 모든 양립될 수 있는 조합은, 각각의, 그리고 모든 조합이 개별적이고 명료하게 인용되는 것처럼 본 명세서에 명료하게 개시되어 있다.

물리화학적 특성

혈액 뇌 장벽 투과 향상에 바람직한 물리화학적 특성 범위는 하기에 보다 상세하게 논의하기로 한다. 그러나, 기존의 CNS 활성제에 기초하여, 하기는 본 발명에 기재된 DSB에 대한 바람직한 기준이다:

분자량

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 분자량이 330 내지 600이다.

한 가지 구체예에서, 상기 범위의 하한은 350, 375, 400 또는 425이다.

한 가지 구체예에서, 상기 범위의 상한은 600, 575, 550, 525 또는 450이다.

한 가지 구체예에서, 상기 범위는 375 내지 575이다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 분자량이 500 이하이다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 분자량이 450 이하이다.

miLog P

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 miLog P가 2.0 내지 5.3이다.

한 가지 구체예에서, 상기 범위의 하한은 2.8, 2.9, 3.0 또는 3.1이다.

한 가지 구체예에서, 상기 범위의 상한은 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 4.5 또는 4.0이다.

한 가지 구체예에서, 상기 범위는 3.0 내지 5.1이다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 miLog P가 2.0 내지 5.0이다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 miLog P가 2.0 내지 4.0이다.

Log D

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 Log D가 2.0 내지 5.0이다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 Log D가 2.0 내지 4.0이다.

Log D는 25℃에서 수상 중 분자의 모든 화학종(비이온화 및 이온화)에 대한 옥탄올 중의 동일 분자의 평형 농도비이다.

한 가지 구체예에서, Log D는 25℃ 및 pH 7.4에서 수상 중 분자의 모든 화학종(비이온화 및 이온화) 에 대한 옥탄올 중의 동일 분자의 평형 농도비이다.

위상적 극성 표면적

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 위상적 극성 표면적이 45 내지 95 Å이다.

한 가지 구체예에서, 상기 범위의 하한은 50, 55 또는 60이다.

한 가지 구체예에서, 상기 범위의 상한은 70, 75, 80, 85 또는 90이다.

한 가지 구체예에서, 상기 범위는 55 내지 75이다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 위상적 극성 표면적이 90 Å 미만이다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 위상적 극성 표면적이 70 Å 미만이다.

수소 결합 도너

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 3 개 이하의 수소 결합 도너를 가진다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 2 개 이하의 수소 결합 도너를 가진다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 1 개의 수소 결합 도너를 갖거나, 갖지 않는다.

특정 구체예의 예

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물 중에서 선택된다.

-Q-가 - NHC (O)-; - NR ¹ C (O)-; -C(O)NH-; 또는 -C(O)NR ¹ -인 화합물

벤조티아졸 화합물

비플루오르화 메톡시 -아미드

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABMA-04; ABMA-05; ABMA-06; ABMA-07; ABMA-08; ABMA-09; ABMA-10; ABMA-11; ABMA-13; ABMA-14; ABMA-15; 및 ABMA-16 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABMA-04; ABMA-05; ABMA-06; ABMA-07; ABMA-08; ABMA-09; ABMA-10; ABMA-11; 및 ABMA-13 중에서 선택된다.

플루오르화 메톡시 -아미드

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABFMA-04; ABFMA-05; ABFMA-06; ABFMA-07; ABFMA-08; ABFMA-09; ABFMA11; ABFMA-12; ABFMA14; ABFMA-15; 및 ABFMA-17 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABFMA-15 및 ABFMA-12 중에서 선택된다.

모노할로 메톡시 -아미드

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABMFMA-02; ABMFMA-03; ABMFMA-04; ABMFMA-05; ABMFMA07; ABMFMA08; ABMFMA-09; 및 ABMFMA-10 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABMFMA-02; ABMFMA-03; ABMFMA-05; ABMFMA-08 및 ABMFMA-09 중에서 선택된다.

비플루오르화 히드록시-아미드

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABHA-01; ABHA-02; ABHA-03; 및 ABHA-05 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABHA-01; ABHA-02 및 ABHA-03 중에서 선택된다.

플루오르화 히드록시-아미드

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABFHA-01; ABFHA-02; ABFHA-03; ABFHA-05; ABFHA-06; ABFHA-07; ABFHA08; ABFHA-09; ABFHA-10 및 ABFHA-11 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABFHA-01; ABFHA-02; ABFHA-03; ABFHA-05; ABFHA-06; ABFHA08; ABFHA09; ABFHA-10 및 ABFHA-11 중에서 선택된다.

비플루오르화 메틸 -아미드

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABAA-01; ABAA-02; ABAA-03; ABAA-06; ABAA-09; ABAA-10 및 ABAA-11 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 ABAA-06; ABAA-10 및 ABAA-11 중에서 선택된다.

디메틸아민-아미드

미치환-아미드

이미다조[1,2-a]피리딘 화합물

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 AIPN-01; AIPN-02; AIPN-05; AIPN-07; AIPN-08; AIPN-09; AIPN-10; AIPN-11; AIPN-12; AIPN-13; AIPN-14; AIPN-15; AIPN-16; AIPN-18; AIPN-19; AIPN-20; AIPN-21; AIPN22; AIPN-23; AIPN-24; AIPN-25; AIPN-26; AIPN-27; AIPN-28; AIPN-29; AIPN30; 및 AIPN-31 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 AIPN-01; AIPN-02; AIPN-05; AIPN-07; AIPN-08; AIPN-09; AIPN-10; AIPN-11; AIPN-12; AIPN-13; AIPN-14; AIPN-16; AIPN-18; AIPN-20; AIPN-21; AIPN-22; AIPN-23; AIPN24; AIPN-25; AIPN-26; AIPN-27; AIPN-28; AIPN-29; AIPN-30; 및 AIPN-31 중에서 선택된다.

추가로 또는 대안으로, 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물은 독립적으로 하기 중에서 선택된다:

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 추가로 또는 대안으로 AIPN-38 및 AIPN-39 중에서 선택된다.

이미다조[1,2-a]피리미딘 화합물

이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 화합물

-Q-가 - CH = CH -; - CR ¹ = CH -; - CH = CR ¹ -; 또는 - CR ¹ = CR ¹ -인 화합물

벤조티아졸 화합물

비플루오르화 메틸 - 알켄

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 BEMA-02; BEMA-03; BEMA-04; BEMA-07 및 BEMA-10 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 BEMA-10이다.

비플루오르화 메톡시 - 알켄

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 BEMOA-01; BEMOA-02; BEMOA-03; BEMOA-04; BEMOA-05; BEMOA-07 및 BEMOA-08 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 BEMOA-03 및 BEMOA-05 중에서 선택된다.

추가로 또는 대안으로, 비플루오르화 메톡시-알켄 화합물은 독립적으로 하기 중에서 선택된다:

플루오르화 메톡시 - 알켄

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 BEFA-05; BEFA-06; BEFA-07; BEFA-08; BEFA-10; BEFA-11; BEFA-13; 및 BEFA-14 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 BEFA-06; 및 BEFA-10 중에서 선택된다.

모노플루오로 및 플루오르화 히드록시- 알켄

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 BEHF-01; BEHF-02; BEHF-03; BEHF-05; BEHF-06 및 BEHF-07 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 BEHF-01; BEHF-02; BEHF-06 및 BEHF-07 중에서 선택된다.

이미다조[1,2-a]피리딘 화합물

추가로 또는 대안으로, 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물은 하기 중에서 선택된다:

-Q-가 -N=N-인 화합물

벤조티아졸 화합물

한 가지 구체예에서, 상기 화합물은 독립적으로 BDF-01; BDF-02; BDF-03; BDF-04; BDF-05; BDF-06; BDF-07; BDF-10; BDF-11; BDF-12; BDF-13; BDF-14; BDF-15; BDF-16 및 BDF-17 중에서 선택된다.

추가로 또는 대안으로, 상기 벤조티아졸 화합물은 독립적으로 하기 중에서 선택된다:

이미다조[1,2-a]피리딘 화합물

실질적으로 정제된 형태

본 발명의 한 가지 양태는 실질적으로 정제된 형태 및/또는 실질적으로 오염물이 없는 형태의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 DSB 화합물에 관한 것이다.

한 가지 구체예에서, 실질적으로 정제된 형태는 50 중량% 이상, 예컨대 60 중량% 이상, 예컨대 70 중량% 이상, 예컨대 80 중량% 이상, 예컨대 90 중량% 이상, 예컨대 95 중량% 이상, 예컨대 97 중량% 이상, 예컨대 98 중량% 이상, 예컨대 99 중량% 이상이다.

달리 특정하지 않는 한, 실질적으로 정제된 형태는 임의의 입체 이성질 형태 또는 거울상 입체 이성질 형태의 화합물에 관한 것이다. 예를 들면, 한 가지 구체예에서, 실질적으로 정제된 형태는, 즉 다른 화합물에 관하여 정제된 입체 이성질체의 혼합물에 관한 것이다. 한 가지 구체예에서, 실질적으로 정제된 형태는 한 가지 입체 이성질체, 예컨대 광학적으로 순수한 입체 이성질체에 관한 것이다. 한 가지 구체예에서, 실질적으로 정제된 형태는 거울상 입체 이성질체의 혼합물에 관한 것이다. 한 가지 구체예에서, 실질적으로 정제된 형태는 거울상 입체 이성질체의 등몰 혼합물(즉, 라세미 혼합물, 라세미체)에 관한 것이다. 한 가지 구체예에서, 실질적으로 정제된 형태는 한 가지 거울상 입체 이성질체, 예컨대 광학적으로 순수한 거울상 입체 이성질체에 관한 것이다.

한 가지 구체예에서, 오염물은 50 중량% 이하, 예컨대 60 중량% 이하, 예컨대 40 중량% 이하, 예컨대 30 중량% 이하, 예컨대 20 중량% 이하, 예컨대 10 중량% 이하, 예컨대 5 중량% 이하, 예컨대 3 중량% 이하, 예컨대 2 중량% 이하, 예컨대 1 중량% 이하이다.

달리 특정하지 않는 한, 오염물은 다른 화합물, 즉 입체 이성질체 또는 거울상 입체 이성질체 이외의 화합물을 말한다. 한 가지 구체예에서, 오염물은 다른 화합물 및 다른 입체 이성질체를 말한다. 한 가지 구체예에서, 오염물은 다른 화합물 및 다른 거울상 입체 이성질체를 말한다.

한 가지 구체예에서, 실질적으로 정제된 형태는 60% 이상의 광학 순도(즉, 몰 기준으로 화합물의 60%가 소정의 입체 이성질체 또는 거울상 입체 이성질체이고, 40%가 원치않는 입체 이성질체 또는 거울상 입체 이성질체임), 70% 이상의 광학 순도, 예컨대 80% 이상의 광학 순도, 예컨대 90% 이상의 광학 순도, 예컨대 95% 이상의 광학 순도, 97% 이상의 광학 순도, 예컨대 98% 이상의 광학 순도, 예컨대 99% 이상의 광학 순도를 가진다.

이성질체

특정한 화합물은 하나 이상의 특정한 기하, 광학, 거울상 입체 이성질, 부분 입체 이성질, 에피머, 위축성, 입체 이성질, 호변이상, 형태 이성질 또는 아노머 형태로 존재할 수 있으며, 한정하는 것은 아니지만, 시스 및 트랜스 형태; E 및 Z 형태; c, t 및 r 형태; 엔도 및 엑소 형태; R, S 및 메조 형태; D 및 L 형태; d 및 l 형태; (+) 및 (-) 형태; 케토, 엔올 및 엔올레이트 형태; 신 및 안티 형태; 향사 및 배사 형태; α 및 β 형태; 축방향 및 적도방향 형태; 보트, 의자, 트위스트, 봉투 및 반의자 형태; 및 이들의 조합을 포함하고, 이하 총체적으로 "이성질체"(또는 "이성질 형태")라고 한다.

호변이상 형태에 대하여 하기 논의되는 바 이외에, 본 명세서에서 사용되는 용어 "이성질체"에서 구조(또는 구성) 이성질체(즉, 단순히 공간 내 원자의 위치에 의해서라기 보다는 원자간 결합이 상이한 이성질체)는 특별히 제외됨을 이해해야 한다. 예를 들면, 메톡시기, -OCH₃에 대한 언급은 그 구조 이성질체, 히드록시메틸기 -CH₂OH에 대한 언급으로 해석해서는 안된다. 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 언급은 그 구조 이성질체, 메타-클로로페닐에 대한 언급으로 해석해서는 안된다. 그러나, 구조물의 부류에 대한 언급은 그 부류 내에 있는 구조적 이성질 형태도 포함할 수 있다(예컨대, C₁ _- ₇알킬은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).

상기 예외는 다음 호변이상 쌍에서와 같은 호변이상 형태, 예를 들면, 케토, 엔올 및 엔올레이트 형태에 관한 것은 아니다: 케토/엔올(후술됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, N-니트로소/히드록시아조 및 니트로/아시-니트로.

특히, 용어 "이성질체"에는 하나 이상의 동위원소 치환기를 가진 화합물도 포함됨에 주목해야 한다. 예를 들면, H는 ¹H, ²H(D) 및 ³H(T)를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O는 ¹⁶O 및 ¹⁸O를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있다. 또한, F는 ¹⁸F 및 ¹⁹F를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있다.

달리 특정하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 모든 그러한 이성질 형태와 이의 혼합물(예컨대, 라세미 혼합물)을 포함한다. 그러한 이성질 형태의 제조(예컨대, 비대칭 합성) 및 분리(예컨대, 분별 결정 및 크로마토그래피 수단) 방법은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 본 명세서에서 교시된 방법, 또는 공지 방법을 공지된 방식으로 채택하여 용이하게 얻을 수 있다.

달리 지적하지 않는 한, -N=N-; -CH=CH-; -CR¹=CH-; -CH=CR¹-; 및 -CR¹=CR¹-은 시스 또는 트랜스일 수 있다.

한 가지 구체예에서, -N=N- 기는, 존재하는 경우, 시스 또는 트랜스일 수 있다.

한 가지 구체예에서, -N=N- 기는, 존재하는 경우, 시스일 수 있다.

한 가지 구체예에서, -N=N- 기는, 존재하는 경우, 트랜스일 수 있다.

예를 들면:

상기 식에서, 별표는 결합점을 나타낸다.

한 가지 구체예에서, -CH=CH-; -CR¹=CH-; -CH=CR¹-; 및 -CR¹=CR¹- 기는, 존재하는 경우, 시스 또는 트랜스일 수 있다.

한 가지 구체예에서, -CH=CH-; -CR¹=CH-; -CH=CR¹-; 및 -CR¹=CR¹- 기는, 존재하는 경우, 시스일 수 있다.

한 가지 구체예에서, -CH=CH-; -CR¹=CH-; -CH=CR¹-; 및 -CR¹=CR¹- 기는, 존재하는 경우, 트랜스일 수 있다.

예를 들면:

상기 식에서, 별표는 결합점을 나타낸다.

염

화합물의 상응하는 염, 예를 들면 약학적으로 허용 가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 용이하거나 또는 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 문헌(Berge et al ., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci ., Vol. 66, pp. 1-19)에 논의되어 있다.

예를 들면, 화합물이 음이온이거나, 음이온일 수 있는 작용기(예컨대, -COOH는 -COO-일 수 있음)를 가진 경우, 염은 적절한 양이온으로 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na⁺ 및 K⁺, 알칼리토 양이온, 예컨대 Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺, 그리가 기타 양이온, 예컨대 Al⁺³을 포함한다. 적절한 유기 양이온의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 암모늄 이온(즉, NH₄ ⁺) 및 치환 암모늄 이온(예컨대, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)을 포함한다. 일부 적절한 치환 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 유도되는 것이다. 통상의 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화합물이 양이온이거나, 양이온일 수 있는 작용기(예컨대, -NH₂는 -NH₃ ⁺일 수 있음)를 가진 경우, 염은 적절한 음이온으로 형성될 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 다음 무기산: 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아질산으로부터 유도되는 것들을 포함한다.

적절한 유기 음이온의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 다음 유기산: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르술폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루켑톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 무크산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐술폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 타르타르산, 톨루엔술폰산 및 발레르산으로부터 유도되는 것들을 포함한다. 적절한 중합체 유기 음이온의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 다음 중합체산: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스로부터 유도되는 것들을 포함한다.

한 가지 구체예에서, 상기 염은 독립적으로 다음 산: 염산 및 메탄술폰산 중에서 선택된다:

달리 특정하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한, 이의 염 형태를 포함한다.

용매화물 및 수화물

화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 용이하거나 또는 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질(예컨대, 화합물, 화합물의 염)과 용매의 복합체를 언급하기위한 용이한 관점에서 본 명세서에서 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 편의상 수화물, 예를 들면 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로 언급될 수 있다.

달리 특정하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한, 이의 용매화물 및 수화물 형태를 포함한다.

화학적으로 보호된 형태

화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 용이하거나 또는 바람직할 수 있다. 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 통상의 화학적 의미로서 본 명세서에서 사용되며, 하나 이상의 반응성 작용기가 특정 조건(예컨대, pH, 온도, 복사, 용매 등) 하에서 원치않는 화학 반응에서 보호되는 화합물에 관한 것이다. 실제로, 널리 알려진 화학 방법을 사용하여 특정 조건 하에서, 그렇지 않으면 반응성이었을 작용기에 가역적으로 비반응성을 부여하는 데 사용된다. 화학적으로 보호된 형태에서, 하나 이상의 반응성 반응성기는 보호되거나 보호하는 기의 형태(차폐되거나 차폐하는 기 또는 차단되거나 차단하는 기라고도 함)이다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 보호되지 않은 반응성 작용기를 수반하는 반응을 수반하는 반응이, 보호된 기에는 영향을 주지 않으면서 수행될 수 있으며, 상기 보호기는 통상적으로 분자의 나머지에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 후속 단계에서 제거될 수 있다. 예를 들면, 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999))을 참조할 수 있다.

매우 광범위한 그러한 "보호", "차단" 또는 "차폐" 방법이 폭넓게 사용되며, 유기 합성에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 특정 조건 하에서 둘 다 반응성인, 두 개의 동등하지 않은 반응성의 작용기를 가진 화합물은, 특정 조건 하에서 상기 작용기 중 하나를 "보호"함으로써 비반응성을 부여하도록 유도체화할 수 있으며, 그렇게 보호된 화합물은 효과적으로 단지 하나의 반응성 작용기를 가진 반응물질로서 사용될 수 있다. 소정의 반응(다른 작용기를 수반함)이 종결된 후, 보호된 기는 "탈보호"되어 그 원래의 작용성으로 복귀시킬 수 있다.

예를 들면, 히드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R)로서, 예를 들면 t-부틸 에테르; 벤질 벤즈히드릴(디페닐메틸) 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH₃, -OAc)로서 보호될 수 있다.

예를 들면, 알데히드 또는 케톤기는 각각 아세탈(R-CH(OR)₂) 또는 케탈(R₂C(OR)₂)로서 보호될 수 있는데, 카르보닐기(>C=O)는, 예를 들면 1차 알코올과의 반응에 의해 디에테르(>C(OR)₂)로 전환된다. 알데히드 또는 케톤기는 산의 존재 하에 매우 과량의 물을 사용하여 가수분해에 의해 용이하게 재생된다.

예를 들면, 아민기는, 예컨대 아미드(-NRCO-R) 또는 우레탄(-NRCO-OR)으로서, 예를 들면 메틸 아미드(-NHCO-CH₃); 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz); t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc); 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc)로서, 9-플루오렌일메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 2-(페닐술포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서; 또는 적절한 경우(예컨대, 고리 아민), 니트록시드 라디칼(>N-O·)로서 보호될 수 있다.

예를 들면, 카르복실산기는 에스테르로서, 예를 들면 C₁ _- ₇알킬 에스테르(예컨대, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C₁ _- ₇할로알킬 에스테르(예컨대, C₁ _- ₇트리할로알킬 에스테르); 트리C_1-7알킬실릴-C_1-7알킬 에스테르; 또는 C_5-20아릴-C_1-7알킬 에스테르(예컨대, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드로서, 예를 들면 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.

예를 들면, 티올기는 티오에테르(-SR)로서, 예를 들면 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH₂NHC(=O)CH₃)로서 보호될 수 있다.

전구형

전구형태의 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 용이하거나 또는 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "전구형"은 대사되었을 때(예컨대, 생체내에서) 소정의 활성 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 통상적으로, 전구형은 비활성이거나, 소정의 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 유리한 취급, 투여 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.

예를 들면, 일부 전구형은 활성 화합물의 에스테르(예컨대, 생리학적으로 허용 가능한 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 중에, 에스테르기(-C(=O)OR)는 개열되어 활성 드러그를 제공한다. 그러한 에스테르는, 필요에 따라서 모체 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기의 사전 보호와 함께 모체 화합물 중의, 예를 들면 임의의 카르복실산기(-C(=O)OH)의 에스테르화에 의해 형성되며, 이어서 필요에 따라서 탈보호된다.

또한, 일부 전구형은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물 또는 추가 화학 반응시 활성 화합물을 제공하는(예를 들면, ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등에서와 같이) 화합물을 제공한다. 예를 들면, 전구형은 당 전구체 또는 다른 글리코시드 콘쥬게이트일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.

조성물

본 발명의 한 가지 양태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 DSB 화합물 및 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물(예컨대, 진단 조성물)에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 DSB 화합물과 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 조성물(예컨대, 진단 조성물)의 제조 방법에 관한 것이다.

약학 및 진단 조성물

본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 DSB 화합물을 포함하는 약학 또는 진단 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 DSB 화합물 및 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 또는 진단 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 DSB 화합물을 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 약학 또는 진단 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

적절한 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제의 예는 후술되는 약학적으로 허용 가능한 것들이다.

용도

본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 조건 없이)은, 예를 들면 신경섬유 매듭, 특히 쌍나선형 필라멘트의 표지 및 검출에 관한 방법과 모델에 유용하다.

PHF 및 응집된 타우의 표지 방법

한 가지 양태에서, 본 발명은 PHF와 DSB 화합물을 접촉시키고, 상기 화합물의 존재를 검출하는 것을 포함하는, PHF를 표지하는 방법을 제공한다. 사용 방법은, 예를 들면 기존에 설명된 리간드의 사용과 유사하게 수행할 수 있다(예를 들면, Mena et al. (1995); Mena et al. (1996); Lai, R. et al.; Bondareff, W. et al.; Resch, J.F. et al.; Novak, M. et al.; Wischik, C.W. et al. (1996); and Wischik C.W. et al. (1989) 참조).

한 가지 양태에서, 본 발명은 응집된 타우 분자와 DSB 화합물을 접촉시키고, 상기 화합물의 존재를 검출하는 것을 포함하는, 응집된 타우 또는 타우 유사 분자를 표지하는 방법을 제공한다. 사용 방법은, 예를 들면 기존에 설명된 리간드의 사용과 유사하게 수행할 수 있다(예를 들면, Mena et al. (1995); Mena et al. (1996); Lai, R. et al.; Bondareff, W. et al.; Resch, J.F. et al.; Novak, M. et al.; Wischik, C.W. et al. (1996); and Wischik C.W. et al. (1989) 참조).

본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 "타우 단백질"은 일반적으로 타우 단백질 패밀리 중 임의의 패밀리를 의미한다. 타우 단백질은 합체와 분해의 반복된 주기 동안 미세소관과 동시 정화(co-purify)하는 대다수의 단백질 패밀리 중 하나인 것을 특징으로 하며(Shelanski et al. (1973) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70., 765-768), 미세소관 관련 단백질(MAP)로서 알려져 있다. 타우 패밀리의 구성원은 특징적인 N-말단 세그먼트, 뇌에서 발생적으로 조절되는 상기 N-말단 세그먼트에 삽입된 대략 50 개 아미노산의 서열, 31-32 아미노산의 3 또는 4 탠덤 반복부로 구성된 특징적인 탠덤 반복 영역 및 C-말단 꼬리부를 가진 공통된 특징을 공유한다(예를 들면, Wischik, et al. (2001) and loc. cit. 참조).

"타우 유사" 분자는, 예를 들면 세포체 수상돌기 격벽에서 우세한 미세소관 연관 단백질인 MAP2를 포함한다(Matus, A., in "Microtubules " [Hyams and Lloyd, eds.] pp 155-166, John Wiley and Sons, NY). MAP2 이소폼은 탠덤 반복 영역 내 타우 단백질과 거의 동일하지만, N-말단 도메인의 서열과 크기 모두 실질적으로 상이하다(Kindler and Garner (1994) Mol. Brain Res. 26, 2l8-224). 그럼에도 불구하고, 탠덤 반복 영역 내 응집은 타우 반복 도메인에 대해서 선택적이 아니다. 따라서, 타우 단백질 또는 타우-타우 응집에 대한 본 명세서에서의 임의의 논의는, 또한 타우-MAP2 응집, MAP2-MAP2 응집 등에 관한 것으로서 취해야 함을 이해해야 한다.

DSB 화합물은, 진단, 예후 또는 치료 목적이나 효과를 가진 추가의 기 또는 실체로, 예를 들면 따라서 리간드가 결합하는 신경섬유 매듭을 시각화할 수 있는 형광기에 콘쥬게이트, 킬레이트 또는 아니면 회합될 수 있다.

진단 리간드

DSB 화합물은 타우 단백질(또는 응집된 타우 단백질)의 리간드 또는 표지로서 작용할 수 있다. 특히, DSB 화합물은 의학적 조영 방법에서의 용도를 가진다.

응집된 타우를 생체내에서 시각화할 수 있는 여러 가지 방법이 있다. 이들은 DSB가 ¹⁹F(MRI 스캔), ¹⁸F(양전자 방출 단출 촬영술(PET) 스캔) 또는 안정한 니트록실 자유 라디칼(MRI 및 양성자-전자 이중 공명 영상(PEDRI) 콘트라스트제)을 포함하는 리간드의 사용을 포함한다. 또한, I 방사성 동위원소(단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영술, SPECT)를 포함하는 리간드의 사용도 포함된다.

이들 방법 중 임의의 것에서의 본 명세서에 기재된 제제의 용도는 본 발명에 포괄된다.

따라서, 한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 타우 단백질(또는 응집된 타우 단백질)의 리간드이다.

그러한 DSB 화합물(리간드)은, 다른 화학기, 예컨대 안정성 및 불안정성의 검출 가능한 동위원소, 방사성 동위원소, 양전자 방출 원자, 자기 공명 표지, 염료, 형광 마커, 항원기, 치료 부분 또는 예후, 진단 또는 치료 적용을 도울 수 있는 임의의 다른 부분을 포함하거나, 콘쥬게이트되거나, 킬레이트되거나, 아니면 회합될 수 있다.

예를 들면, 전술한 바와 같이, 한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 상기 정의된 바와 같지만, 상기 화합물이 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4 등)의 동위원소, 방사성 동위원소, 양전자 방출 원자, 자기 공명 표지, 염료, 형광 마커, 항원기 또는 치료 부분을 포함하거나, 콘쥬게이트되거나, 킬레이트되거나, 아니면 회합된다는 추가 제한을 가진다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 리간드일 뿐만 아니라 표지, 예컨대 타우 단백질(또는 응집된 타우 단백질)에 대한 표지이고, 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4 등)의 검출 가능한 표지를 포함하거나, 콘쥬게이트되거나, 킬레이트되거나, 아니면 회합된다.

예를 들면, 한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 상기 정의된 바와 같지만, 상기 화합물이 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4 등)의 검출 가능한 표지를 포함하거나, 콘쥬게이트되거나, 킬레이트되거나, 아니면 회합된다는 추가 제한을 가진다.

표지된 DSB 화합물(예컨대, 타우 단백질 또는 응집된 타우 단백질에 결찰된 경우)은 임의의 적절한 수단에 의해 시각화되거나 또는 검출될 수 있으며, 당업자라면, 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 적절한 검출 수단이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.

예를 들면, DSB 화합물(리간드-표지)은 양전자 방출 원자(예컨대, ¹¹C)(예컨대, 하나 이상의 알킬기 치환기, 예컨대 메틸기 치환기의 탄소 원자로서)를 포함하고, 당업계에 공지된 바와 같이 양전자 방출 단층 촬영술(PET)을 사용하여 화합물을 검출함으로써 적절하게 검출될 수 있다.

일반적으로, PET 연구용 방사성 트레이서는 그 동위원소의 반감기에 필적하는 시간 내에서, 통상적으로 방사성 동위원소가 생성된 후 두 반감기 내에서 합성되고 조영되어야 한다.

¹⁸F는 110 분의 반감기를 가지며, 비교적 복잡한 조작 및 생물학적 연구에 충분한 시간을 가질 수 있다. 추가 이점은 ¹⁸F가 낮은 양전자 에너지를 가지며, 그 최대 범위(2.4 mm)는 고해상 PET로 가장 선명한 영상을 제공할 수 있다는 것이다. 이러한 이유로, 본 명세서에 기재된 F 함유 DSB 화합물은 하나 이상의 F 원자가 존재하는 경우 ¹⁸F 원자인 화합물을 포함한다.

¹⁸F는, 예를 들면 플루오르 이온 또는 [¹⁸F]F₂를 사용하는 리간드로 도입될 수 있다. 플루오르 이온이 둘 중에서 보다 바람직한데, 그 이유는 이것이 담체를 첨가하지 않고 생성될 수 있기 때문이다. 본래, 동위원소 100%는 트레이서로 포함될 수 있다. 대조적으로, 최대 방사화학 수율은 [¹⁸F]F₂가 전구체로서 사용되었을 때 약 50%인데, 그 이유는 플루오르 분자 내 플루오르 원자 중 단 하나만이 표지되고, 전형적으로 플루오르 중 단 한 개의 원자만이 포함되기 때문이다.

성공적인 방사성 플루오르화에 대한 핵심 조건은 [¹⁸F]플루오라이드 용해도를 어떻게 유지시키느냐이다. [¹⁸F]플루오라이드는 탄산칼륨의 수용액 중에서 생성된 후 초기에 이용 가능하다. 그 다음 물을 공비물로서, 통상적으로 아세토니트릴과 함께 제거한다. 그러나, 칼륨 이온은 일부 반응 용매에 대해 제한된 용해도를 가진다. 아미노폴리에테르 Kryptofix 2.2.2(K₂₂₂)를 첨가하면 칼륨 이온 용해도가 개선되며, 그 결과, 지방족 및 방향족 기질에 대한 [¹⁸F]플루오라이드와의 친핵성 방사성 플루오르화는 크게 개선된다.

최종 실시 고찰로서, 표지된 생성물은 HPLC에 의해 미반응 물질로부터 분리시킬 수 있다. 보통, 이는 고 비활성의 물질을 제공하는 데 필수적이다.

본 발명의 한 가지 양태에서, PHF에 대한 생체내 조영제로서 DSB 화합물과 PHF 타우 단백질의 용도가 제공된다.

DSB 화합물은 질환을 앓고 있는 것으로 믿어지는 피험자에게서 타우병증(tauopathy)과 연관된 신경섬유 변성의 단계를 결정하는 방법에 사용될 수 있으며, 상기 방법은

(i) 응집된 나선쌍 필라멘트(PHF) 타우 단백질을 표지할 수 있는 DSB 화합물을 피험자에게 도입하는 단계,

(ii) 피험자의 뇌의 중간 측두엽 내 세포외 응집된 PHF 타우에 결합된 DSB 화합물의 존재 및/또는 양을 결정하는 단계,

(iii) 단계 (ii)에서 이루어진 결정의 결과를 피험자의 신경섬유 변성 정도와 상관시키는 단계

를 포함한다.

단계 (ii)의 결정은 리간드 결합 밀도를 설정하는 데 사용될 수 있다.

단계 (iii)의 상관은 병력 데이터를 참고로 이루어질 수 있다.

타우병증은 알츠하이머 질환(AD)일 수 있다.

DSB 화합물은 혈액 뇌 장벽을 가로지를 수 있다.

상기 (ii)의 결정은 세포외 응집된 타우를 기준으로 이루어진다. 일반적인 관점에서, 본 발명의 목적을 위하여, 이는 세포외 매듭으로서부터 결정할 수 있다.

응집 과정 중에 타우 단백질이 티아진 레드 및 티오플라빈-S와 같은 화합물에 대한 결합 부위를 획득한다는 것은 이미 조직학 연구로부터 나타났다(Mena et al. (1995) Mena et al. (1996) 참조). 결합 부위는 세포외 단백질이 아니라 매듭 자체 내에 존재하는 것으로 나타날 수 있다(Wischik C.W. et al. (1989)). 따라서, 세포내 및 세포외 매듭은 조직학적으로 판단되는 대로 그러한 리간드에 의해 어느 정도 표지된다.

그러나, 불명료함을 피하기 위하여, 리간드는 임의의 적절한 수단에 의하여 시각화되거나 검출될 수 있으며, 당업자라면, 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 적절한 검출 수단이 이들 예로 대체될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

그러한 방법은 WO 02/075318에 기재된 것을 기초로 할 수 있다.

진단 리간드의 예

한 가지 구체예에서, 진단 리간드는 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물 중에서 선택된다.

PHF 및 타우를 표지하는 추가 방법

본 발명은 나선쌍 필라멘트(PHF)를 표지하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 PHF와 본 명세서에 기재된 바와 같은 DSB 화합물을 접촉시키고, 상기 화합물의 존재를 검출하는 것을 포함한다.

상기 방법은 생체내에서 수행될 수 있다. 상기 방법이 생체내 방법인 경우, 상기 화합물은 피험자에게 투여된다. 상기 피험자는 포유류일 수 있다. 한 가지 구체예에서, 상기 피험자는 설치류이다. 한 가지 구체예에서, 상기 피험자는 사람 피험자이다.

대안으로, 상기 방법은 시험관내에서 수행될 수 있다.

PHF는 본 명세서에 기재된 바와 같이 피험자로부터 단리될 수 있다. 한 가지 구체예에서, PHF는 피험자의 뇌로부터 단리된다. PHF는, 예를 들면 문헌(C. M. Wischik (Thesis "The structure and biochemistry of paired helical filaments in Alzheimer's disease" Part I and II; Cambridge University, 1989))에 기재된 바와 같이 뇌 샘플의 IFII 단편으로부터 취할 수 있다.

한 가지 구체예에서, 뇌 샘플은 중간 측두엽, 즉 E2/Trans(후각뇌 피질 층 2/이행 후각뇌 피질) 및 E4/HC(후각뇌 피질 층 4 및 해마) 영역, 그리고 또한 뇌의 신피질 구조(F/T/P 영역 - 전두부, 측두부, 두정부)로부터의 샘플을 포함한다.

한 가지 구체예에서, PHF는 알츠하이머 질환을 가진 피험자, 또는 알츠하이머 질환을 가진 것으로 의심되는 피험자의 뇌로부터 단리한다. 상기 피험자는 사람 피험자일 수 있다.

DSB 화합물은 단독으로 사용하거나, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 적절한 담체, 희석제, 부형제 등과 함께 조성물로 조제할 수 있다.

DSB 화합물의 존재는 사용된 화합물의 종류에 적절한 기술을 사용하여 검출할 수 있다.

DSB 화합물은 형광 분광법에 의해 검출할 수 있다. 그러한 방법은 형광을 발할 수 있는 DSB 화합물과 사용하기에 적절하다.

DSB 화합물은 방사선 계수에 의해 검출할 수 있다. 그러한 방법은 방사 표지를 포함하는 DSB 화합물과 사용하기에 적절하다.

DSB 화합물의 존재는 경쟁 분석에 의해 검출될 수 있는데, 검출 가능물의 변화에 의해 DSB 화합물에 의한 PHF에 대한 공지의 리간드 치환을 모니터하고, 정량화한다. 공지의 리간드는 형광 리간드일 수 있다. PHF로부터 공지 리간드의 치환은, 형광 분광법에 의해 모니터하고, 임의로 정량화할 수 있다. 그러한 방법은 형광을 발할 수 없는 DSB 화합물 또는 공지 리간드로부터 검출 가능한 형광 시그널을 간섭하지 않는 조건 또는 파장에서 형광을 발하는 화합물로 사용하기에 적절하다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물의 존재는 PHF로부터 검출 가능한 공지 리간드의 치환에 의해 검출된다. 공지의 리간드는 형광 리간드일 수 있다. PHF로부터 DSB 화합물에 의한 공지 리간드의 치환은 형광 활성 감소에 의해 검출될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 공지 리간드는 PHF에 결합될 때 형광을 증가시킬 수 있다.

한 가지 구체예에서, 상기 공지 리간드는 프리물린이다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 프리물린보다 PHF에 대한 친화도가 더 크다.

한 가지 구체예에서, ¹⁸F 방사 표지를 포함하는 화합물은 방사선 계수기, 예를 들면 감마-계수기를 사용하여 검출할 수 있다.

본 발명의 DSB 화합물을 검출하는 다른 방법은 본 명세서 중의 진단 리간드 섹션에서 설명된 것들을 포함한다.

본 발명은 또한, 응집된 타우 분자와 DSB 화합물을 접촉시키고, 상기 화합물의 존재를 검출하는 것을 포함하는, 응집된 타우 또는 타우 유사 분자를 표지하는 방법을 제공한다.

상기 방법은 생체내 또는 시험관내에서 수행될 수 있다. 상기 방법이 생체내 방법인 경우, 상기 화합물은 피험자에게 투여된다. 상기 피험자는 포유류일 수 있다. 한 가지 구체예에서, 상기 피험자는 설치류이다. 한 가지 구체예에서, 상기 피험자는 사람 피험자이다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 피험자로부터의 뇌 샘플 내에서 응집된 타우 또는 타우 유사 분자와 접촉된다. 한 가지 구체예에서, 상기 피험자는 전체 길이 사람 타우를 발현할 수 있는 비사람 피험자이다. 상기 피험자는 이중 돌연변이 P301S/G335D를 가진 전체 길이 사람 타우를 발현하는 형질전환 설치류일 수 있다.

한 가지 구체예에서, 응집된 타우 또는 타우 유사 분자는 전체 길이 타우("T40") 및/또는 PHF-코어 타우 단편(12 kD 단편)을 발현하는 세포주에서 제조된다. 세포주는 섬유아세포 세포주이다. 한 가지 구체예에서, 세포주는 3T6 세포주이다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물을 제조한 다음, PHF 또는 응집된 타우 또는 타우 유사 분자와 접촉시키거나, 제조한 지 14 일 이내에 피험자에게 투여한다.

DSB 화합물을 제조한 지 7 일, 2 일, 24 시간, 12 시간, 6 시간 또는 3 시간 이내에 접촉시키거나 투여할 수 있다.

DSB 화합물을 피험자에게 투여하고, 피험자의 하나 이상의 기관 내 DSB 화합물의 분포를 모니터할 수 있다.

한 가지 구체예에서, 뇌 내 DSB 화합물의 분포를 모니터한다.

DSB 화합물을 피험자에게 투여한 지 적어도 10 분, 5 분 또는 2 분 후에 뇌 내 최대 농도에 도달할 수 있다.

뇌에 잔류하는 DSB 화합물의 양은 투여한 지 120 분 이상, 60 분 이상 또는 30 분 이상 후에 최대 농도의 50% 수준에 도달할 수 있다.

피험자에게 투여되는 초기 투여량의 백분율로서 뇌 내 DSB 화합물의 총량은 투여된 DSB 화합물의 총량의 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상 또는 4% 이상이다. 총량을 측정하는 시점은 뇌 내 양이 최대 농도에 도달하는 시점일 수 있다. 대안으로, 시점은 투여 후 1, 2, 5 또는 10 분일 수 있다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 비양성자성 용매를 포함하는 용액에 적어도 실질적으로 용해시킨다. 비양성자성 용매는 DMSO일 수 있다. DSB 화합물을 1% 이상의 DMSO, 5% 이상의 DMSO 또는 10% 이상의 DMSO를 포함하는 용액에 적어도 실질적으로 용해시킬 수 있다. 용액은 수용액일 수 있다.

한 가지 구체예에서, DSB 화합물은 양성자성 용매를 포함하는 용액에 적어도 실질적으로 용해시킨다. 양성자성 용매는 메탄올 또는 에탄올일 수 있다. DSB 화합물을 10% 이상의 양성자성 용매, 25% 이상의 양성자성 용매 또는 50% 이상의 양성자성 용매를 포함하는 용액에 적어도 실질적으로 용해시킬 수 있다. 한 가지 구체예에서, 상기 용액은 양성자성 용매와 비양성자성 용매를 포함하는 수용액이다.

키트

본 발명의 한 가지 양태는 (a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 DSB 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 DSB 화합물이 적절한 용기 내에 및/또는 적절한 패키지와 함께 구비된 조성물; 및 (b) 예를 들면 상기 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법에 대한 지시가 적힌 사용 지시서를 포함하는 키트에 관한 것이다.

진단 용도

DSB 화합물 또는 그러한 화합물을 포함하는 조성물은, 특히 본 명세서에 기재된 AD와 같은 병태에 관하여 요법에 의한 사람 또는 동물 신체의 진단, 예후 또는 치료 방법에 사용하기 위하여 제공될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 진단 또는 예후 방법을 제공하는데, 상기 방법은 포유류에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 DSB 화합물의 진단 또는 예후적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 이 양태는 진단 또는 예후 방법에 사용하기 위한 그러한 화합물을 포함한다. 시험관내 및 생체내 용도가 이 양태에 포함된다. 시험관내 방법은 (i) 피험자로부터 적절한 조직 샘플을 얻는 단계; (ii) 상기 샘플을 DSB 화합물과 접촉시키는 단계; (iii) 상기 샘플에 결합된 DSB 화합물의 양 및/또는 국소화를 검출하는 단계 및 (iv) 단계 (iii)의 결과를 피험자의 질환 단계 또는 중증도와 상관시키는 단계에 의해 수행될 수 있다.

상기 방법은 타우 응집 억제제의 효능을 평가하기 위한 임상 시험에 관하여 수행될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 질환의 진단, 예후 또는 치료를 위한 조성물의 제조에서의 DSB 화합물의 용도를 제공한다.

상기 질환 또는 병태는, 예를 들면 AD 또는 AD 유사 병태, 또는 응집된 단백질 분자가 원인이 되는 임의의 다른 병태일 수 있다.

특히, 타우 단백질(및 이의 비정상적인 기능 또는 과정)이 역할을 담당할 수 있는 것은 알츠하이머병뿐만이 아니다. 신경변성 장애, 예컨대 피크병 및 진행성 핵상 마비(PSP)의 발병은 각각 신피질의 치아 이랑 및 성상 피라미드 세포 내 병리학적 절두 타우 응집물의 축적과 상관있는 것으로 보인다. 다른 치매로는 이마관자엽 치매(FTD); 염색체 17과 연관된 파킨슨병(FTDP-17); 탈억제-치매-파킨슨병-근위축 콤플렉스(DDPAC); 담창구-교-흑질 변성(PPND); 괌-ALS 증후군; 담창구-흑질-루이시안 변성(PNLD); 피질-기저 변성(CBD) 등이 있다(Wischik et al . 2001, loc. cit, for detailed discussion - especially Table 5.1 참조). 주로 또는 부분적으로 비정상적인 타우 응집을 특징으로 하는 모든 이러한 질환은 본 명세서에서 "타우병증(tauopathy)"라고 한다.

투여 경로

DSB 화합물 또는 DSB 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 전신/말초 또는 국소(즉, 소정 작용 부위에서)로 임의의 통상의 투여 경로에 의해 피험자에게 투여될 수 있다.

투여 경로는, 한정하는 것은 아니지만, 경구(예컨대, 섭취에 의해); 협측; 설하; 경피(예컨대, 패치, 플라스터 등에 의해); 경점막(예컨대, 패치, 플라스터 등에 의해); 비내(예컨대, 비강 분무제에 의해); 안내(예컨대, 점안제에 의해); 폐내(예컨대, 구강 또는 비강을 통하여 에어로졸을 이용한 흡입 또는 통기 요법에 의해); 장내(예컨대, 좌제 또는 관장에 의해); 질내(예컨대, 페서리에 의해); 비경구, 예를 들면 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추강내, 척수내, 관절낭내, 관절낭하, 안와내, 복강내, 기관내, 각피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내를 비롯한 주사; 예를 들면 피하 또는 근육내 데포 또는 저장소의 이식을 포함한다.

피험자/환자

피험자/환자는 동물, 포유류, 태반 포유류, 설치류(예컨대, 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과(예컨대, 마우스), 토끼목(예컨대, 토끼), 조류(예컨대, 새), 개과(예컨대, 개), 고양이과(예컨대, 고양이), 말과(예컨대, 말), 돼지과(예컨대, 돼지), 양과(예컨대, 양), 소과(예컨대, 소), 영장류, 원숭이류(예컨대, 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예컨대, 마모셋, 개코원숭이), 유인원(예컨대, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 사람일 수 있다.

더욱이, 피험자/환자는 임의의 그 발육 형태, 예를 들면 태아일 수 있다.

한 가지 바람직한 구체예에서, 상기 피험자/환자는 사람이다. 다른 구체예에서, 상기 피험자/환자는 사람이 아니다.

적절한 피험자는 통상의 인자를 기준으로 선택될 수 있다. 따라서, 환자의 초기 선택은 숙련의에 의한 엄격한 평가; 보충 실험 또는 다른 연구에 의한 가능한 한 비-AD 진단의 배제; 신경병리학적으로 입증된 배터리를 사용하는 인지 기능 수준의 객관적 평가 중 임의의 하나 이상을 수반할 수 있다.

조제물

DSB 화합물을 단독으로 투여할 수 있다면, 이것을 생리학적으로 허용 가능한 조제물로서 제공하는 것이 바람직하다.

다음 설명은 약학 조제물에 관한 것이지만, 필요한 부분만 수정하여 진단 조제물에도 적용한다.

따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 DSB 화합물을, 한정하는 것은 아니지만, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예컨대, 습윤제), 차폐제, 착색제, 향미제 및 감미제를 비롯한 당업계에 널리 알려진 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 성분과 함께 포함하는 약학 조제물(예컨대, 조성물, 제제, 의약)이 제공된다. 상기 조제물은 다른 활성제, 예를 들면 다른 치료제 또는 예방제를 더 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물 및, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 IBD 화합물을 당업계에 널리 알려진 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 성분, 예를 들면 담체, 희석제, 부형제 등과 함께 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 더 제공한다. 개별 단위(예컨대, 정제 등)로서 조제되는 경우, 각각의 단위는 소정량(투여량)의 화합물을 함유한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은, 건전한 의학적 판단 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점이나 합병증 없이, 합당한 유익/유해 비율에 상응하여, 당해 피험자(예컨대, 사람)의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적절한, 화합물, 물질, 조성물, 제형 등에 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 또한, 조제물의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.

적절한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약학 문헌(예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005)에서 찾아볼 수 있다.

조제물은 약학 분야에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법은 상기 화합물을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조제물은 상기 화합물을 담체(예컨대, 액상 담체, 미분 고형 담체 등)와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라서 생성물을 성형함으로써 제조된다.

상기 조제물은 속방, 서방; 즉방, 지연 방출, 시한 방출 또는 지속 방출 또는 이들의 조합을 제공하도록 제조될 수 있다.

조제물은 적절하게는 액체, 용액(예컨대, 수성, 비수성), 현탁액(예컨대, 수성, 비수성), 에멀션(예컨대, 수중유, 유중수), 엘릭서, 시럽, 연약, 구강세정제, 점적제, 정제(예컨대, 코팅 정제), 과립, 분말, 로젠지, 패스틸, 캡슐(예컨대, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐), 까세, 알약, 앰풀, 볼루스, 좌제, 페서리, 팅크, 젤, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼, 스프레이, 분무제 또는 에어로솔의 형태일 수 있다.

조제물은 적절하게는 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 성분, 예를 들면, 관통, 투과 및 흡수 향상제로 함침된 패치, 접착 반창고, 붕대, 드레싱, 등으로서 제공될 수 있다. 조제물은 또한, 적절하게는 데포 또는 저장소 형태로 제공될 수 있다.

상기 화합물은 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 성분에 용해, 현탁 또는 혼합될 수 있다. 상기 화합물은 상기 화합물이, 예를 들면 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관으로 표적화되도록 설계된 리포솜 또는 다른 마이크로미립자에 제공될 수 있다.

경구 투여(예컨대, 섭취에 의해)에 적절한 조제물은 액체, 용액(예를 들면, 수성, 비수성), 현탁액(예컨대, 수성, 비수성), 에멀션(예컨대, 수중유, 유중수), 엘릭서, 시럽, 연약, 정제, 과립, 분말, 캡슐, 까세, 알약, 앰풀, 볼루스를 포함한다.

협측 투여에 적절한 조제물은 구강세정제, 로젠지, 패스틸, 뿐만 아니라 패치, 접착 반창고, 데포 및 저장소를 포함한다. 통상적으로, 로젠지는 향미 기반, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중의 화합물을 포함한다. 통상적으로, 패스틸은 비활성 매트릭스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중의 화합물을 포함한다. 통상적으로, 구강세정제는 적절한 액상 담체 중의 화합물을 포함한다.

설하 투여에 적절한 조제물은 정제, 로젠지, 패스틸, 캡슐 및 알약을 포함한다.

경구 경점막 투여에 적절한 조제물은 액체, 용액(예를 들면, 수성, 비수성), 현탁액(예컨대, 수성, 비수성), 에멀션(예컨대, 수중유, 유중수),구강세정제, 로젠지, 패스틸, 뿐만 아니라 패치, 접착 반창고, 데포 및 저장소를 포함한다.

비경구 경점막 투여에 적절한 조제물은 액체, 용액(예를 들면, 수성, 비수성), 현탁액(예컨대, 수성, 비수성), 에멀션(예컨대, 수중유, 유중수), 좌제, 패서리, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 뿐만 아니라 패치, 접착 반창고, 데포 및 저장소를 포함한다.

화학 합성

본 발명의 DSB 화합물의 화학 합성에 대한 몇 가지 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 이들 및/또는 다른 널리 알려진 방법은 본 발명의 범주 내에 있는 추가 화합물의 합성을 촉진하기 위하여 공지 방식으로 변형 및/또는 개조될 수 있다.

일반 절차

한 가지 접근법에서, DSB 화합물은 화합물 A와 화합물 B의 커플링을 포함하는 공정으로 제조할 수 있다:

상기 식에서, -P^A 및 -P^B는 적절한 반응성 작용기이고, -T, -P 및 -G¹ 내지 -G⁴는 본 발명의 DSB 화합물에 따라 정의된 바와 같으며, 이의 보호된 형태이다.

한 가지 구체예에서, -P^A 및 -P^B는 아미드 커플링 파트너이다. 커플링 반응의 산물은 아미드 결합인데, 즉 -Q-는 -NHC(O)-; -NR¹C(O)-; -C(O)NH-; 또는 -C(O)NR¹이다. 따라서, -P^A 및 -P^B 중 하나는 -C(O)OH 또는 이의 활성화 형태일 수 있으며, 다른 것은 -NH₂ 또는 -NHR¹일 수 있다.

한 가지 구체예에서, -P^A는 -NH₂ 또는 -NHR¹이다. 한 가지 구체예에서, -P^A는 -NH₂이다.

한 가지 구체예에서, -P^B는 -C(O)OH 또는 -C(O)Cl이다.

한 가지 구체예에서, -P^A 및 -P^B는 아미드 커플링 파트너이다. 커플링 반응의 산물은 알켄 결합인데, 즉 -Q-는 -CH=CH-; -CR¹=CH-; -CH=CR¹-; 또는 -CR¹=CR¹-이다.

한 가지 구체예에서, -P^A 및 -P^B 알켄 커플링 파트너는 비티히 또는 비티히 유사 커플링 파트너, 예를 들면 호르너-와스워드-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 커플링 파트너일 수 있다.

따라서, -P^A 및 -P^B 중 하나는 -C(O)OH 또는 -C(O)R¹일 수 있으며, 다른 것은 포스포네이트일 수 있다.

한 가지 구체예에서, -P^A와 -P^B 중 하나는 -C(O)H이다.

한 가지 구체예에서, -P^A와 -P^B 중 다른 하나는 -P(O)(OEt)₂이다.

한 가지 구체예에서, -P^B는 독립적으로 -C(O)H이다.

한 가지 구체예에서, -P^A의 다른 하나는 -P(O)(OEt)₂이다.

한 가지 구체예에서, -P^A 및 -P^B 알켄 커플링 파트너는 헤크 또는 헤크 유사 커플링 파트너일 수 있다.

따라서, -P^A와 -P^B 중 하나는 알켄일, 예를 들면 H₂C=CH-일 수 있으며, 다른 것은 -Cl, -Br, -I, -N₂ ⁺X^-(식 중, X는 Cl 또는 BF₄임) 또는 -OTf일 수 있다.

A와 B는 촉매, 통상적으로 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd 또는 Pd(PAc)₂의 존재 하에 커플링된다. 베이스도 사용할 수 있다.

한 가지 구체예에서, -P^A 및 -P^B는 디아조 커플링 파트너이다. 커플링 반응의 산물은 디아조 결합인데, 즉 -Q-는 -N=N-이다.

한 가지 구체예에서, -P^A 및 -P^B는 이민 커플링 파트너이다. 커플링 반응의 산물은 이민 결합인데, 즉 -Q-는 -N=CN- 또는 -CH=N-이다. 따라서, -P^A와 -P^B 중 하나는 -NH₂일 수 있고, 다른 하나는 -C(=O)H일 수 있다.

플루오르화 화합물의 제조

특정 구체예에서, 본 발명은 -F 기를 가진 DSB 화합물에 관한 것이며, 다른 구체예에서, -¹⁸F 기를 가진 DSB 화합물이 제공된다.

한 가지 일반 방법에서, -F 기를 가진 DSB 화합물은 -OH 기를 가진 DSB 화합물로부터 제조될 수 있다. -OH 기는 활성화된 이탈기로 전환될 수 있다. 활성화된 이탈기는 -F 친핵체와의 치환에 대해 활성화된다. 활성화된 이탈기를 가진 화합물을 플루오르화물 친핵체의 공급원과 반응시키면, -F 기를 가진 DSB 화합물이 얻어진다. 플루오르화물 친핵체가 -¹⁸F 친핵체인 경우, 반응 산물은 -¹⁸F 기를 가진 DSB 화합물이다.

활성화된 이탈기는 당업자에게 친숙한 것들, 예컨대 메실레이트(-OS(O)₂CH₃) 및 토실레이트(-OS(O)₂PhCH₃)를 포함한다. -OH 기를 가진 DSB 화합물은 메실레이트 할라이드 또는 토실레이트 할라이드와 반응시켜서 DSB 화합물을 형성할 수 있다.

한 가지 구체예에서, -OH 기는 포화 지방족 알킬기, 예를 들면 -OH로 치환된 포화 지방족 C₁ _- ₆알킬기, 또는 -OH기에 대한 링커, 예컨대 -OH기에 대한 포화 지방족 C₁ _- ₅알킬렌 링커이다.

사용하기에 적절한 기의 예는, -W^A1이 -CH₂CH₂OH이고, -P^A, -P^B 또는 -P^C가 -L^1-OH이며, -G^A 또는 -G^B가 -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2이고, -R^B2가 -L^C-OH, -O-L^C-OH 또는 -OH인 것, 또는 그러한 기가 존재하는 경우 -R^B2가 -L^C-OH 또는 -O-L^C-OH인 것을 포함한다.

본 발명은, 화합물 A가 전술한 바와 같이 화합물 B와 커플링되어 -Q- 기를 가진 생성물 화합물을 형성하는, DSB 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화합물 A 또는 화합물 B는 -F 기를 포함할 수 있다. 이 -F 기는 임의의 나머지 합성 단계를 통하여 전달되어 최종 DSB 생성물에서 나타날 수 있다. -F 기를 가진 화학식 A 및 B의 화합물의 예는 본 명세서에 걸쳐서 제공된다.

실시예

다음 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위하여 제공되는 것이며, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 범주를 한정하려는 것은 아니다.

일반 방법

아미드 커플링

이 반응에서, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 아미드와 산 염화물을 커플링하여 해당 아미드를 얻는다.

상기 식에서, T-, -R- 및 -P는 상기 정의된 바와 같다.

통상의 반응에서, 아민(1 당량)을, 과량의 염기, 통상적으로 유기 염기, 예컨대 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 산 염화물(X 당량)과 반응시켜서 해당 아미드 생성물을 얻으며, 예를 들면 추출, 여과, 컬럼 크로마토그래피, 결정화 및/또는 건조를 비롯한 워크업 후에 단리시킬 수 있다. 반응은 고온, 예를 들면 환류 하에, 그리고 임의로 비활성 분위기, 예를 들면 아르곤 하에 수행할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 THF 중에서 수행될 수 있거나, 또는 순수하게 유기 염기 중에서 수행될 수 있다.

산 염화물은 카르복실산으로부터, 예를 들면 티오닐 클로라이드로 발생될 수 있다. 산 염화물은 아미드 커플링 반응에서 미정제로 사용할 수 있다.

대표예에서, 2-니트로-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드를 후술되는 바와 같이 제조하였다.

2-니트로-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01 -13

실온에서 무수 피리딘(15 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.30 g, 1.17 mmol)의 교반 용액에 2-니트로벤조일 클로라이드(0.24 g, 1.29 mmol)을 아르곤 분위기 하에 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 7 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킬 때 물(150 ㎖)에 가하였다. 침전물을 여과 수집하고, 50℃에서 밤새도록 진공 건조시켜서 표제 화합물(0.42 g, 88%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

니트로 환원

이 반응에서, 니트로 작용기를 해당 아민기로 전환시킨다. 통상적으로, 니트로 화합물(1 당량)을 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 염화주석(II) 이수화물(8 당량)과 반응시켜서 적절한 워크업 후에 해당 아민 화합물을 얻는다. 워크업은 염기화, 분리, 추출, 여과, 컬럼 크로마토그래피, 결정화 및/또는 건조 단계를 포함할 수 있다. 반응은 고온, 예를 들면 환류 하에, 그리고 임의로 비활성 분위기, 예를 들면 아르곤 하에 수행할 수 있다.

대표예에서, 2-아미노-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드를 후술되는 바와 같이 제조하였다.

2-아미노-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01 -99

EtOH(20 ㎖) 중의 2-니트로-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(1.0 g, 2.47 mmol) 및 염화주석(II) 이수화물(4.45 g, 19.74 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물에 포화 NaHCO₃를 첨가하여 염기성으로 한 다음, EtOAc(4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(80 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 EtOH로부터 재결정한 후 표제 화합물(0.79 g, 85%)을 담황색 침상물로서 얻었다.

탈메틸화

이 반응에서, 아릴 메톡시 작용기를 해당 아릴 히드록시기로 전환시킨다. 통상적으로, 아릴 메톡시 화합물(1 당량)을 용매, 예를 들면 DCM 중에서 BBr₃과 반응시켜서 적절한 워크업 후에 해당 아릴 히드록실 화합물을 얻는다. 워크업은 염기화, 분리, 산성화, 추출, 여과, 컬럼 크로마토그래피, 결정화 및/또는 건조 단계를 포함할 수 있다. 반응은 저온, 예를 들면 0℃ 또는 -78℃에서 수행할 수 있다.

대표예에서, 2-아미노-N-[4-(6-히드록시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드를 후술되는 바와 같이 제조하였다.

4-아미노-N-[4-(6- 히드록시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01-57

실온에서 무수 DCM(3 ㎖) 중의 4-아미노-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(50 mg, 0.13 mmol)의 교반 현탁액에 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 0.67 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물애 MeOH를 적가하여 켄칭하고, 반응 혼합물을 암모니아 용액(25 ㎖)에 부었으며, 수상을 분리하고, 1 M HCl을 첨가하여 중화시켰으며, EtOAc(4 x 60 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc, 이어서 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(27 mg, 56%)을 황갈색-무색 고형분으로서 얻었다.

알켄 형성

이 반응에서, 예를 들면 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 포스포네이트와 알데히드를 염기 존재 하에 반응시켜서 알켄 생성물을 얻는다.

상기 식에서, T-, -R- 및 -P는 상기 정의된 바와 같다.

통상의 반응에서, 포스포네이트(1 당량)를 염기(2 당량), 예를 들면 메톡시화나트륨, 수소화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨의 존재 하에 유기 용매, 예를 들면 MeOH 또는 THF 중에서 알데히드(1 당량)와 반응시켜서 해당 알켄 생성물을 얻으며, 예를 들면 산성화, 추출, 여과, 컬럼 크로마토그래피, 결정화 및/또는 건조를 비롯한 워크업 후에 단리시킬 수 있다. 반응은 저온, 예를 들면 0℃ 또는 -78℃, 또는 고온, 예를 들면 환류 하에 수행할 수 있다.

대표예에서, 2-{4-[2-(2-니트로페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸을 후술되는 바와 같이 제조하였다.

2-{4-[2-(2- 니트로페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT01 -71

0℃ 무수 MeOH(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.10 g, 0.25 mmol)와 2-니트로벤즈알데히드(0.39 g, 0.25 mmol)의 교반 용액에 0.5 M 메톡시화나트륨(1.02 ㎖, 0.51 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 ㎖)을 가한 다음, 반응 혼합물이 산성이 될 때까지 1 M HCl을 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM(3 x 80 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(50 ㎖)로 세척하였으며, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.043 g, 43%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

아민화

이 반응에서, 1차 아민을 3차 아민으로 전환시킨다. 통상의 반응에서, 1차 아민(1 당량)을 환원제, 예를 들면 시아노붕수소화나트륨(5 당량)의 존재 하에 알데히드(10 당량), 예를 들면 파라포름알데히드와 반응시켜서 해당 3차 아민 생성물을 얻으며, 예를 들면 염기화, 추출, 여과, 컬럼 크로마토그래피, 결정화 및/또는 건조를 비롯한 워크업 후에 단리시킬 수 있다. 반응은 유기 용매, 예컨대 AcOH 중에서 수행할 수 있다.

대표예에서, 2-디메틸아미노-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드를 후술되는 바와 같이 제조하였다.

2-디메틸아미노-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01-103

시아노붕수소화나트륨(84 mg, 1.33 mmol)을 AcOH(2 ㎖) 중의 2-아미노-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(100 mg, 0.266 mmol) 및 파라포름알데히드(80 mg, 2.66 mmol)의 교반 혼합물에 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 물(30 ㎖)에 가하고, 중탄산나트륨을 가하여 알칼리성(pH 8-9)이 되게 하였다. 이것을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(25 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 황색 잔류물을 얻었다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(63 mg, 59%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

티오아미드 형성

이 반응에서, 아미드를 티오아미드로 전환시킨다. 통상의 반응에서, 아미드(1 당량)를 고온 톨루엔(무수, 40 vol)에 용해시키고, 라베손 시약(1.5 당량)을 가한다. 반응물을 80℃로 아르곤 하에 2 시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과한다. 생성된 침전물을 EtOAc로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜서 해당 미정제 티오아미드 생성물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피를 행하여 순수한 표적 물질을 얻는다.

칼륨 페리시아나이드 벤조티아졸 형성

이 반응에서, 티오벤즈아미드를 페리시안화칼륨의 존재 하에 벤조티아졸로 전환시킨다. 통상의 반응에서, 티오벤즈아미드(1 당량)를 NaOH(1.5 M, 39 당량)에 용해시키고, 용액을 얼음으로 5℃로 냉각시킨다. 물 중의 페리시안화칼륨(20%, 15 vol)을 가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 고형분을 H₂O로 세척한다. 고형분을 DCM(20 vol)에 용해시키고, 건조시키며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 벤조티아졸 생성물을 얻는다. 순수한 표적 물질을 얻기 위하여 컬럼 크로마토그래피를 행할 수 있다.

디아조 커플링

이 반응에서, 아릴 아민과 아렌, 예를 들면 페놀은 디아조 결합의 형성을 통하여 커플링된다. 통상의 반응에서, 아릴 아민(1 당량)을 MeOH(10 vol)에 용해시키고, 용액을 얼음 중에서 5℃로 냉각시킨다. 그 다음, HCl(3 당량, 2 M)을 용액에 가한다. H₂O 중의 NaNO₂(10 vol)를 적가한다. 반응물을 5℃에서 10 분 동안 교반한다. 별도의 플라스크 중에서 아렌(1 당량)을 H₂O(20 vol)에 가한다. Na₂CO₃(2 당량), 이어서 NaOH(1 당량)를 가하고, 생성된 현탁액을 디아조늄 염에 적가한다. 반응물을 30 분 동안 교반한 후, 이것을 EtOAc(3 x 20 vol)로 추출한다. 합한 유기물을 H₂O(10 vol), 염수(10 vol)로 세척하고, 건조시킨다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 표적 물질을 얻으며, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.

중간체

5- 메톡시 -2- 아미노벤젠티올

2-아미노-6-메톡시벤조티아졸(15 g, 83.2 mmol), 에틸렌 글리콜(20.23 g, 0.33 mol) 및 50% w/v KOH(100 ㎖)의 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시, 톨루엔(60 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰으며, 아세트산(최종 pH 5-6)으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(5 x 300 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(2 x 200 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(11.1 g, 86%)을 황색 고형분으로 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 3.21 (s, 3H), 6.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.87, 113.61, 115.41, 116.47, 119.00, 140.58, 152.52.

실험 데이터는 기존에 문헌(Mathis et al. and Haugwitz et al.)에서 보고된 것들과 일치하였다.

2-(4- 니트로페닐 )-6- 메톡시벤조티아졸

톨루엔(250 ㎖) 중의 2-아미노-5-메톡시벤젠티올(5.0 g, 32.2 mmol) 및 4-니트로벤조일 클로라이드(6.0 g, 32.2 mmol)의 혼합물을, 딘-스타크 트랩 중의 4-톨루엔술폰산의 촉매량과 함께 6 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과 수집하고, 톨루엔으로 세척하였으며, AcOH로부터 재결정화하여 표제 화합물(7.0 g, 76%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.88 (s, 3H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 55.88, 104.00, 116.64, 124.32, 124.51, 127.83, 137.09, 139.39, 148.69, 148.73, 158.58, 162.19.

실험 데이터는 기존에 문헌(Kashiyama et al. and Shi et al.)에서 보고된 것들과 일치하였다.

2-(4- 니트로페닐 -2- 트리플루오로메틸 )-6- 메톡시벤조티아졸

트리메틸실릴폴리포스페이트(PPSE)(5 ㎖) 중의 2-아미노-5-메톡시벤젠티올(1.0 g, 6.44 mmol)과 4-니트로-2-트리플루오로메틸벤조산(1.51 g, 6.44 mmol)의 철저하게 혼합된 페이스트를 교반하고, 아르곤 분위기 하에서 3 시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물은 고형분 덩어리였으며, DCM에 용해시키고, 실리콘에 흡착시켜서 실리카의 짧은 플러그 상에서 정제하였다(1:1 헥산/EtOAc). 첫번째 용출 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 오렌지색 고형분(1.5 g)을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)에 의해 더 정제하여 표제 화합물(0.85 g, 37%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

PPSE는 시중 공급원으로부터 입수하였다. 대안으로, PPSE는 문헌(Imamoto et al.)에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.88 (s, 3H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.93, 103.50, 116.75, 122.41 (q, J _CF = 274 Hz), 122.63 (q, J _CF = 5.9 Hz), 124.81, 126.39, 130.61 (q, J _CF = 33 Hz), 133.98, 137.85, 138.95, 148.06, 158.59, 158.87.

2-(4- 니트로페닐 -3- 트리플루오로메틸 )-6- 메톡시벤조티아졸

트리메틸실릴폴리포스페이트(10 ㎖) 중의 2-아미노-5-메톡시벤젠티올(2.0 g, 12.88 mmol)과 4-니트로-3-트리플루오로메틸벤조산(3.03 g, 12.88 mmol)의 철저하게 혼합된 페이스트를 교반하고, 아르곤 분위기 하에서 2 시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 DCM(100 ㎖)에 용해시키고, 1 M HCl(2 x 50 ㎖), 포화 NaHCO₃(2 x 50 ㎖), 염수(80 ㎖)로 세척하였으며, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.36 g, 52%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.90 (s, 3H), 7.14 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.88, 103.95, 116.95, 121.75 (q, J _CF = 274 Hz), 124.68, 124.75 (q, J _CF = 35 Hz), 126.00, 126.30, 130.83, 137.10, 137.97, 148.17, 148.55, 158.84, 160.38.

2-(2- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-6- 메톡시벤조티아졸

트리메틸실릴폴리포스페이트(10 ㎖) 중의 2-아미노-5-메톡시벤젠티올(2.0 g, 12.88 mmol)과 2-메톡시-4-니트로벤조산(2.54 g, 12.88 mmol)의 철저하게 혼합된 페이스트를 교반하고, 아르곤 분위기 하에서 30 분 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 DCM/MeOH에 현탁시키고, 오렌지색 고형분을 여과 수집하였다. 여액을 1 M HCl(2 x 50 ㎖), 포화 NaHCO₃(2 x 50 ㎖), 염수(70 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 고형분을 얻었으며, 수집된 것과 합하고, AcOH로부터 재결정화하여 표제 화합물(3.43 g, 83%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.90 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.84, 56.38, 103.24, 106.87, 116.22, 116.45, 124.09, 128.27, 129.79, 138.00, 146.84, 149.09, 156.71, 157.97, 158.13.

2-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-6- 메톡시벤조티아졸

트리메틸실릴폴리포스페이트(10 ㎖) 중의 2-아미노-5-메톡시벤젠티올(2.0 g, 12.88 mmol)과 3-메톡시-4-니트로벤조산(2.54 g, 12.88 mmol)의 철저하게 혼합된 페이스트를 교반하고, 아르곤 분위기 하에서 2 시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 DCM(300 ㎖)에 현탁시키고, 플래쉬 실리카에 흡착시켰으며, DCM, 그 다음 DCM/EtOAc(6:1)으로 용출시키면서 플래쉬 실리카 플러그를 사용하여 초기에 정제하였다. 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/헥산)에 의해 수집된 분획을 더 정제하여 표제 화합물(1.32 g, 32%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.88 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.88, 56.86, 104.02, 111.50, 116.56, 119.08, 124.37, 126.56, 137.01, 139.15, 140.24, 148.58, 153.50, 158.51, 162.44.

2-(2- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 벤조티아졸

트리메틸실릴폴리포스페이트(5 ㎖) 중의 2-아미노벤젠티올(0.63 g, 5.07 mmol)과 2-메톡시-4-니트로벤조산(1.0 g, 5.07 mmol)의 철저하게 혼합된 페이스트를 교반하고, 아르곤 분위기 하에서 1.5 시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물은 고형분 덩어리였으며, 여기에 DCM(35 ㎖)과 Et₂O(50 ㎖)를 가하였다. 고형분을 분쇄하고, 여과 수집한 다음, AcOH로부터 재결정화하였으며, 고 진공 하에 18 시간 동안 건조시켜서 표제 화합물(0.90 g, 62%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4.16 (s, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.93-8.05 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 56.39, 106.84, 116.11, 121.42, 123.42, 125.61, 126.49, 127.93, 130.21, 136.37, 149.40, 152.05, 157.04, 160.45.

2-(4-아미노-2-메톡시페닐)벤조티아졸

EtOH(12 ㎖) 중의 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)벤조티아졸(0.1 g, 0.35 mmol)과 이염화주석(II) 이수화물(0.63 g, 2.8 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/THF) 후 표제 화합물(0.086 g, 96%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.99 (br s, 5H), 6.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.51, 97.48, 107.97, 113.01, 121.06, 121.98, 123.83, 125.69, 130.95, 135.49, 150.42, 152.21, 158.90, 163.89

2-(2-히드록시-4- 니트로페닐 ) 벤조티아졸

무수 DCM(30 ㎖) 중의 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)벤조티아졸(0.5 g, 1.75 mmol)을 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 실온에서 BBr₃(DCM 중의 1.0 M, 8.8 ㎖, 8.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물에 MeOH(5 ㎖)를 가하여 켄칭하고, 8% w/v NaOH(5 x 35 ㎖)로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 6 M HCl로 산성화하고, EtOAc(3 x 70 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(40 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 고형분을 얻었고, 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc, 이어서 EtOAc)에 의해 정제하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.47 g, 99%)을 황갈색-무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.49-7.53 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.78-7.95 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 12.95 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 113.24, 114.14, 121.78, 122.79, 126.65, 127.34, 129.03, 132.99, 149.79, 151.40, 158.28, 166.88 (1 불명).

2-[2-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-5- 니트로페녹시 ]-N,N- 디메틸에탄아민

0℃ 무수 THF(10 ㎖) 중의 2-(2-히드록시-4-니트로페닐)벤조티아졸(0.15 g, 0.55 mmol), 트리페닐포스핀(0.216 g, 0.825 mmol) 및 N,N-디메틸에탄올아민(0.059 g, 0.66 mmol)의 교반 혼합물에 DIAD(0.167 g, 0.825 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 밤새도록 실온으로 승온하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.089 g, 47%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.41 (s, 6H), 2.98-3.03 (m, 2H), 4.36-4.40 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 3H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 46.18, 57.93, 68.47, 107.63, 116.11, 121.42, 123.42, 125.60, 126.48, 128.05, 130.30, 136.36, 149.34, 151.99, 156.37, 160.47.

사용된 반응 조건은 4-히드록시벤즈알데히드와 지방족 알코올의 반응에 대하여 문헌(Malamas et al. and Mann et al.)에 기재된 방법에 기초하였다.

2-[2-{2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 }-4- 니트로페닐 ]-1,3- 벤조티아졸

0℃ 무수 THF(10 ㎖) 중의 2-(2-히드록시-4-니트로페닐)벤조티아졸(0.15 g, 0.55 mmol), 트리페닐포스핀(0.216 g, 0.825 mmol) 및 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(0.108 g, 0.66 mmol)의 교반 혼합물에 DIAD(0.167 g, 0.825 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 밤새도록 실온으로 승온하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.176 g, 76%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.32 (s, 3H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 4.44 -4.48 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 3H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 59.05, 69.34 (2 x C), 70.68, 70.79, 70.99, 71.94, 107.91, 116.19, 121.44, 123.41, 125.58, 126.45, 128.11, 130.22, 136.48, 149.31, 152.02, 156.39, 160.56.

사용된 반응 조건은 폴리에틸렌글리콜과 페놀계 화합물의 반응에 대하여 문헌(Zhang et al.)에 기재된 방법에 기초하였다.

2-(4- 아미노페닐 )-6- 메톡시벤조티아졸

EtOH(150 ㎖) 중의 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시벤조티아졸(5.0 g, 17.5 mmol)과 이염화주석(II) 이수화물(31.5 g, 0.14 mol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 EtOH로부터의 재결정화 후 표제 화합물(4.2 g, 93%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.86 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 ( dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.82, 104.34, 114.84, 115.10, 123.00, 124.20, 128.81, 135.92, 148.84, 148.87, 157.29, 166.15. 실험 데이터는 기존에 문헌(Mathis et al. and Shi et al.)에서 보고된 것들과 일치하였다.

2-(4-아미노-2- 트리플루오로메틸페닐 )-6- 메톡시벤조티아졸

EtOH(35 ㎖) 중의 2-(4-니트로-2-트리플루오로메틸페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.6 g, 1.69 mmol)과 이염화주석(II) 이수화물(3.06 g, 13.56 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(30:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.51 g, 93%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.88 (s, 3H), 4.08 (br s,2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.85, 103.69, 112.69 (q, J _CF = 4.9 Hz), 115.61, 116.78, 122.01, 123.59 (q, J _CF = 274 Hz), 124.00, 130.00 (q, J _CF = 31 Hz), 133.73, 137.55, 147.89, 148.02, 157.75, 162.86.

2-(4-아미노-3- 트리플루오로메틸페닐 )-6- 메톡시벤조티아졸

EtOH(50 ㎖) 중의 2-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐)-6-메톡시벤조티아졸(1.0 g, 2.82 mmol)과 이염화주석(II) 이수화물(5.1 g, 22.6 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.84 g, 91%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.84 (s, 3H), 4.44 (br s, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.84, 104.26, 113.70 (q, J _CF = 30.3 Hz), 115.54, 117.26, 123.22, 123.41, 124.55 (q, J _CF = 272 Hz), 125.99 (q, J _CF = 3.9 Hz), 131.71, 135.88, 146.33, 148.44, 157.60, 164.59.

2-(4-아미노-2- 메톡시페닐 )-6- 메톡시벤조티아졸

EtOH(50 ㎖) 중의 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-6-메톡시벤조티아졸(1.0 g, 3.13 mmol)과 이염화주석(II) 이수화물(5.66 g, 25.08 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 EtOH로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.79 g, 89%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.76 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.82, (br s, 2H), 6.27 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 56.01, 56.24, 96.71, 104.78, 107.72, 110.09, 115.43, 122.43, 130.18, 136.59, 147.01, 153.53, 156.85, 158.99, 161.62.

2-(4-아미노-3- 메톡시페닐 )-6- 메톡시벤조티아졸

EtOH(35 ㎖) 중의 2-(3-메톡시-4-니트로페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.5 g, 1.56 mmol)과 이염화주석(II) 이수화물(2.61 g, 11.58 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/THF) 후 표제 화합물(0.41 g, 91%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.87 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.12 (br s, 2H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.2, Hz 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.74, 55.81, 104.33, 108.55, 114.06, 115.09, 121.48, 122.93, 124.12, 135.95, 139.17, 147.12, 148.76, 157.27, 166.46.

4-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]아닐린

EtOH(7 ㎖) 중의 2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-니트로페녹시]-N,N-디메틸에탄아민(0.073 g, 0.21 mmol)과 이염화주석(II) 이수화물(0.38 g, 1.7 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(MeOH) 후 표제 화합물(0.05 g, 75%)을 크림색-무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.36 (s, 6H), 2.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 (br s, 2H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.37-7.41 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 46.15, 58.05, 67.52, 98.25, 108.03, 113.26, 120.95, 121.93, 123.72, 125.59, 130.97, 135.46, 150.21, 152.18, 158.04, 163.74.

4-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-3-[2-{2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 } 에톡시 ]아닐린

EtOH(12 ㎖) 중의 2-[2-{2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시}-4-니트로페닐]-1,3-벤조티아졸(0.15 g, 0.36 mmol)과 이염화주석(II) 이수화물(0.65 g, 2.87 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc) 후 표제 화합물(0.13 g, 92%)을 점성의 황색 유분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.30 (s, 3H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.10-4.28 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 58.99, 68.23, 69.55, 70.54, 70.69, 70.80, 71.89, 98.26, 108.15, 112.79, 121.05, 121.89, 123.73, 125.66, 130.81, 135.55, 150.75, 152.11, 158.09, 164.03.

2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메톡시 )벤조산

65℃ MeOH(15 ㎖) 중의 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(2.0 g, 9.09 mmol) 및 50% KOH(4.1 ㎖)의 교반 용액에 과산화수소(30%, 7.4 ㎖)를 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 65℃에서 10 분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰으며, 1 M HCl로 산성화하고, Et₂O(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(35 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 담황색 점성 유분을 얻었고, 실온에서 밤새도록 고화시켜서 표제 화합물(1.95 g, 91%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4.07 (s, 3H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80-11.0 (vbr s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 57.22, 113.13, 118.95, 120.41 (q, J _CF = 258 Hz), 126.20, 127.83, 143.22, 156.68, 164.82.

방향족 알데히드에서 방향족 산으로의 산화는 문헌(Cong et al.)에 기재되어 있다.

4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 벤즈알데히드

DMSO(20 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 0.87 g, 21.8 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 분위기 하에 10 내지 15℃에서 트리플루오로에탄올(3.97 g, 39.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 20 분 동안 교반한 다음, 4-니트로벤즈알데히드(3.0 g, 19.85 mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 3 시간 동안, 그 다음 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 염수(100 ㎖)를 반응 혼합물에 신중하게 가하고, 이어서 Et₂O(3 x 70 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 유분을 얻었고, 플래쉬 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 황색 유분을 얻었으며, 실온에서 정치시켜 고화하여 표제 화합물(1.76 g, 43%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4.42 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 65.5 (q, J _CF = 36 Hz), 115.02, 123.02 (q, J _CF = 277 Hz), 131.34, 132.01, 161.82, 190.62.

실험 데이터는 기존에 문헌(Mathis et al. and Shi et al. (1985))에서 보고된 것들과 일치하였다.

4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤조산

65℃ MeOH(5 ㎖) 중의 50% w/v KOH(1.2 ㎖) 및 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데히드(0.6 g, 2.94 mmol)의 교반 용액에 과산화수소(물 중 30 중량%, 2.4 ㎖)를 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 종료시, 반응 혼합물을 65℃로 10 분 더 가열하였다. 실온에서 냉각시, 반응 혼합물을 1 M HCl로 산성화하고, Et₂O(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(0.59 g, 91%)을 담황색 침상물로서 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d₆) δ 4.80 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, 아세톤-d₆) δ 66.34 (q, J _CF = 35 Hz), 115.36, 124.72 (q, J _CF = 277 Hz), 125.31, 132.78, 161.79, 167.00.

사용된 반응 조건은 문헌(Cong et al.)에 기재된 방법에 기초하였다.

4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 벤즈알데히드

아르곤 분위기 하에 0℃ 무수 THF(10 ㎖) 중의 4-히드록시벤즈알데히드(0.36 g, 2.93 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로판올(0.5 g, 4.39 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.15 g, 4.39 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.89 g, 4.39 mmol)을 적가하였다. 첨가 종료시, 반응 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(4:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.25 g, 46%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.57-2.75 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.89 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 33.82 (q, J _CF = 28.3 Hz), 60.87, 113.87, 123.91, 125.79 (q, J _CF = 276 Hz), 131.78, 161.50, 168.12.

사용된 반응 조건은 문헌(Malamas et al. and Mann et al.)에 기재된 방법에 기초하였다.

4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )벤조산

65℃ MeOH(4 ㎖) 중의 50% w/v KOH(0.8 ㎖) 및 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈알데히드(0.4 g, 1.83 mmol)의 교반 용액에 과산화수소(물 중 30 중량%, 1.5 ㎖)를 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 종료시, 반응 혼합물을 65℃로 10 분 더 가열하였다. 실온에서 냉각시, 반응 혼합물을 1 M HCl로 산성화하고, Et₂O(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(0.36 g, 83%)을 무색 고형분으로서 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 2.42-2.60 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 33.71 (q, J _CF = 29.3 Hz), 60.80, 113.83, 123.84, 125.78 (q, J _CF = 276 Hz), 131.67, 161.42, 167.92.

에틸 4-(4,4,4- 트리플루오로부톡시 ) 벤조에이트

메틸 에틸 케톤(5 ㎖) 중의 에틸 4-히드록시벤조에이트(0.46 g, 2.80 mmol), 1-요오도-4,4,4-트리플루오로부탄(0.67 g, 2.80 mmol) 및 무수 K₂CO₃(1.16 g, 8.40 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 4 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물(15 ㎖)과 Et₂O(30 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 Et₂O(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(15 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.67 g, 87%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.21-2.40 (m, 2H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 14.36, 22.09 (q, J _CF = 2.9 Hz), 30.67 (q, J _CF = 29 Hz), 60.70, 66.15, 113.95, 123.30, 127.06 (q, J _CF = 276 Hz), 131.61, 162.22, 166.31.

사용된 반응 조건은 4-히드록시벤즈알데히드와 요오도알칸의 알킬화 반응에 대하여 문헌(Pez et al.)에 기재된 방법에 기초하였다.

4-(4,4,4- 트리플루오로부톡시 )벤조산

실온에서 THF/물(3:1 v/v, 15 ㎖) 중의 에틸 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조에이트(0.60 g, 2.17 mmol)의 교반 용액에 LiOH(0.11 g, 4.34 mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, EtOH(15 ㎖)를 가하여 맑은 용액을 얻었으며, 교반을 48 시간 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물에 물(30 ㎖)을 가하였다. 이것을 DCM(30 ㎖)으로 추출한 다음, 수상을 1 M HCl로 산성화하였으며, EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(0.51 g, 95%)을 무색 고형분으로서 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d₆) δ 2.03-2.14 (m, 2H), 2.37-2.56 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 21.88 (q, J _CF = 1.9 Hz), 30.41 (q, J _CF = 29 Hz), 65.93, 113.77, 123.39, 127.00 (q, J _CF = 276 Hz), 131.65, 161.98, 168.03.

4-(2- 플루오로에톡시 ) 벤즈알데히드

0℃ 무수 THF(70 ㎖) 중의 4-히드록시벤즈알데히드(1.45 g, 11.9 mmol), 트리페닐포스핀(6.87 g, 26.2 mmol) 및 2-플루오로에탄올(1.68 g, 26.2 mmol)의 혼합물에 DIAD(5.29 g, 26.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 승온하고, 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(5:1 DCM/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.807 g, 40%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4.28 (dist d of t, J _HF = 28 Hz, J _HH = 4.0 Hz, 2H), 4.77 (dist d of t, J _HF = 47 Hz, J _HH = 4.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.87 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 67.33 (d, J _CF = 19.5 Hz), 81.59 (d, J _CF = 172 Hz), 114.85, 130.38, 132.06, 163.36, 190.86.

4-(2- 플루오로에톡시 )벤조산

65℃ MeOH(6 ㎖) 중의 50% w/v KOH(1.3 ㎖) 및 4-(2-플루오로에톡시)벤즈알데히드(0.5 g, 2.98 mmol)의 교반 용액에 과산화수소(물 중 30 중량%, 2.45 ㎖)를 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 종료시, 반응 혼합물을 65℃로 10 분 더 가열하였다. 실온에서 냉각시, 반응 혼합물을 1 M HCl로 산성화하고, Et₂O(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.278 g, 63%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 4.09 (dist d of t, J _HF = 28 Hz, J _HH = 3.0 Hz, 2H), 4.59 (dist d of t, J _HF = 47 Hz, J _HH = 3.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 67.06 (d, J _CF = 19.5 Hz), 81.64 (d, J _CF = 170 Hz), 113.94, 123.73, 131.73, 161.82, 168.08.

사용된 반응 조건은 방향족 알데히드에서 방향족 산으로의 산화에 대하여 문헌(Cong et al.)에 기재된 방법에 기초하였다.

벤조티아졸 화합물

비플루오르화 메톡시 -아미드

분류 번호: SKT01-13

상기 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 3.15 (s, 3H), 6.34 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.26, 103.91, 115.21, 119.54, 122.79, 123.72, 127.17, 128.52, 128.87, 130.26, 132.52, 133.38, 135.61, 140.78, 146.08, 147.91, 157.09, 163.98, 164.10 (분할 카르보닐).

3-니트로-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01-23

무수 피리딘(15 ㎖) 중의 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.25 g, 0.98 mmol)과 3-니트로벤조일 클로라이드(0.20 g, 1.07 mmol)를 사용하여 상기 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.38 g, 96%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 3.22 (s, 3H), 6.41 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (br s, 1H), 10.01 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.31, 103.89, 115.24, 120.38, 122.37, 122.82, 125.69, 127.07, 128.70, 129.31, 133.92, 135.69, 135.92, 140.74, 147.52, 147.97, 157.15, 163.19, 164.13.

4-니트로-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01-9

무수 피리딘(15 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.30 g, 1.17 mmol)과 4-니트로벤조일 클로라이드(0.24 g, 1.29 mmol)를 사용하여 상기 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 1,2-디클로로에탄으로부터의 재결정 후 표제 화합물(0.369 g, 78%)을 미세한 황색 침상물로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 3.15 (s, 3H), 6.34 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.92, (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.25, 103.89, 115.23, 120.26, 122.79, 122.90, 127.01, 128.64, 128.87, 135.63, 140.02, 140.69, 147.91, 148.90, 157.09, 163.59, 163.99.

분류 번호: SKT01-99

상기 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 3.31 (s, 3H), 6.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.51 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.39, 103.92, 115.149, 115.211, 115.47, 116.55, 120.23, 122.85, 127.10, 128.07, 128.58, 132.07, 135.74, 141.50, 148.13, 149.21, 157.15, 164.57, 168.03.

3-아미노-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01-41

EtOH(20 ㎖) 중의 3-니트로-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.33 g, 0.81 mmol)와 염화주석(II) 이수화물(1.47 g, 6.51 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.24 g, 79%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.79 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.31 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.32, 103.89, 113.42, 115.19, 115.85, 117.31, 119.95, 122.79, 127.06, 128.00, 128.56, 135.64, 141.51, 147.33, 147.46, 148.02, 157.09, 164.41, 166.56.

4-아미노-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01 -21

EtOH(5 ㎖) 중의 4-니트로-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.31 g, 0.765 mmol)와 염화주석(II) 이수화물(1.38 g, 6.12 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.212 g, 74%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.84 (s, 3H), 5.84 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dist d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (dist d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.06 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 55.18, 103.94, 112.45, 115.07, 119.65, 120.99, 122.59, 126.84, 127.26, 129.14, 135.44, 141.93, 147.85, 151.57, 156.90, 164.23, 165.36.

분류 번호: SKT01 -103

아민화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.84 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 12.57 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 45.60, 55.84, 104.20, 115.54, 120.00, 120.55, 123.47, 125.32, 127.40, 128.17, 129.12, 131.75, 132.74, 135.31, 141.11, 148.78, 152.21, 157.63, 164.27, 165.28.

아닐린 화합물의 디메틸화는 문헌(Ono et al.)에 기재되어 있다.

3-디메틸아미노-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01 -63

AcOH(2 ㎖) 중의 시아노붕수소화나트륨(67 mg, 1.06 mmol), 3-아미노-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(80 mg, 0.213 mmol) 및 파라포름알데히드(64 mg, 2.13 mmol)를 사용하여 아민화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, EtOH로부터의 재결정화 후 표제 화합물(53 mg, 62%)을 무색 페이스트로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.02 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (dist d, J = 8.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 40.68, 55.85, 104.20, 111.55, 114.14, 115.61, 115.96, 120.01, 123.53, 128.14, 129.46, 129.67, 135.61, 136.33, 140.25, 148.70, 150.61, 157.69, 166.48 (1 불명).

4-디메틸아미노-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01 -61

AcOH(2 ㎖) 중의 시아노붕수소화나트륨(67 mg, 1.06 mmol), 4-아미노-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(80 mg, 0.213 mmol) 및 파라포름알데히드(64 mg, 2.13 mmol)를 사용하여 아민화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, EtOH로부터의 재결정화 후 표제 화합물(49 mg, 57%)을 무색 침상물로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 2.19 (s, 6H), 3.02 (s, 3H), 5.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (m, 4H), 9.21 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 39.41, 55.17, 103.95, 110.16, 115.09, 119.68, 120.50, 122.57, 126.82, 127.27, 128.94, 135.41, 141.85, 147.82, 151.99, 156.88, 164.18, 165.22.

4- 아세톡시 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01 -155

무수 피리딘(10 ㎖) 중의 2-(4-니트로페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.25 g, 0.976 mmol)과 4-아세톡시벤조일 클로라이드(0.22 g, 1.07 mmol)를 사용하여 상기 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.385 g, 94%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 1.55 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 6.30 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.66 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 20.56, 55.22, 103.91, 115.15, 119.96, 121.17, 122.69, 126.95, 128.10, 128.89, 132.01, 135.55, 141.20, 147.88, 152.66, 157.01, 164.07, 164.79, 168.19.

4-히드록시-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01 -161

MeOH(15 ㎖) 및 물(7 ㎖) 중의 4-아세톡시-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.31 g, 0.74 mmol) 및 Na₂CO₃(0.24 g, 2.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물(25 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 1 M HCl로 산성화하였으며, 침전물을 여과 수집하였다. 플래쉬 크로마토그래피(3:1 DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.22 g, 78%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.84 (s, 3H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.86-7.94 (m, 3H), 7.94-8.01 (m, 4H), 10.16 (s, 1H), 10.27 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSOd₆) δ 55.18, 103.91, 114.53, 115.10, 119.82, 122.62, 124.88, 126.87, 127.62, 129.39, 135.49, 141.62, 147.85, 156.93, 160.44, 164.17, 165.21.

4-아세톡시-3-니트로-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드

분류 번호: SKT04-87

4-아세톡시-3-니트로벤조산(0.44 g, 1.95 mmol) 및 염화티오닐(5 ㎖)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 디이소프로필에틸아민(0.302 g, 2.34 mmol)을 함유하는 무수 THF(25 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.50 g, 1.95 mmol)을 사용하여 상기 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.728 g, 86%)을 황갈색-무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.38 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 0.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.40 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 20.44, 55.39, 103.91, 115.32, 120.43, 122.91, 125.02, 127.20, 128.84, 133.17, 134.29, 135.78, 140.72, 140.95, 145.60, 148.03, 157.24, 162.66, 164.31, 167.69 (1 불명).

4-히드록시-3-니트로-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT04-89

MeOH(10 ㎖) 중의 4-아세톡시-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.20 g, 0.464 mmol) 및 수산화칼륨(0.081 g, 1.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 M HCl로 산성화하고, EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(3:2 헥산/THF)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.052 g, 29%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.84 (s, 3H), 7.12 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.84 (br s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.28, 103.88, 115.21, 119.15, 120.23, 122.77, 124.95, 125.49, 127.01, 128.33, 134.85, 134.94, 135.63, 141.03, 147.94, 155.36, 157.09, 163.06, 164.20.

플루오르화 메톡시 -아미드

2- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK2033-50

무수 피리딘(7.5 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.06 g, 0.23 mmol)과 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(0.054 g, 0.26 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.093 g, 93%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.85 (s, 3H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d,, J = 8.2 Hz, 2H),, 10.87 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 56.19, 105.32, 116.29, 120.33, 123.66, 124.23 (q, J _CF = 274 Hz), 126.30 (q, J _CF = 31.1 Hz), 126.86 (q, J _CF = 4.6 Hz), 128.12, 128.96, 129.02, 130.71, 133.15, 136.32, 141.68, 148.53, 157.85, 164.71, 166.29 (1 불명).

3- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK2033-49

무수 피리딘(7.5 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.06 g, 0.23 mmol)과 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(0.054 g, 0.26 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.085 g, 85%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.84 (s, 3H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97-7.99 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.73 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 56.18, 105.32, 116.29, 121.09, 123.64, 124.42 (q, J _CF = 272.5 Hz), 124.81 (q, J _CF = 3.9 Hz), 127.99, 128.79, 128.99, 129.66 (q, J _CF = 32.7 Hz), 130.23, 132.42, 135.98, 136.32, 141.72, 148.53, 157.85, 164.73, 164.75.

4- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK2033-47

무수 피리딘(8 ㎖) 중의 4-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.06 g, 0.23 mmol)과 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(38 ㎕, 0.054 g, 0.26 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.093 g, 93%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.85 (s, 3H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.85-7.97 (m, 3H), 7.97-8.07 (m, 4H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 10.75 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 56.20, 105.33, 114.06, 116.31, 121.04, 123.65, 124.35 (q, J _CF = 272.4 Hz), 125.91 (q, J _CF = 3.9 Hz), 127.98, 128.79, 129.01, 129.17, 131.99 (q, J _CF = 31.9 Hz), 136.32, 141.69, 148.51, 157.85, 164.75.

3- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-4-( 메톡시 )벤즈아미드

분류 번호: SKT04-155

무수 피리딘(15 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.5 g, 1.95 mmol)과 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(0.47 g, 1.95 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.77 g, 87%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.79 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.5 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.46, 56.01, 103.94, 111.47, 115.33, 117.49 (q, J _CF = 31.2 Hz), 120.40, 122.93, 123.12 (q, J _CF = 273 Hz), 126.27, 126.87 (q, J _CF = 3.9 Hz), 127.23, 128.49, 133.62, 135.81, 141.25, 148.10, 157.27, 159.55, 164.24, 164.62.

2- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-4-( 메톡시 ) 벤즈아미드

분류 번호: SKT05 -7

4-메톡시-2-트리플루오로메틸벤조산(0.50 g, 2.27 mmol) 및 염화티오닐(9 ㎖)의 교반 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(15 ㎖) 중의 미정제 4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드와 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.58 g, 2.27 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 아세트산으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.478 g, 46%)을 담황색 침상물로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.64-7.77 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.81 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.35, 55.45, 103.91, 112.08 (q, J _CF = 4.9 Hz), 115.26, 116.02, 119.65, 122.85, 122.99 (q, J _CF = 274 Hz), 127.20, 128.04, 128.40 (q, J _CF = 32 Hz), 128.45, 130.13, 135.71, 141.08, 148.02, 157.16, 159.91, 164.32, 165.64.

2- 메톡시 -N-[4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-5-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드

분류 번호: SKT05 -9

2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산(0.50 g, 2.12 mmol) 및 염화티오닐(9 ㎖)의 교반 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(15 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.54 g, 2.12 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 디옥산으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.607 g, 60%)을 담황색 결정으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.85 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.55 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.82, 56.91, 104.14, 112.80, 115.63, 120.40, 120.52 (q, J _CF = 258 Hz), 122.77, 123.52, 125.33, 126.14, 128.10, 129.73, 136.33, 140.11, 143.38, 148.69, 155.50, 157.69, 161.73, 165.00.

N-[3- 트리플루오로메틸 -4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-4-( 메톡시 )벤즈아미드

분류 번호: SKT04 -173

무수 피리딘(5 ㎖) 중의 2-(4-아미노-2-트리플루오로메틸페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.10 g, 0.31 mmol)과 4-메톡시벤조일 클로라이드(0.053 g, 0.31 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 아세트산으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.12 g, 85%)을 크림색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.56, 55.88, 103.61, 114.15, 116.00, 118.11 (q, J _CF = 4.9 Hz), 122.45, 123.32 (q, J _CF = 274 Hz), 124.22, 126.14, 127.94, 129.15, 129.69 (q, J _CF = 31 Hz), 133.36, 137.63, 139.84, 147.92, 157.99, 161.81, 162.95, 165.49.

2- 메톡시 -N-[3- 메톡시 -4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-5-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드

분류 번호: SKT05 -33

2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조산(0.248 g, 1.05 mmol) 및 염화티오닐(4 ㎖)의 교반 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(8 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 3-메톡시-4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아닐린(0.30 g, 1.05 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 아세트산으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.389 g, 73%)을 거의 무색인 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.79 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.79 (2 x C), 56.89, 103.46, 103.63, 112.26, 112.80, 115.41, 118.37, 120.51 (q, J _CF = 258 Hz), 122.68, 123.00, 125.21, 126.20, 129.23, 137.29, 141.02, 143.34, 146.78, 155.52, 157.21, 157.72, 160.59, 161.85.

2- 트리플루오로메틸 -N-[3- 메톡시 -4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-4-(메 톡시 ) 벤즈아미드

분류 번호: SKT05 -31

4-메톡시-2-트리플루오로메틸벤조산(0.23 g, 1.05 mmol) 및 염화티오닐(4 ㎖)의 교반 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(8 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 3-메톡시-4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아닐린(0.30 g, 1.05 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 아세트산으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.398 g, 78%)을 매우 옅은 황색의 솜털 같은 결정으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 3.49 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.49 (2 x C), 55.57, 102.90, 103.22, 112.10, 112.28 (q, J _CF = 5 Hz), 115.19, 116.06, 117.32, 122.55, 123.14 (q, J _CF = 274 Hz), 128.19, 128.76 (q, J _CF = 32 Hz), 128.84, 130.29, 136.76, 142.15, 146.17, 156.90, 157.13, 160.13, 160.25, 166.00.

2- 트리플루오로메틸 -N-[2- 메톡시 -4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-4-(메 톡시 ) 벤즈아미드

분류 번호: SKT05 -21

4-메톡시-2-트리플루오로메틸벤조산(0.15 g, 0.69 mmol) 및 염화티오닐(4 ㎖)의 교반 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(5 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 3-메톡시-4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아닐린(0.20 g, 0.69 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.13 g, 38%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.40, 55.46, 55.74, 103.92, 108.01, 112.32 (q, J _CF = 3.9 Hz), 115.23, 116.33, 119.81, 120.16, 122.88, 122.97 (q, J _CF = 273 Hz), 127.40, 128.14 (q, J _CF = 32 Hz), 129.23, 129.37, 130.21, 135.75, 147.79, 148.81, 157.24, 160.13, 164.34, 165.31.

3-트리플루오로메틸-N-[2-메톡시-4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]-4-(메톡시)벤즈아미드

분류 번호: SKT04-175

무수 피리딘(5 ㎖) 중의 2-(4-아미노-3-메톡시페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.13 g, 0.45 mmol)과 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(0.11 g, 0.45 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 아세트산으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.18 g, 79%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.88 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.83, 56.32 (2 x C), 104.17, 107.96, 111.98, 115.69, 119.05 (q, J _CF = 32 Hz), 119.56, 121.16, 123.12 (q, J _CF = 273 Hz), 123.44, 126.55 (q, J _CF = 4.9 Hz), 126.68, 129.37, 129.88, 132.55, 136.33, 148.30, 148.45, 157.75, 160.25, 163.62, 165.30.

4-니트로-3- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT02-103

클로로포름(5 ㎖) 중의 4-니트로-3-트리플루오로메틸벤조산(0.46 g, 1.95 mmol) 및 염화티오닐(0.46 g, 1.95 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(25 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.50 g, 1.95 mmol)을 사용하여 상기 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.84 g, 91%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.85 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.94 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 56.23, 105.42, 116.26, 121.24, 121.88 (q, J _CF = 33.5 Hz), 122.37 (q, J _CF = 274 Hz), 123.67, 126.13, 127.86 (q, J _CF = 5.4 Hz), 127.99, 129.45, 134.37, 136.39, 139.16, 141.28, 148.60, 149.24, 157.95, 163.12, 164.64.

4-니트로-3- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6-(2- 디메틸아미노에톡시 ) 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT03-171

0℃ 무수 THF(5 ㎖) 중의 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-[4-(6-히드록시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.05 g, 0.109 mmol), 트리페닐포스핀(0.043 g, 0.163 mmol) 및 N,N-디메틸에탄올아민(0.015 g, 0.163 mmol)의 교반 혼합물에 DIAD(0.033 g, 0.163 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 밤새도록 실온으로 승온하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc, 이어서 3:1 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.029 g, 50%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.50 (s, 6H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).

N-[4-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-3-{2-(디메틸아미노) 에톡시 } 페닐 ]-4- 플루오로 -3-니 트로벤즈아미 드

분류 번호: SKT04-163

4-니트로-3-트리플루오로메틸벤조산(0.030 g, 0.128 mmol) 및 염화티오닐(1.5 ㎖)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(5 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 4-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]아닐린(0.040 g, 0.128 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(12:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.045 g, 66%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

IR 3437, 3058, 2951, 2831, 2784, 1681, 1602, 1540, 1460, 1429, 1359, 1320, 1253, 1184, 1145, 1047, 967, 923, 856, 760, 731 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.39 (s, 6H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H).

4-니트로-2- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01-137

클로로포름(5 ㎖) 중의 4-니트로-2-트리플루오로메틸벤조산(0.50 g, 2.13 mmol) 및 염화티오닐(0.46 g, 3.83 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(20 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.54 g, 2.13 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.84 g, 83%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.90 (s, 3H), 7.09 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.51 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.54, 103.97, 115.46, 120.13, 121.58, 122.23 (q, J _CF = 274 Hz), 123.11, 126.62, 127.52, 128.71 (q, J _CF = 33 Hz), 129.42, 130.24, 135.97, 140.32, 141.31, 147.61, 148.20, 157.43, 163.86, 164.40.

4-아미노-3- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01-157

EtOH(7 ㎖) 중의 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.35 g, 0.74 mmol)와 염화주석(II) 이수화물(1.33 g, 5.91 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(3:2 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.24 g, 73%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

IR 3385, 3328, 3069, 2939, 2837, 1661, 1607, 1523, 1488, 1463, 1437, 1407, 1314, 1264, 1225, 1173, 1137, 1056, 1027, 968, 829 cm^{-1. 1}H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆) δ 3.94 (s, 3H), 5.88 (br s, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 5H), 8.16 (s, 1H), 9.72 (s, 1H).

4-아미노-2- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01 -149

EtOH(8 ㎖) 중의 4-니트로-2-트리플루오로메틸-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.50 g, 1.05 mmol)와 염화주석(II) 이수화물(1.90 g, 8.40 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.32 g, 69%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

IR 3365-3050 (br), 3446, 3261, 3007, 2966, 2936, 2831, 1660, 1631, 1607, 1530, 1490, 1464, 1406, 1325, 1266, 1225, 1168, 1122, 1045, 1024, 969, 831 cm^{-1. 1}H NMR (250 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.83 (s, 3H), 5.62 (br s, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79-7.92 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 10.36 (s, 1H).

4-디메틸아미노-3- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT02 -31

AcOH(3 ㎖) 중의 시아노붕수소화나트륨(71 mg, 1.13 mmol), 4-아미노-3-트리플루오로메틸-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(100 mg, 0.226 mmol) 및 파라포름알데히드(68 mg, 2.26 mmol)를 사용하여 아민화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(54 mg, 51%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.91 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91-7.96 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 44.44, 55.84, 104.20, 115.66, 120.26, 120.41, 121.51 (q, J _CF = 30.3 Hz), 123.50, 124.08 (q, J _CF = 273.4 Hz), 126.37, 127.74 (q, J _CF = 5.9 Hz), 128.11, 129.77, 131.22, 136.33, 140.05, 148.61, 155.33, 157.72, 164.40, 164.97.

4-디메틸아미노-2- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01 -159

AcOH(3 ㎖) 중의 시아노붕수소화나트륨(66 mg, 1.05 mmol), 4-아미노-2-트리플루오로메틸-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(100 mg, 0.226 mmol) 및 파라포름알데히드(63 mg, 2.11 mmol)를 사용하여 아민화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(39 mg, 37%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.97 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.57 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 40.24, 56.25, 105.49, 109.20 (q, J _CF = 5.4 Hz), 114.41, 116.18, 120.25, 122.91, 123.60, 124.45 (q, J _CF = 274 Hz), 127.99, 128.07 (q, J _CF = 30.4 Hz), 128.58, 130.59, 136.32, 142.29, 148.63, 151.35, 157.89, 164.87, 166.74.

4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT02 -25

클로로포름(5 ㎖) 중의 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산(0.30 g, 1.35 mmol) 및 염화티오닐(0.32 g, 2.72 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(15 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.34 g, 1.35 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.56 g, 91%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.79 (s, 3H), 4.82 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (dist d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.94-7.98 (m, 4H), 10.38 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 56.38 (q, J _CF = 8 Hz), 65.21 (q, J _CF = 34 Hz), 105.50 (q, J _CF = 6 Hz), 115.19, 116.45, 121.12, 123.82, 124.55 (q, J _CF = 278 Hz), 128.09, 128.74, 128.81, 130.50 (q, J _CF= 6 Hz), 136.46, 142.32, 148.69, 158.00, 160.19, 165.10, 165.63.

4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT03 -39

클로로포름(5 ㎖) 중의 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산(0.32 g, 1.39 mmol) 및 염화티오닐(0.33 g, 2.78 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(10 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.36 g, 1.39 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.59 g, 90%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.74-2.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.26 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92-7.99 (m, 6H), 10.33 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSOd₆) δ 33.40 (q, J _CF = 27 Hz), 56.40, 61.85, 105.56, 114.85, 116.44, 121.85, 123.79, 127.34 (q, J _CF = 277 Hz), 127.78, 128.09, 128.65, 130.47, 136.48, 142.48, 148.75, 158.01, 161.34, 165.07, 165.70.

4-(4,4,4- 트리플루오로부톡시 )-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT02 -169

클로로포름(5 ㎖) 중의 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조산(0.20 g, 0.806 mmol) 및 염화티오닐(0.42 g, 3.54 mmol)의 혼합물을 8 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(10 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.206 g, 0.806 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.343 g, 87%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.89-1.96 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.30 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 22.03 (q, J _CF = 6.3 Hz), 29.97 (q, J _CF = 28.05 Hz), 56.24, 66.60, 105.46, 114.66, 116.16, 120.86, 123.58, 127.38, 127.85, 128.05 (q, J _CF = 276.4 Hz), 128.51, 130.21, 136.32, 142.32, 148.63, 157.86, 161.63, 164.89, 165.54.

모노할로 메톡시-아미드

4- 플루오로 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT02-135

클로로포름(5 ㎖) 중의 4-플루오로벤조산(0.20 g, 1.43 mmol) 및 염화티오닐(0.93 g, 7.81 mmol)의 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(15 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.36 g, 1.43 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, EtOAc로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.26 g, 48%)을 무색 침상물로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.85 (s, 3H), 7.12 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00-8.10 (m, 2H), 10.55 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.22, 103.89, 114.73 (d, J _CF = 21.5 Hz), 115.16, 120.01, 122.68, 126.93, 128.10, 130.03 (d, J _CF = 8.8 Hz), 130.67 (d, J _CF = 2.9 Hz), 135.53, 141.16, 147.86, 156.99, 163.97 (d, J _CF = 251 Hz), 164.06, 164.38.

6- 플루오로 -N-(4-[6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]피리딘-3- 카르복시아미드

분류 번호: SKT04-137

6-플루오로니코틴산(0.125 g, 0.647 mmol) 및 염화티오닐(3 ㎖)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 디이소프로필에틸아민(0.10 g, 0.776 mmol)을 함유하는 무수 THF(5 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.166 g, 0.647 mmol)을 사용하여 상기 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 디옥산으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.195 g, 79%)을 무색 결정으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.80, (s, 3H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 8.47 (dt, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 10.67 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 56.40, 105.52, 110.22 (d, J _CF = 37 Hz), 116.51, 121.14, 123.85, 128.20, 129.20, 129.77 (d, J _CF = 3.8 Hz), 136.51, 141.79, 142.72 (d, J _CF = 9.2 Hz), 148.58 (d, J _CF = 16.8 Hz), 148.69, 158.04, 163.79, 164.90, 165.04 (d, J _CF = 241 Hz).

6- 클로로 -N-(4-[6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]피리딘-3- 카르복시아미드

분류 번호: SKT04-111

디이소프로필에틸아민(0.45 g, 3.52 mmol)을 함유하는 무수 THF(20 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.75 g, 2.93 mmol)과 6-클로로니코틴오일 클로라이드(0.515 g, 2.93 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 디옥산으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.784 g, 68%)을 작은 무색 결정으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.73 (s, 3H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.77, (d, J = 1.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.22, 103.86, 115.21, 120.16, 122.76, 123.53, 127.00, 128.55, 129.14, 135.58, 138.39, 140.63, 147.86, 148.97, 153.08, 157.05, 162.68, 163.95.

6- 브로모 -N-(4-[6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]피리딘-3- 카르복시아미드

분류 번호: SKT05-63

무수 THF(5 ㎖) 중의 6-브로모니코틴산(0.16 g, 0.78 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.13 g, 0.78 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.2 g, 0.78 mmol)을 2 분에 걸쳐서 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속한 다음, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Et₂O(30 ㎖)로 희석하고, 침전물을 여과 수집하였으며, Et₂O(50 ㎖)로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(0.101 g, 29%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.86 (s, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.78 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.17, 103.91, 115.18, 120.07, 122.69, 126.95, 127.32, 128.44, 129.42, 135.50, 138.02, 140.60, 144.14, 147.79, 149.31, 156.98, 162.71, 163.81.

사용된 반응 조건은 CDI를 사용하는 6-브로모니코킨산과 N-메틸피페라진의 커플링에 대하여 문헌(Boschelli et al.)에 기재된 방법에 기초하였다.

4- 플루오로 -3-니트로-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT03-99

클로로포름(5 ㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로벤조산(0.36 g, 1.95 mmol) 및 염화티오닐(0.93 g, 7.81 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 THF(20 ㎖) 중의 미정제 산 염화물, 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.50 g, 1.95 mmol) 및 후니히 염기(0.28 g, 2.15 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.49 g, 59%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.80 (s, 3H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 11.3, 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.72 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H) ; ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 56.38, 105.52, 116.48, 119.54 (d, J _CF = 21 Hz), 121.30, 123.84, 126.53, 128.16, 129.33, 132.02 (d, J _CF = 3.8 Hz), 136.42, 136.53, 137.31 (d, J _CF = 8 Hz), 141.69, 148.72, 157.13 (d, J _CF = 267 Hz), 158.06, 163.27, 164.87.

N-[4-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-3- 메톡시페닐 ]-4- 플루오로 -3- 니트로벤즈아미드

분류 번호: SKT04-127

4-플루오로-3-니트로벤조산(0.062 g, 0.336 mmol) 및 염화티오닐(5 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 THF(5 ㎖) 중의 미정제 산 염화물, 2-(4-아미노-2-메톡시페닐)벤조티아졸(0.086 g, 0.336 mmol) 및 후니히 염기(0.052 g, 0.403 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.105 g, 74%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.02 (s, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 9.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.368.39 (m, 1H), 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 10.77 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 61.14, 108.85, 117.97, 122.11, 124.08 (d, J _CF = 19.4 Hz), 126.89 (d, J _CF = 10.9 Hz), 127.32 (d, J _CF = 8.5 Hz), 129.80, 131.03, 131.35, 134.28, 136.44 (d, J _CF = 3.9 Hz), 140.29, 141.05, 141.82 (d, J _CF = 7.8 Hz), 147.69, 156.79, 161.72 (d, J _CF = 267 Hz), 162.43, 167.07, 167.86.

N-[4-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-3-[2-{2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 } 에톡시 ] 페닐 ]-4-플 루오 로-3- 니트로벤즈아미드

분류 번호: SKT04-143

4-플루오로-3-니트로벤조산(0.048 g, 0.257 mmol) 및 염화티오닐(2 ㎖)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 THF(5 ㎖) 중의 미정제 산 염화물, 4-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-{2-(2-메톡시에톡시)에톡시}에톡시]아닐린(0.10 g, 0.257 mmol) 및 후니히 염기(0.040 g, 0.308 mmol)을 사용하여 상기 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc) 후 표제 화합물(0.140 g, 98%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.22 (s, 3H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.62-3.64 (m, 2H), 3.733.76 (m, 2H), 4.04-4.06 (m, 2H), 4.42-4.44 (m, 2H), 7.45 (dt, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz 1H), 7.82 (dd, J = 10.9, 9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), ; ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 58.44, 68.87, 69.15, 70.07, 70.35, 70.48, 71.69, 104.85, 113.38, 117.62, 119.39 (d, J _CF = 21 Hz), 122.05, 122.59, 125.07, 126.28, 126.58, 129.63, 131.72 (d, J _CF = 3.9 Hz), 135.76, 136.26 (d, J _CF = 10 Hz), 137.10 (d, J _CF = 7.7 Hz), 142.82, 152.02, 156.93, 156.98 (d, J _CF = 267 Hz), 162.49, 163.14.

4- 클로로 -3-니트로-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT03 -93

무수 THF(20 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.50 g, 1.95 mmol), 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드(0.43 g, 1.95 mmol) 및 후니히 염기(0.28 g, 2.15 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.83 g, 97%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.79 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00, dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.14, 103.92, 115.21, 120.13, 122.57, 124.50, 126.90, 128.28, 131.34, 132.44, 133.98, 135.38, 140.57, 146.87, 147.47, 156.96, 161.95, 163.84 (1 불명).

4- 브로모 -3-니트로-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT04 -33

4-브로모-3-니트로벤조산(0.24 g, 0.976 mmol) 및 염화티오닐(5 ㎖)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 THF(10 ㎖) 중의 미정제 산 염화물, 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.25 g, 0.976 mmol) 및 후니히 염기(0.151 g, 1.17 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 DMF로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.368 g, 78%)을 작은 황색 결정으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.85 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.39, 103.89, 115.32, 117.01, 120.44, 122.91, 124.53, 127.18, 128.92, 132.46, 134.71, 134.85, 135.77, 140.58, 148.03, 149.15, 157.24, 162.35, 164.24.

4- 요오도 -3-니트로-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT04 -29

4-요오도-3-니트로벤조산(0.286 g, 0.976 mmol) 및 염화티오닐(5 ㎖)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 THF(10 ㎖) 중의 미정제 산 염화물, 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.25 g, 0.976 mmol) 및 후니히 염기(0.151 g, 1.17 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.403 g, 78%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.85 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.78 (s,1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.29, 91.17, 103.88, 115.26, 120.33, 122.82, 123.86, 127.06, 128.73, 132.15, 135.35, 135.67, 140.58, 141.37, 147.94, 152.64, 157.13, 162.50, 164.06.

4-디메틸아미노-3-니트로-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT03 -141

DMSO(4 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.10 g, 0.237 mmol), 디메틸아민 염산염(0.039 g, 0.474 mmol) 및 탄산칼륨(0.085 g, 0.616 mmol)의 혼합물을 3 일 동안 교반 및 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 ㎖)을 가하였으며, 생성된 침전물을 여과 수집하였다. 플래쉬 크로마토그래피(2:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.029 g, 27%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.94 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), .7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 41.68, 55.31, 103.86, 115.19, 116.56, 120.12, 121.93, 122.77, 126.50, 127.03, 128.13, 132.44, 135.66, 136.31, 141.29, 147.15, 148.00, 157.09, 163.47, 164.34.

사용된 반응 조건은 DMSO 중에서 친핵성 치환에 의한 디메틸아미노기의 도입에 대하여 문헌(Ermert et al.)에 기재된 방법에 기초하였다.

3,4- 디니트로 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT03 -137

클로로포름(5 ㎖) 중의 3,4-디니트로벤조산(0.21 g, 0.976 mmol) 및 염화티오닐(1 ㎖)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 디이소프로필에틸아민(0.14 g, 1.07 mmol)을 함유하는 무수 THF(20 ㎖) 중의 미정제 산 염화물, 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.25 g, 0.976 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc, 이어서 (1:1) EtOAc/MeOH) 후 표제 화합물(0.334 g, 76%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.86 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 11.08 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.18, 103.88, 115.21, 120.32, 122.74, 124.45, 125.21, 126.96, 128.83, 133.42, 135.55, 139.06, 140.25, 141.50, 143.19, 147.79, 157.02, 161.18, 163.75.

4-(2- 플루오로에톡시 )-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT03 -75

클로로포름(5 ㎖) 중의 4-(2-플루오로에톡시)벤조산(0.20 g, 1.11 mmol) 및 염화티오닐(0.53 g, 4.44 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(10 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.28 g, 1.11 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.34 g, 72%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.80 (s, 3H), 4.29 (dist d of t, J _HF = 30 Hz, J _HH = 3.7 Hz, 2H), 4.73 (dist d of t, J _HF = 48 Hz, J _HH = 3.7 Hz, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91-7.98 (m, 6H), 10.33 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSOd₆) δ 56.40, 67.97 (d, J _CF = 19 Hz), 82.70 (d, J _CF = 167 Hz), 105.56, 114.86, 116.44, 121.04, 123.79, 127.63, 128.09, 128.64, 130.47, 136.47, 142.48, 148.73, 158.01, 161.65, 165.08, 165.75; LRMS (ESI-) 421 (M⁺-H, 100%).

4-(2- 히드록시에톡시 )-N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT03 -33

4-히드록시-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.20 g, 0.53 mmol), 클로로에탄올(0.064 g, 0.80 mmol) 및 탄산칼륨(0.26 g, 1.86 mmol)의 혼합물을 100℃로 무수 DMF(10 ㎖) 중에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 물(30 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(7 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(80 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(0.17 g, 76%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.70 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 6H), 10.33 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 56.40, 60.11, 70.48, 105.56, 114.78, 116.42, 121.00, 123.78, 127.18, 128.06, 128.59, 130.43, 136.47, 142.56, 148.75, 158.00, 162.25, 165.09, 165.79.

사용된 반응 조건은 페놀계 화합물과 클로로알코올의 반응에 대하여 문헌(Zhang et al.)에 기재된 방법에 기초하였다.

4-디메틸아미노-N-[4-(6-(2-히드록시에톡시)벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드

분류 번호: SKT03-19

(4-디메틸아미노-N-[4-(6-히드록시메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.20 g, 0.51 mmol), 클로로에탄올(0.05 g, 0.62 mmol) 및 탄산칼륨(0.23 g, 1.63 mmol)의 혼합물을 100℃로 무수 DMF(10 ㎖) 중에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 물(30 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(7 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(80 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(0.117 g, 53%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.96 (s, 6H), 3.71 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.86 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.93 (m, 4H), 10.08 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 39.50, 59.55, 69.79, 104.70, 110.21, 115.58, 119.77, 120.55, 122.60, 126.89, 127.40, 128.98, 135.44, 141.85, 147.88, 152.04, 156.39, 164.32, 165.39.

4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT05-37

4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산(0.32 g, 1.56 mmol) 및 염화티오닐(5 ㎖)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(12 ㎖) 중의 미정제 산 염화물과 2-(4-아미노페닐)-6-메톡시벤조티아졸(0.40 g, 1.56 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, AcOH로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.502 g, 72%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.84 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.30-8.43 (m, 1H), 10.71 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 56.22, 105.42, 116.21, 117.13 (d of q, J _CF = 32.7, 13.3 Hz), 117.99 (d, J _CF = 21.0 Hz), 121.14, 122.84 (q, J _CF = 272.5 Hz), 123.63, 127.54 (d of q, J _CF = 4.6, 1.5 Hz), 127.92, 129.14, 131.97 (d, J _CF = 3.8 Hz), 135.58 (d, J _CF = 10.1 Hz), 136.37, 141.60, 148.61, 157.92, 161.19 (d of q, J _CF = 258.5, 1.6 Hz), 163.74, 164.71.

비플루오르화 히드록시-아미드

2-아미노-N-[4-(6- 히드록시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01 -101

무수 DCM(3 ㎖) 중의 2-아미노-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(50 mg, 0.13 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 0.67 ㎖, 0.67 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(6:1 Et₂O/헥산) 후 표제 화합물(31 mg, 64%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.42 (br s, 2H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.89 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 107.25, 115.16, 115.31, 116.46, 116.91, 120.96, 123.65, 127.69, 128.50, 129.29, 132.85, 136.26, 142.13, 147.69, 150.38, 156.04, 163.75, 168.48.

3-아미노-N-[4-(6- 히드록시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01-77

무수 DCM(3 ㎖) 중의 3-아미노-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(50 mg, 0.13 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 0.67 ㎖, 0.67 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc, 이어서 EtOAc) 후 표제 화합물(29 mg, 60%)을 담갈색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 5.37 (s, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07-7.20 (m, 3H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 4H), 9.92 (s, 1H), 10.37 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, DMSO-d₆) δ 106.80, 112.92, 114.87, 116.04, 117.19, 135.65, 123.21, 147.20, 155.60, 128.88, 163.35, 166.72, 141.71, 147.20, 148.85, 155.60, 163.35, 166.72

분류 번호: SKT01-57

무수 DCM(3 ㎖) 중의 4-아미노-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(50 mg, 0.13 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 0.67 ㎖, 0.67 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc, 이어서 EtOAc) 후 표제 화합물(27 mg, 56%)을 황갈색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 5.84 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (br s, 4H), 9,90 (vbr s, 1H), 10.05 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 106.17, 112.65, 115.54, 119.82, 121.00, 122.60, 126.79, 127.48, 129.15, 135.38, 141.64, 146.88, 151.51, 155.11, 163.30, 165.56.

2-디메틸아미노-N-[4-(6- 히드록시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01-111

무수 DCM(3 ㎖) 중의 2-디메틸아미노-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(40 mg, 0.09 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 0.5 ㎖, 0.5 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(4:1 헥산/EtOAc, 이어서 EtOAc) 후 표제 화합물(23 mg, 59%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.82 (s, 6H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 -7.85 (m, 3H), 7.85-7.95 (m, 2H), 9.69 (s, 1H), 11.81 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 44.88, 107.08, 116.46, 119.91, 120.32, 123.21, 123.58, 127.73, 127.98, 129.00, 130.88, 132.48, 136.35, 141.74, 147.85, 152.12, 156.14, 163.74, 165.87.

4-디메틸아미노-N-[4-(6- 히드록시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT02-177

무수 DCM(50 ㎖) 중의 4-디메틸아미노-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.50 g, 1.24 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 6.2 ㎖, 6.2 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(4:1 DCM/EtOAc, 이어서 EtOAc) 후 표제 화합물(0.45 g, 93%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.00 (s, 6H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92-8.02 (m, 5H), 10.07 (s, 1H), 10.24 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 40.59, 107.23, 111.20, 116.50, 120.68, 121.07, 123.51, 127.61, 128.10, 129.87, 136.11, 142.63, 147.57, 152.98, 156.21, 163.68, 165.85

플루오르화 히드록시-아미드

4-니트로-3- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 히드록시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT03-7

무수 DCM(10 ㎖) 중의 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.10 g, 0.21 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 1.1 ㎖, 1.1 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(3:1 EtOAc/헥산) 후 표제 화합물(0.07 g, 71%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.93 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.86 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 107.46, 116.74, 121.20, 121.35, 122.01 (q, J = 33 Hz), 123.92, 126.44, 128.09, 129.69, 134.65, 136.52, 139.39, 141.32, 147.82, 149.38, 156.33, 163.41, 163.66 (1 불명).

4-아미노-3- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 히드록시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT02 -45

무수 DCM(10 ㎖) 중의 4-아미노-3-트리플루오로메틸-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.30 g, 0.68 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 5.42 ㎖, 5.42 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(3:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.064 g, 22%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

IR 3610-2880 (br), 3378, 3259, 1650, 1611, 1525, 1502, 1486, 1456, 1439, 1406, 1318, 1277, 1243, 1181, 1144, 1110, 1051, 974, 907, 832 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d₆) δ 5.85 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98-8.08 (m, 5H), 8.16 (s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H);.

4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-N-[4-(6- 히드록시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT02 -149

무수 DCM(15 ㎖) 중의 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.20 g, 0.437 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 2.18 ㎖, 2.18 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(3:1 EtOAc/헥산) 후 표제 화합물(0.174 g, 89%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 4.90 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95-8.04 (m, 6H), 9.86 (s, 1H), 10.42 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 64.81 (q, J _CF = 35 Hz), 106.24, 113.94, 115.63, 120.10, 122.74, 123.07 (q, J _CF = 278 Hz), 126.95, 128.30, 128.36, 129.62, 135.63, 141.19, 147.12, 155.28, 159.27, 163.28, 164.90.

4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )-N-[4-(6- 히드록시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT03 -41

무수 DCM(30 ㎖) 중의 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.30 g, 0.63 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 3.2 ㎖, 3.2 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.103 g, 35%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.74-2.83 (m, 2H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 6H), 9.81 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 33.22 (q, J _CF = 28 Hz), 60.67 (q, J _CF = 3.9 Hz), 106.27, 113.61, 115.63, 120.10, 122.76, 125.73 (q, J _CF = 276 Hz), 126.96, 127.31, 128.27, 129.54, 135.64, 141.26, 147.16, 155.28, 160.36, 163.34, 165.14.

4-(4,4,4- 트리플루오로부톡시 )-N-[4-(6- 히드록시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT02 -171

무수 DCM(10 ㎖) 중의 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.10 g, 0.206 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 1.0 ㎖, 1.0 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(3:1 EtOAc/헥산) 후 표제 화합물(17 mg, 17%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 1.94-2.01 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 2H), 4.13 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91-8.05 (m., 6H), 9.84 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 22.01 (q, J _CF = 3.1 Hz), 29.95 (q, J _CF = 28.0 Hz), 66.60, 107.24, 114.69, 116.53, 120.94, 123.64, 127.34, 127.73, 128.04 (q, J _CF = 276 Hz), 128.68, 130.20, 136.27, 142.06, 147.70, 156.03, 161.63, 163.79, 165.63.

2-히드록시-N-[3-히드록시-4-(6-히드록시-1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-5-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드

분류 번호: SKT05 -39

무수 DCM(12 ㎖) 중의 2-메톡시-N-[3-메톡시-4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(0.30 g, 0.595 mmol) 및 BBr₃(DCM 중의 1.0 M, 1.9 ㎖, 1.9 mmol)을 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다. 추가의 BBr₃(DCM 중의 1.0 M, 1.9 ㎖, 1.9 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(4:2:0.3 헥산/EtOAc/MeOH) 후 표제 화합물(88 mg, 32%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.98 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 11.2-12.2 (br s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 106.96, 108.30, 112.56, 114.88, 116.55, 119.08, 120.39, 120.70 (q, J _CF = 255 Hz), 122.50, 122.91, 126.76, 129.05, 135.54, 140.87, 141.67, 145.45, 155.96, 156.69, 157.00, 162.73, 164.92.

4-플루오로-N-[4-(6-히드록시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드

분류 번호: SKT02-163

무수 DCM(10 ㎖) 중의 4-플루오로-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(100 mg, 0.26 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 1.3 ㎖, 1.3 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(96 mg, 99%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.93 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 9.82 (s, 1H), 10.48 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 106.30, 114.86 (d, J _CF = 22.5 Hz), 115.69, 120.23, 122.80, 127.04, 128.56, 130.12 (d, J _CF = 8.8 Hz), 130.84 (d, J _CF = 1.9 Hz), 135.71, 141.03, 147.18, 155.33, 163.34, 164.21 (d, J _CF = 252 Hz), 164.74.

표제 화합물은 WO 2006/014382에 설명되어 있다.

2- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6-히드록시-1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-4-(히드록시) 벤즈아미드

분류 번호: SKT05-17

무수 DCM(15 ㎖) 중의 2-트리플루오로메틸-N-[4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]-4-(메톡시)벤즈아미드(0.30 g, 0.655 mmol) 및 BBr₃(DCM 중의 1.0 M, 1.4 ㎖, 1.4 mmol)을 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다. 교반을 -78℃에서 1 시간 동안 계속한 다음, 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 승온하였다. 추가 부피의 BBr₃(DCM 중의 1.0 M, 1.4 ㎖, 1.4 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(15:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.175 g, 62%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 6.99 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.60-10.64 (vbr s, 2H), 10.70 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 106.16, 112.96 (q, J _CF = 3.9 Hz), 115.55, 117.77, 119.43, 122.71, 123.04 (q, J _CF = 274 Hz), 126.37, 126.93, 128.04 (q, J _CF = 32 Hz), 128.31, 129.99, 135.52, 140.98, 147.01, 155.25, 158.48, 162.94, 165.78.

2-히드록시-N-[4-(6-히드록시-1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-5-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드의 합성

분류 번호: SKT05-13

무수 DCM(15 ㎖) 중의 (2-메톡시-N-[4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(0.30 g, 0.633 mmol) 및 BBr₃(DCM 중의 1.0 M, 1.4 ㎖, 1.4 mmol)을 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다. 추가 부피의 BBr₃(DCM 중의 1.0 M, 1.4 ㎖, 1.4 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(10:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.255 g, 90%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.93 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.83 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 11.35-12.08 (vbr s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 107.44, 116.73, 119.21, 120.65, 120.85 (q, J _CF = 256 Hz,), 121.39, 122.79, 123.94, 127.10, 128.10, 129.50, 136.50, 140.92, 140.99, 147.82, 156.31, 156.87, 163.69, 165.09.

4-히드록시-N-[4-(6-히드록시-1,3- 벤조티아졸 -2-일)-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT04-179

무수 DCM(5 ㎖) 중의 N-[3-트리플루오로메틸-4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]-4-(메톡시)벤즈아미드(90 mg, 0.196 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 0.413 ㎖, 0.413 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(68 mg, 81%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 106.20, 115.32, 116.22, 118.31 (q, J _CF = 2.9 Hz), 122.54, 123.54 (q, J _CF = 274 Hz), 123.83, 125.41, 126.98, 128.87 (q, J _CF = 31 Hz), 129.87, 132.86, 137.44, 141.06, 147.06, 155.69, 161.01, 161.17, 166.43.

4- 플루오로 -3-니트로-N-[4-(6- 히드록시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT03-129

무수 DCM(10 ㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.10 g, 0.24 mmol)와 BBr₃(DCM 중의 1.0 M 용액, 1.2 ㎖, 1.2 mmol)을 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1:0.1 헥산/EtOAc/MeOH 및 최종적으로 4:1 EtOAc/MeOH로 용출시킴) 후 표제 화합물(0.062 g, 63%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 6.99 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.40-8.45 (m, 1H), 8.79 (dd, J _HH = 1.2, J _HF = 7.0 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.83 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 106.24, 115.68, 118.18 (d, J _CF = 21.5 Hz), 120.46, 122.77, 125.68, 126.90, 128.92, 131.16 (d, J _CF = 3.9 Hz), 135.52 (d, J _CF = 11.7 Hz), 135.61, 136.36 (d, J _CF = 7.8 Hz), 140.43, 147.09, 155.33, 156.41 (J _CF = 269 Hz), 162.18, 162.97.

비플루오르화 메틸 -아미드

N-[4-(6- 메틸벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK696 -32

트리에틸아민(0.46 g, 4.58 mmol)을 함유하는 무수 피리딘(10 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메틸벤조티아졸(1.0 g, 4.16 mmol)과 벤조일 클로라이드(0.58 g, 4.16 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(1.23 g, 86%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.44 (s, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 4H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 10.55 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 21.47, 120.95, 122.19, 122.65, 128.12, 128.21, 128.45, 128.64, 128.87, 132.21, 135.00, 135.19, 135.48, 142.38, 152.32, 166.29, 166.32.

2-니트로-N-[4-(6- 메틸벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK2033 -51

무수 피리딘(10 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메틸벤조티아졸(0.59 g, 2.45 mmol)과 2-니트로벤조일 클로라이드(0.50 g, 2.69 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 1,2-디클로로에탄으로부터의 재결정 후 표제 화합물(0.94 g, 98%)을 황갈색 결정으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.45 (s, 3H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75-7.93 (m, 7H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d ₆) δ 21.15, 119.73, 121.11, 121.949, 123.83, 127.55, 128.98, 130.29, 132.76, 133.47, 134.48, 134.80, 141.08, 146.17, 151.68, 164.38, 165.80.

3-니트로-N-[4-(6- 메틸벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK2033 -46

무수 피리딘(10 ㎖) 중의 2-(4-아미노페닐)-6-메틸벤조티아졸(0.5 g, 2.08 mmol)과 3-니트로벤조일 클로라이드(0.77 g, 4.06 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc, 그 다음 1:1 헥산/EtOAc, 그 다음 EtOAc) 후 표제 화합물(0.75 g, 93%)을 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.43 (s, 3H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.418.43 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 21.1, 120.46, 121.09, 121.95, 122.46, 125.77, 127.38, 127.57, 128.73, 129.32, 134.49, 134.79, 136.00, 141.02, 147.60, 151.68, 163.31, 165.78.

4-니트로-N-[4-(6- 메틸벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK2033 -67

무수 피리딘(30 ㎖) 중의 1,2-디클로로에탄 2-(4-아미노페닐)-6-메틸벤조티아졸(2.5 g, 10.4 mmol)과 4-니트로벤조일 클로라이드(2.12 g, 11.4 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, DMF/물로부터의 재결정 후 표제 화합물(4.0 g, 99%)을 작은 황갈색 침상물로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 1.79 (s, 3H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.96 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 20.98, 120.27, 121.05, 121.86, 122.91, 127.27, 127.48, 128.59, 128.89, 134.35, 134.65, 140.04, 140.94, 148.92, 151.60, 163.65, 165.53.

참조를 위해서, 문헌(Weisswange et al.)을 찾아볼 수 있다.

2-아미노-N-[4-(6- 메틸벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK2033 -55

EtOH(50 ㎖) 중의 2-니트로-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.5 g, 1.28 mmol)와 염화주석(II) 이수화물(1.45 g, 6.42 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, EtOH로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.063 g, 14%)을 황갈색 침상물로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.44 (s, 3H), 6.40 (s, 2H), 6.576.63 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 10.30 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 21.40, 116.00, 116.22, 116.99, 120.46, 121.25, 122.17, 127.71(C x 2), 128.55, 128.70, 132.40, 134.82, 134.94, 141.64, 148.98, 152.05, 166.49, 168.25.

3-아미노-N-[4-(6- 메틸벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK2033 -72

EtOH(25 ㎖) 중의 3-니트로-N-[4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.30 g, 0.77 mmol)와 염화주석(II) 이수화물(1.39 g, 6.16 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.131 g, 47%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.39 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.837.86 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.37 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 20.96, 113.13, 115.38, 117.03, 119.85, 121.02, 121.76, 127.17, 127.41, 127.79, 128.42, 134.29, 134.51, 135.49, 141.78, 147.83, 151.62, 165.76, 166.53.

4-아미노-N-[4-(6- 메틸벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: LS - T107

EtOH(20 ㎖) 중의 4-니트로-N-[4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.39 g, 1.0 mmol)와 염화주석(II) 이수화물(1.13 g, 5.0 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물(0.30 g, 83%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.44 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80-7.92 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 10.07 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 20.98, 112.73, 119.73, 121.02, 121.48, 121.73, 127.17, 127.38, 129.23, 134.29, 134.45, 142.18, 151.33, 151.65, 165.58, 165.87 (1 불명).

2-디메틸아미노-N-[4-(6- 메틸벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT01 -5

AcOH(10 ㎖) 중의 시아노붕수소화나트륨(0.35 g, 5.55 mmol), 2-아미노-N-[4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.40 g, 1.11 mmol) 및 파라포름알데히드(0.34 g, 11.13 mmol)를 사용하여 아민화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, EtOH로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.312 g, 73%)을 담황색 결정으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.49 (s, 3H), 2.86 (s, 6H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.48-7.55 (m,1H), 7.67 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 7.6, 1.5, Hz 1H), 12.58 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 21.60, 45.60, 120.01, 120.57, 121.39, 122.43, 125.35, 127.40, 127.93, 128.41, 129.01, 131.76, 132.76, 135.04, 135.19, 141.34, 152.18, 164.31, 166.74 (1 불명).

사용된 반응 조건은 아닐린 화합물의 디메틸화에 대하여 문헌(Ono et al.)에 기재된 방법에 기초하였다.

3-디메틸아미노-N-[4-(6- 메틸벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK2033 -93

AcOH(8 ㎖) 중의 시아노붕수소화나트륨(0.44 g, 6.95 mmol), 3-아미노-N-[4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.50 g, 1.39 mmol) 및 파라포름알데히드(0.42 g, 13.9 mmol)를 사용하여 아민화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.15 g, 28%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.48 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 6.88 (dd, J = 8.2, 2.1Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 21.60, 40.54, 111.38, 113.91, 115.82, 120.02, 121.41, 122.52, 127.94, 128.33, 129.45, 129.60, 135.13, 135.26, 135.55, 140.50, 150.75, 152.29, 166.45, 166.63.

4-디메틸아미노-N-[4-(6- 메틸벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK2033 -71

AcOH(8 ㎖) 중의 시아노붕수소화나트륨(0.44 g, 6.95 mmol), 4-아미노-N-[4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.50 g, 1.39 mmol) 및 파라포름알데히드(0.42 g, 13.9 mmol)를 사용하여 아민화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(3:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.04 g, 7%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.44 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.98 (dist d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (dist d, J = 8.5 Hz, 2H), 10.17 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 39.42, 110.04, 110.15, 119.64, 120.49, 120.99, 121.61, 127.03, 127.17, 127.31, 128.92, 129.06, 134.11, 134.31, 142.10, 151.50, 151.96, 165.22, 165.64.

3-히드록시-N-[4-(6- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK696 -54

1:1 THF/DCM(20 ㎖) 중의 3-히드록시벤조산(0.69 g, 5.0 mmol)의 교반 용액에 염화티오닐(0.65 g, 5.5 mmol)과 DMF 1 방울을 가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 캐뉼라에 의해 0℃ THF(20 ㎖) 중의 데히드로티오툴루이딘(1.20 g, 5.0 mmol)의 교반 용액으로 옮겼다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 밤새도록 실온으로 승온하였다. 황색 침전물을 진공 하에 여과 수집하였으며, THF 및 물(600 ㎖)로 세척하였다. 고형분을 오븐에서 5 시간 동안 80℃에서 건조시켜서 표제 화합물(0.59 g, 33%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.44 (s, 3H), 7.02 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.69 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 21.47, 115.14, 118.77, 119.23, 120.90, 122.16, 122.64, 128.09, 128.43, 128.57, 129.89, 134.99, 135.46, 136.61, 142.42, 152.33, 157.89, 166.33 (1 불명).

3-( 메틸아미노 )-N-[4-(6- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SK2033 -94

0℃ MeOH(15 ㎖) 중의 3-아미노-N-[4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(0.50 g, 1.39 mmol)와 파라포름알데히드(0.059 g, 1.95 mmol)의 교반 혼합물에 MeOH 중의 메톡시화나트륨(0.5 M, 3.9 ㎖, 1.95 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(0.081 g, 2.09 mmol)을 가하였으며, 가열을 환류 하에 1 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M NaOH 용액(10 ㎖)을 가한 후, DCM(3 x 70 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 거의 무색인 고형분을 얻었다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.096 g, 18%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.45 (s, 3H), 2.75 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 5.82 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.31 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) 21.47, 30.20, 111.07, 115.16, 115.47, 120.87, 122.19, 122.63, 128.09, 128.44, 129.27, 134.98, 135.46, 136.08, 142.56, 150.45, 152.33, 166.36, 167.100.

이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 중간체

2- 메틸 -6-(4- 니트로페닐 ) 이미다조 [2,1-b][1,3]티아졸

EtOH(20 ㎖) 중의 2-아미노-5-메틸티아졸(0.24 g, 2.11 mmol) 및 2-브로모-4'-니트로아세토페논(0.5 g, 2.05 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 붕수소화나트륨(200 mg, 2.38 mmol)을 가하였으며, 가열을 1 시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM(75 ㎖)에 용해시켰으며, 물(30 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(50:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.143 g, 26%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.45 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz), 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 13.20, 108.67, 111.25, 124.54, 125.67, 128.65, 141.43, 144.53, 146.37, 150.06.

4-(2- 메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 -6-일)아닐린

EtOH(15 ㎖) 중의 2-메틸-6-(4-니트로페닐)이미다조[2.1-b][1,3]티아졸(0.10 g, 0.386 mmol)과 염화주석(II) 이수화물(0.69 g, 3.09 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 DCM/EtOAc) 후 오렌지색 고형분(66 mg, 75%)을 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.39 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H);¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 14.09, 106.20, 115.15, 115.30, 125.04, 125.80, 126.25, 145.69, 146.98, 149.29.

3- 메틸 -6-(4- 니트로페닐 ) 이미다조 [2,1-b][1,3]티아졸

EtOH(20 ㎖) 중의 2-아미노-4-메틸티아졸(0.24 g, 2.11 mmol) 및 2-브로모-4'-니트로아세토페논(0.5 g, 2.05 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 붕수소화나트륨(200 mg, 2.38 mmol)을 가하였으며, 가열을 1 시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시, 용매를 감압 하에 제거하고, DCM(75 ㎖)을 잔류물에 가하였다. 불용성 물질을 여과 수집하고, 플래쉬 크로마토그래피(50:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.266 g, 50%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.40 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz), 2H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 14.07, 112.53, 117.16, 124.54, 125.60, 127.20, 141.38, 143.56, 146.29, 149.82

4-(3- 메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 -6-일)아닐린

EtOH(20 ㎖) 중의 3-메틸-6-(4-니트로페닐)이미다조[2.1-b][1,3]티아졸(0.20 g, 0.772 mmol)과 염화주석(II) 이수화물(0.87 g, 3.86 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(88 mg, 50%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.39 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 13.97, 107.10, 114.38, 117.08, 122.91, 124.78, 126.07, 146.98, 148.04, 148.22.

이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 화합물

4-(디메틸아미노)-N-[4-(2- 메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 -6-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT05-149

무수 피리딘(4 ㎖) 중의 4-(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아조-6-일)아닐린(53 mg, 0.231 mmol)과 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드(42 mg, 0.231 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(25:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(76 mg, 87%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.43 (s, 3H), 3.01(s, 6H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 13.31, 40.16, 107.21, 107.64, 111.22, 120.68, 121.53, 125.27, 128.59, 129.56, 129.65, 139.10, 146.74, 148.81, 152.82, 165.55.

4-(디메틸아미노)-N-[4-(3- 메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 -6-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT05-143

무수 피리딘(5 ㎖) 중의 4-(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아조-6-일)아닐린(68 mg, 0.297 mmol)과 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드(55 mg, 0.297 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(25:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(74 mg, 66%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.41 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 9.92 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 14.06, 40.17, 109.00, 111.22, 117.15, 120.66, 121.54, 125.17, 125.63, 129.56, 129.60, 139.00, 145.72, 148.55, 152.81, 165.54.

이미다조[1,2-a]피리미딘 중간체

2-(4- 니트로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘 브롬산염

DMF(8 ㎖) 중의 2-아미노피리딘(0.40 g, 4.22 mmol) 및 2-브로모-4'-니트로아세토페논(1.03 g, 4.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOAc(15 ㎖)를 생성된 황색 점성 혼합물에 가하고, 침전물을 여과 수집하였으며, EtOAc(50 ㎖)로 세척하였다. 고 진공 하에 건조시킨 후, 황색 고형분을 얻었다(0.67 g, 51%).

IR 3107, 3073, 1601, 1522, 1508, 1345, 1313, 1241, 1209, 1110, 855, 799, 745 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.09 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 3.9, 1.9 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H)

4- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -2-일)아닐린

EtOH(50 ㎖) 중의 2-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 브롬산염(0.673 g, 2.18 mmol)과 염화주석(II) 이수화물(2.46 g, 10.89 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(4:1 EtOAc/MeOH) 후 표제 화합물(0.337 g, 74%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 5.35 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.41-8.44 (m, 1H), 8.86-8.89 (m, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 105.57, 108.98, 114.48, 121.50, 127.49, 134.86, 147.49, 148.58, 149.67, 149.83.

이미다조[1,2-a]피리미딘 화합물

4-(디메틸아미노)-N-(4- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -2- 일페닐 ) 벤즈아미드

분류 번호: SKT05 -95

무수 피리딘(8 ㎖) 중의 4-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린(80 mg, 0.381 mmol)과 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드(70 mg, 0.297 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(15:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(49 mg, 36%)을 거의 무색의 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.00 (s, 6H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.87-7.98 (m, 6H), 8.31 (s, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSOd₆) δ 40.15, 107.22, 109.15, 111.28, 120.73, 121.59, 126.46, 128.59, 129.62, 135.18, 140.34, 145.99, 148.55, 150.37, 152.95, 165.68

이미다조[1,2-a]피리딘 중간체

2-(4- 니트로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘

EtOH(25 ㎖) 중의 2-아미노피리딘(0.20 g, 2.11 mmol) 및 2-브로모-4'-니트로아세토페논(0.5 g, 2.05 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 붕수소화나트륨(88 mg, 1.05 mmol)을 가하였으며, 가열을 2 시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM(40 ㎖)에 용해시켰으며, 물(40 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(15:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.27 g, 54%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 6.82-6.87 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12-8.17 (m, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 112.07, 113.31, 117.46, 124.55, 126.28, 126.78, 127.67, 141.02, 142.53, 145.75, 147.02.

4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)아닐린

EtOH(25 ㎖) 중의 2-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(0.216 g, 0.90 mmol)과 염화주석(II) 이수화물(1.02 g, 4.52 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(9:1 EtOAc/DCM) 후 표제 화합물(0.144 g, 76%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5.21 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.79 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 107.11, 112.06, 114.40, 116.52, 122.24, 124.46, 126.80, 127.07, 145.06, 146.26, 149.01

6- 메틸 -2-(4- 니트로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘

EtOH(50 ㎖) 중의 2-아미노-5-피콜린(0.88 g, 8.19 mmol) 및 2-브로모-4'-니트로아세토페논(2.0 g, 8.19 mmol)의 혼합물을 17 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 붕수소화나트륨(840 mg, 9.99 mmol)을 가하였으며, 가열을 18 시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.84 g, 40%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.94, 111.74, 116.85, 122.60, 124.50, 124.92, 126.61, 129.29, 141.19, 142.34, 144.84, 146.87.

4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)아닐린

EtOH(45 ㎖) 중의 6-메틸-2-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(0.423 g, 1.67 mmol)과 염화주석(II) 이수화물(1.89 g, 8.36 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc) 후 표제 화합물(0.216 g, 58%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.29 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 17.47, 105.99, 113.97, 115.21, 120.74, 122.06, 123.24, 126.23, 126.79, 143.56, 145.25, 147.55.

6- 플루오로 -2-(4- 니트로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘

2-아미노-5-플루오로피리딘(0.80 g, 7.13 mmol) 및 중탄산나트륨(0.60 g, 7.14 mmol)의 교반 혼합물에 클로로포름(10 ㎖) 중의 2-브로모-4'-브로모아세토페논(1.74 g, 7.13 mmol)의 슬러리를 가하였다. 교반된 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 진공 하에 여과 수집하고, 클로로포름(2 x 40 ㎖)으로 세척하였다. 그 다음, 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.596 g, 32%)을 갈색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.13-7.21 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 3H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 113.43 (d, J _CF = Hz), 114.30 (d, J _CF = 42.0 Hz), 118.17 (d, J _CF = 26.4 Hz), 118.23 (d, J _CF = 10.2 Hz), 124.51, 126.77, 140.61, 143.66, 143.75 (d, J _CF = Hz), 147.08, 153.26 (d, J _CF = 233.6 Hz).

4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)아닐린

EtOH(25 ㎖) 중의 6-플루오로-2-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(0.45 g, 1.75 mmol)과 이염화주석(II) 이수화물(1.97 g, 8.75 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(4:1 EtOAc/DCM) 후 표제 화합물(0.325 g, 82%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 5.26 (s, 2H), 6.61 (d J = 8.2 Hz, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 108.73 (d, J _CF = 1.5 Hz), 113.48 (d, J _CF = 41 Hz), 114.39, 115.90 (d, J _CF = 25.7 Hz), 117.00 (d, J _CF = 10.1 Hz), 121.90, 142.99, 147.63, 149.18, 152.80 (d, J _CF = 231 Hz).

6- 요오도 -2-(4- 니트로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘

2-아미노-5-요오도피리딘(0.80 g, 3.64 mmol) 및 중탄산나트륨(0.34 g, 3.99 mmol)의 교반 혼합물에 클로로포름(15 ㎖) 중의 2-브로모-4'-브로모아세토페논(0.89 g, 3.64 mmol)의 슬러리를 가하였다. 교반된 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 진공 하에 여과 수집하고, 클로로포름(2 x 40 ㎖), 물(40 ㎖)로 세척한 다음, 90℃에서 24 시간 동안 건조시켜서 표제 화합물(0.827 g, 62%)을 담녹색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 7.49 (s, 2H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.96 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 77.10, 111.73, 118.66, 124.53, 126.88, 132.22, 133.78, 140.43, 142.73, 144.27, 147.13.

4-(6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린

EtOH(25 ㎖) 중의 6-요오도-2-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(0.45 g, 1.23 mmol)과 이염화주석(II) 이수화물(1.39 g, 6.16 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(4:1 EtOAc/DCM) 후 표제 화합물(0.301 g, 73%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 5.27 (s, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 75.32, 107.03, 114.40, 117.79, 121.57, 127.19, 131.37, 131.93, 143.66, 146.62, 149.28.

6- 메틸 -2- 페닐이미다조[1,2-a]피리딘

분류 번호: SK2033-32

EtOH(50 ㎖) 중의 2-아미노-5-피콜린(0.56 g, 5.22 mmol) 및 2-브로모아세토페논(1.0 g, 5.02 mmol)의 교반 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 붕수소화나트륨(0.76 g, 9.04 mmol)을 가하였으며, 반응 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(70 ㎖)에 용해시켰으며, 물(40 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 오렌지색 고형분을 얻었다. 이 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.753 g, 70%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.30 (s, 3H), 7.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 2H); ¹³C NMR(62.5 MHz, CDCl₃) δ 18.09, 107.91, 116.75, 121.99, 123.36, 125.92, 127.80, 127.85, 128.72, 133.95, 144.73, 145.39.

2- 플루오로에틸 -p- 톨루엔술포네이트

0℃ 아르곤 분위기 하에 무수 피리딘(15 ㎖) 중의 2-플루오로에탄올(1.92 g, 29.97 mmol)의 교반 용액에, 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 15 분에 걸쳐서 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안, 그 다음 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음(15 g)을 가하였으며, 이어서 물(40 ㎖) 및 EtOAc(50 ㎖)를 가하였다. 유기 추출물을 물(30 ㎖), 1 M HCl(수성 추출물이 산성이 될 때까지), 10% 중탄산나트륨(2 x 30 ㎖), 염수(40 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(5.10 g, 78%)을 무색 유분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.44 (s, 3H), 4.25 (dist d of t, J _HF = 27 Hz, J _HH = 4.3 Hz, 2H), 4.56 (dist d of t, J _HF = 47 Hz, J _HH = 4.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 21.68, 68.52 (d, J _CF = 21.5 Hz), 80.57 (d, J _CF = 174 Hz), 127.99, 129.98, 132.65, 145.21.

이미다조[1,2-a]피리딘 화합물

4-(디메틸아미노)-N-[4- 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT05-123

무수 피리딘(5 ㎖) 중의 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(70 mg, 0.335 mmol)과 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드(62 mg, 0.335 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(70 mg, 59%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.98 (s, 6H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 6.7, 0.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 40.16, 108.88, 111.23, 112.55, 116.91, 120.68, 121.49, 125.16, 126.22, 127.20, 129.10, 129.61, 139.81, 144.90, 145.23, 152.85, 165.62.

4-(디메틸아미노)-N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT05-93

무수 피리딘(5 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(70 mg, 0.314 mmol)과 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드(58 mg, 0.314 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(63 mg, 54%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.27 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.82-7.92 (m, 6H), 8.23 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.97, 40.15, 108.62, 111.23, 116.26, 120.67, 121.44, 121.81, 124.60, 126.10, 128.23, 129.16, 129.60, 139.66, 144.24, 144.58, 152.85, 165.64.

N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]피리딘-4- 카르복시아미드

분류 번호: SKT05-107

무수 피리딘(5 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(70 mg, 0.314 mmol)과 이소니코틴오일 클로라이드 염산염(56 mg, 0.314 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(10:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(92 mg, 89%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.80 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 10.60 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 17.24, 107.80, 115.41, 120.12, 120.89, 121.09, 123.58, 125.30, 127.26, 129.46, 137.62, 141.48, 143.48, 143.58, 149.62, 163.30.

N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]피리딘-3- 카르복시아미드

분류 번호: SKT05 -171

무수 피리딘(5 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(70 mg, 0.314 mmol)과 니코틴오일 클로라이드 염산염(56 mg, 0.314 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc, 이어서 20:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(62 mg, 60%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.22 (s, 3H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.25-8.27 (m, 2H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 18.17, 109.05, 116.59, 121.08, 122.02, 124.17, 124.83, 126.45, 128.45, 130.45, 131.27, 136.12, 138.93, 144.52, 144.63, 149.33, 152.76, 164.66.

N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]피리딘-2- 카르복시아미드

분류 번호: SKT06 -5

DCM(1 ㎖) 중의 피콜린산(56 mg, 0.45 mmol)의 교반 현탁액에 염화티오닐(2 ㎖), 이어서 DMF 한 방울을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 과잉의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여 녹색 고형분을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(4.5 ㎖) 중의 상기 미정제 고형분과4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(70 mg, 0.314 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(65 mg, 44%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05-8.11 (m, 1H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 10.74 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.94, 108.81, 116.42, 120.80, 121.76, 122.77, 124.61, 126.29, 127.31, 128.16, 130.34, 138.17, 138.55, 144.38, 144.58, 148.87, 150.41, 162.84.

6- 플루오로 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]피리딘-3- 카르복시아미드

분류 번호: SKT05 -169

6-플루오로니코틴산(80 mg, 0.414 mmol) 및 염화티오닐(2 ㎖)의 교반 현탁액을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 고형분을 얻었다. 상기 아미드는 무수 THF(13 ㎖) 중의 상기 미정제 고형분과4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(92 mg, 0.414 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc) 후 표제 화합물(86 mg, 60%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.22 (s, 3H), 7.05 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (dt, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 18.17, 109.06, 109.97, 110.34, 116.58, 121.11, 122.03, 124.84, 126.47, 128.47, 130.00 (d, J _CF = 3.8 Hz), 130.51, 138.80, 142.58 (d, J _CF = 9.1 Hz), 144.56 (d, J _CF = 7.6 Hz), 148.42 (d, J _CF = 16.0 Hz), 163.43, 164.95 (d, J _CF = 239 Hz).

6-플루오로-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]피리딘-2-카르복시아미드

분류 번호: SKT06-53

염화티오닐(2 ㎖) 중의 2-플루오로피리딘-6-카르복실산(86 mg, 0.448 mmol)의 교반 현탁액을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 고형분을 얻었다. 상기 아미드는 무수 THF(20 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민(94 ㎕, 0.539 mmol) 중의 상기 미정제 고형분과4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(100 mg, 0.448 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 EtOAc/헥산) 후 표제 화합물(85 mg, 55%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3H), 7.05 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 4H), 8.04 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.18-8.24 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.48 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.94, 108.86, 113.54 (d, J _CF = 36.5 Hz), 116.43, 121.05 (d, J _CF = 3.9 Hz), 121.17, 121.76, 124.61, 126.23, 128.17, 130.58, 137.97, 144.30, 144.38, 144.53, 149.23 (d, J _CF = 11.7 Hz), 161.77, 162.12 (d, J _CF = 240.6 Hz).

N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]-4- 니트로벤즈아미드

분류 번호: SKT06-63

무수 피리딘(13 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.20 g, 0.897 mmol)과 4-니트로벤조일 클로라이드(0.166 g, 0.897 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 EtOAc/MeOH) 후 표제 화합물(0.266 g, 80%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3H), 7.04 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.62 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.95, 108.85, 116.42, 121.09, 121.78, 123.94, 124.63, 126.28, 128.20, 129.66, 130.56, 138.60, 141.12, 144.52, 149.66, 164.27.

N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]-4-니트로-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드

분류 번호: SKT05-165

염화티오닐(4 ㎖) 중의 4-니트로-3-트리플루오로메틸벤조산(0.239 g, 0.986 mmol)의 교반 현탁액을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 고형분을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(8 ㎖) 중의 상기 미정제 고형분과4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.20 g, 0.897 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(25:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.337 g, 85%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.76 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.94, 108.91, 116.43, 121.19, 121.80, 121.86 (J _CF = 34 Hz), 122.72 (J _CF = 273 Hz), 124.63, 126.12, 126.33, 127.75 (J _CF = 5.5 Hz), 128.22, 130.80, 134.26, 138.31, 139.47, 144.40, 144.45, 149.14, 162.81; LRMS (ESI+) 486 (M⁺+2Na, 100%), 441 (M⁺+H, 34).

N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]-4- 히드록시아미노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드

분류 번호: SKT05 -173

EtOH(30 ㎖) 중의 N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-4-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(0.25 g, 0.568 mmol)와 염화주석(II) 이수화물(0.64 g, 2.84 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(15:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.20 g, 87%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13-8.18 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.23 (s, 1H); ¹³C NMR (67.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 17.67, 107.55, 111.42 (q, J _CF = 31.2 Hz), 112.94, 115.83, 120.49, 121.47, 123.42, 123.97 (q, J _CF = 272 Hz), 124.62, 125.63, 125.97 (q, J _CF = 5.9 Hz), 127.57, 129.08, 132.51, 138.55, 144.09, 144.40, 150.91, 164.29.

4-아미노-N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -71

EtOH(15 ㎖) 중의 N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-4-니트로벤즈아미드(0.10 g, 0.269 mmol)와 염화주석(II) 이수화물(0.30 g, 1.34 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(15:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.072 g, 78%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.29 (s, 3H), 5.79 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz DMSO-d₆) δ 17.97, 108.54, 113.00, 116.33, 120.56, 121.53, 121.69, 124.58, 126.08, 128.08, 129.17, 129.82, 139.75, 144.27, 144.73, 152.61, 165.69.

4-( 메틸아미노 )-N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -67

0℃ 무수 DMF(5 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.10 g, 0.448 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.06 g, 0.448 mmol), 4-메틸아미노벤조산(0.068 g, 0.448 mmol) 및 트리에틸아민(62 ㎕, 0.045 g, 0.448 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노프로필]카르보디이미드 염산염(0.086 g, 0.448 mmol)을 가하였다. 10 분 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 교반하면서 물(150 ㎖)에 가하고, 침전물을 여과 수집하였다. 플래쉬 크로마토그래피(25:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.053 g, 33%)을 거의 무색인 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3H), 2.69 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 6.30 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.93, 29.79, 108.51, 110.94, 116.34, 120.66, 121.48, 121.65, 124.56, 126.10, 128.03, 129.27, 129.73, 139.75, 144.33, 144.83, 153.10, 165.71.

4- 메톡시 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -7

무수 피리딘(5 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(70 mg, 0.314 mmol)과 4-메톡시벤조일 클로라이드(54 mg, 0.314 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(15:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(89 mg, 79%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.94, 55.90, 108.65, 114.10, 116.39, 120.89, 121.71, 124.59, 126.18, 127.54, 128.10, 129.81, 130.04, 139.30, 144.37, 144.72, 162.42, 165.32.

4-히드록시-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드

분류 번호: SKT06-11

무수 DCM(5 ㎖) 중의 4-메톡시-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드(0.07 g, 0.196 mmol), DCM 중의 삼브롬화붕소(1.0 M, 0.24 ㎖, 0.24 mmol)를 -78℃에서 사용하여 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 밤새도록 실온으로 승온하였다. 실온에서 18 시간 후, DCM 중의 삼브롬화붕소(1.0 M, 0.7 ㎖, 0.7 mmol)의 추가 부피를 가하고, 교반을 실온에서 계속하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(10:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.043 g, 64%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.22 (s, 3H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.02 (s, 1H) 9.80-10.81 (br s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 18.17, 108.86, 115.57, 116.53, 120.93, 121.96, 124.79, 126.00, 126.32, 128.37, 129.72, 130.37, 139.60, 144.49, 144.80, 161.25, 165.72.

3,4,5- 트리플루오로 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06-25

무수 피리딘(20 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.50 g, 2.24 mmol)과 3,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드(0.436 g, 2.24 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 AcOH로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.617 g, 72%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.32 (s, 3H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).

4-(디메틸아미노)-3,5- 디플루오로 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)페닐] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06-29

무수 DMSO(3 ㎖) 중의 N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드(0.10 g, 0.26 mmol), 디메틸아민 염산염(0.087 g, 1.07 mmol) 및 탄산칼륨(0.147 g, 1.07 mmol)의 교반 혼합물을 120℃로 22.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 가하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였으며, 물(40 ㎖)로 세척하였다. 고형분을 오븐 중에 95℃에서 건조시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피(25:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.084 g, 80%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J _H _,F = 10.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.22 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.53, 42.72 (t, J _CF = 3.9 Hz), 107.60, 111.59 (m), 115.67, 120.26, 121.22, 123.45, 125.46, 126.98 (t, J _CF = 7.8 Hz), 127.40, 129.22, 131.58 (t, J _CF = 12.7 Hz), 138.16, 143.89, 144.14, 155.84 (dd, J _CF = 246 Hz, J _CF = 7.8 Hz), 162.68.

4- 플루오로 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드

분류 번호: SKT06-15

염화티오닐(3 ㎖) 중의 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산(0.103 g, 0.493 mmol)의 교반 용액에 DMF 한 방울을 가한 다음, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 잔류물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘/THF(1:1, 10 ㎖) 중의 상기 미정제 잔류물과4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.10 g, 0.448 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(DCM/EtOAc 1:1) 후 표제 화합물(0.146 g, 79%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.26 (s, 3H), 7.08 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.33-8.37 (m, 2H), 10.52 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 17.96, 108.85, 116.39, 117.02 (d of q, J _CF = 32.7, 12.5 Hz), 117.99 (d, J _CF = 21.0 Hz), 121.04, 121.80, 122.85 (q, J _CF = 272.4 Hz), 124.63, 126.25, 127.42 (d of q, J _CF = 4.6, 1.6 Hz), 128.23, 130.35, 132.19 (d, J _CF = 3.9 Hz), 135.53 (d, J _CF = 10.2 Hz), 138.62, 144.32, 144.43, 161.08 (d of q, J _CF = 258.4, 1.6 Hz), 163.44 17.96, 108.85, 116.39.

6- 클로로 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]피리딘-3- 카르복시아미드

분류 번호: SKT06 -13

무수 피리딘(5 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.08 g, 0.359 mmol)과 6-클로로니코틴오일 클로라이드(0.063 g, 0.359 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.087 g, 67%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.97, 108.86, 116.40, 120.92, 121.79, 124.59, 124.63, 126.27, 128.23, 130.42, 130.43, 138.51, 139.50, 144.32, 144.41, 149.77, 153.19, 163.27.

3,4- 디플루오로 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -35

무수 피리딘(20 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.50 g, 2.24 mmol)과 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드(0.395 g, 2.24 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 AcOH로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.556 g, 68%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.27 (s, 3H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57-7.68 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83-7.92 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00-8.08 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.94, 108.79, 116.39, 117.57 (d, J _CF = 18.7 Hz), 118.04 (d, J _CF = 18.1 Hz), 121.04, 121.76, 124.62, 125.68 (dd, J _CF = 7.0 Hz, J _CF = 3.1 Hz), 126.24, 128.18, 130.34, 132.77 (m), 138.69, 144.37, 144.55, 149.57 (dd, J _CF = 237.4 Hz, J _CF = 12.5 Hz), 152.04 (dd, J _CF = 242.1 Hz, J _CF = 13.3 Hz), 163.60.

3- 플루오로 -4-(디메틸아미노)-N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -55

무수 DMSO(2 ㎖) 중의 N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드(0.10 g, 0.275 mmol), 메틸아민 염산염(0.37 g, 5.50 mmol) 및 탄산칼륨(0.76 g, 5.50 mmol)의 교반 혼합물을 120℃로 60 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 가하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였으며, 물(40 ㎖)로 세척하였다. 고형분을 오븐 중에 95℃에서 건조시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.077 g, 75%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.22 (s, 3H), 2.74 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 6.19-6.21 (m, 1H), 6.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.91 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.95, 29.72, 108.61, 110.39 (d, J _CF = 4.6 Hz), 113.89 (d, J _CF = 19.5 Hz), 116.38, 120.78, 121.21 (d, J _CF = 5.4 Hz), 121.70, 124.59, 125.86 (d, J _CF = 1.6 Hz), 126.15, 128.09, 129.58, 139.44, 141.41 (d, J _CF = 12.5 Hz), 144.36, 144.76, 150.29 (d, J _CF = 238 Hz), 164.68 (d, J _CF = 2.3 Hz).

3,5- 디플루오로 -4-( 메틸아미노 )-N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -59

무수 DMSO(3 ㎖) 중의 N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드(0.10 g, 0.26 mmol), 메틸아민 염산염(0.44 g, 6.50 mmol) 및 탄산칼륨(0.90 g, 6.50 mmol)의 교반 혼합물을 120℃로 47 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(150 ㎖)에 가하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였으며, 물(40 ㎖)로 세척하였다. 고형분을 오븐 중에 95℃에서 건조시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.046 g, 63%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3H), 2.93-2.95 (m, 3H), 5.88-5.91 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dist dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dist dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.26 (d, J = 0.49 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.97, 32.31 (t, J _CF = 3.8 Hz), 108.71, 111.93 (m), 116.36, 120.55 (t, J _CF = 7.8 Hz), 120.78, 121.75, 124.62, 126.17, 128.16, 129.79, 130.91 (t, J _CF = 14 Hz), 139. 03, 144.29, 144.55, 150.97 (dd, J _CF = 239 Hz, J _CF = 10.1 Hz), 163.40.

4-(디메틸아미노)-3-플루오로-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드

분류 번호: SKT06-39

무수 DMSO(3 ㎖) 중의 N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드(0.10 g, 0.275 mmol), 디메틸아민 염산염(0.045 g, 0.551 mmol) 및 탄산칼륨(0.080 g, 0.577 mmol)의 교반 혼합물을 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 가하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였으며, 물(50 ㎖)로 세척하였다. 그 다음, 공기 건조된 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(25:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.066 g, 62%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 7.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.10 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.94, 42.36 (d, J = 4.7 Hz), 108.65, 115.92 (d, J _CF = 23.3 Hz), 116.37, 117.20 (d, J _CF = 4.7 Hz), 120.86, 121.71, 124.59, 125.13, 125.15, 125.77 (d, J _CF = 6.2 Hz), 126.17, 128.10, 129.82, 139.19, 143.20 (d, J _CF = 7.7 Hz), 144.52 (d, J _CF = 34.3 Hz), 152.81 (d, J _CF = 243 Hz), 164.30.

3- 플루오로 -4- 메톡시 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06-49

무수 피리딘(14 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.30 g, 1.34 mmol)과 3-플루오로-4-메톡시벤조일 클로라이드(0.25 g, 1.34 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업, 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 18:1) 및 1,4-디옥산으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.357 g, 71%)을 작은 무색 침상물로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.23 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.96, 56.70, 108.74, 113.71 (d, J _CF = 2.3 Hz), 115.66 (d, J _CF = 19.5 Hz), 116.37, 120.89, 121.75, 124.60, 125.40 (d, J _CF = 3.1 Hz), 126.17, 127.65 (d, J _CF = 5.4 Hz), 128.16, 129.94, 138.98, 144.31, 144.54, 150.39 (d, J _CF = 10.8 Hz), 151.28 (d, J _CF = 244.4 Hz), 164.13.

분류 번호: SKT06 -45

염화티오닐(4 ㎖) 중의 3,5-디플루오로-4-메톡시벤조산(0.25 g, 1.34 mmol)의 교반 용액에 DMF 한 방울을 가한 다음, 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 잔류물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(14 ㎖) 중의 상기 미정제 잔류물과4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.30 g, 1.34 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 20:1) 후 표제 화합물(0.33 g, 62%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.22 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.04 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.44 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 18.18, 62.42, 109.06, 113.04 (m), 116.58, 121.22, 121.97, 124.84, 126.35, 128.41, 129.87 (t, J _CF = Hz), 130.42, 138.87, 139.09 (t, J _CF = Hz), 144.50, 144.63, 154.86 (dd, J _CF = 246 Hz, J _CF = 6 Hz), 163.12.

2,6-디플루오로-4-(메틸아미노)-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -79

염화티오닐(7 ㎖) 중의 2,6-디플루오로-4-메톡시벤조산(0.25 g, 1.34 mmol)의 교반 용액에 DMF 한 방울을 가한 다음, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 잔류물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(15 ㎖) 중의 상기 미정제 잔류물과4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.30 g, 1.34 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 EtOAc/헥산, 이어서 EtOAc, rm 그 다음, MeOH) 후 표제 화합물(0.24 g, 45%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.90 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.98, 56.88, 98.98 (d, J _CF 28.7), 108.58 (t, J _CF 22.6), 108.85, 116.39, 119.98, 121.80, 124.63, 126.40, 128.23, 130.31, 138.55, 144.31, 144.38, 158.57, 160.34 (dd, J _CF 246 및 11.7), 162.21 (t, J _CF 14.8).

3,5- 디플루오로 -4-히드록시-N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]벤즈아미드

분류 번호: SKT06-51

무수 DCM(10 ㎖) 중의 3,5-디플루오로-4-메톡시-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드(0.20 g, 0.509 mmol)와 DCM 중의 삼브롬화붕소(1.0 M, 0.62 ㎖, 0.62 mmol)를 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(12:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.057 g, 29%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.27 (s, 3H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.05 (brs, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.95, 108.76, 112.08 (m), 116.39, 120.99, 121.77, 124.63, 125.10 (t, J _CF = 7.0 Hz), 126.23, 128.18, 130.16, 137.61 (t, J _CF = 16.3 Hz), 138.81, 144.37, 144.58, 152.20 (dd, J _CF = 242 Hz, J _CF = 7.0 Hz), 163.31.

3- 플루오로 -4-히드록시-N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -57

무수 DCM(15 ㎖) 중의 3-플루오로-4-메톡시-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드(0.20 g, 0.53 mmol)와 BBr₃(1.0 M, 1.3 ㎖, 1.3 mmol)를 -78℃에서 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(10:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.070 g, 36%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3H), 7.01 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.77 d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.57 (s, 1H); (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.97, 108.71, 116.17 (d, J _CF = 19.5 Hz), 116.36, 117.73 (d, J _CF = 3.1 Hz), 120.85, 121.77, 124.60, 125.38 (d, J _CF = 2.3 Hz), 126.17, 126.33 (d, J _CF = 4.6 Hz), 128.18, 129.81, 139.12, 144.31, 144.57, 148.76 (d, J _CF = 12.5 Hz), 150.83 (d, J _CF = 241.3 Hz), 164.38 (d, J _CF = 1.6 Hz).

4- 메톡시 -3- 트리플루오로메틸 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -61

무수 피리딘(15 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.20 g, 0.897 mmol)과 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(0.21 g, 0.897 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(15:1 EtOAc/헥산) 후 표제 화합물(0.147 g, 38%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 17.80, 56.05, 107.66, 111.53, 115.97, 117.63 (q, J _CF = 31 Hz), 120.77, 121.73, 123.20 (q, J _CF = 272 Hz), 123.45, 125.85, 126.58, 126.90 (q, J _CF = 3.9 Hz), 127.79, 129.37, 133.45, 138.38, 144.28, 144.43, 159.49, 164.26.

6-(디메틸아미노)-N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]피리딘-3-카르복시아미드

분류 번호: SKT06 -155

무수 DMSO(10 ㎖) 중의 N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]피리딘-3-카르복시아미드(0.15 g, 0.414 mmol), 디메틸아민 염산염(0.845 g, 10.36 mmol) 및 K₂CO₃(1.43 g, 10.36 mmol)의 교반 혼합물을 170℃로 16 시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(200 ㎖)에 가하고, 침전물을 여과 수집하였으며, 공기 중에 건조시켰다. 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(12:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.113 g, 73%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.27 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.98, 38.04, 105.05, 108.64, 116.36, 117.89, 120.68, 121.72, 124.60, 126.14, 128.12, 129.53, 136.99, 139.35, 144.29, 144.63, 148.99, 160.48, 164.66.

6-( 메틸아미노 )-N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]피리딘-3- 카르복시아미드

분류 번호: SKT06 -153

무수 DMSO(10 ㎖) 중의 6-클로로-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]피리딘-3-카르복시아미드(0.15 g, 0.414 mmol), 메틸아민 염산염(0.69 g, 10.36 mmol) 및 K₂CO₃(1.43 g, 10.36 mmol)의 교반 혼합물을 170℃로 17.5 시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(150 ㎖)에 가하고, 침전물을 여과 수집하였으며, 공기 중에 건조시켰다. 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(10:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.059 g, 40%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.26 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 6.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.98, 28.30, 108.64, 116.36, 118.21, 120.66, 121.73, 124.60, 126.13, 128.12, 129.46, 136.41, 139.41, 144.29, 144.65, 149.38, 161.36, 164.80 (1 불명).

4-메톡시-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드

분류 번호: SKT06-141

DMF 한 방울을 함유하는 염화티오닐(5 ㎖) 중의 4-메톡시-2-트리플루오로메틸벤조산(0.197 g, 0.897 mmol)의 교반 용액을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 고형분을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(15 ㎖) 중의 상기 미정제 고형분과4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.20 g, 0.897 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1:0.1 DCM/EtOAc/MeOH) 후 표제 화합물(0.087 g, 23%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.25 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.97, 56.38, 108.77, 112.59 (q, J _CF = 5.4 Hz), 116.38, 117.65, 120.16, 121.77, 123.92 (q, J _CF = 274 Hz), 124.61, 126.29, 128.12 (q, J _CF = 32 Hz), 128.19, 129.05 (q, J _CF = 2.3 Hz), 130.05, 131.04, 138.98, 144.31, 144.48, 160.39, 165.82.

N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]-2,6- 디플루오로 -4- 히드록시벤즈아미드

분류 번호: SKT06-137

무수 DCM(9 ㎖) 중의 2,6-디플루오로-4-메톡시-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드(0.10 g, 0.254 mmol)와 DCM 중의 BBr₃(1.0 M, 1.3 ㎖, 1.3 mmol)를 0℃에서 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(15:1 DCM/MeOH, 이어서 10:1 DCM/MeOH, 최종적으로 5:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.055 g, 57%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 6.53 (d, J _HF = 10.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.60 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.97, 99.73 (d, J _CF = 25.7 Hz), 107.07 (t, J _CF = 22.6 Hz), 108.84, 116.36, 119.93, 121.81, 124.63, 126.38, 128.26, 130.18, 138.62, 144.29, 144.36, 158.85, 160.34 (dd, J _CF = 246 및 11.7 Hz), 160.91 (t, J _CF = 14.8 Hz).

2- 플루오로 -4- 메톡시 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06-81

DMF 한 방울을 함유하는 염화티오닐(7 ㎖) 중의 2-플루오로-4-메톡시벤조산(0.23 g, 1.34 mmol)의 교반 용액을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 고형분을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(15 ㎖) 중의 상기 미정제 고형분과4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.30 g, 1.34 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc) 후 표제 화합물(0.323 g, 80%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.94, 56.44, 102.34 (d, J _CF = 26.4 Hz), 108.71, 110.99 (d, J _CF = 2.3 Hz), 116.39, 117.28 (d, J _CF = 14.1 Hz), 120.45, 121.73, 124.59, 126.28, 128.12, 130.06, 131.63 (d, J _CF = 4.7 Hz), 138.90, 144.48 (d, J _CF = 24.8 Hz), 160.82 (d, J _CF = 249 Hz), 162.79, 163.00, 163.10.

2- 플루오로 -4-히드록시-N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06-103

무수 DCM(10 ㎖) 중의 2-플루오로-4-메톡시-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드(100 mg, 0.267 mmol)와 DCM 중의 BBr₃(1.0 M, 1.4 ㎖, 1.4 mmol)를 -78℃에서 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(10:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(30 mg, 31%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 6.63-6.73 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.47 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.95, 103.31 (d, J _CF = 24.9 Hz), 108.70, 112.15, 115.68 (d, J _CF = 13.2 Hz), 116.39, 120.43, 121.73, 124.60, 126.27, 128.13, 129.94, 131.83 (d, J _CF = 4.6 Hz), 139.01, 144.50 (d, J _CF = 28.8 Hz), 160.92 (d, J _CF = 248 Hz), 161.73, 161.86, 163.01.

4-( 메틸아미노 )-N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -99

무수 DMSO(5 ㎖) 중의 6-플루오로-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-3-(플루오로메틸)벤즈아미드(0.05 g, 0.121 mmol), 메틸아민 염산염(0.20 g, 3.02 mmol) 및 K₂CO₃(0.42 g, 3.02 mmol)의 교반 혼합물을 160℃로 22 시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 가하고, 침전물을 진공 하에 여과 수집하였으며, 공기 중에 건조시켰다. 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(5:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.032 g, 62%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 6.29-6.31 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (br s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.96, 30.40, 108.74, 110.86 (q, J _CF = 29.6 Hz), 111.25, 116.20, 119.99, 120.58, 120.87, 121.94, 124.66, 125.21 (q, J _CF = 270 Hz), 126.16, 126.94 (q, J _CF = 6.1 Hz), 128.41, 129.36, 130.80, 133.71, 139.34, 144.17, 144.34, 149.07, 164.60.

4-(디메틸아미노)-N-[4-(6- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -131

무수 피리딘(5 ㎖) 중의 4-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(100 mg, 0.44 mmol)과 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드(81 mg, 0.44 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(59 mg, 36%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.01 (s, 6H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 7.82-7.93 (m, 6H), 8.33 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 40.15, 110.42 (d, J _CF = 1.5 Hz), 111.28, 113.85 (d, J _CF = 41.2 Hz), 116.75 (d, J _CF = 25.6 Hz), 117.53 (d, J _CF = 9.3 Hz), 120.75, 121.62, 126.26, 128.87, 129.60, 139.99, 143.21, 146.30, 152.94, 152.98 (d, J _CF = 232.8 Hz), 165.66.

4-(디메틸아미노)-N-[4-(6- 요오도이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: SKT06 -165

무수 피리딘(5 ㎖) 중의 4-(6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(100 mg, 0.298 mmol)과 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드(55 mg, 0.298 mmol)를 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 플래쉬 크로마토그래피(20:1:1 DCM/EtOAc/MeOH) 후 표제 화합물(45 mg, 31%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.01 (s, 6H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.84-7.89 (m, 6H), 8.26 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 76.19, 108.72, 111.21, 118.13, 120.57, 121.44, 126.33, 128.46, 129.61, 131.76, 132.68, 140.06, 143.80, 145.13, 152.85, 165.64 (1 불명).

4- 브로모 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]-3- 니트로벤즈아미드

분류 번호: SKT08 -153

염화티오닐(7 ㎖) 중의 4-브로모-3-니트로벤조산(0.330 g, 1.344 mmol)의 교반 현탁액에 DMF 한 방울을 가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 고형분을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(16 ㎖) 중의 상기 미정제 고형분과4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.300 g, 1.344 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 DMF/물(1:0.76 v/v)로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.448 g, 74%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.27 (s, 3H), 7.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.09-8.18 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.60 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSOd₆) δ 17.95, 108.90, 116.33, 116.87, 121.10, 121.89, 124.67, 124.97, 126.32, 128.36, 130.46, 133.06, 135.49, 135.96, 138.48, 144.30, 144.34, 149.99, 162.93.

4-플루오로-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-3-니트로벤즈아미드

분류 번호: SKT08-165

염화티오닐(7 ㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로벤조산(0.254 g, 1.344 mmol)의 교반 현탁액에 DMF 한 방울을 가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 과량의 시약을 감압 하에 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 상기 아미드는 무수 피리딘(16 ㎖) 중의 상기 미정제 산 염화물과4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(0.300 g, 1.344 mmol)을 사용하여 아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 1,4-디옥산/물(3.75:1 v/v)로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.334 g, 64%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.27 (s, 3H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.35-8.47 (m, 1H), 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.94, 108.85, 116.42, 119.24 (d, J _CF = 21.8 Hz), 121.15, 121.78, 124.63, 126.16, 126.29, 128.19, 130.57, 132.23 (d, J _CF = 3.9 Hz), 136.08 (d, J _CF = 10.2 Hz), 137.18 (d, J _CF = 7.7 Hz), 138.49, 144.392, 144.51, 156.77 (d, J _CF = 266 Hz), 162.77.

벤조티아졸 중간체

5- 메틸 -2- 아미노벤젠티올

2-아미노-6-메틸벤조티아졸(15 g, 91.3 mmol), 에틸렌 글리콜(22.26 g, 0.36 mol) 및 50% w/v KOH(180 ㎖)의 혼합물을 62 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시, 톨루엔(60 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰으며, 아세트산(최종 pH 5-6)으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(5 x 300 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(2 x 200 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(11.1 g, 86%)을 황색 고형분으로 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.13 (s, 3H), 4.19 (br s, 2H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 20.09, 115.35, 118.92, 127.54, 132.37, 137.09, 146.22.

2-(4- 브로모메틸 ) 페닐 -6- 메틸벤조티아졸

2-아미노-5-메틸벤젠티올(0.518 g, 3.73 mmol), 4-브로모메틸벤조산(0.80 g, 3.73 mmol) 및 트리메틸실릴폴리포스페이트(11.2 ㎖)의 혼합물을 톨루엔(20 ㎖) 중에서 아르곤 분위기 하에 15 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 ㎖)을 가한 후, 클로로포름(3 x 60 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(60 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 담갈색 Et₂O(60 ㎖)로 세척하여 표제 화합물(0.816 g, 69%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.49 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 21.62, 32.70, 121.42, 122.82, 127.85, 128.11, 129.71, 133.70, 135.22, 135.66, 140.39, 152.16, 166.17; LRMS (ESI) 319.9 (M⁺(⁸¹Br)+H, 100%), 317.9 (M⁺(⁷⁹Br)+H, 93%).

2-(4- 브로모메틸 ) 페닐 -6- 메톡시벤조티아졸

트리메틸실릴폴리포스페이트(70 ㎖) 중의 2-아미노-5-메틸벤젠티올(9.25 g, 59.7 mmol) 및 4-브로모메틸벤조산(12.8 g, 59.7 mmol)의 혼합물을 철저하게 혼합한 다음, 110℃로 아르곤 분위기 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 물(25 ㎖)을 가한 후, 클로로포름(5 x 80 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(150 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(4:1 DCM/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(10.9 g, 55%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.88 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 32.75, 55.85, 104.16, 115.85, 123.84, 127.63, 129.70, 133.78, 136.50, 140.13, 148.69, 157.94, 164.66.

상기 합성은 문헌(Yoshino et al.)에 기재되어 있다.

디에틸 4-(6- 메틸벤조티아졸 -2-일) 벤질포스포네이트

2-(4-브로모메틸)페닐-6-메틸벤조티아졸(0.30 g, 0.94 mmol)과 트리에틸 포스파이트(3.5 ㎖)의 혼합물을 170℃로 15 분 동안 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시, 과량의 트리에틸 포스파이트를 증류 제거하여 갈색 유분을 얻었으며, 냉각시 고화되었다. 이 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(3:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.319 g, 90%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.18 (d, J _HP = 22 Hz, 2H), 4.01 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 16.41 (d, J _CP = 5.8 Hz), 21.57, 33.86 (d, J _CP = 138 Hz), 62.29 (d, J _CP = 6.8 Hz), 121.37, 122.66, 127.54, 127.94, 130.40 (d, J _C _,P= 6.8 Hz), 132.44 (d, J _CP = 1.9 Hz), 134.74 (d, J _CP = 9.8 Hz), 135.28 (d, J _CP = 12.7 Hz), 135.38, 152.23, 166.60.

상기 합성은 문헌(Yoshino et al.)에 기재되어 있다.

디에틸 4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 벤질포스포네이트

2-(4-브로모메틸)페닐-6-메톡시벤조티아졸(10.0 g, 29.95 mmol)과 트리에틸 포스파이트(20 ㎖)의 혼합물을 130℃로 4 시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시, 생성된 고형분을 시클로헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(11.25 g, 96%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 3.18 (d, J _HP = 22 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, CDCl₃) δ 16.39 (d, J _CP = 6.2 Hz), 33.83 (d, J _C,P = 138 Hz), 55.79, 62.26 (d, J _C _,P = 7.0 Hz), 104.15, 115.65, 123.65, 127.35 (d, J _CP = 3.1 Hz), 130.38 (d, J _CP = 6.2 Hz), 132.43 (d, J _CP = 3.1 Hz), 134.48 (d, J _CP = 9.3 Hz), 136.37, 148.64, 157.78, 165.16 (d, J _CP = 2.3 Hz).

2- 브로모 -1- tert - 부틸디메틸실록시에탄

무수 DCM(25 ㎖) 중의 브로모에탄올(9.912 g, 79.32 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(13.212 g, 85.03 mmol)를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 다음, 무수 DCM(40 ㎖) 중의 트리에틸아민(8.865 g, 12.3 ㎖, 87.61 mmol)의 용액을 1 시간 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한 다음, 물(30 ㎖)을 가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 DCM(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 담황색 유분을 얻었다. 감압 하에 증류하여 표제 화합물(10.54 g, 55%)을 무색 유분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 0.08 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.34 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ -5.23, 18.35, 25.85, 33.31, 63.54.

문헌(Kuwabe et al.)으로부터 채택된 방법에 따라서 제조하였다.

4-([2- tert - 부틸디메틸실록시 ] 에톡시 ) 벤즈알데히드

실온에서 무수 MeCN(15 ㎖) 중의 4-히드록시벤즈알데히드(0.500 g, 4.012 mmol) 및 무수 탄산칼륨(0.833 g, 6.019 mmol)의 교반 현탁액에 2-브로모-1-tert-부틸디메틸실록시에탄(83%, 1.730 g, 6.019 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 20.5 시간 동안 환류 가열하였다. 물(25 ㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 Et₂O(4 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 담황색 유분을 얻었고, 플래쉬 크로마토그래피(3:1 헥산/Et₂O)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.895 g, 79.5%)을 무색 유분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 0.08 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.98 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.87 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ -5.20, 18.42, 25.90, 61.81, 69.67, 114.88, 129.96, 131.99, 164.09, 190.78.

6- 메톡시 -2-(4-{(E)-2-[4-(2- tert - 부틸디메틸실록시에톡시 ) 페닐 ] 에텐일 } 페닐 )-1,3- 벤조티아졸

분류 번호: SKT08 -101

아르곤 하에 화염 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨(68 mg, 광유 중의 60% 분산액, 1.71 mmol)을 가하였다. 이것을 무수 헥산(3 x 8 ㎖)으로 세척한 다음, 플라스크를 고 진공 하에 5 분 동안 놓았다. 아르곤 하에 플라스크를 놓은 후, 무수 THF(35 ㎖)를 가하고, 현탁액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 다음, 디에틸 [4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)벤질]포스포네이트(0.558 g, 1.43 mmol)를 고형분으로서 수 부분으로 나누어 1 분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 4-([2-tert-부틸디메틸실록시]에톡시)벤즈알데히드(0.400 g, 1.43 mmol)를 1 분에 걸쳐서 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 16.5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시, 물(1 ㎖)을 가한 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 고형분을 얻었으며, DMF/물(15:1)로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.549 g, 74%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.06 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 3.91 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H).

메탄술폰산 2-(4-{(E)-2-[4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]비닐}페녹시)에틸 에스테르

분류 번호: SKT08-179

실온에서 무수 피리딘(10 ㎖) 중의 2-(4-{(E)-2-[4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]에텐일}페녹시)에탄올(55.2 mg, 0.137 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드(22.4 ㎕, 0.287 mmol)를 가하였다. 실온에서 15 시간 후, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 빙수(25 ㎖)를 가하여 황색 침전물을 생성시켰으며, 진공 여과에 의해 수집하고, 물(4 x 30 ㎖)로 세척한 다음, 오븐 중에 85℃에서 1.5 시간 동안 건조시켰다. 그 다음, 황색 고형분을 Et₂O(40 ㎖)로 세척하고, 85℃에서 2 시간 동안 건조시켜서 표제 화합물(53.5 mg, 81%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.25 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.21 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H).

벤조티아졸 화합물

비플루오르화 메톡시 - 알켄

분류 번호: SKT01-71

알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.89 (s, 3H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 4H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.93-8.00 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.85, 104.14, 115.83, 123.81, 124.95, 127.65, 128.28, 128.33, 132.80, 132.89, 133.25, 133.72, 136.51, 138.61, 148.05, 148.79, 157.89, 164.88 (2 불명).

2-{4-[2-(3- 니트로페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT01-73

무수 MeOH(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.10 g, 0.25 mmol) 및 3-니트로벤즈알데히드(0.39 g, 0.25 mmol)와 0.5 M 메톡시화나트륨(1.02 ㎖, 0.51 mmol)을 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 CHCl₃로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.079 g, 80%)을 황색의 솜털 같은 결정으로서 얻었다.

IR 3120, 1603, 1560, 1521, 1489, 1464, 1403, 1358, 1287, 1264, 1225, 1062, 1026, 967, 815 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.89 (s, 3H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dist d, J = 18 Hz, 1H), 2.27 (dist d, J = 18 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H).

2-{4-[2-(4- 니트로페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT02-67

무수 MeOH(60 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(3.0 g, 7.66 mmol)와 0.5 M 메톡시화나트륨(30.6 ㎖, 15.3 mmol)을 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(2.189 g, 74%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.89 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dist d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.30 (dist d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d ₆) δ 55.79, 104.09, 115.83, 123.66, 124.12, 127.09, 127.55, 127.71, 132.21, 133.73, 136.40, 138.24, 143.45, 146.84, 148.61, 157.86, 164.58 (1 불명)

2-{4-[2-(2- 아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT01-109

EtOH(3 ㎖) 중의 2-{4-[2-(2-니트로페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.03 g, 0.077 mmol)과 염화주석(II) 이수화물(0.139 g, 0.618 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(DCM, 이어서 6:3:1 DCM/헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.019 g, 68%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 56.23, 97.72, 105.34, 109.42, 116.51, 120.44, 120.96, 122.85, 123.39, 123.89, 127.52, 128.53, 132.37, 133.57, 136.18, 136.30, 136.53, 148.56, 158.03, 164.61.

2-{4-[2-(3- 아미노페닐 )비닐] 페닐} -6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT01 -107

EtOH(3 ㎖) 중의 2-{4-[2-(3-니트로페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.046 g, 0.118 mmol)과 염화주석(II) 이수화물(0.214 g, 0.947 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(3:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.023 g, 54%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.71 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.20 (m, 4H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.84, 104.16, 113.02, 115.10, 115.71, 117.52, 123.67, 126.98, 127.58, 129.71, 130.36, 132.68, 136.42, 138.05, 139.68, 146.73, 148.79, 157.77, 165.24 (1 불명).

2-{4-[2-(4- 아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT01 -189

EtOH(7 ㎖) 중의 2-{4-[2-(4-니트로페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.10 g, 0.28 mmol)과 염화주석(II) 이수화물(0.5 g, 2.23 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.04 g, 43%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.79 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (dist d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (dist d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ 55.20, 103.84, 113.98, 115.24, 121.72, 122.77, 124.70, 125.80, 126.75, 127.51, 130.32, 130.78, 135.58, 140.04, 147.89, 148.06, 157.05, 164.13.

2-{4-[2-(4- 디메틸아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT03 -57

무수 MeOH(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.50 g, 1.28 mmol)와 0.5 M 메톡시화나트륨(3.48 ㎖, 1.74 mmol)을 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.187 g, 38%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.99 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H).

2-(4-{(E)-2-[4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 에텐일 } 페녹시 )에탄올

분류 번호: SKT08 -143

실온에서 무수 DMF(5 ㎖) 및 무수 THF(15 ㎖) 중의 6-메톡시-2-(4-{(E)-2-[4-(2-tert-부틸디메틸실록시에톡시)페닐]에텐일}페닐)-1,3-벤조티아졸(0.200 g, 0.386 mmol)의 교반 용액에 TBAF(THF 중의 1 M, 0.85 ㎖, 0.85 mmol)를 2 분에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 2 시간 후, 포화 NH₄Cl(30 ㎖)을 가하여 황색 침전물을 얻었으며, 진공 여과에 의해 수집하였다. 황색 고형분을 물(2 x 20 ㎖)로 세척한 다음, 공기 중에 2 시간 동안 건조시켰다. 65℃에서 17 시간에 걸쳐 더 건조시켜서 표제 화합물(0.136 g, 87%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

IR 3500-3100 (br), 3017, 2941, 2864, 1601, 1558, 1513, 1485, 1462, 1435, 1299, 1252, 1225, 1175, 1083, 1052, 1022, 967, 830, 816 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.69-3.80 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 9d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H).

플루오르화 메톡시-알켄

2-{4-[2-(2- 트리플루오로메틸 ) 페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SK2033-44

무수 THF(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(100 mg, 0.255 mmol), 무수 THF(5 ㎖) 중의 2-트리플루오로벤즈알데히드(44 mg, 0.255 mmol) 및 무수 THF(5 ㎖) 중의 t-부톡시화칼륨(32 mg, 0.280 mmol)을 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업, 플래쉬 크로마토그래피(3:1 DCM/헥산) 및 아세톤으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(77 mg, 73%)을 담황색 플레이트로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.89 (s, 3H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 412 (M⁺+H, 100%).

2-{4-[2-(4- 클로로 -3- 니트로페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT03-91

무수 THF(20 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.077 g, 1.92 mmol), 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.5 g, 1.28 mmol) 및 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드(0.26 g, 1.41 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 1,2-디클로로에탄으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.251 g, 46%)을 옅은 오렌지색 침상물로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.85 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 56.23, 105.35, 116.42, 123.38, 123.80, 123.87, 127.20, 127.70, 128.08, 131.55, 131.81, 132.29, 133.21, 136.55, 138.16, 139.10, 148.53, 148.60, 158.09, 164.51.

2-{4-[2-(3- 트리플루오로메틸 ) 페닐 )비닐] 페닐} -6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SK2033 -42

무수 THF(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(100 mg, 0.255 mmol), 무수 THF(5 ㎖) 중의 t-부톡시화칼륨(32 mg, 0.280 mmol) 및 무수 THF(5 ㎖) 중의 3-트리플루오로벤즈알데히드(44 mg, 0.255 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(4:1 DCM/헥산) 후 표제 화합물(78 mg, 74%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆) δ 3.87 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.47-7.59 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80-7.90 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.86, 104.19, 115.83, 123.25, 123.73, 124.40, 127.24, 127.68, 128.56, 129.25, 129.59, 129.76, 131.23 (q, J _CF = 33.2 Hz), 133.22, 136.40, 137.79, 138.90, 148.65, 157.89, 165.02 (1 불명).

2-{4-[2-(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SK2033 -40

무수 THF(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(100 mg, 0.255 mmol), 무수 THF(5 ㎖) 중의 t-부톡시화칼륨(32 mg, 0.280 mmol) 및 무수 THF(5 ㎖) 중의 4-트리플루오로벤즈알데히드(44 mg, 0.255 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업, 플래쉬 크로마토그래피(4:1 DCM/헥산) 및 아세톤으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(51 mg, 49%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

IR 3022, 2942, 2839, 1606, 1556, 1487, 1462, 1437, 1418, 1326, 1268, 1215, 1164, 1120, 1068, 1028, 1014, 966, 844, 829, 812 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.86 (s, 3H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H).

2-{4-[2-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT02 -17

무수 MeOH(5 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.15 g, 0.38 mmol), 0.5 M 메톡시화나트륨(1.54 ㎖, 0.77 mmol)의 용액 및 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데히드(0.078 g, 0.38 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 1,2-디클로로에탄으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.132 g, 78%)을 작은 황색 침상물로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.85 (s, 3H), 4.80 (q, J = 9.0 H, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 56.28, 65.26 (q, J _CF = 34.3 Hz), 105.46, 115.75, 116.38, 123.79, 126.63, 127.47, 127.67, 128.64, 129.97, 131.54, 132.26, 136.46, 140.30, 148.64, 157.37, 158.04, 164.78 (1 불명).

2-{4-[2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT02-11

무수 MeOH(5 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.15 g, 0.38 mmol), 0.5 M 메톡시화나트륨(0.92 ㎖, 0.46 mmol)의 용액 및 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈알데히드(0.089 g, 0.38 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 1,2-디클로로에탄으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.108 g, 60%)을 작은 황색 침상물로서 얻었다.

IR 3019, 2942, 2878, 2837, 1603, 1558, 1510, 1462, 1437, 1386, 1247, 1227, 1176, 1151, 1061, 1025, 966, 832 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.90-2.00 (m, 2H), 2.36-2.51 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H);.

2-{4-[2-(4-(N- 트리플루오로아세틸 ) 아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT02-117

톨루엔(10 ㎖) 중의 2-{4-[2-(4-아미노페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.20 g, 0.558 mmol)의 교반 현탁액에 TFAA(0.26 g, 1.23 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(15 ㎖)과 Et₂O(40 ㎖)를 가하였으며, 침전물을 여과 수집하고, Et₂O로 세척하였으며, 진공 하에 실온에서 6 시간 동안 건조시켜서 표제 화합물(0.183 g, 72%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.86 (s, 3H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dist d, J = 17.4 Hz, 1H), (7.41 (dist d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 11.34 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 56.28, 105.45, 116.25 (q, J _CF = 289 Hz), 116.40, 121.69, 123.83, 127.68, 127.69, 127.76, 127.97, 129.84, 132.53, 134.67, 136.49, 140.03, 148.64, 154.88 (q, J _CF = 36.5 Hz), 158.06, 164.71 (1 불명).

2-{4-[2-(4-(N-2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT02-153

실온에서 무수 THF(20 ㎖) 중의 2-{4-[2-(4-N-트리플루오로아세틸)아미노페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.10 g, 0.22 mmol)의 교반 현탁액에 수소화알루미늄리튬(0.033 g, 0.88 mmol)을 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, Et₂O(5 ㎖)로 희석하였다. 물(1 ㎖)을 서서히 가하고, 이어서 15% NaOH(0.2 ㎖)를 가하였으며, 반응 혼합물을 실온으로 승온하였다. 반응 혼합물에 MgSO₄(30 mg)를 가하고, 15 분 후에 염을 여과 수집하였다. 여액을 농축시켜서 고형분을 얻었으며, DCM(5 ㎖) 중의 촉매량의 요오드와 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖), 5% 아황산나트륨 용액(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하여 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.060 g, 62%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.76-3.88 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.04 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (dist d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dist d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 44.49 (q, J _CF = 32.7 Hz), 56.26, 105.45, 113.09, 116.31, 123.38, 123.72, 126.24 (q, J _CF = 281 Hz), 126.49, 127.00, 127.64, 128.40, 131.07, 131.59, 136.39, 140.97, 148.25, 148.66, 157.99, 164.91.

2-{4-[2-(4-(N-3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 아미노페닐 )비닐] 페닐} -6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT02 -119

실온에서 THF(13 ㎖) 중의 2-{4-[2-(4-아미노페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.30 g, 0.838 mmol)의 교반 용액에 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.094 g, 0.838 mmol)을 한번에 가하였다. 그 다음, 아세트산(48 ㎕, 0.838 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(0.25 g, 1.17 mmol)을 15 분에 걸쳐서 조금씩 가하였다. 그 다음, 교반을 실온에서 계속하였다. 48 시간 후, 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.094 g, 0.838 mmol)을 더 첨가하고, 교반을 24 시간 동안 계속하였다. 그 다음, 중탄산나트륨(15 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(4 x 30 ㎖)로 추출하였으며, 합한 유기 추출물을 염수(40 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10:1 DCM/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.149 g, 39%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.47-2.59 (m, 2H), 3.33 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.99 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 32.97 (q, J _CF = 26.4 Hz), 36.49 (q, J _CF = 3.1 Hz), 105.43, 112.70, 116.29, 122.78, 123.70, 125.59, 126.91, 127.44 (q, J _CF = 277 Hz), 127.63, 128.59, 131.28, 131.46, 136.38, 141.08, 148.67, 148.80, 157.97, 164.92.

2-{4-[2-(4-(N-4,4,4- 트리플루오로부틸 ) 아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT02 -81

실온에서 1,2-디클로로에탄(5 ㎖) 중의 2-{4-[2-(4-아미노페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.10 g, 0.28 mmol)의 교반 용액에 4,4,4-트리플루오로부탄알(0.035 g, 0.28 mmol)을 한번에 가하였다. 그 다음, 아세트산(48 ㎕, 0.28 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(0.083 g, 0.39 mmol)을 15 분에 걸쳐서 조금씩 가하였다. 그 다음, 교반을 실온에서 계속하였다. 24 시간 후, 4,4,4-트리플루오로부탄알(0.035 g, 0.28 mmol)을 더 첨가하고, 교반을 72 시간 동안 계속하였다. 그 다음, 중탄산나트륨(15 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였으며, 합한 유기 추출물을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 미정제 고형분을 CHCl₃(8 ㎖)에 용해시키고, 촉매량의 요오드와 함께 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖), 10% 아황산나트륨 용액(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하여 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.06 g, 46%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.72-1.79 (m, 2H), 2.27-2.40 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.85-5.97 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 21.85 (q, J _CF = 6.2 Hz), 30.89 (q, J _CF = 28.0 Hz), 41.81, 56.25, 105.43, 112.55, 116.27, 122.42, 123.68, 125.07, 126.84, 127.61, 128.55, 129.59, 131.37, 131.39, 136.36, 141.15, 148.66, 149.44, 157.95, 164.93.

2-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT02 -137

무수 THF(5 ㎖) 중의 NaH(60% 분산액, 0.050 g, 1.02 mmol), 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.25 g, 0.64 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드(0.08 g, 0.64 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 1,2-디클로로에탄으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.122 g, 53%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

IR 3021, 2963, 2941, 2837, 1600, 1556, 1507, 1487, 1460, 1435, 1319, 1266, 1237, 1212, 1065, 1026, 966, 840, 822, 807 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.89 (s, 3H), 7.00-7.11 (m, 4H), 7.17 (dist d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H).

2-{4-[2-(4-히드록시-3- 니트로페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT03 -107

무수 DMF(5 ㎖)와 무수 THF(20 ㎖)의 혼합물 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.286 g, 7.15 mmol), 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.5 g, 1.28 mmol) 및 4-플루오로-3-니트로벤즈알데히드(0.24 g, 1.41 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(DCM) 후 표제 화합물(0.10 g, 19%)을 적색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.80 (s, 3H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.2 (br s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 56.41, 105.52, 116.65, 120.18, 123.84, 124.01, 127.82, 127.88, 128.65, 129.23, 132.63, 133.45, 136.64, 137.74, 140.11, 148.75, 152.36, 158.19, 164.89 (1 불명).

2-{4-[2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸

분류 번호: SKT03-77

무수 MeOH(5 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.06 g, 0.153 mmol), 메톡시화나트륨(MeOH 중의 0.5 M 용액, 0.46 ㎖, 0.23 mmol) 및 4-(2-플루오로에톡시)벤즈알데히드(0.028 g, 0.168 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.048 g, 77%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.85 (s, 3H), 4.27 (dist d of t, J _HF = 30.1 Hz, J _HH = 3.9 Hz, 2H), 4.74 (dist d of t, J _HF = 48.1 Hz, J _HH = 3.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H).

6- 메톡시 -2-(4-{(E)-2-[2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 에텐일 } 페닐 )-1,3-벤 조티 아졸

분류 번호: SKT04-187

무수 MeOH(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.75 g, 1.92 mmol), 0.5 M 메톡시화나트륨의 용액(7.7 ㎖, 3.84 mmol) 및 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(0.42 g, 1.92 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.732 g, 83%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.81, 55.98, 104.16, 111.61, 115.71, 119.26, 120.67 (q, J _CF = 256 Hz), 121.39, 123.58, 123.69, 127.21, 127.40, 127.54, 129.53, 132.96, 136.45, 139.57, 142.88, 148.81, 155.46, 157.82, 165.13.

6- 메톡시 -2-(4-{(E)-2-[4- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에텐일 } 페닐 )-1,3-벤 조티 아졸

분류 번호: SKT04 -159

무수 MeOH(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.89 g, 2.28 mmol), 0.5 M 메톡시화나트륨의 용액(9.2 ㎖, 4.56 mmol) 및 4-메톡시-2-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(0.47 g, 2.28 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.67 g, 67%)을 황색/녹색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.99 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 55.62, 55.84, 104.16, 111.61 (q, J _CF= 5.9 Hz), 115.72, 117.51, 123.73, 124.16 (q, J _CF= 274 Hz), 125.32, 127.18, 127.60, 128.31, 128.49, 128.79 (q, J _CF= 29.8 Hz), 129.77, 133.03, 136.47, 139.35, 148.83, 157.82, 158.98, 165.08.

6- 메톡시 -2-(4-{(E)-2-[4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에텐일 } 페닐 )-1,3-벤 조티 아졸

분류 번호: SKT03-167

무수 MeOH(15 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.89 g, 2.28 mmol), 0.5 M 메톡시화나트륨의 용액(9.2 ㎖, 4.56 mmol) 및 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드(0.47 g, 2.28 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 후 표제 화합물(0.683 g, 68%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86-7.91 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 56.28, 56.83, 105.46, 113.91, 116.39, 117.87 (q, J _CF = 30.4 Hz), 123.81, 124.14 (q, J _CF = 272 Hz), 125.51 (q, J _CF = 5.4 Hz), 127.51, 127.60, 127.68, 128.96, 128.98, 129.87, 132.45, 132.51, 136.48, 140.06, 148.63, 157.18, 158.06, 163.79, 164.74.

모노플루오로 및 플루오르화 히드록시- 알켄

2-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )비닐] 페닐 }-6- 히드록시벤조티아졸

분류 번호: SKT02 -165

무수 DCM(10 ㎖) 중의 2-{4-[2-(4-플루오로페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.080 g, 0.222 mmol)과 DCM 중의 BBr₃(1.0 M, 1.10 ㎖, 1.10 mmol)을 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(15:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.087 g, 78%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 5.11 (br s, 1H), 6.96-7.09 (m, 4H), 7.17 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 107.24, 116.13 (d, J _CF = 21.0 Hz), 116.67, 123.91, 127.54, 127.63, 127.86 (d, J _CF = 2.3 Hz), 129.06, 129.14, 129.32, 132.59, 133.86 (d, J _CF = 3.1 Hz), 136.43, 139.78, 147.68, 156.28, 162.31 (d, J _CF = 242.9 Hz).

2-{4-[2-(4-(N-2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 히드록시벤조티아졸

분류 번호: SKT02 -155

무수 DCM(10 ㎖) 중의 2-{4-[2-(4-(N-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.049 g, 0.111 mmol)과 DCM 중의 BBr₃(1.0 M, 0.6 ㎖, 0.60 mmol)을 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(15:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.037 g, 78%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.90-4.02 (m, 2H), 6.50 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.88 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 44.49 (q, J _CF = 32.8 Hz), 107.24, 113.10, 116.61, 123.41, 123.77, 126.24 (q, J _CF = 281 Hz), 126.51, 126.98, 127.51, 128.38, 130.95, 131.75, 136.36, 140.75, 147.77, 148.23, 156.20, 163.72.

2-{4-[2-(4-(N-3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 히드록시벤조티아졸

분류 번호: SKT02 -127

무수 DCM(10 ㎖) 중의 2-{4-[2-(4-(N-3,3,3-트리플루오로프로필)아미노페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.10 g, 0.22 mmol)과 DCM 중의 BBr₃(1.0 M, 1.10 ㎖, 1.10 mmol)을 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(4:3 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.050 g, 52%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.53-2.66 (m, 2H), 3.37-3.51 (m, 2H), 6.14 (br s, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.95 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 32.98 (q, J _CF = 27.2 Hz), 36.49 (q, J _CF = 3.8 Hz), 107.24, 112.71, 116.60, 122.82, 123.76, 125.62, 126.89, 127.44 (q, J _CF = 277.1 Hz), 127.51, 128.57, 131.17, 131.62, 136.35, 140.88, 147.78, 148.77, 156.19, 163.74.

2-{4-[2-(4-(N-4,4,4- 트리플루오로부틸 ) 아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 히드록시벤조티아졸

분류 번호: SKT02 -111

무수 DCM(10 ㎖) 중의 2-{4-[2-(4-(N-4,4,4-트리플루오로부틸)아미노페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.138 g, 0.295 mmol)과 DCM 중의 BBr₃(1.0 M, 1.50 ㎖, 1.50 mmol)을 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(3:2 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.095 g, 71%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.71-1.79 (m, 2H), 2.27-2.40 (m, 2H), 3.13 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 5.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.76 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 21.84 (q, J = Hz), 30.89 (q, J = 28.05 Hz), 41.81, 107.23, 112.55, 116.58, 122.45, 123.74, 125.09, 126.82, 127.50, 128.53, 131.27, 131.53, 136.33, 140.94, 147.77, 149.42, 156.17, 163.74.

2-{4-[2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)비닐]페닐}-6-히드록시벤조티아졸

분류 번호: SKT02-51

무수 DCM(5 ㎖) 중의 2-{4-[2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)비닐]페닐}-6-메톡시벤조티아졸(0.097 g, 0.22 mmol)과 DCM 중의 BBr₃(1.0 M, 1.10 ㎖, 1.10 mmol)을 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(100:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.078 g, 83%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆) δ 4.72 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H)

2-(4-{(E)-2-[2-히드록시-5-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 에텐일 } 페닐 )-1,3- 벤조티아졸 -6-올

분류 번호: SKT05-5

무수 DCM(20 ㎖) 중의 6-메톡시-2-(4-{(E)-2-[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]에텐일}페닐)-1,3-벤조티아졸(0.097 g, 0.22 mmol)과 DCM 중의 BBr₃(1.0 M, 1.90 ㎖, 1.90 mmol)을 -78℃에서 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(0.308 g, 82%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d , J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 107.24, 116.69, 117.39, 119.69, 120.80 (q, J _CF = 255 Hz), 121.92, 123.89, 124.45, 125.42, 127.58, 127.62, 129.21, 132.75, 136.49, 140.06, 141.56, 147.79, 154.65, 156.33, 163.54.

2-(4-{(E)-2-[4-히드록시-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에텐일 } 페닐 )-1,3- 벤조티아졸6 -올

분류 번호: SKT04-169

무수 DCM(10 ㎖) 중의 6-메톡시-2-(4-{(E)-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]에텐일}페닐)-1,3-벤조티아졸(0.30 g, 0.68 mmol)과 DCM 중의 BBr₃(1.0 M, 1.40 ㎖, 1.40 mmol)을 -78℃에서 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.229 g, 81%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 6.99 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.31-7.44 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83-7.91 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.97 (br s, 1H), 10.30 (br s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 107.24, 112.97 (q, J _CF = 6.2 Hz), 116.72, 120.06, 123.92, 124.70 (q, J _CF = 274 Hz), 124.97 (q, J _CF = 1.6 Hz), 126.30 (q, J _CF = 1.6 Hz), 127.62, 127.70, 127.72 (q, J _CF = 29.6 Hz), 129.60, 129.73, 132.93, 136.48, 139.55, 147.75, 156.32, 157.86, 163.44.

비플루오르화 메틸 - 알켄

6- 메틸 -2-{4-[(E)-2- 페닐에텐일 ] 페닐 }-1,3- 벤조티아졸

분류 번호: SK696-39

무수 THF(15 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.30 g, 0.80 mmol), t-부톡시화칼륨(0.10 g, 0.88 mmol) 및 무수 THF(5 ㎖) 중의 벤즈알데히드(0.085 g, 0.80 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.16 g, 60%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.47 (s, 3H), 7.28-7.42 (m, 6H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H).

2-{4-[2-(2- 니트로페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메틸벤조티아졸

분류 번호: SKT01-15

무수 MeOH(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.30 g, 0.80 mmol), 2-니트로벤즈알데히드(0.12 g, 0.80 mmol) 및 0.5 M 메톡시화나트륨의 용액(3.2 ㎖, 1.60 mmol)을 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 1,2-디클로로에탄으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.185 g, 62%)을 작은 황색 침상물로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.46 (s, 3H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 21.51, 122.28, 122.92, 124.97, 125.14, 128.00, 128.27, 128.65, 128.74, 129.37, 132.00, 132.85, 133.24, 133.93, 135.16, 135.91, 139.53, 148.50, 152.30, 166.05.

2-{4-[2-(3- 니트로페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메틸벤조티아졸

분류 번호: SKT01 -53

무수 MeOH(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.16 g, 0.43 mmol), 3-니트로벤즈알데히드(0.064 g, 0.43 mmol) 및 0.5 M 메톡시화나트륨의 용액(1.7 ㎖, 0.85 mmol)을 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 1,2-디클로로에탄으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.149 g, 94%)을 작은 황색 침상물로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.45 (s, 3H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.11-8.13 (m, 2H), 8.47 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 21.54, 121.49, 122.31, 122.79, 122.88, 127.92, 128.12, 128.49, 128.65, 130.69, 130.79, 132.90, 133.23, 135.09, 135.86, 139.22, 139.67, 148.83, 152.24, 166.12.

2-{4-[2-(4- 니트로페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메틸벤조티아졸

분류 번호: SKT01 -3

무수 MeOH(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.324 g, 0.86 mmol), 4-니트로벤즈알데히드(0.13 g, 0.86 mmol) 및 0.5 M 메톡시화나트륨의 용액(3.5 ㎖, 1.75 mmol)을 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 1,2-디클로로에탄으로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.221 g, 69%)을 작은 황색 침상물로서 얻었다.

IR 3023, 1635, 1596, 1587, 1502, 1483, 1332, 1258, 1194, 1109, 968, 943, 873, 834, 825, 810, 748, 722 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.47 (s, 3H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.90-7.97 (m, 4H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H).

2-{4-[2-(2- 아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메틸벤조티아졸

분류 번호: SKT01 -55

EtOH(3 ㎖) 중의 2-{4-[2-(2-니트로페닐)비닐]페닐}-6-메틸벤조티아졸(0.10 g, 0.268 mmol)과 염화주석(II) 이수화물(0.48 g, 2.15 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.036 g, 39%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.49 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 7.02 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 21.62, 116.47, 119.29, 121.39, 122.65, 125.64, 125.78, 126.92, 127.29, 127.77, 128.00, 129.11, 129.32, 132.69, 135.19, 135.39, 140.10, 144.18, 152.35, 166.63.

2-{4-[2-(3- 아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메틸벤조티아졸

분류 번호: SKT01 -69

EtOH(3 ㎖) 중의 2-{4-[2-(3-니트로페닐)비닐]페닐}-6-메틸벤조티아졸(0.12 g, 0.322 mmol)과 염화주석(II) 이수화물(0.58 g, 2.58 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.078 g, 71%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.49 (s, 3H), 3.71 (br s, 2H), 6.63 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 21.63, 113.02, 115.12, 117.54, 121.41, 122.66, 126.98, 127.58, 127.76, 127.99, 129.71, 130.46, 132.66, 135.19, 135.38, 138.03, 139.90, 146.73, 152.37, 166.68.

2-{4-[2-(4- 아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메틸벤조티아졸

분류 번호: SKT01 -17

EtOH(5 ㎖) 중의 2-{4-[2-(4-니트로페닐)비닐]페닐}-6-메틸벤조티아졸(0.15 g, 0.403 mmol)과 염화주석(II) 이수화물(0.73 g, 3.22 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(20:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(0.113 g, 82%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.48 (s, 3H), 3.73 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H).

2-{4-[2-(4- 디메틸아미노페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메틸벤조티아졸

분류 번호: SK2033 -30

무수 THF(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.05 g, 0.133 mmol), t-부톡시화칼륨(0.03 g, 0.266 mmol) 및 무수 THF(5 ㎖) 중의 4-트리플루오로벤즈알데히드(0.02 g, 0.133 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(4:1 헥산/Et₂O) 후 표제 화합물(0.037 g, 75%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

IR 3020, 2915, 1605, 1591, 1554, 1523, 1479, 1452, 1415, 1359, 1309, 1256, 1224, 1190, 1180, 1164, 1115, 1062, 965, 949, 827, 812 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d ₆) δ 2.49 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H).

2-{(E)-2-[4-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]에텐일}페놀

분류 번호: SK696-62

무수 THF(25 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.30 g, 0.80 mmol), t-부톡시화칼륨(0.19 g, 1.68 mmol) 및 무수 THF(10 ㎖) 중의 2-히드록시벤즈알데히드(0.097 g, 0.80 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.16 g, 60%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.44 (s, 3H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.87 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 21.54, 116.39, 119.81, 122.29, 122.79, 123.87, 126.01, 127.23, 127.42, 127.92, 128.59, 129.63, 131.96, 135.00, 135.72, 141.02, 152.27, 155.76, 166.29 (1 불명).

3-{(E)-2-[4-(6- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 에텐일 }페놀

분류 번호: SK696-57

무수 THF(25 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.30 g, 0.80 mmol), t-부톡시화칼륨(0.19 g, 1.68 mmol) 및 무수 THF(10 ㎖) 중의 3-히드록시벤즈알데히드(0.097 g, 0.80 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.12 g, 44%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.43 (s, 3H), 6.72 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.48 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 21.53, 113.79, 115.78, 118.26, 122.26, 122.82, 127.65, 127.71, 127.83, 128.59, 130.16, 130.98, 132.27, 135.03, 135.75, 138.51, 140.33, 152.26, 158.13, 166.23.

4-{(E)-2-[4-(6- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 에텐일 }페놀

분류 번호: SK696-43

무수 THF(10 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.10 g, 0.266 mmol), t-부톡시화칼륨(0.063 g, 0.559 mmol) 및 무수 THF(5 ㎖) 중의 4-히드록시벤즈알데히드(0.033 g, 0.266 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc) 후 표제 화합물(0.061 g, 67%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.45 (s, 3H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.57 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 21. 49, 116.14, 122.21, 122.77, 124.61, 127.19, 127.71, 127.85, 128.33, 128.53, 128.69, 130.96, 131.76, 135.67, 140.98, 152.33, 158.25, 166.34.

2-{4-[2-(3- 메톡시페닐 )비닐] 페닐 }-6- 메틸벤조티아졸

분류 번호: SK2033-29

무수 THF(5 ㎖) 중의 디에틸 4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)벤질포스포네이트(0.05 g, 0.133 mmol), t-부톡시화칼륨(0.03 g, 0.266 mmol) 및 무수 THF(5 ㎖) 중의 3-메톡시벤즈알데히드(0.018 g, 0.133 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(4:1 헥산/Et₂O) 후 표제 화합물(0.016 g, 34%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.49 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.85 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 21.6, 55.31, 111.90, 113.81, 119.46, 121.39, 122.68, 127.04, 127.77, 128.00, 129.76, 130.18, 132.82, 135.21, 135.41, 138.44, 139.71, 152.35, 159.96, 166.62.

이미다조[1,2-a]피리딘 중간체

4- 브로모메틸아세토페논

분류 번호: SKT05 -187

MeCN(20 ㎖) 중의 4-메틸아세토페논(2.16 g, 15.32 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드(3.00 g, 16.85 mmol) 및 AIBN(0.25 g, 1.53 mmol)을 아르곤 분위기 하에 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 90℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 용매를 감압 하에 제거하고, 톨루엔(25 ㎖)을 잔류물에 가한 다음, 진공 여과하였다. 그 다음, 여액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(10:1 헥산/EtOAc, 이어서 5:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.80 g, 86%)을 무색 유분으로서 얻었다.

IR 3034, 3003, 2969, 1683, 1606, 1573, 1412, 1358, 1267, 1229, 1202, 1181, 1102, 1075, 1017, 959, 843, 821 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.59 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 26.77, 32.22, 128.89, 129.29, 136.87, 142.85, 197.50.

(4- 아세틸벤질 )포스폰산 디에틸 에스테르

분류 번호: SKT05 -191

4-브로모메틸아세토페논(2.50 g, 11.74 mmol) 및 트리에틸 포스파이트(10 ㎖)의 교반 혼합물을 140℃로 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 과량의 트리에틸 포스파이트를 증류 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.49 g, 79%)을 무색 유분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.15 (d, J _HP = 22.2 Hz, 2H), 3.91-4.02 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 16.37 (d, J _CP = 5.9 Hz), 26.62, 33.94 (d, J _CP = 137.7 Hz), 62.27 (d, J _CP = 6.8 Hz), 128.56, 129.99 (d, J _CP = 5.9 Hz), 135.73 (d, J _CP = 2.9 Hz), 137.43 (d, J _CP = 9.8 Hz), 197.70.

(4- 브로모아세틸벤질 )포스폰산 디에틸 에스테르

분류 번호: SKT06 -87

실온에서 DCM(100 ㎖) 및 MeOH(40 ㎖) 중의 (4-아세틸벤질)포스폰산 디에틸 에스테르(2.56 g, 9.48 mmol)의 교반 용액에 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드(5.03 g, 10.43 mmol)를 가하고, 이어서 진한 염산 한 방울을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 Et₂O(100 ㎖)와 NaHCO₃(60 ㎖) 사이에 분배하였다. 수상을 분리하고, 유기상을 염수(60 ㎖)로 세척하였으며, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 담황색 유분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(3:1 EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.01 g, 61%)을 무색 유분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.19 (d, J _HP = 22.3 Hz, 2H), 3.95-4.10 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 16.38 (d, J _CP = 5.9 Hz), 31.01, 34.08 (d, J _CP = 137 Hz), 39.78, 62.35 (d, J _CP = 6.8 Hz), 129.17, 129.94, 130.24, 130.33, 132.58 (d, J _CP = 2.9 Hz), 138.55 (d, J _CP = 8.8 Hz), 139.21 (d, JCP = 8.8 Hz), 190.84.

디에틸 [4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)벤질] 포스포네이트

분류 번호: SKT06 -31

CHCl₃(35 ㎖) 중의 2-아미노-5-피콜린(0.62 g, 5.76 mmol) 및 중탄산나트륨(0.48 g, 5.76 mmol)의 교반 혼합물에 CHCl₃(8 ㎖) 중의 (4-브로모아세틸벤질)포스폰산 디에틸 에스테르의 용액을 가하였다. 교반된 반응 혼합물을 17 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시, CHCl₃(20 ㎖)을 반응 혼합물에 가한 다음, 이것을 물(60 ㎖)로 세척하였다. 그 다음, 분리된 수상을 CHCl₃(2 x 50 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(80 ㎖)로 세척하였으며, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 오렌지색 점성 유분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc, 이어서 EtOAc/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.29 g, 63%)을 무색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.18 (d, J _H _,P= 21.7 Hz, 2H), 4.00 (m, 4H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 16.41 (d, J _C _,P = 5.8 Hz), 18.15, 33.65 (d, J _C _,P = 138.7 Hz), 62.24 (d, J _C _,P = 6.8 Hz), 107.87, 116.76, 122.10, 123.33, 126.05, 127.96, 130.15 (d, J _C _,P = 6.8 Hz), 131.13 (d, J _C _,P = 8.8 Hz), 132.57 (d, J _C _,P = 3.9 Hz), 144.73, 145.08.

2-히드록시-4- 니트로벤즈알데히드

무수 DCM(25 ㎖) 중의 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드(1.0 g, 5.52 mmol)와 DCM 중의 BBr₃(1.0 M, 16 ㎖, 16 mmol)을 사용하여 상기 탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, EtOH로부터의 재결정화 후 표제 화합물(0.70 g, 78%)을 황갈색 플레이트로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.76-7.85 (m, 3H), 10.04 (s, 1H), 11.14 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, CDCl₃) δ 113.49, 114.36, 123.70, 134.79, 152.47, 161.91, 196.01.

2-(2- 플루오로에톡시 )-4- 니트로벤즈알데히드

무수 DMF(15 ㎖) 중의 2-히드록시-4-니트로벤즈알데히드(0.50 g, 2.99 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃(1.24 g, 8.98 mmol)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 가하였다. 이 교반 용액에 2-플루오로에틸-(4-메틸벤젠)술포네이트(0.78 g, 3.59 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(250 ㎖)에 가하고, EtOAc(3 x 75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(3:1 DCM/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.493 g, 77%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4.47 (dist d of t, J _HF = 27 Hz, J _HH = 3.7 Hz, 2H), 4.87 (dist d of t, J _HF = 47 Hz, J _HH = 3.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, CDCl₃) δ 68.58 (d, J _CF = 20.5 Hz), 81.15 (d, J _CF = 173 Hz), 108.05, 116.25, 128.87, 129.70, 152.05, 160.64, 188.11.

2-([2-tert-부틸디메틸실록시]에톡시)-4-니트로벤즈알데히드

실온에서 무수 MeCN(20 ㎖) 중의 2-히드록시-4-니트로벤즈알데히드(0.500 g, 2.992 mmol) 및 무수 탄산칼륨(0.621 g, 4.488 mmol)의 교반 현탁액에 2-브로모-1-tert-부틸디메틸실록시에탄(83%, 1.293 g, 4.488 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 40 분 동안 환류 가열하여, 진한 암적색 침전물이 생성되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 DMF(10 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 4 시간 동안 가열하고, 냉각시 물(250 ㎖)에 가하였으며, EtOAc(3 x 80 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(3 x 100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 밝은 갈색 고형분을 얻었으며, 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/Et₂O)에 의해 정제하였다. 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.621 g, 64%)을 담황색 결정으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 0.08 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 7.83-7.98 (m, 3H), 10.54 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ -5.34, 18.32, 25.79, 61.61, 71.08, 108.64, 115.63, 128.81, 129.37, 152.12, 161.53, 188.43.

문헌(Kuwabe et al.)으로부터 채택된 방법.

4-[2-( 히드록시에틸 )( 메틸 )아미노] 벤즈알데히드

무수 DMSO(35 ㎖) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(5.0 g, 40.29 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올(3.63 g, 48.34 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃(6.68 g, 48.34 mmol)을 아르곤 분위기 하에 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 120℃로 3 일 동안 가열하였다. 그 다음, 냉각된 반응 혼합물을 물(400 ㎖)에 가하고, EtOAc(7 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 점성 오렌지색 유분을 얻었고, 실온에서 서서히 고화시켰다. 이 고형분을 DCM(40 ㎖)에 용해시킨 다음, 이 용액을 헥산(200 ㎖)에 가하여 황색 고형분을 침전시켰으며, 진공 하에 여과 수집하였다. 톨루엔으로부터 재결정화하여 표제 화합물(4.47 g, 62%)을 작은 황색 플레이트로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.73 (br s, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.60 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, CDCl₃) δ 39.25, 54.38, 59.92, 111.16, 125.05, 132.24, 153.96, 190.58.

문헌(Lo Meo et al.)으로부터 채택된 방법.

4-[N-(2- tert - 부틸디메틸실릴실란일옥시에틸 )-N- 메틸 )아미노] 벤즈알데히드

무수 DMF(35 ㎖) 중의 4-[2-(히드록시에틸)(메틸)아미노]벤즈알데히드(1.50 g, 8.38 mmol)의 교반 용액에 이미다졸(1.71 g, 25.14 mmol)을 아르곤 분위기 하에 가하였다. 전체가 용액이 될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.53 g, 16.76 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하고, 물(300 ㎖)을 가하였으며, Et₂O(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(3 x 60 ㎖), 염수(60 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 황색 유분을 얻었다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.22 g, 90%)을 황색 유분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ -0.01 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 3.09 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, CDCl₃) δ -5.42, 18.23, 25.85, 39.56, 54.52, 60.43, 111.03, 125.16, 132.10, 153.64, 190.31.

4-[N-(2- tert - 부틸디메틸실릴실란일옥시에틸 )-N- 메틸 -4-{(E)-2-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 에텐일 }아닐린

분류 번호: SKT07-107

무수 THF(15 ㎖) 중의 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 27 mg, 0.67 mmol), 디에틸 [4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤질]포스포네이트(200 mg, 0.559 mmol) 및 4-[N-(2-tert-부틸디메틸실릴실란옥시에틸)-N-메틸]아미노]벤즈알데히드(164 mg, 0.559 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(4:1 DCM/EtOAc) 후 표제 화합물(210 mg, 75%)을 담황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 0.02 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.89-7.92 (m, 3H); ¹³C NMR (100.5 MHz, CDCl₃) δ -5.32, 18.20, 18.32, 25.95, 39.30, 54.78, 60.51, 107.79, 111.86, 116.65, 122.15, 123.35, 123.73, 125.29, 126.11, 126.33, 127.74, 127.99, 128.80, 131.89, 137.86, 144.65, 145.19, 148.81.

6- 메틸 -2-(4-{(E)-2-[4-니트로-2-(2- tert - 부틸디메틸실록시에톡시 ) 페닐 ] 에텐일 } 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘

분류 번호: SKT08-115

무수 THF(30 ㎖) 중의 수소화나트륨(40 mg, 광유 중 60% 분산액, 1.00 mmol), 디에틸 [4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤질]포스포네이트(0.300 g, 0.837 mmol) 및 2-([2-tert-부틸디메틸실릴실란옥시]에톡시)-4-니트로벤즈알데히드(0.272 g, 0.837 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 EtOAc/헥산) 후 표제 화합물(0.285 g, 64%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.13 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 3.96 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ -5.20, 18.17, 18.40, 25.90, 61.78, 70.57, 107.17, 108.19, 116.27, 116.82, 121.30, 122.32, 123.33, 126.08, 126.19, 127.51, 128.17, 132.89, 133.58, 133.97, 136.40, 144.85, 147.37, 156.20 (1 불명).

메탄술폰산 2-(2-{(E)-2-[4-(6- 메틸 -1H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]비닐}-5- 니트로페녹시 )에틸 에스테르

분류 번호: SKT08 -175

실온에서 무수 피리딘(4 ㎖) 중의 2-(2-{(E)-2-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]에텐일}-5-니트로페녹시)에탄올(40.2 mg, 0.0968 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드(15.9 ㎕, 0.203 mmol)를 가하였다. 실온에서 2.25 시간 후, 물(25 ㎖)을 가하여 황색 침전물을 생성시켰으며, 진공 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 10 ㎖)로 세척한 다음, 오븐 중에 85℃에서 3 시간 동안 건조시켰다. 황색 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(31 mg, 65%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 4.49-4.52 (m, 2H), 4.69-4.71 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60-8.00 (m, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.95, 37.54, 67.63, 68.98, 108.18, 109.72, 116.46, 116.99, 121.30, 122.09, 124.70, 126.31, 127.54, 127.87, 128.59, 133.61, 133.93, 134.67, 136.42, 144.14, 144.45, 147.39, 155.69.

이미다조[1,2-a]피리딘 화합물

6- 메틸 -2-{4-[(E)-(4- 니트로페닐 ) 에텐일 ] 페닐 } 이미다조 [1,2-a]피리딘

분류 번호: SKT06 -117

무수 THF(5 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 7 mg, 0.307 mmol), 디에틸 [4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤질]포스포네이트(100 mg, 0.279 mmol) 및 4-니트로벤즈알데히드(42 mg, 0.279 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(100:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(24 mg, 24%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.29 (s, 3H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).

6- 메틸 -2-{4-[(E)-2-피리딘-4- 일에텐일 ] 페닐 } 이미다조 [1,2-a]피리딘

분류 번호: SKT06 -161

무수 THF(10 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 25 mg, 0.615 mmol), 디에틸 [4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤질]포스포네이트(0.20 g, 0.559 mmol) 및 피리딘-4-알데히드(0.06 g, 0.559 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(7:7:1 DCM/EtOAc/MeOH) 후 표제 화합물(0.074 g, 42%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

IR 3132, 3022, 2919, 1629, 1606, 1590, 1417, 1340, 1273, 1213, 1186, 980, 971, 874, 844, 813, 803, 750 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 2.29 (s, 3H), 7.12 (dd, J = 9.5, 0.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.5, 0.9 Hz, 1H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.34 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 2H), 8.53-8.56 (m, 2H).

2-{4-[(E)-2(2- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 에텐일 ] 페닐 }-6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘

분류 번호: SKT07 -81

무수 THF(15 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 33 mg, 0.838 mmol), 디에틸 [4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤질]포스포네이트(250 mg, 0.698 mmol) 및 2-메톡시-4-니트로벤즈알데히드(126 mg, 0.698 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(25:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(199 mg, 74%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.33 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 18.17, 56.08, 105.99, 108.18, 116.27, 116.78, 121.28, 122.45, 123.35, 126.16, 126.27, 127.51, 128.31, 133.03, 133.39, 133.86, 136.45, 144.73, 147.49, 156.81 (1 불명).

2-(4-{(E)-2-[4-니트로-2-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ] 에텐일 } 페닐 )-6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘

분류 번호: SKT07 -115

무수 THF(15 ㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 27 mg, 0.67 mmol), 디에틸 [4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤질]포스포네이트(200 mg, 0.559 mmol) 및 2-(2-플루오로에톡시)-4-니트로벤즈알데히드(119 mg, 0.559 mmol)를 사용하여 알켄 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(50:1 DCM/MeOH) 후 표제 화합물(174 mg, 74%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.32 (s, 3H), 4.39 (dist d of t, J _HF = 28 Hz, J _HH = 3.7 Hz, 2H), 4.89 (dist d of t, J _HF = 47 Hz, J _HH = 3.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, CDCl₃) δ 18.22, 68.25 (d, J _CF = 20.5 Hz), 81.52 (d, J _CF = 172 Hz), 96.13, 107.15, 108.24, 116.79, 116.92, 121.05, 122.46, 123.36, 126.28, 126.56, 127.60, 128.35, 133.52, 133.86, 136.33, 144.74, 147.23, 155.53 (1 불명).

3-(2-플루오로에톡시)-4-{(E)-2-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]에텐일}아닐린

분류 번호: SKT07-131

EtOH(12 ㎖) 중의 2-(4-{(E)-2-[4-니트로-2-(2-플루오로에톡시)페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(81 mg, 0.194 mmol)과 이염화주석(II) 이수화물(219 mg, 0.970 mmol)을 사용하여 니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하여, 워크업 및 플래쉬 크로마토그래피(2:1 EtOAc/DCM) 후 표제 화합물(36 mg, 48%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.31 (s, 3H), 3.79 (br s, 2H), 4.22 (dist d of t, J _HF = 27 Hz, J _HH = 3.7 Hz, 2H), 4.81 (dist d of t, J _HF = 48 Hz, J _HH = 3.7 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.39 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 17.97, 68.02 (d, J _CF = 18.7 Hz), 82.76 (d, J _CF = 166.5 Hz), 98.94, 107.89, 109.04, 114.47, 116.42, 121.81, 123.63, 124.21, 124.63, 126.24, 126.33, 128.18, 128.24, 132.55, 138.34, 144.69, 150.64, 157.41 (1 불명).

N-(2- 히드록시에틸 )-N- 메틸 -4-{(E)-2-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 에텐일 }아닐린

분류 번호: SKT07-113

0 내지 5℃의 무수THF(5 ㎖) 및 무수 DMF(3 ㎖)의 혼합물 중의 4-[N-(2-tert-부틸디메틸실릴실란일옥시에틸)-N-메틸-4-{(E)-2-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]에텐일}아닐린(0.18 g, 0.362 mmol)의 교반 현탁액에 THF 중의 TBAF(1 M, 800 ㎕, 0.800 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 실온으로 승온하고, 50 분 더 교반하였다. 포화 염황암모늄(25 ㎖)의 용액을 반응 혼합물에 가하고, 이것을 DCM/MeOH(1:1, 5 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(40 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 황색 유분을 얻었고, 실온에서 서서히 고화시켰다. 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(10:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.136 g, 98%)을 황색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.28 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.29 (s, 2H); ¹³C NMR (100.5 MHz, DMSO-d₆) δ 17.96, 39.04, 54.66, 58.68, 109.09, 112.24, 116.44, 121.80, 123.47, 124.60, 124.99, 126.19, 126.53, 128.07, 128.23, 129.13, 132.75, 137.70, 144.42, 144.69, 149.42

2-(2-{(E)-2-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 에텐일 }-5- 니트로페녹시 )에탄올

분류 번호: SKT08-137

0 내지 5℃에서 무수 THF(7 ㎖) 중의 6-메틸-2-(4-{(E)-2-[4-니트로-(2-tert-부틸디메틸실록시에톡시)페닐]에텐일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(0.200 g, 0.377 mmol)의 교반 용액에 TBAF(THF 중의 1 M, 0.83 ㎖, 0.83 mmol)를 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 냉각욕을 제거하였다. 1.5 시간 후, 포화 NH₄Cl(15 ㎖)을 가하고, 혼합물을 분별 깔대기로 옮겼으며, DCM/MeOH(3:1, 5 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 60 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 용매를 감압 하에 제거하여 오렌지색 잔류물을 얻었고, 플래쉬 크로마토그래피(10:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.102 g, 65%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.27 (s, 3H), 3.81-3.88 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 2H), 5.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 17.99, 59.95, 71.52, 107.75, 109.72, 116.41, 116.53, 121.44, 122.02, 124.69, 126.25, 127.27, 127.95, 128.50, 133.51, 133.67, 134.67, 136.40, 144.18, 144.45, 147.35, 156.44.

-Q-가 -N=N-인 화합물

벤조티아졸 중간체

N-(3- 메톡시페닐 )-4- 니트로벤즈아미드

분류 번호: LS - T203

아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

오렌지색 고형분(87%) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.83 (s, 3H), 6.74 (dd, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LRMS (ESI-) m/z 271.09 (M⁺-H, 41%), 325.03 (100%).

4-니트로-N-[3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: LS - T204

아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

미백색 고형분(98%) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LRMS (ESI-) m/z 325.02 (M⁺-H, 100%).

4-니트로-N-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 벤즈아미드

분류 번호: LS - T197

아미드 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

미백색 고형분(97%) ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.20-7.28 (m, 2H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.88 (bs, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H).

4-니트로-N-(3- 메톡시페닐 ) 벤젠카르보티아미드

분류 번호: LS - T205

컬럼 크로마토그래피(1:5 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 적색/오렌지색 고형분(82%)으로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.85 (s, 3H), 6.91-7.07 (m, 2H), 7.17-7.37 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.95-8.11 (m, 2H), 8.11-8.29 (m, 2H), 9.09 (s, 1H).

4-니트로-N-[3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 벤젠카르보티아미드

분류 번호: LS - T206

티오아미드 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:5 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(87%)으로서 얻었다. LRMS (ESI-) m/z 341.00 (M⁺-H, 85%), 466.92 (100%).

4-니트로-N-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 벤젠카르보티아미드

분류 번호: LS - T198

티오아미드 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:5 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(89%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.30 (bs, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 121.3 (2C), 121.9 (2C), 125.2 (2C), 126.1 (2C), 137.4, 147.1, 147.8, 148.7; LRMS (ESI-) m/z 341.04 (M⁺-H, 100%).

5- 메톡시 -2-(4- 니트로페닐 )-1,3- 벤조티아졸

분류 번호: LS - T232

칼륨 페리시아나이드 벤조티아졸 형성 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(100% 톨루엔)를 행하여 생성물을 황색 고형분(13%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1: 1603, 1517, 1457, 1344, 1311, 1281, 1159, 1149, 852; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.90 (s, 3H), 7.08 (dd, J = Hz, 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 55.6, 105.7, 116.8, 122.0, 124.3, 127.4, 128.0, 139.2, 148.9, 155.4, 159.5, 165.9; LRMS (ESI+) m/z 287.42 (M⁺, 97%), 309.40 (100%).

2-(4- 니트로페닐 )-5-( 트리플루오로메톡시 )-1,3- 벤조티아졸

분류 번호: LS - T208

컬럼 크로마토그래피(1:4 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 황색 고형분(10%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1: 1607, 1514, 1356, 1302, 1260, 1211, 1151, 1109; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H).

2-(4- 니트로페닐 )-6-( 트리플루오로메톡시 )-1,3- 벤조티아졸

분류 번호: LS - T199

컬럼 크로마토그래피(1:5 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 황색 고형분(10%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 6.43 (dd, J = 1.5 Hz, 9.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 340.94 (M⁺+H, 100%).

4-[5- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일]아닐린

분류 번호: LS - T226B

니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:3 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 황색 고형분(45%)으로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.85 (s, 3H), 3.91 (bs, 2H), 6.68 (d, J = Hz, 8.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.7 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 55.5, 105.2, 114.4, 114.7, 121.6, 124.0, 126.3, 128.9, 149.2, 155.4, 158.9, 169.8.

4-[4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일]아닐린

분류 번호: LS-T234

니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 황색 고형분(39%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1:3345, 3211, 1620, 1602, 1567, 1433, 1333, 1308, 1262, 1177, 1051, 973, 826, 729;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.92 (bs, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.68 (d, J = Hz, 8.5 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 1.0 Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 1.0 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 257.48 (M⁺+H, 100%).

4-[5-( 트리플루오로메톡시 )-1,3- 벤조티아졸 -2-일]아닐린

분류 번호: LS-T225

니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:2.8 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(33%)으로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.06 (bs, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77-7.88 (가려짐, 1H).

4-[6-( 트리플루오로메톡시 )-1,3- 벤조티아졸 -2-일]아닐린

분류 번호: LS-T201

니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

황색 고형분(37%) ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4.02 (bs, 2H), 6.72 (d, J = Hz, 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H); LRMS (ESI+) m/z 310.99 (M⁺+H, 20%), 455.95 (100%).

4-[6-(디메틸아미노)-1,3-벤조티아졸-2-일]아닐린

분류 번호: LS - T247

니트로 환원 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

황색 고형분(47%) ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.00 (s, 6H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 2.7 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74-7.85 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H).

2-(4-{(E)-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 } 페녹시 )에틸 메탄 술포네이트

분류 번호: SC597

2-(4-{(E)-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]디아젠일}페녹시)에탄올(260 mg, 0.642 mmol)을 N₂ 하에 피리딘(26 ㎖)에 가하였다. 6℃로 냉각시키고, 메탄 술포닐 클로라이드(441 mg, 3.85 mmol)를 적가하였다. 실온으로 가온한 다음, 6 시간 동안 교반하였다. H₂O(60 ㎖)를 가하고, 생성된 침전물을 여과 수집하였으며, H₂O(2 x 5 ㎖)로 세척한 다음, 밤새도록 진공 건조시켜서 생성물을 오렌지색 고형분으로서 얻었다. 수율: 251 mg, 81%; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.26 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.39-4.41 (m, 2H), 4.57-4.59 (m, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.88-8.06 (m, 5H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H).

벤조티아졸 화합물

2-(4-{(E)-[4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ] 디아젠일 } 페닐 )-6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸

분류 번호: SC598

무수 THF(6 ㎖)를 2-(4-{(E)-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]디아젠일}페녹시)에틸 메탄 술포네이트(50 mg, 0.103 mmol)에 N₂ 하에 가하였다. TBAF(310 ㎕, THF 중의 1 M)를 가하고, 반응 혼합물을 50℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H₂O(15 ㎖)에 부었다. 고형분을 여과 수집하고, H₂O(2 x 2 ㎖)로 세척하였으며, 밤새도록 진공 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(3:7 EtOAc/헥산)를 행하여 표제 화합물(24 mg, 57%)을 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

4-{(E)-[4-(6- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS-T192

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:3 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 황색 고형분(24%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1: 1616, 1481, 1326, 1263, 1225, 1167, 1126; ¹H NMR (250 MHz, methanol-d ₄ ) δ 2.52 (s, 3H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 413.87 (M⁺+H, 45%), 326.09 (100%).

2-{(E)-[4-(6- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일} -4-( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS - T191

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:20 EtOAc/40:60 휘발유에서 100% EtOAc)를 행하여 생성물을 황색 고형분(29%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.50 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.91-8.04 (m, 3H), 8.17-8.29 (m, 3H), 13.07 (s, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 21.6, 119.2, 121.5, 123.1, 127.9, 128.1, 128.4, 128.5, 129.0, 130.0 (2C), 130.8 (2C), 135.5, 136.1, 136.4, 136.7, 151.3, 152.4, 155.3, 165.2; LRMS (ESI-) m/z 411.99 (M⁺-H, 100%).

4-{(E)-[4-(6- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3,5-비스( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS - T214

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(3:2 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(20%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.51 (s, 3H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LRMS (ESI-) m/z 480.00 (M⁺-H, 100%).

4-{(E)-[4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS - T209

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:3 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(32%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1: 1604, 1484, 1326, 1264, 1226, 1165, 1127, 1043, 1029;¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 3.89 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.80 (bs, 1H); ¹³C NMR (62.5 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 60.7, 109.7, 118.6 (2C), 121.6, 123.5, 125.0, 129.0 (2C), 129.3, 133.4 (2C), 141.4, 142.2, 147.7, 154.2, 159.0, 163.8, 166.1, 168.9; LRMS (ESI+) m/z 429.96 (M⁺+H, 100%).

분류 번호: LS - T235A 및 LS - T235B

4-{(E)-[4-(5- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS - T235A

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(11%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.92 (s, 3H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H).

2-{(E)-[4-(5- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-5-( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS - T235B

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(43%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3.91 (s, 3H), 7.03 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H).

4-{(E)-[4-(4- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS - T236

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(40%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1: 3121, 1606, 1465, 1335, 1265, 1226, 1155, 1127; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 4.04 (s, 3H), 7.06 (dd, J = 0.7 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.7 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2 7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 1.0 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 55.8, 107.9, 108.1, 114.0, 118.1, 119.7, 123.6, 124.0, 128.3 (2C), 128.7 (2C), 130.8, 136.1, 137.2, 142.5, 144.7, 153.9, 154.4, 161.0, 164.4; LRMS (ESI+) m/z 430.41 (M⁺+H, 70%), 64.42 (100%).

4-{(E)-[4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]디아젠일}페놀

분류 번호: LS-T210

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

물질을 아세톤(80 vol)으로부터 결정화하여 생성물을 오렌지색 고형분(70%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.85 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84-7.95 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H);

4-[(E)-{4-[5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]페닐}디아젠일]페놀

분류 번호: LS-T229

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:2 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(37%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆ 및 CDCl₃) δ 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.71-7.96 (m, 6H), 8.01-8.19 (m, 2H), 8.44 (bs, 1H).

4-[(E)-{4-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]페닐}디아젠일]페놀

분류 번호: LS-T210

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:2 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(32%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1: 1633, 1595, 1454, 1324, 1297, 1247, 1219, 1163, 1106; ¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 7.06, (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14-8.20 (m, 2H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.38 (bs, 1H); LRMS (ESI-) m/z 413.99 (M⁺-H, 100%).

4-{(E)-[4-(6-디메틸아미노-1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS-T256

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(26%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 3.07 (s, 6H), 7.08 (dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H).

2-(4-{(E)-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 } 페녹시 )에탄올

분류 번호: SC598

4-[(E)-{4-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]페닐}디아젠일]-3-(트리플루오로메틸)페놀(400 mg, 1.11 mmol)을 DMF(5 ㎖)에 가하였다. K₂CO₃(535 mg, 3.88 mmol), 이어서 2-클로로에탄올(134 mg, 1.66 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 80℃로 48 시간 동안 가하였다. 실온으로 냉각시키고, H₂O(20 ㎖)를 가하였다. 생성된 고형분을 여과 수집하고, H₂O(60 ㎖)로 세척하였으며, 밤새도록 진공 건조시켜서 생성물을 오렌지색 고형분으로서 얻었다. 수율: 397 mg, 88%; ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.69-3.78 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.07-4.16 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.85-8.04 (m, 5H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 2H).

¹H NMR (250 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.69-3.78 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.07-4.16 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.85-8.04 (m, 5H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 2H).

4-{(E)-[4-(6-히드록시-1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS-T213

탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:2 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(36%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1: 1600, 1481, 1454, 1327, 1264, 1229, 1158, 1131, 1043; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 7.08 (dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 106.9, 113.4, 116.7, 118.6, 119.7, 124.0 (2C), 124.4, 128.3 (2C), 130.8, 136.3, 137.1, 142.5, 148.5, 153.7, 156.4, 160.9, 163.0; LRMS (ESI-) m/z 414.05 (M⁺-H, 100%).

4-{(E)-[4-(5-히드록시-1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일} -3-( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS - T245

탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:2 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 오렌지색 고형분(39%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆) δ 7.09 (dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.4 Hz, 8.85 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).

4-{(E)-[3- 메톡시 -4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS - T273

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 분홍색 고형분(25%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1: 1609, 1498, 1476, 1403, 1338, 1263, 1234, 1138, 1123, 1043, 1027; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 3.89 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 2.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 H, 2H), 8.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 55.5, 55.7, 103.6, 105.9, 113.5, 116.3, 118.3, 119.8, 123.7, 124.8, 129.7, 138.0, 142.5, 147.1, 154.6, 157.8, 158.2, 159.2, 160.9.

4-{(E)-[3- 메톡시 -4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-(4,4,4-트 리플루오로 부톡시)페놀

분류 번호: LS - T271

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:2 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 분홍색 고형분(3%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 2.15-2.22 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.4 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.36 (bs, 1H).

4-{(E)-[2- 메톡시 -4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-( 트리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS - T286

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 분홍색 고형분(21%)으로서 얻었다. ¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 3.92 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.88-7.98 (m, 3H).

4-{(E)-[2- 메톡시 -4-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-( 트리플루오로메톡시 )페놀

분류 번호: LS - T287

디아조 커플링 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 분홍색 고형분(24%)으로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 3.88 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H); NMR (100 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 55.5, 56.1, 104.5, 109.6, 111.2, 115.5, 116.4, 117.4, 119.0, 119.6, 120.0, 122.2, 124.0, 137.0, 137.3, 139.1, 143.7, 148.6, 148.9, 157.7, 158.6, 161.8, 163.9.

4-{(E)-[3-히드록시-4-(6-히드록시-1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-(트 리플루오로메틸 )페놀

분류 번호: LS - T274

탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 자주색 고형분(31%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1: 1651, 1615, 1486, 1427, 1324, 1226, 1130, 1041; ¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 7.17 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.97 (m, 3H), 9.13 (bs, 1H).

4-{(E)-[3-히드록시-4-(6-히드록시-1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-(4,4,4-트 리플루오로 부톡시)페놀

분류 번호: LS - T272

탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 자주색 고형분(29%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1: 1626, 1564, 1505, 1417, 1271, 1135, 1049, 1012; ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 2.13 (m, 2H, 2.54 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.9 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.04 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 22.4, 30.4, 67.7, 101.8, 107.0, 108.9, 110.6, 114.5, 116.8, 118.3, 123.1, 129.0, 134.7, 136.5, 145.8, 155.7, 156.6, 158.4, 159.4, 163.3, 165.5.

4-{(E)-[2-히드록시-4-(6-히드록시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]디아젠일}-3-(트리플루오로메틸)페놀

분류 번호: LS-T288

탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 자주색 고형분(31%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1:1603, 1562, 1483, 1323, 1248, 1159, 1126, 1043; ¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 7.09-7.24 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99-8.13 (m, 1H).

4-{(E)-[2-히드록시-4-(6-히드록시-1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠일 }-3-(트 리플루오로메톡시 )페놀

분류 번호: LS-T289

탈메틸화 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/40:60 휘발유)를 행하여 생성물을 자주색 고형분(20%)으로서 얻었다. IR (KBr)/cm^-1: 1614, 1564, 1484, 1463, 1383, 1261, 1125, 1101; ¹H NMR (250 MHz, 아세톤-d ₆ ) δ 6.97-7.29 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.70-7.82 (m, 1H), 7.83-8.09 (m, 3H).

이미다조[1,2-a]피리딘 화합물

N,N-디메틸-4-{(E)-2-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 디아젠일}아닐린

분류 번호: SKT05-163

0℃ 물(20 ㎖) 중의 진한 HCl(0.4 ㎖)의 교반 용액에 아세톤(5 ㎖) 중의 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린(80 mg, 0.359 mmol)의 현탁액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 물(2 ㎖) 중의 NaNO₂(26 mg, 0.380 mmol)의 예냉된 용액을 적가하였다. 15 분 후, 수 개의 우레아 결정을 가하였다. 이 밝은 황색 용액에 AcOH(1.5 ㎖) 중의 N,N-디메틸아닐린(43 mg, 0.359 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분 더 0℃에서 교반한 다음, NaOAc(10 ㎖)의 포화 용액을 가하고, 오렌지색 침전물을 진공 하에 여과 수집하였으며, 공기 중에서 건조시켰다. 상기 고형분을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(40 mg, 31%)을 적색/오렌지색 고형분으로서 얻었다.

¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.32 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 7H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (62.5 MHz, CDCl₃) δ 18.17, 40.36, 108.39, 111.56, 116.86, 122.31, 122.77, 123.35, 124.99, 126.45, 128.17, 128.73, 134.76, 143.86, 144.88, 152.40, 152.74.

진단 리간드

4-[ ¹⁸ F] 플루오로 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-3- 니트로벤즈아미드

수성 [¹⁸F]플루오라이드(1.8 GBq)를 QMA 카트리지(Waters, Sep Pak Light QMAP Part.No.: WAT023525) 상에 포획하고, 0.95 ㎖ MeCN 중의 5 mg K₂ _.2.2 + 50 ㎕ 물 중의 1 mg K₂CO₃을 사용하여 Wheaton 바이알(5 ㎖)로 용출시켰다. 120℃에서 10 분 동안 질소 스트림 하에 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN(1 ㎖)을 가하고, 전과 같이 증발시켰다. 500 ㎕ 무수 DMSO 중의 전구체 4-브로모-3-니트로-N-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]벤즈아미드(SKT04-33)(5 mg)의 용액을 가하였다. 180℃로 20 분 동안 가열한 후, 미정제 반응 혼합물을 물/MeCN(1/1)으로 전체 부피 5 ㎖로 희석하였으며, 정제용 HPLC(ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat.No.: ACE 321-2510; 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 50% 아세토니트릴에서 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 80% 아세토니트릴, 20 분, 20 내지 30 분 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 등용매 80% 아세토니트릴; 유속: 4 ㎖/분; t_R = 22.5 min)에 의해 정제하였다. 수집된 HPLC 분획을 40 ㎖ 물로 희석하고, Sep-Pak light C18 카트리지(Waters, WAT023501) 상에 고정하였으며, 5 ㎖ 물로 세척하고, 1 ㎖ 에탄올로 용출시켜서 134 MBq의 생성물(12%, 붕괴를 위해 수집함; 방사선 화학 순도 >95%)을 전달하였다. 소정의 생성물은 분석용 HPLC(ACE3-C18 50 mm x 4.6 mm; 용매 구배: 출발 5% 아세토니트릴 - 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 중 7 분, 유속: 2 ㎖/분(t_R = 5.6 min), RCP: >95%(HPLC))를 사용하여 비방사성 F-19 플루오로 스탠다드(SKT03-99)를 공주입함으로써 특징화하였다.

6-[ ¹⁸ F] 플루오로 -N-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 니코틴아미드

수성 [¹⁸F]플루오라이드(1.8 GBq)를 QMA 카트리지(Waters, Sep Pak Light QMAP Part.No.: WAT023525) 상에 포획하고, 0.95 ㎖ MeCN 중의 5 mg K₂ _.2.2 + 50 ㎕ 물 중의 1 mg K₂CO₃을 사용하여 Wheaton 바이알(5 ㎖)로 용출시켰다. 120℃에서 10 분 동안 질소 스트림 하에 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN(1 ㎖)을 가하고, 전과 같이 증발시켰다. 500 ㎕ 무수 DMSO 중의 전구체 4-클로로-N-(4-[6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]피리딘-3-카르복시아미드(SKT04-111)(5 mg)의 용액을 가하였다. 180℃로 20 분 동안 가열한 후, 미정제 반응 혼합물을 물/MeCN(1/1)으로 전체 부피 5 ㎖로 희석하였으며, 정제용 HPLC(ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat.No.: ACE 321-2510; 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 50% 아세토니트릴에서 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 80% 아세토니트릴, 20 분; 유속: 4 ㎖/분; t_R = 17.5 min)에 의해 정제하였다. 수집된 HPLC 분획을 40 ㎖ 물로 희석하고, Sep-Pak light C18 카트리지(Waters, WAT023501) 상에 고정하였으며, 5 ㎖ 물로 세척하고, 1 ㎖ 에탄올로 용출시켜서 168 MBq의 생성물(15%, 붕괴를 위해 수집함; 방사선 화학 순도 >95%)을 전달하였다. 소정의 생성물은 분석용 HPLC(ACE3-C18 50 mm x 4.6 mm; 용매 구배: 출발 5% 아세토니트릴 - 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 중 7 분, 유속: 2 ㎖/분(t_R = 5.1 min), RCP: >95%(HPLC))를 사용하여 비방사성 F-19 플루오로 스탠다드(SKT04-137)를 공주입함으로써 특징화하였다.

4-[ ¹⁸ F] 플루오로 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ]-3- 니트로벤즈아미드

수성 [¹⁸F]플루오라이드(2.4 GBq)를 QMA 카트리지(Waters, Sep Pak Light QMAP Part.No.: WAT023525) 상에 포획하고, 0.95 ㎖ MeCN 중의 5 mg K₂ _.2.2 + 50 ㎕ 물 중의 1 mg K₂CO₃을 사용하여 Wheaton 바이알(5 ㎖)로 용출시켰다. 120℃에서 10 분 동안 질소 스트림 하에 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN(1 ㎖)을 가하고, 전과 같이 증발시켰다. 500 ㎕ 무수 DMSO 중의 전구체 4-브로모-N-[4-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-3-니트로벤즈아미드(SKT08-153)(5 mg)의 용액을 가하였다. 130℃로 20 분 동안 가열한 후, 미정제 반응 혼합물을 물/MeCN(1/1)으로 전체 부피 5 ㎖로 희석하였으며, 정제용 HPLC(ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat.No.: ACE 3212510; 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 40% 아세토니트릴에서 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 70% 아세토니트릴, 20 분; 유속: 4 ㎖/분; t_R = 9 min)에 의해 정제하였다. 수집된 HPLC 분획을 40 ㎖ 물로 희석하고, Sep-Pak light C18 카트리지(Waters, WAT023501) 상에 고정하였으며, 5 ㎖ 물로 세척하고, 1 ㎖ 에탄올로 용출시켜서 80 MBq의 생성물(5%, 붕괴를 위해 수집함; 방사선 화학 순도 >95%)을 전달하였다. 소정의 생성물은 분석용 HPLC(ACE3-C18 50 mm x 4.6 mm; 용매 구배: 출발 5% 아세토니트릴 - 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 중 7 분, 유속: 2 ㎖/분(t_R = 3.8 min), RCP: >95%(HPLC))를 사용하여 비방사성 F-19 플루오로 스탠다드(SKT08-165)를 공주입함으로써 특징화하였다.

6-[ ¹⁸ F] 플루오로 -N-[4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 페닐 ] 니코틴아미드

수성 [¹⁸F]플루오라이드(1.8 GBq)를 QMA 카트리지(Waters, Sep Pak Light QMAP Part.No.: WAT023525) 상에 포획하고, 2 ㎖ TBAOH 용액(1.5 ㎖ MeCN + 0.5 ㎖ 물 중의 8 ㎕ TBAOH(40%))을 사용하여 Wheaton 바이알(5 ㎖)로 용출시켰다. 120℃에서 10 분 동안 질소 스트림 하에 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN(1 ㎖)을 가하고, 전과 같이 증발시켰다. 500 ㎕ 무수 DMSO 중의 전구체 6-클로로-N-[4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리디딘-2-일)페닐]피리딘-3-카르복시아미드(SKT06-13)(5 mg)의 용액을 가하였다. 180℃로 10 분 동안 가열한 후, 미정제 반응 혼합물을 물/MeCN(1/1)으로 전체 부피 5 ㎖로 희석하였으며, 정제용 HPLC(ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat.No.: ACE 3212510; 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 30% 아세토니트릴에서 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 70% 아세토니트릴, 20 분; 유속: 4 ㎖/분; t_R = 7 min)에 의해 정제하였다. 수집된 HPLC 분획을 40 ㎖ 물로 희석하고, Sep-Pak light C18 카트리지(Waters, WAT023501) 상에 고정하였으며, 5 ㎖ 물로 세척하고, 1 ㎖ 에탄올로 용출시켜서 296 MBq의 생성물(38%, 붕괴를 위해 수집함; 방사선 화학 순도 >99%)을 전달하였다. 소정의 생성물은 분석용 HPLC(ACE3-C18 50 mm x 4.6 mm; 용매 구배: 출발 5% 아세토니트릴 - 95% 아세토니트릴, 0.1 M K₂HPO₄ 중 7 분, 유속: 2 ㎖/분(t_R = 5.0 min), RCP: >99%(HPLC))를 사용하여 비방사성 F-19 플루오로 스탠다드(SKT05-169)를 공주입함으로써 특징화하였다.

2-(4-{(E)-2-[2-(2-[ ¹⁸ F] 플루오로에톡시 )-4- 니트로페닐 ]비닐} 페닐 )-6- 메틸 -3H-이 미다조[1,2-a]피리 딘

수성 [¹⁸F]플루오라이드(0.255 GBq)를 QMA 카트리지(Waters, Sep Pak Light QMAP Part.No.: WAT023525) 상에 포획하고, 1.5 mg K₂₂₂/K₂CO₃ 용액(0.95 ㎖ MeCN 중의 5 mg K₂₂₂, 0.05 ㎖ 물 중의 1 mg K₂CO₃)을 사용하여 Wheaton 바이알(5 ㎖)로 용출시켰다. 120℃에서 10 분 동안 질소 스트림 하에 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN(1 ㎖)을 가하고, 전과 같이 증발시켰다. 500 ㎕ 무수 DMF 중의 전구체 메탄술폰산 2-(2-{(E)-2-[4-(6-메틸-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]비닐}-5-니트로페녹시)에틸 에스테르(SKT08-175)(3 mg)의 용액을 가하였다. 130℃로 15 분 동안 가열한 후, 미정제 반응 혼합물을 물/MeCN(1/1)으로 전체 부피 5 ㎖로 희석하였으며, 정제용 HPLC(ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat.No.: ACE 3212510; 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 40% 아세토니트릴에서 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 70% 아세토니트릴, 20 분; 유속: 4 ㎖/분; t_R = 14 min)에 의해 정제하였다. 수집된 HPLC 분획을 40 ㎖ 물로 희석하고, Sep-Pak Plus tC18 카트리지(Waters, WAT036810) 상에 고정하였으며, 5 ㎖ 물로 세척하고, 2 ㎖ 에탄올로 용출시켜서 55MBq의 생성물(40%, 붕괴를 위해 수집함; 방사선 화학 순도 >95%)을 전달하였다. 소정의 생성물은 분석용 HPLC(ACE3-C18 50 mm x 4.6 mm; 용매 구배: 출발 5% 아세토니트릴 - 95% 아세토니트릴, 10 mM Na₂HPO₄; (pH 7.4) 중 7 분, 유속: 2 ㎖/분(t_R = 5.7 min), RCP: >95%(HPLC))를 사용하여 비방사성 F-19 플루오로 스탠다드(SKT07-115)를 공주입함으로써 특징화하였다.

2-(4-{(E)-2-[4-(2-[ ¹⁸ F] 플루오로에톡시 )-4- 니트로페닐 ]비닐} 페닐 )-6- 메톡시벤조티아졸

수성 [¹⁸F]플루오라이드(0.250 GBq)를 QMA 카트리지(Waters, Sep Pak Light QMAP Part.No.: WAT023525) 상에 포획하고, 1.5 mg K₂₂₂/K₂CO₃ 용액(0.95 ㎖ MeCN 중의 5 mg K₂₂₂, 0.05 ㎖ 물 중의 1 mg K₂CO₃)을 사용하여 Wheaton 바이알(5 ㎖)로 용출시켰다. 120℃에서 10 분 동안 질소 스트림 하에 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN(1 ㎖)을 가하고, 전과 같이 증발시켰다. 500 ㎕ 무수 DMF 중의 전구체 메탄술폰산 2-(4-{(E)-2-[4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]비닐}페녹시)에틸 에스테르(SKT08-179)(3 mg)의 용액을 가하였다. 130℃로 15 분 동안 가열한 후, 미정제 반응 혼합물을 물/MeCN(1/1)으로 전체 부피 5 ㎖로 희석하였으며, 정제용 HPLC(ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat.No.: ACE 3212510; 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 60% 아세토니트릴에서 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 90% 아세토니트릴, 30 분; 30 내지 40 분 100% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산), 유속: 4 ㎖/분; t_R = 31 min)에 의해 정제하였다. 수집된 HPLC 분획을 40 ㎖ 물로 희석하고, Sep-Pak Plus tC18 카트리지(Waters, WAT036810) 상에 고정하였으며, 5 ㎖ 물로 세척하고, 2 ㎖ 에탄올로 용출시켜서 13 MBq의 생성물(9%, 붕괴를 위해 수집함; 방사선 화학 순도 >95%)을 전달하였다. 소정의 생성물은 분석용 HPLC(ACE3-C18 50 mm x 4.6 mm; 용매 구배: 출발 5% 아세토니트릴 - 95% 아세토니트릴, 10 mM Na₂HPO₄; (pH 7.4) 중 7 분, 유속: 2 ㎖/분(t_R = 6.9 min), RCP: >95%(HPLC))를 사용하여 비방사성 F-19 플루오로 스탠다드(SKT03-77)를 공주입함으로써 특징화하였다.

[4-(2-[ ¹⁸ F] 플루오로에톡시 ) 페닐 ]-[4-(6- 메톡시벤조티아졸 -2-일) 페닐 ] 디아젠

수성 [¹⁸F]플루오라이드(0.350 GBq)를 QMA 카트리지(Waters, Sep Pak Light QMAP Part.No.: WAT023525) 상에 포획하고, 1.5 mg K₂₂₂/K₂CO₃ 용액(0.95 ㎖ MeCN 중의 5 mg K₂₂₂, 0.05 ㎖ 물 중의 1 mg K₂CO₃)을 사용하여 Wheaton 바이알(5 ㎖)로 용출시켰다. 120℃에서 10 분 동안 질소 스트림 하에 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN(1 ㎖)을 가하고, 전과 같이 증발시켰다. 500 ㎕ 무수 DMF 중의 전구체 2-(4-{(E)-[4-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)페닐]디아젠일}페녹시)에틸 메탄 술포네이트(SC597)(1 mg)의 용액을 가하였다. 130℃로 10 분 동안 가열한 후, 미정제 반응 혼합물을 물/MeCN(1/1)으로 전체 부피 5 ㎖로 희석하였으며, 정제용 HPLC(Phenomenex Synergy Hydro-RP 250 mm x 10 mm; 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 80% 아세토니트릴에서 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 85% 아세토니트릴, 20 분; 유속: 4 ㎖/분; t_R = 19 min)에 의해 정제하였다. 수집된 HPLC 분획을 40 ㎖ 물로 희석하고, Sep-Pak Plus tC18 카트리지(Waters, WAT036810) 상에 고정하였으며, 5 ㎖ 물로 세척하고, 2 ㎖ 에탄올로 용출시켜서 65 MBq의 생성물(35%, 붕괴를 위해 수집함; 방사선 화학 순도 >85%)을 전달하였다. 소정의 생성물은 분석용 HPLC(ACE3-C18 50 mm x 4.6 mm; 용매 구배: 출발 5% 아세토니트릴 - 95% 아세토니트릴, 10 mM Na₂HPO₄; (pH 7.4) 중 7 분, 유속: 2 ㎖/분(t_R = 7.1 min), RCP: >85%(HPLC))를 사용하여 비방사성 F-19 플루오로 스탠다드(SC598)를 공주입함으로써 특징화하였다.

생물학적 결과

경쟁적 결합 분석

DSB 화합물을, 경쟁 방식 분석에서 PHF에 결합하는 그 능력에 대하여 테스트하였다.

리간드 분석은 리간드가 PHF에 결합할 때 형광 증가를 나타내는 기준 리간드를 사용한다. 동일하거나 더 큰 친화도로 PHF에 또한 결합하는 테스트 화합물을 첨가한다면, 이는 기준 리간드를 대체하여 형광 시그널을 감소시킬 것이다. 본 분석에서, 기준 화합물은 프리물린이며, 1 μM로 가하였다. 테스트 화합물은 0.05 내지 1 μM의 농도로 가하였다. 테스트 화합물에 대한 P₅₀은 프리물린 시그널을 대조값의 50%로 감소시키는 화합물의 농도로서 정의한다. 그러므로, 이 값은 절대 친화도가 아니며, 프리물린의 친화도와 비교한 상대 친화도이다.

방법

PHF를, 본질적으로 문헌(Wischik et al., Neurobiology of Aging, Vol. 16, pp. 409-431, 1995)에 기재된 바와 같이 알츠하이머 환자의 뇌로부터 단리하였다. IFII 단편은 C. M. Wischik의 박사 학위 논문에 기재된 바와 같이 수크로스 구배 상에서 원심분리에 의해 단리하고, 문헌(C. M. Wischik, Thesis "The structure and biochemistry of paired helical filaments in Alzheimer's disease" Part I and II; Cambridge University, 1989)에 기재된 바와 같이 'abc sup'으로 더 추출하였다.

리간드 활성에 대한 분석을 96 웰 플레이트(Nunc Cat. No. 236108)에서 수행하였다. 필수 농도의 테스트 화합물을 PHF와 혼합한 다음, 프리물린을 가하여 1 μM의 최종 농도와 100 ㎕의 총 부피를 얻었다. 첨가된 PHF의 농도는 적절한 형광 시그널을 제공하는 각각의 제조물에 대해서 결정하였으며, 통상적으로 1 내지 2 ㎕/100 ㎕ 범위였다. 테스트 화합물을 통상적으로 DMSO에 용해시켜서 분석에서 10% DMSO의 최종 농도를 제공하였다. PH가 없는 대조 형광도 10% DMSO의 존재 하에 측정하였다.

형광은, 480 nm의 발광 파장을 가진 Varian Carey Eclipse Fluorescence Spectrophotometer로 측정하였다. 여기 스펙트럼을 기록하고, Varian 소프트웨어를 사용하여 PHF 부재 하에 측정된 시그널을 공제함으로써 보정하였다. 420 nm의 피크 발광 파장에서의 형광 시그널을 보정된 스펙트럼으로부터 측정하였다. 형광 값을 테스트 화합물의 농도의 함수로서 플로팅하고, P₅₀에 대한 값을 그 그래프로부터 측정하였다.

P ₅₀ 값

괄호 안의 P₅₀ 데이터는 10% DMSO에서 측정한 것이다.

기준 화합물

DSB 화합물

-Q-가 - NHC (O)-; - NR ¹ C (O)-; -C(O)NH-; 또는 -C(O)NR ^1- 인 화합물

벤조티아졸 화합물

비플루오르화 메톡시 -아미드

플루오르화 메톡시 -아미드

모노플루오로 메톡시 -아미드

비플루오르화 히드록시-아미드

플루오르화 히드록시-아미드

비플루오르화 메틸 -아미드

디메틸아민-아미드

미치환-아미드

이미다조[2.1-a]피리딘 화합물

이미다조[2.1-a]피리미딘 화합물

-Q-가 - CH = CH -; - CR ¹ = CH -; - CH = CR ¹ ^- ; 또는 - CR ¹ = CR ¹ ^- 인 화합물

벤조티아졸 화합물

비플루오르화 메틸 - 알켄

fl은 화합물이 형광이라는 것을 가리킨다. 그 결과, 경쟁 결합 분석에서 화합물에 대한 결합 레벨은 형광 분광학에 의해서는 결정할 수 없다. 대안으로, 응집된 타우에 대한 리간드의 결합은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 리간드에 노출된 조직 부위의 세포 기반 검정 또는 분석을 사용하여 결정할 수 있다.

비플루오르화 메톡시 - 알켄

플루오르화 메톡시 - 알켄

모노플루오로 및 플루오르화 히드록시- 알켄

이미다조[1,2-a]피리딘 화합물

-Q-가 -N=N-인 화합물

벤조티아졸 화합물

이미다조[1,2-a]피리딘 화합물

Log P 및 TPSA (Å ² )

분자 극성 표면적(PSA) 또는 총 극성 표면적, 즉 극성 원자(주로 N, O 및 회합된 수소)에 속하는 표면은 막을 통한 수동적 분자 수송과 잘 상관을 이루는 것으로 나타낸 기술 용어이며, 따라서 약물의 수송 특성을 예측할 수 있다. 이는 장내 흡수와 혈액 뇌 장벽 횡단의 예측에 성공적으로 적용되었다. CNS 약물과 비CNS 약물의 차이는 PSA를 사용하여 실험하였으며, CNS에 작용하는 약물에 대한 PSA가 평균적으로 더 작은 것으로 나타났다.

log P 평가에 대한 컴퓨터를 이용한 방법이 처리량이 더 크지만, 각각의 구조에 대해 컴퓨터화된 값이 프로그램 라이브러리에 포함된 정보에 의존한다는 점에서 데이터베이스적으로 제한된다. 또한, 대부분의 추정치는 중성 화학종의 분할만을 반영하며, 따라서 흔히 log P는 소정의 화합물에 대한 실험치보다 더 높은 것으로 평가된다.

3D 구조 또는 그 표면을 발생하는 상이한 방법인, "극성 원자"의 정의와는 상이한 PSA를 산출하는 다양한 프로토콜이 보고되었다. 그러나, 이러한 다양한 접근법의 결과는, 컴퓨터를 이용한 프로토콜의 차이 및 상이한 세트의 사용된 원자 반경으로 인하여 절대치가 상이할 수 있는 경우에서도 매우 상관적이다. 위상적 PSA(TPSA)의 계산은 극성 단편(즉, 또한 그 결합 패턴과 관련있는 원자) 표면의 통계 요약에 기초하며, 2D 구조로부터 PSA의 신속하고 간단하게 계산할 수 있게 한다. 바람직한 시스템은 "molinspirations cheminformatics"(http://www.molinspiration.com/)의 시스템이다.

따라서, 하기 표에서, miLog P는 Molinspiration 계산자를 사용하여 계산된 Log P 값을 의미한다.

이미다조[1,2-a]피리딘 화합물

조직 부위 및 세포 분석

그러한 응집물을 함유하는 조직 부위 또는 세포 내 응집된 타우에 대한 리간드의 결합은 또한, 그러한 화합물이 (i) 세포에 들어가는 지, 및 (ii) 응집된 타우에 결합하는 지를 테스트하는 데 사용될 수 있다. 또한, 이는 형광 경쟁 결합 분석에서 테스트될 수 없는 형광 리간드를 테스트하는 적절한 수단이다.

뇌 조직 부위는 이중 돌연변이 P301S/G335D를 함유한, 전체 길이 사람 타우를 발현하는 형질전환 마우스(라인 66 마우스)로부터 사용하였다. 응집된 타우 병적은 이러한 동물의 신경세포에 축적된다. 고정된 조직은 파라핀에 매립한 후, 또는 저온 보호 물질의 존재 하에 동결시킨 후 사용하였다.

응집된 타우는 WO02/055720에 기재된 바와 같은 세포주에서 제조하였다. 본질적으로, 섬유모세포(3T6)는 유도 가능한 프로모터의 조절 하에 전체 길이 타우("T40"), 그리고 낮은 구성 레벨의 PHF-코어 타우 단편(12 kD 단편)을 발현한다. 그 다음, T40 발현이 유도되고, 세포 내에서 N 말단 ~αα295 및 C 말단 ~αα390에서 응집 의존적 절두가 일어남으로써 더 높은 레벨의 12 kD PHF-코어 도메인 단편이 생성된다.

파라핀 매립 뇌 부위

이마관자엽 뇌와 연관된, 이중 돌연변이 P301S/G335D를 함유하는, 전체 길이 타우를 발현하는 마우스의 뇌로부터의 부위를 5 μm 두께로 절단하였다. 부위에서 왁스를 제거하고, 물로 재수화시켰다. 고유 형광을 과망간산나트륨, 이어서 붕수소화나트륨으로 켄칭하였다. 프리물린 또는 SK2033-30을 50% 에탄올 중에 가하였다. 두번째 실험에서, SK2033-30을 10% DMSO를 함유하는 50% 에탄올 중에 가하였다. 절두 타우 반복 도메인을 인식하는 항체인 mAb 7/51을 사용하여 표준 면역조직화학법에 의해 염색된 것과 부위를 비교하였다(Novak et al. (1993); Wischik et al. (1996)).

화합물 SK2033-3은 형광이지만, 프리물린과 비교하거나, 항체로 면역 염색하였을 때 라인 66 마우스 뇌로부터의 부위 내 세포로 흡수된다는 증거는 거의 없었다(도 2a). DMSO(10%)를 포함시킴으로써 화합물의 용해도가 증가하였을 때, SK2033-30은 프리물린 또는 항체로 관찰된 것과 유사한 염색 패턴을 나타내었다(도 2b).

동결 뇌 부위

부위를 라인 66 마우스로부터 취하여 4% 파라포름알데히드로 고정한 다음, 30% 수크로스로 저온 보호 처리하였다. 부위(30 μm)를 절단하고, 자유 부동시켜 사용하였다. 리간드 LST-213을 1% 트리톤 또는 50% 에탄올에 용해시켰다(스톡 용액으로부터의 잔류 DMSO 농도는 1%임).

동결된 부위를 LST-213으로 항온 처리하였을 때, 이는 시간이 지남에 따라서 황색이 되었고, 24 시간 후에 거의 모든 화합물을 흡수하였다. 이는 배지가 무색이 된 것으로 알 수 있다. 이들 부위는 플루오레신 검출에 사용되는 세팅을 갖춘 BioRad 공초점 레이저 주사 현미경을 사용하여 관찰하였다. 피질 및 해마 내 구조의 분명한 염색이 관찰되었으며(도 3), 이는 그러한 부위 내 타우 양성 신경세포의 패턴과 일치할 것이다.

조직 배양 세포

조직 배양 분석은 유도 가능한 프로모터(pOPRSVI)의 조절 하에 전체 길이 사람 타우 단백질(htau40)를 발현하고, 구성 프로모터(pcDNA3.1)의 조절 하에 낮은 레벨의 절두된 타우(2950390, dGA)를 발현하도록 조작된 3T6 마우스 세포를 사용한다. 대량의 htau40의 발현은 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드(IPTG; 10 내지 50 μM)을 첨가함으로써 유도되며, 이에 따라 전체 길이 타우의 응집 및 프로세싱이 주형으로서 작용하는 dGA 타우의 존재 하에 일어나는 과정에 의해 추가의 절두된 타우가 생성된다. 이 분석에서 타우의 응집은 도 1에 도시되어 있다.

쥐과 3T6 섬유모세포를 10-cm 접시 내 ~80% 콘플루언시로 성장시킨 후, 2 x 24 웰 플레이트로 나누고, IPTG를 첨가하였을 때 24 시간 더 성장시켰다. 밤새도록 항온 처리한 후, 배지를 제거하고, 세포를 PBS로 세척하였다.

광 현미경으로 조사하였을 때, 2 내지 4 시간과 비교하여 24 시간 후에 배양된 세포에 의한 LST-213의 흡수가 현저하게 증가하였다(도 4). 도면의 상부 패널에서, 주변 배지 내 다량의 불용성 물질을 볼 수 있다. 그러나, 세척 후 화합물 중 일부가 세포에 의해 흡수된 것은 분명하다.

24 웰 플레이트의 커버 슬립에 시딩한 세포로 유사한 실험을 수행하였다. 24 시간 후, 세포를 리간드로 20 시간 동안 IPTG(100 μM)의 유무 하에, 즉 유도 또는 비유도시켜서 배양하였다.

LST-213은 비유도 세포보다 IPTG 유도 후 세포에서 훨씬 더 강한 염색을 나타내었다(도 5). LST-213은, β-시클로덱스트린(소수성 화합물의 막 횡단 수송을 돕기 위하여 사용됨)의 존재 하에 이 표지화에서 유의적인 개선을 나타내지 않았다. 또한, 유도된 세포 내에 응집된 타우의 흡수 및 표지화를 SK2033-30에 대해 설명하였다(도 5).

리간드는 생체내 응집된 타우에 결합하고, 이들이 세포로 흡수될 수 있는 것으로 설명될 수 있다. 이는 고정된 조직 및 배양 성장 중 세포를 사용하여 응집된 타우에 대해 나타낼 수 있다.

생분배 분석

리간드에 대한 생분배 및 배설 연구는 수컷 NMRI 마우스(체중 대략 30 g; 시점 당 3 마리)로 수행하였다. 동물을 정상 실험실 조건 하에 22±2℃의 온도 및 12 시간의 주간/야간 리듬에서 유지시켰다. 음식과 물을 자유롭게 제공하였다. 연구를 시작하기 전 3 일 이상의 순응 기간 동안, 동물은 비정상적인 임상 징후의 부재를 알아내기 위하여 임상적으로 조사하였다.

테스트 화합물 100 ㎕ 중 대략 150 kBq의 꼬리 정맥을 통한 정맥내 주사 후 2, 5, 30, 60 및 120 분 째에, 대소변을 정량적으로 수집하였다. 동일한 시점에서, 동물을 이소플루란으로 마취시키고, 참수에 의해 희생시켰으며, 하기 장기와 조직을 감마 카운터를 사용하여 방사능 측정을 위해 제거하였다: 비장, 간, 신장, 폐, 골, 심장, 뇌, 지방, 갑상선, 근육, 피부, 혈액, 꼬리, 위(내용물 없음), 고환, 장(내용물 있음), 췌장, 부신, 두개 및 나머지 신체. 분석을 위하여, 조직 중량 당 주사 투여량의 붕괴 보정 백분율(%ID/g ± 표준 편차)을 계산하였다.

마우스 내 ¹⁸F 표지된 SKT04-137의 생분배(하기 도시함)는 양호한 뇌 흡수(2 분 후 3.99% 주사 투여량/g 조직) 및 유의적인 뇌 세척제거(60 분 후 여전히 1.43% 주사 투여량/g 조직; 즉, 64% 세척제거)를 나타낸다.

마우스의 SKT04 -137의 F-18 시그널의 장기 분포(% ID , %주사 투여량)

참고 문헌

Andreasen, N, Minthon, L, Davidsson, P, Vanmechelen, E, Vanderstichele, H et al . (2001) Evaluation of CSF-tau and CSF-A 42 as diagnostic markers for Alzheimer disease in clinical practice. Arch . Neurol . 58:373-379.

Bondareff, W, Harrington, C, Wischik, CM, Hauser, DL, Roth, M (1994) Immunohistochemical staging of neurofibrillary degeneration in Alzheimer's disease. J. Neuropathol . Exptl . Neurol . 53:158-164.

Boschelli, Diane H.; Wu, Biqi; Sosa, Ana Carolina Barrios; Chen, Joan J.; Golas, Jennifer M.; Boschelli, Frank; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 4681-4684.

Carretero, MT, Harrington, CR, Wischik, CM (1995) Changes in a CSF antigen associated with dementia. Dementia 6:281-285.

Clark, CM, Xie, S, Chittams, J, Ewbank, D, Peskind, E et al . (2003) Cerebrospinal fluid tau and β-amyloid: how well do these biomarkers reflect autopsy-confirmed dementia diagnoses? Arch . Neurol . 60:1696-1702.

Cong, Zhi-Qi; Wang, Chun-Ian; Chen, Tie; Yin, Bing-Zhu; Synthetic Communications, 2006, 36, 679-683. Efficient and rapid method for the oxidation of electron-rich aromatic aldehydes to carboxylic acids using improved basic hydrogen peroxide.

Engelborghs, S, De Vreese, K, Van de Casteele, T, Vanderstichele, H, Van Everbroeck, A et al . (2008) Diagnostic performance of a CSF-biomarker panel in autopsy-confirmed dementia. Neurobiol . Aging 29:1143-1159.

Ermert, J.; Hamacher, K.; Coenen, H. H.; J. Labelled Cpd . Radiopharm. 2000, 43, 1345-1363. N.C.A. ¹⁸F-labelled norepinephrine derivatives via α-aminopropiophenones.

Galasko, D, Chang, L, Motter, R, Clark, CM, Kaye, J et al . (1998) High cerebrospinal fluid tau and low amyloid β42 levels in the clinical diagnosis of Alzheimer disease and relation to apolipoprotein E genotype. Arch . Neurol . 55:937-945.

Grossman, M, Farmer, J, Leight, S, Work, M, Moore, P et al . (2005) Cerebrospinal fluid profile in frontotemporal dementia and Alzheimer's disease Ann . Neurol . 57:721-729.

Goedert, M, Spillantini, MG, Jakes, R, Rutherford, D, Crowther, RA (1989) Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: sequences and localisation in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease. Neuron 3:519-526.

Goedert, M, Spillantini, MG, Potier, MC, Ulrich, J, Crowther, RA (1989) Cloning and sequencing of the cDNA encoding an isoform of microtubule-associated protein tau containing four tandem repeats: differential expressing of tau protein mRNAs in human brain. EMBO J. 8:393-399.

Hampel, H, Buerger, K, Zinkowski, R, Teipel, SJ, Goernitz, A et al. (2004) Measurement of phosphorylated tau epitopes in the differential diagnosis of Alzheimer disease: a comparative cerebrospinal fluid study. Arch. Gen. Psychiatry 61:95-102.

Haugwitz, R. D.; Angel, R. G.; Jacobs, G. A.; Maurer, B. V.; Narayanan, V. L.;Cruthers, L. R.; Szanto, J..; J. Med . Chem., 1982, 25, 8, 969-974. Antiparasitic agents. 5. Synthesis and anthelmintic activities of novel 2-heteroaromatic-substituted isothiocyanatobenzoxazoles and benzothiazoles.

Hodges, JR, Spatt, J, Patterson, K (1999) ''What'' and ''how'': Evidence for the dissociation of object knowledge and mechanical problem-solving skills in the human brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:9444-9448.

Hulstaert, F, Blennow, K, Ivanoiu, A, Schoonderwaldt, HC, Riemenschneider, M et al . (1999) Improved discrimination of AD patients using β-amyloid_(1-42)and tau levels in CSF. Neurology 52:1555-1562.

Idoux, John P.; Gupton, John T.; McCurry, Cynthia K.; Crews, Donald; Jurss, Cindy D.; Colon, Cesar; Rampi, Richard C.; J. Org . Chem., 1983, 48, 3771-3773. Aromatic fluoroalkoxylation via direct aromatic nucleophilic substitution.

Idoux, John P.; Madenwald, Mark L.; Garcia, Brent S.; Chu, Der-Lun; J. Org. Chem., 1985, 50, 1876-1878. Aromatic fluoroalkoxylation via direct displacement of a nitro or fluoro group.

Imamoto, Tsuneo; Matsumoto, Teruyo; Yokoyama, Hideki; Yokoyama, Masataka; Yamaguchi, Kei-ichi; J. Org . Chem., 1984, 49, 1105-1110. Preparation and synthetic use of trimethylsilyl polyphosphate. A new stereoselective aldol-type reaction in the presence of trimethylsilyl polyphosphate.

Jakes, R, Novak, M, Davison, M, Wischik, CM (1991) Identification of 3- and 4-repeat tau isoforms within the PHF in Alzheimer's disease. EMBO J. 10:2725-2729

Kang J., Lemaire H.-G., Unterbeck A., Salbaum J.M., Masters C.L., Grzeschik K.-H., Multhaup G., Beyreuther K. and Muller-Hill B. (1987) The precursor of Alzheimer's disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor. Nature, 325, 733-736.

Kashiyama, Eiji; Hutchinson, Ian; Chua, Mei-Sze; Stinson, Sherman F.; Phillips, Lawrence R.; Kaur, Gurmeet; Sausville, Edward A.; Bradshaw, Tracey D.; Westwell, Andrew D.; Stevens, Malcolm F. G.; J. Med . Chem., 42; 1999, 20, 4172 - 4184. Antitumor benzothiazoles. 8. Synthesis, metabolic formation, and biological properties of the C- and N-oxidation products of antitumor 2-(4-aminophenyl)benzothiazoles.

Kuller LH, Shemanski L, Manolio T, Haan M, Fried L, Bryan N, Burke GL, Tracy R, Bhadelia R. Relationship between ApoE, MRI findings, and cognitive function in the Cardiovascular Health Study. Stroke. 1998 2 9 :388-398.

Kuwabe, Shin-itsu; Torraca, Karen E.; and Buchwald, Stephen L. J. Am . Chem. Soc . 2001, 123, 12202-12206

Lai, RYK, Gertz, H-J, Wischik, DJ, Xuereb, JH, Mukaetova-Ladinska, EB et al . (1995) Examination of phosphorylated tau protein as a PHF-precursor at early stage Alzheimer's disease. Neurobiol . Aging 16:433-445

Lakmache, Y, Lassonde, M, Gauthier, S, Frigon, J-Y, Lepore, F. (1998) Interhemispheric disconnection syndrome in Alzheimer's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 95:9042-9046

Lo Meo, Paolo; D'Anna, Francesca; Gruttadauria, Michelangelo; Riela, Serena and Noto, Renato Tetrahedron 60 (2004) 9099-9111

Malamas, Michael S.; Carlson, Richard P.; Grimes, David; Howell, Ralph; Glaser, Keith; Gunawan, Iwan; Nelson, James A.; Kanzelberger, Mira; Shah, Uresh; Hartman, David A.; J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245. Azole phenoxy hydroxyureas as selective and orally active inhibitors of 5-lipoxygenase.

Mann, John; Baron, Anne; Opoku-Boahen, Yaw; Johansson, Eric; Parkinson, Gary; Kelland, Lloyd R.; Neidle, Stephen; J. Med. Chem., 2001, 44, 138-144. A new class of symmetric bisbenzimidazole-based DNA minor groove-binding agents showing antitumour activity.

Marin DB, Breuer B, Marin ML, Silverman J, Schmeidler J, Greenberg D, Flynn S, Mare M, Lantz M, Libow L, Neufeld R, Altstiel L, Davis KL, Mohs RC. The relationship between apolipoprotein E, dementia, and vascular illness. Atherosclerosis. 1998 140:173-180.

Mathis, Chester A.; Wang, Yanming; Holt, Daniel P.; Huang, Guo-Feng; Debnath, Manik L.; Klunk, William E.; J. Med . Chem., 2003, 46, 13, 2740 - 2754. Synthesis and evaluation of C-11-labeled 6-substituted 2-arylbenzothiazoles as amyloid imaging agents.

Mena, R, Edwards, P, Perez-Olvera, O, Wischik, CM (1995) Monitoring pathological assembly of tau and β-amyloid proteins in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol . 89:50-56.

Mena, R, Edwards, PC, Harrington, CR, Mukaetova-Ladinska, EB, Wischik, CM (1996) Staging the pathological assembly of truncated tau protein into paired helical filaments in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol . 91:633-641.

Mukaetova-Ladinska, EB, Garcia-Sierra, F, Hurt, J, Gertz, HJ, Xuereb, JH et al . (2000) Staging of cytoskeletal and β-amyloid changes in human isocortex reveals biphasic synaptic protein response during progression of Alzheimer's disease. Am . J. Pathol . 157:623-636.

Novak, M, Kabat, J, Wischik, CM (1993) Molecular characterization of the minimal protease resistant tau unit of the Alzheimer's disease paired helical filament. EMBO J. 12:365-370.

Ono, Masahiro; Wilson, Alan; Nobrega, Jose; Westaway, David; Verhoeff, Paul; Zhuang, Zhi-Ping; Kung, Mei-Ping; Kung, Hank F.; Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, 565-571. C-11-labeled stilbene derivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer's disease.

Pez, Didier; Leal, Isabel; Zuccotto, Fabio; Boussard, Cyrille; Brun, Reto; Croft, Simon L.; Yardley, Vanessa; Ruiz Perez, Luis M.; Pacanowska, Dolores Gonzalez; Gilbert, Ian H.; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11, 4693-4711. 2,4-Aminopyrimidines as Inhibitors of Leishmanial and Trypanosomal Dihydrofolate Reductase.

Shi, Dong-Fang; Bradshaw, Tracey D.; Wrigley, Samantha; McCall, Carol J.; Lelieveld, Peter; Fichtner, Iduna; Stevens, Malcolm F. G.; J. Med . Chem., 1996, 39, 17, 3375-3384. Antitumor benzothiazoles. 3. Synthesis of 2-(4-aminophenyl)benzothiazoles and evaluation of their activities against breast cancer cell lines in vitro and in vivo.

Vargha-Khadem F, Gadian DG, Watkins KE, Connelly A, Van Paesschen W, Mishkin M. Differential effects of early hippocampal pathology on episodic and semantic memory. Science. 1997 277:376-380.

Villareal, DT, Morris, JC (1998) The diagnosis of Alzheimer's disease. Alzheimer's Dis . Rev . 3:142-152

Willingham D.B. (1997) Systems of memory in the human brain. Neuron, 18, 5-8.

Wischik, CM; Thesis "The structure and biochemistry of paired helical filaments in Alzheimer's disease" Part I and II; Cambridge University, 1989.

Wischik, CM, Novak, M, Thøgersen, HC, Edwards, PC, Runswick, MJ et al. (1988) Isolation of a fragment of tau derived from the core of the paired helical filament of Alzheimer's disease. Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:4506-4510.

Wischik, CM, Edwards, PC, Lai, RYK, Roth, M, Harrington, CR (1996) Selective inhibition of Alzheimer disease-like tau aggregation by phenothiazines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:11213-11218.

Wischik, CM, Novak, M, Edwards, PC, Klug, A, Tichelaar, W, Crowther, RA (1988) Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:4884-4888.

Wischik C.W. et al. (1989), Curr. Opin. Cell Biol. 1, 115-122.

Wischik, CM, Lai, RYK, Harrington, CR. 1997. Modelling prion-like processing of tau protein in Alzheimer's disease for pharmaceutical development. In Microtubule - Associated Proteins : Modifications in Disease ., ed. J. Avila, R. Brandt, K. S. Kosik. pp. 185-241. Amsterdam: Harwood Academic Publishers.

Wischik, CM, Theuring, F, Harrington, CR. (2001). The molecular basis of tau protein pathology in Alzheimer's disease and related neurodegenerative dementias. In: "Neurobiology of Alzheimer's Disease", Eds. Dawbarn, D and Allen, SJ, The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford).

WO02/055720

Yoshino, Kohichiro; Kohno, Toshihiko; Uno, Toshio; Morita, Tominori; and Tsukamoto, Goro J. Med . Chem., 1986, 29, 820-825. Organic phosphorus compounds. 1. 4-(Benzothiazol-2-yl)benzylphosphonate as potent calcium antagonistic vasodilator.

Zhang, Wei; Oya, Shunichi; Kung, Mei-Ping; Hou, Catherine; Maier, Donna L.; Kung, Hank F.; Nuclear Medicine and Biology, 2005, 32, 799-809. F-18 Polyethyleneglycol stilbenes as PET imaging agents targeting Aβ aggregates in the brain.

Claims

나선쌍 필라멘트(PHF)를 표지하는 방법으로서, PHF를 화합물과 접촉시키는 단계 및 상기 화합물의 존재를 검출하는 단계를 포함하며, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적 및 생리학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물인 방법:

상기 식에서,
-R-은 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, (T)는 -T에 대한 결합점을 나타내며;
(Q)는 -Q-에 대한 결합점을 나타내며;
-Q-는 독립적으로 -NHC(O)-; -NR¹C(O)-; -C(O)NH-; -C(O)NR¹-; -N=N-; -CH=CH-; -CR¹=CH-; -CH=CR¹-; -CR¹=CR¹-; -N=CH-; -CH=N- 중에서 선택되고;
각각의 -R¹은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬이며;
-P는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;
-T는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;
X는 독립적으로 N 또는 CH이고;
-W¹은 독립적으로 -H 또는 -W^A이며;
-W²는 독립적으로 -H 또는 -W^A이고;
-W³은 독립적으로 -H 또는 -W^A이며;
-W⁴는 독립적으로 -H 또는 -W^A이고;
-W⁵는 독립적으로 -H 또는 -W^A이며;
-W⁶은 독립적으로 -H 또는 -W^A이고;
여기서, -W^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -W^A1, -O-W^A1, -NH₂, -NHW^A1 및 -N(W^A1)₂ 중에서 선택되며;
-W^A1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬, -CF₃, -CH₂CH₂OH 및 -CH₂CH₂N(Me)₂ 중에서 선택되고;
-G¹은 독립적으로 -H 또는 -G^A이며;
-G²는 독립적으로 -H 또는 -G^A이고;
여기서, -G^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되며;
-G³은 독립적으로 -H 또는 -G^B이고;
-G⁴는 독립적으로 -H 또는 -G^B이며;
여기서, -G^B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되고;
식 중에서:
-P¹은 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;
-P²는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;
-P³은 독립적으로 -H 또는 -P^C이고;
-P⁴는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;
-P⁵는 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;
여기서:
각각의 -P^A, 각각의 -P^B 및 각각의 -P^C는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -R², -CF₃, -OCF₃, -OH, -L¹-OH, -OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR², -SH, -SR², -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH, -L¹-NH₂, -L¹-NHR², -L¹-NR² ₂, -L¹-NR³R⁴, -O-L¹-NH₂, -O-L¹-NHR², -O-L¹-NR² ₂, -O-L¹-NR³R⁴, -C(=O)OH, -C(=O)OR², -OC(=O)R², -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR², -C(=O)NR² ₂, -C(=O)NR³R⁴, -NHC(=O)R², -NR²C(=O)R², -C(=O)NHOR², -C(=O)NR²OR², -NHC(=O)OR², -NR²C(=O)OR², -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR², -OC(=O)NR² ₂, -OC(=O)NR³R⁴, -C(=O)R², -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR², -NHC(=O)NR² ₂, -NHC(=O)NR³R⁴, -NR²C(=O)NH₂, -NR²C(=O)NHR², -NR²C(=O)NR² ₂, -NR²C(=O)NR³R⁴, -NHS(=O)₂R², -NR²S(=O)₂R², -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR², -S(=O)₂NR² ₂, -S(=O)₂NR³R⁴, -S(=O)R², -S(=O)₂R², -OS(=O)₂R² 또는 -S(=O)₂OR²이며;
식 중에서:
각각의 -L¹-은 독립적으로 포화 지방족 C_1-5알킬렌이고;
각각의 기 -NR³R⁴에서, -R³과 -R⁴는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이고;
각각의 -R²는 독립적으로 -R^A1, -R^A2, -R^A3, -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7, -R^A8, -L^A-R^A4, -L^A-R^A5, -L^A-R^A6, -L^A-R^A7 또는 -L^A-R^A8이며;
식 중에서:
각각의 -R^A1은 독립적으로 포화 지방족 C_1-6알킬이고;
각각의 -R^A2는 독립적으로 지방족 C_2-6알켄일이며;
각각의 -R^A3은 독립적으로 지방족 C_2-6알킨일이고;
각각의 -R^A4는 독립적으로 포화 C_3-6시클로알킬이며;
각각의 -R^A5는 독립적으로 C_3-6시클로알켄일이고;
각각의 -R^A6은 독립적으로 비방향족 C_3-7헤테로시클릴이며;
각각의 -R^A7은 독립적으로 C_6-10카르보아릴이고;
각각의 -R^A8은 독립적으로 C_5-10헤테로아릴이며;
각각의 -L^A-는 독립적으로 포화 지방족 C_1-3알킬렌이고;
여기서:
각각의 -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7 및 -R^A8은, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -R^B1 및/또는 하나 이상의 치환기 -R^B2로 임의 치환되며;
각각의 -R^A1, -R^A2, -R^A3 및 -L^A-는, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -R^B2로 임의 치환되고,
식 중에서:
각각의 -R^B1은 독립적으로 포화 지방족 C_1-4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각각의 -R^B2는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L^C-OH, -O-L^C-OH, -OR^C1, -L^C-OR^C1, -O-L^C-OR^C1, -SH, -SR^C1, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR^C1, -NR^C1 ₂, -NR^C2R^C3, -L^C-NH₂, -L^C-NHR^C1, -L^C-NR^C1 ₂ 또는 -L^C-NR^C2R^C3, -O-L^C-NH₂, -O-L^C-NHR^C1, -O-L^C-NR^C1 ₂, -O-L^C-NR^C2R^C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR^C1, -OC(=O)R^C1, -C(=O)R^C1, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^C1, -C(=O)NR^C1 ₂, -C(=O)NR^C2R^C3, -NHC(=O)R^C1, -NR^C1C(=O)R^C1, -NHS(=O)₂R^C1, -NR^C1S(=O)₂R^C1, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^C1, -S(=O)₂NR^C1 ₂, -S(=O)₂NR^C2R^C3 또는 -S(=O)₂R^C1이고;
식 중에서:
각각의 -R^C1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각각의 -L^C-는 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-5알킬렌이고;
각각의 기 -NR^C2R^C3에서, -R^C2와 -R^C3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이다.
제1항에 있어서, -R-은 독립적으로 하기 중에서 선택되는 것인 방법:
제2항에 있어서, -G¹ 및 -G² 중 하나 이상은 독립적으로 -G^A 이고/이거나 -G³ 및 -G⁴ 중 하나 이상은 독립적으로 -G^B이고, 여기서, -G^A는 바람직하게는 독립적으로 -F, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR² 중에서 선택되고, -G^B는 바람직하게는 독립적으로 -F, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; 및 -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되고 -OR²는 바람직하게는 독립적으로 -OCH₂CH₂N(Me)₂인 방법.
제2항에 있어서, -G¹, -G², -G³ 및 -G⁴는 각각 독립적으로 -H인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -Q-는 독립적으로 -NHC(O)-; -N=N-; -CH=CH-; -N=C- 중에서 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -P는 독립적으로 하기인 방법:
제6항에 있어서, -P¹ 및 -P⁵ 중 하나 이상은 독립적으로 -P^A이고/이거나 -P² 및 -P⁴ 중 하나 이상은 독립적으로 -P^B이고/이거나 -P³은 독립적으로 -P^C이고, 여기서, -P^A는 바람직하게는 독립적으로 -F, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR², -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴ 중에서 선택되고, -P^B는 바람직하게는 독립적으로 -F, -CF₃, -OCF₃, NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴ 중에서 선택되며, -P^C는 바람직하게는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR², -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH, -OC(=O)R², -NHC(=O)R² 중에서 선택되는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -P¹, -P², -P³, -P⁴ 및 -P⁵ 중 하나 이상은 -H가 아닌 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -P는 독립적으로 하기 중에서 선택되는 것인 방법:
제9항에 있어서, -P¹, -P², -P³ 및 -P⁴는 각각 독립적으로 -H인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -T는 독립적으로

또는 독립적으로

(여기서, X는 N 또는 CH임)
또는 독립적으로

인 방법.
제11항에 있어서, -W¹, -W², -W³, -W⁴, -W⁵ 및 -W⁶ 중 하나 이상은 독립적으로 -H인 방법.
제12항에 있어서, -W⁴는 독립적으로 -W^A이고/이거나 -W¹은 독립적으로 -W^A이고/이거나 -W²는 독립적으로 -W^A이고/이거나 -W³는 독립적으로 -W^A이고, 여기서 -W^A는 바람직하게는 독립적으로 -OH, -W^A1 및 -O-W^A1 중에서 선택되고 -W^A1은 바람직하게는 독립적으로 -Me인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 분자량이 500 이하이고/이거나 상기 화합물은 miLog P가 2.0 내지 5.0이고/이거나 상기 화합물은 Log D가 2.0 내지 5.0이고/이거나 상기 화합물은 위상적 극성 표면적이 90 Å² 이하이고/이거나 상기 화합물은 3 개 이하의 수소 결합 도너를 갖는 것인 방법.
응집된 타우 분자를 화합물과 접촉시키는 단계 및 상기 화합물의 존재를 검출하는 단계를 포함하며, 상기 화합물은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인, 응집된 타우를 표지하는 방법.
하기 화학식의 화합물로서 단, 상기 화합물은
(a) P-002 내지 P-015; 및
(b) -T가 하기이고:

-R-이 하기이며:

-P가 하기이고:

-W⁴가 -H이며, -Q-가 -CH=CH-이고, -G¹, -G², -G³ 및 -G⁴가 모두 -H이며,
(i) -P¹, -P², -P⁴ 및 -P⁵가 모두 -H이고, -P³이 -R^A1이거나; 또는
(ii) -P¹, -P², -P³, P⁴ 및 -P⁵ 중 하나가 -R^A7이고, -P¹, -P², -P³, P⁴ 및 -P⁵ 중 다른 것들은 -H인 화합물
은 제외하는 것인 화합물 및 이의 약학적 및 생리학적으로 허용 가능한 염:

상기 식에서,
-R-은 독립적으로 하기에서 선택되며:

여기서, (T)는 -T에 대한 결합점을 나타내며;
(Q)는 -Q-에 대한 결합점을 나타내며;
-Q-는 독립적으로 -N=N-; -CH=CH-; -CR¹=CH-; -CH=CR¹-; -CR¹=CR¹- 중에서 선택되고;
각각의 -R¹은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬이며;
-P는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;
-T는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;
X는 독립적으로 CH이고;
-W¹은 독립적으로 -W^A이며;
-W²는 독립적으로 -H 또는 -W^A이고;
-W³은 독립적으로 -H 또는 -W^A이며;
-W⁴는 독립적으로 -H 또는 -W^A이고;
-W⁵는 독립적으로 -H 또는 -W^A이며;
-W⁶은 독립적으로 -H 또는 -W^A인데;
단, -W⁴, -W⁵및 -W⁶ 중 하나 이상은 -W^A이고
여기서, -W^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -W^A1, -O-W^A1, -NH₂, -NHW^A1 및 -N(W^A1)₂ 중에서 선택되며;
-W^A1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬, -CF₃, -CH₂CH₂OH 및 -CH₂CH₂N(Me)₂ 중에서 선택되고;
-G¹은 독립적으로 -H 또는 -G^A이며;
-G²는 독립적으로 -H 또는 -G^A이고;
여기서, -G^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되며;
-G³은 독립적으로 -H 또는 -G^B이고;
-G⁴는 독립적으로 -H 또는 -G^B이며;
여기서, -G^B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되고;
식 중에서:
-P¹은 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;
-P²는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;
-P³은 독립적으로 -H 또는 -P^C이고;
-P⁴는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;
-P⁵는 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;
여기서:
각각의 -P^A, 각각의 -P^B 및 각각의 -P^C는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -R², -CF₃, -OCF₃, -OH, -L¹-OH, -OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR², -SH, -SR², -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH, -L¹-NH₂, -L¹-NHR², -L¹-NR² ₂, -L¹-NR³R⁴, -O-L¹-NH₂, -O-L¹-NHR², -O-L¹-NR² ₂, -O-L¹-NR³R⁴, -C(=O)OH, -C(=O)OR², -OC(=O)R², -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR², -C(=O)NR² ₂, -C(=O)NR³R⁴, -NHC(=O)R², -NR²C(=O)R², -C(=O)NHOR², -C(=O)NR²OR², -NHC(=O)OR², -NR²C(=O)OR², -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR², -OC(=O)NR² ₂, -OC(=O)NR³R⁴, -C(=O)R², -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR², -NHC(=O)NR² ₂, -NHC(=O)NR³R⁴, -NR²C(=O)NH₂, -NR²C(=O)NHR², -NR²C(=O)NR² ₂, -NR²C(=O)NR³R⁴, -NHS(=O)₂R², -NR²S(=O)₂R², -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR², -S(=O)₂NR² ₂, -S(=O)₂NR³R⁴, -S(=O)R², -S(=O)₂R², -OS(=O)₂R² 또는 -S(=O)₂OR²이며;
식 중에서:
각각의 -L¹-은 독립적으로 포화 지방족 C_1-5알킬렌이고;
각각의 기 -NR³R⁴에서, -R³과 -R⁴는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이고;
각각의 -R²는 독립적으로 -R^A1, -R^A2, -R^A3, -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7, -R^A8, -L^A-R^A4, -L^A-R^A5, -L^A-R^A6, -L^A-R^A7 또는 -L^A-R^A8이며;
식 중에서:
각각의 -R^A1은 독립적으로 포화 지방족 C_1-6알킬이고;
각각의 -R^A2는 독립적으로 지방족 C_2-6알켄일이며;
각각의 -R^A3은 독립적으로 지방족 C_2-6알킨일이고;
각각의 -R^A4는 독립적으로 포화 C_3-6시클로알킬이며;
각각의 -R^A5는 독립적으로 C_3-6시클로알켄일이고;
각각의 -R^A6은 독립적으로 비방향족 C_3-7헤테로시클릴이며;
각각의 -R^A7은 독립적으로 C_6-10카르보아릴이고;
각각의 -R^A8은 독립적으로 C_5-10헤테로아릴이며;
각각의 -L^A-는 독립적으로 포화 지방족 C_1-3알킬렌이고;
여기서:
각각의 -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7 및 -R^A8은, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -R^B1 및/또는 하나 이상의 치환기 -R^B2로 임의 치환되며;
각각의 -R^A1, -R^A2, -R^A3 및 -L^A-는, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -R^B2로 임의 치환되고,
식 중에서:
각각의 -R^B1은 독립적으로 포화 지방족 C_1-4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각각의 -R^B2는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L^C-OH, -O-L^C-OH, -OR^C1, -L^C-OR^C1, -O-L^C-OR^C1, -SH, -SR^C1, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR^C1, -NR^C1 ₂, -NR^C2R^C3, -L^C-NH₂, -L^C-NHR^C1, -L^C-NR^C1 ₂ 또는 -L^C-NR^C2R^C3, -O-L^C-NH₂, -O-L^C-NHR^C1, -O-L^C-NR^C1 ₂, -O-L^C-NR^C2R^C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR^C1, -OC(=O)R^C1, -C(=O)R^C1, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^C1, -C(=O)NR^C1 ₂, -C(=O)NR^C2R^C3, -NHC(=O)R^C1, -NR^C1C(=O)R^C1, -NHS(=O)₂R^C1, -NR^C1S(=O)₂R^C1, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^C1, -S(=O)₂NR^C1 ₂, -S(=O)₂NR^C2R^C3 또는 -S(=O)₂R^C1이고;
식 중에서:
각각의 -R^C1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각각의 -L^C-는 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-5알킬렌이고;
각각의 기 -NR^C2R^C3에서, -R^C2와 -R^C3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이다.
하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적 및 생리학적으로 허용 가능한 염:

상기 식에서,
-R-은 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, (T)는 -T에 대한 결합점을 나타내며;
(Q)는 -Q-에 대한 결합점을 나타내며;
-Q-는 독립적으로 -NHC(O)-; -NR¹C(O)- 중에서 선택되고;
각각의 -R¹은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬이며;
-P는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;
-T는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;
X는 독립적으로 CH이고;
-W¹은 독립적으로 -W^A이며;
-W²는 독립적으로 -H 또는 -W^A이고;
-W³은 독립적으로 -H 또는 -W^A이며;
여기서, -W^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -W^A1, -O-W^A1, -NH₂, -NHW^A1 및 -N(W^A1)₂ 중에서 선택되며;
-W^A1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬, -CF₃, -CH₂CH₂OH 및 -CH₂CH₂N(Me)₂ 중에서 선택되고;
-G¹은 독립적으로 -H 또는 -G^A이며;
-G²는 독립적으로 -H 또는 -G^A이고;
여기서, -G^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되며;
-G³은 독립적으로 -H 또는 -G^B이고;
-G⁴는 독립적으로 -H 또는 -G^B이며;
여기서, -G^B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되고;
식 중에서:
-P¹은 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;
-P²는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;
-P³은 독립적으로 -H 또는 -P^C이고;
-P⁴는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;
-P⁵는 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;
여기서:
각각의 -P^A, 각각의 -P^B 및 각각의 -P^C는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -R², -CF₃, -OCF₃, -OH, -L¹-OH, -OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR², -SH, -SR², -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH, -L¹-NH₂, -L¹-NHR², -L¹-NR² ₂, -L¹-NR³R⁴, -O-L¹-NH₂, -O-L¹-NHR², -O-L¹-NR² ₂, -O-L¹-NR³R⁴, -C(=O)OH, -C(=O)OR², -OC(=O)R², -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR², -C(=O)NR² ₂, -C(=O)NR³R⁴, -NHC(=O)R², -NR²C(=O)R², -C(=O)NHOR², -C(=O)NR²OR², -NHC(=O)OR², -NR²C(=O)OR², -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR², -OC(=O)NR² ₂, -OC(=O)NR³R⁴, -C(=O)R², -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR², -NHC(=O)NR² ₂, -NHC(=O)NR³R⁴, -NR²C(=O)NH₂, -NR²C(=O)NHR², -NR²C(=O)NR² ₂, -NR²C(=O)NR³R⁴, -NHS(=O)₂R², -NR²S(=O)₂R², -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR², -S(=O)₂NR² ₂, -S(=O)₂NR³R⁴, -S(=O)R², -S(=O)₂R², -OS(=O)₂R² 또는 -S(=O)₂OR²이며;
식 중에서:
각각의 -L¹-은 독립적으로 포화 지방족 C_1-5알킬렌이고;
각각의 기 -NR³R⁴에서, -R³과 -R⁴는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이고;
각각의 -R²는 독립적으로 -R^A1, -R^A2, -R^A3, -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7, -R^A8, -L^A-R^A4, -L^A-R^A5, -L^A-R^A6, -L^A-R^A7 또는 -L^A-R^A8이며;
식 중에서:
각각의 -R^A1은 독립적으로 포화 지방족 C_1-6알킬이고;
각각의 -R^A2는 독립적으로 지방족 C_2-6알켄일이며;
각각의 -R^A3은 독립적으로 지방족 C_2-6알킨일이고;
각각의 -R^A4는 독립적으로 포화 C_3-6시클로알킬이며;
각각의 -R^A5는 독립적으로 C_3-6시클로알켄일이고;
각각의 -R^A6은 독립적으로 비방향족 C_3-7헤테로시클릴이며;
각각의 -R^A7은 독립적으로 C_6-10카르보아릴이고;
각각의 -R^A8은 독립적으로 C_5-10헤테로아릴이며;
각각의 -L^A-는 독립적으로 포화 지방족 C_1-3알킬렌이고;
여기서:
각각의 -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7 및 -R^A8은, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -R^B1 및/또는 하나 이상의 치환기 -R^B2로 임의 치환되며;
각각의 -R^A1, -R^A2, -R^A3 및 -L^A-는, 예를 들면 하나 이상의 -R^B2로 임의 치환되고,
식 중에서:
각각의 -R^B1은 독립적으로 포화 지방족 C_1-4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각각의 -R^B2는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L^C-OH, -O-L^C-OH, -OR^C1, -L^C-OR^C1, -O-L^C-OR^C1, -SH, -SR^C1, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR^C1, -NR^C1 ₂, -NR^C2R^C3, -L^C-NH₂, -L^C-NHR^C1, -L^C-NR^C1 ₂ 또는 -L^C-NR^C2R^C3, -O-L^C-NH₂, -O-L^C-NHR^C1, -O-L^C-NR^C1 ₂, -O-L^C-NR^C2R^C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR^C1, -OC(=O)R^C1, -C(=O)R^C1, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^C1, -C(=O)NR^C1 ₂, -C(=O)NR^C2R^C3, -NHC(=O)R^C1, -NR^C1C(=O)R^C1, -NHS(=O)₂R^C1, -NR^C1S(=O)₂R^C1, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^C1, -S(=O)₂NR^C1 ₂, -S(=O)₂NR^C2R^C3 또는 -S(=O)₂R^C1이고;
식 중에서:
각각의 -R^C1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각각의 -L^C-는 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-5알킬렌이고;
각각의 기 -NR^C2R^C3에서, -R^C2와 -R^C3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이다.
-F기를 함유하는 하기 화학식의 화합물로서 화합물 P-0001은 제외하는 화합물 및 이의 약학적 및 생리학적으로 허용 가능한 염:

상기 식에서,
-R-은 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, (T)는 -T에 대한 결합점을 나타내며;
(Q)는 -Q-에 대한 결합점을 나타내며;
-Q-는 독립적으로 -NHC(O)-; -NR¹C(O)- 중에서 선택되고;
각각의 -R¹은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬이며;
-P는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;
-T는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;
-W⁴는 독립적으로 -W^A이며;
-W⁵는 독립적으로 -H 또는 -W^A이고;
-W⁶은 독립적으로 -H 또는 -W^A인데;
단, -W⁴, -W⁵및 -W⁶ 중 하나 이상은 -W^A이고,
여기서, -W^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -W^A1, -O-W^A1, -NH₂, -NHW^A1 및 -N(W^A1)₂ 중에서 선택되며;
-W^A1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬, -CF₃, -CH₂CH₂OH 및 -CH₂CH₂N(Me)₂ 중에서 선택되고;
-G¹은 독립적으로 -H 또는 -G^A이며;
-G²는 독립적으로 -H 또는 -G^A이고;
여기서, -G^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되며;
-G³은 독립적으로 -H 또는 -G^B이고;
-G⁴는 독립적으로 -H 또는 -G^B이며;
여기서, -G^B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되고;
식 중에서:
-P¹은 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;
-P²는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;
-P³은 독립적으로 -H 또는 -P^C이고;
-P⁴는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;
-P⁵는 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;
여기서:
각각의 -P^A, 각각의 -P^B 및 각각의 -P^C는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -R², -CF₃, -OCF₃, -OH, -L¹-OH, -OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR², -SH, -SR², -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH, -L¹-NH₂, -L¹-NHR², -L¹-NR² ₂, -L¹-NR³R⁴, -O-L¹-NH₂, -O-L¹-NHR², -O-L¹-NR² ₂, -O-L¹-NR³R⁴, -C(=O)OH, -C(=O)OR², -OC(=O)R², -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR², -C(=O)NR² ₂, -C(=O)NR³R⁴, -NHC(=O)R², -NR²C(=O)R², -C(=O)NHOR², -C(=O)NR²OR², -NHC(=O)OR², -NR²C(=O)OR², -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR², -OC(=O)NR² ₂, -OC(=O)NR³R⁴, -C(=O)R², -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR², -NHC(=O)NR² ₂, -NHC(=O)NR³R⁴, -NR²C(=O)NH₂, -NR²C(=O)NHR², -NR²C(=O)NR² ₂, -NR²C(=O)NR³R⁴, -NHS(=O)₂R², -NR²S(=O)₂R², -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR², -S(=O)₂NR² ₂, -S(=O)₂NR³R⁴, -S(=O)R², -S(=O)₂R², -OS(=O)₂R² 또는 -S(=O)₂OR²이며;
식 중에서:
각각의 -L¹-은 독립적으로 포화 지방족 C_1-5알킬렌이고;
각각의 기 -NR³R⁴에서, -R³과 -R⁴는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이고;
각각의 -R²는 독립적으로 -R^A1, -R^A2, -R^A3, -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7, -R^A8, -L^A-R^A4, -L^A-R^A5, -L^A-R^A6, -L^A-R^A7 또는 -L^A-R^A8이며;
식 중에서:
각각의 -R^A1은 독립적으로 포화 지방족 C_1-6알킬이고;
각각의 -R^A2는 독립적으로 지방족 C_2-6알켄일이며;
각각의 -R^A3은 독립적으로 지방족 C_2-6알킨일이고;
각각의 -R^A4는 독립적으로 포화 C_3-6시클로알킬이며;
각각의 -R^A5는 독립적으로 C_3-6시클로알켄일이고;
각각의 -R^A6은 독립적으로 비방향족 C_3-7헤테로시클릴이며;
각각의 -R^A7은 독립적으로 C_6-10카르보아릴이고;
각각의 -R^A8은 독립적으로 C_5-10헤테로아릴이며;
각각의 -L^A-는 독립적으로 포화 지방족 C_1-3알킬렌이고;
여기서:
각각의 -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7 및 -R^A8은, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -R^B1 및/또는 하나 이상의 치환기 -R^B2로 임의 치환되며;
각각의 -R^A1, -R^A2, -R^A3 및 -L^A-는, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -R^B2로 임의 치환되고,
식 중에서:
각각의 -R^B1은 독립적으로 포화 지방족 C_1-4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각각의 -R^B2는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L^C-OH, -O-L^C-OH, -OR^C1, -L^C-OR^C1, -O-L^C-OR^C1, -SH, -SR^C1, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR^C1, -NR^C1 ₂, -NR^C2R^C3, -L^C-NH₂, -L^C-NHR^C1, -L^C-NR^C1 ₂ 또는 -L^C-NR^C2R^C3, -O-L^C-NH₂, -O-L^C-NHR^C1, -O-L^C-NR^C1 ₂, -O-L^C-NR^C2R^C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR^C1, -OC(=O)R^C1, -C(=O)R^C1, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^C1, -C(=O)NR^C1 ₂, -C(=O)NR^C2R^C3, -NHC(=O)R^C1, -NR^C1C(=O)R^C1, -NHS(=O)₂R^C1, -NR^C1S(=O)₂R^C1, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^C1, -S(=O)₂NR^C1 ₂, -S(=O)₂NR^C2R^C3 또는 -S(=O)₂R^C1이고;
식 중에서:
각각의 -R^C1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각각의 -L^C-는 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-5알킬렌이고;
각각의 기 -NR^C2R^C3에서, -R^C2와 -R^C3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이다.
하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적 및 생리학적으로 허용 가능한 염:

상기 식에서,
-R-은 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, (T)는 -T에 대한 결합점을 나타내며;
(Q)는 -Q-에 대한 결합점을 나타내며;
-Q-는 독립적으로 -NHC(O)-; -NR¹C(O)-; -N=N-; -CH=CH-; -CR¹=CH-; -CH=CR¹-; -CR¹=CR¹- 중에서 선택되고;
각각의 -R¹은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬이며;
-P는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;
-T는 독립적으로 하기 중에서 선택되고:

여기서, 별표는 결합점을 나타내며;
X는 독립적으로 N이고;
-W¹은 독립적으로 H 또는 -W^A이며;
여기서, -W^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -W^A1, -O-W^A1, -NH₂, -NHW^A1 및 -N(W^A1)₂ 중에서 선택되며;
-W^A1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬, -CF₃, -CH₂CH₂OH 및 -CH₂CH₂N(Me)₂ 중에서 선택되고;
-G¹은 독립적으로 -H 또는 -G^A이며;
-G²는 독립적으로 -H 또는 -G^A이고;
여기서, -G^A는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되며;
-G³은 독립적으로 -H 또는 -G^B이고;
-G⁴는 독립적으로 -H 또는 -G^B이며;
여기서, -G^B는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OR²; -[O-CH₂CH₂]_n-R^B2(식 중, n은 2 내지 6임) 중에서 선택되고;
식 중에서:
-P¹은 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;
-P²는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;
-P³은 독립적으로 -H 또는 -P^C이고;
-P⁴는 독립적으로 -H 또는 -P^B이며;
-P⁵는 독립적으로 -H 또는 -P^A이고;
여기서:
각각의 -P^A, 각각의 -P^B 및 각각의 -P^C는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -R², -CF₃, -OCF₃, -OH, -L¹-OH, -OR², -L¹-OR², -O-L¹-OR², -SH, -SR², -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR², -NR² ₂, -NR³R⁴, -NHOH, -L¹-NH₂, -L¹-NHR², -L¹-NR² ₂, -L¹-NR³R⁴, -O-L¹-NH₂, -O-L¹-NHR², -O-L¹-NR² ₂, -O-L¹-NR³R⁴, -C(=O)OH, -C(=O)OR², -OC(=O)R², -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR², -C(=O)NR² ₂, -C(=O)NR³R⁴, -NHC(=O)R², -NR²C(=O)R², -C(=O)NHOR², -C(=O)NR²OR², -NHC(=O)OR², -NR²C(=O)OR², -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR², -OC(=O)NR² ₂, -OC(=O)NR³R⁴, -C(=O)R², -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR², -NHC(=O)NR² ₂, -NHC(=O)NR³R⁴, -NR²C(=O)NH₂, -NR²C(=O)NHR², -NR²C(=O)NR² ₂, -NR²C(=O)NR³R⁴, -NHS(=O)₂R², -NR²S(=O)₂R², -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR², -S(=O)₂NR² ₂, -S(=O)₂NR³R⁴, -S(=O)R², -S(=O)₂R², -OS(=O)₂R² 또는 -S(=O)₂OR²이며;
식 중에서:
각각의 -L¹-은 독립적으로 포화 지방족 C_1-5알킬렌이고;
각각의 기 -NR³R⁴에서, -R³과 -R⁴는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이고;
각각의 -R²는 독립적으로 -R^A1, -R^A2, -R^A3, -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7, -R^A8, -L^A-R^A4, -L^A-R^A5, -L^A-R^A6, -L^A-R^A7 또는 -L^A-R^A8이며;
식 중에서:
각각의 -R^A1은 독립적으로 포화 지방족 C_1-6알킬이고;
각각의 -R^A2는 독립적으로 지방족 C_2-6알켄일이며;
각각의 -R^A3은 독립적으로 지방족 C_2-6알킨일이고;
각각의 -R^A4는 독립적으로 포화 C_3-6시클로알킬이며;
각각의 -R^A5는 독립적으로 C_3-6시클로알켄일이고;
각각의 -R^A6은 독립적으로 비방향족 C_3-7헤테로시클릴이며;
각각의 -R^A7은 독립적으로 C_6-10카르보아릴이고;
각각의 -R^A8은 독립적으로 C_5-10헤테로아릴이며;
각각의 -L^A-는 독립적으로 포화 지방족 C_1-3알킬렌이고;
여기서:
각각의 -R^A4, -R^A5, -R^A6, -R^A7 및 -R^A8은, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -R^B1 및/또는 하나 이상의 치환기 -R^B2로 임의 치환되며;
각각의 -R^A1, -R^A2, -R^A3 및 -L^A-는, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -R^B2로 임의 치환되고,
식 중에서:
각각의 -R^B1은 독립적으로 포화 지방족 C_1-4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각각의 -R^B2는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -OCF₃, -OH, -L^C-OH, -O-L^C-OH, -OR^C1, -L^C-OR^C1, -O-L^C-OR^C1, -SH, -SR^C1, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHR^C1, -NR^C1 ₂, -NR^C2R^C3, -L^C-NH₂, -L^C-NHR^C1, -L^C-NR^C1 ₂ 또는 -L^C-NR^C2R^C3, -O-L^C-NH₂, -O-L^C-NHR^C1, -O-L^C-NR^C1 ₂, -O-L^C-NR^C2R^C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR^C1, -OC(=O)R^C1, -C(=O)R^C1, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^C1, -C(=O)NR^C1 ₂, -C(=O)NR^C2R^C3, -NHC(=O)R^C1, -NR^C1C(=O)R^C1, -NHS(=O)₂R^C1, -NR^C1S(=O)₂R^C1, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^C1, -S(=O)₂NR^C1 ₂, -S(=O)₂NR^C2R^C3 또는 -S(=O)₂R^C1이고;
식 중에서:
각각의 -R^C1은 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
각각의 -L^C-는 독립적으로 미치환 포화 지방족 C_1-5알킬렌이고;
각각의 기 -NR^C2R^C3에서, -R^C2와 -R^C3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 정확히 1 개의 고리 이종 원자 또는 정확히 2 개의 고리 이종 원자를 가진 4원, 5원, 6원 또는 7원 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 하나는 N이고, 상기 정확히 2 개의 고리 이종 원자 중 다른 하나는 독립적으로 N, O 또는 S이다.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제