BRPI0919079B1 - Métodos para marcar filamentos helicoidais pareados (phfs), e para marcar tau agregado, bem como compostos ligantes para moléculas tau agregadas - Google Patents

Métodos para marcar filamentos helicoidais pareados (phfs), e para marcar tau agregado, bem como compostos ligantes para moléculas tau agregadas Download PDF

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Abstract

método para marcar filamentos helicoidais pareados (phfs), método para marcar tau agregado, bem como compostos ligantes para moléculas tau agregadas. a presente invenção refere-se a certos compostos de benzotiazol, imidazotiazol, imidazopirimidina e imidazopiridina, incluindo, por exemplo: a fórmula (i) e sais farmaceuticamente e fisiologicamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos. tais compostos podem ser usados como ligantes ou marcadores diagnósticos da proteína tau e phf.

Description

Pedido Correlato
[001] Este pedido reivindica prioridade para o pedido US 61/099,376, depositado em 23 de setembro de 2008, cujo teor está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Campo Técnico
[002] A presente invenção se refere de modo geral a materiais, métodos e modelos para a marcação e detecção de emaranhados neurofibrilares. Além disso, ela se refere a ligantes adequados para classificação neuropatológica e seu uso no diagnóstico, prognóstico ou tratamento de doenças tais como mal de Alzheimer (AD).
Antecedentes
[003] Inúmeras patentes e publicações estão citadas neste relatório para descrever e divulgar de forma mais completa a invenção e o estado da técnica à qual a invenção pertence. Cada uma dessas referências está incorporada no presente pedido em sua integridade a título de referência, como se estivesse indicado que cada referência individual está especificamente e individualmente incorporada a título de referência.
[004] Em todo este relatório, inclusive as reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija o contrário, fica entendido que a palavra "compreendem", e suas variações tais como "compreende" e "compreendendo" implica a inclusão de um inteiro ou etapa especificada ou um grupo de inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou grupo de inteiros ou etapas.
[005] Deve-se observar que, conforme usado no relatório e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", e "o" incluem seus referentes plurais a menos que o contexto indique nitidamente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um carreador farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais desses veículos, e similares.
[006] As faixas estão expressas neste relatório como de "cerca de" um valor particular, e/ou a "cerca de" de um outro valor particular. Quando tal faixa é expressa, uma outra modalidade inclui daquele um valor particular e/ou ao outro valor particular. Da mesma forma, quando os valores estão expressos como aproximações, pelo uso do antecedente "cerca de", fica entendido que aquele valor particular constitui uma outra modalidade.
[007] Este relatório inclui informações que podem ser úteis para a compreensão da presente invenção. Ele não constitui o reconhecimento de que qualquer uma das informações aqui fornecidas representa a técnica anterior ou que seja relevante para a invenção ora reivindicada, ou que qualquer publicação especificamente ou implicitamente indicada constitua anterioridade.
[008] Condições de demência tais como o mal de Alzheimer (AD) caracterizam-se frequentemente por um acúmulo progressivo de depαsitos intracelulares e/ou extracelulares de estruturas proteináceas tais como placas de β-amiloide e emaranhados neurofibrilares (NFTs) no cérebro dos pacientes afetados. O aparecimento dessas lesões está bastante relacionado com degeneração neurofibrilar patológica e atrofia cerebral, assim como com enfraquecimento cognitivo (vide, por exemplo, Mukaetova-Ladinska, E.B., et al., 2000).
[009] Na AD, tanto as placas neuríticas como os NFTs contêm filamentos helicoidais pareados (PHFs), dos quais um constituinte importante é a proteína tau associada a microtúbulos (vide, por exemplo, Wischik et al., 1988). As placas também contêm fibrilas β- amiloides extracelulares derivadas do processamento anormal da proteína precursora de amiloide (APP) (vide, por exemplo, Kang et al., 1987). Um artigo de Wischik et al. (em 'Neurobiology of Alzheimer's Disease') discute em detalhes o papel putativo da proteína tau na patogênese de demências neurodegenerativas. A perda da forma normal de tau, o acúmulo de PHFs patológicos, e a perda de sinapses do córtex mesofrontal estão todos correlacionados com enfraquecimento cognitivo associado. Além disso, a perda de sinapses e a perda de células piramidais estão ambas correlacionadas com medidas morfométricas de patologia neurofibrilar reativa à proteína tau, que, em um nível molecular, corresponde a uma redistribuição quase total do lago de proteínas tau de uma forma solúvel para uma forma polimerizada (isto é, PHFs) no mal de Alzheimer.
[0010] A proteína tau existe em isoformas alternativamente emendadas, que contêm três ou quatro cópias de uma sequência repetitiva correspondente ao domínio de ligação de microtúbulos (vide, por exemplo, Goedert, M., et al., 1989; e Goedert, M., et al., 1989). A proteína tau nos PHFs é proteoliticamente processada para um domínio de núcleo (vide, por exemplo, Wischik, C.M., et al., 1988; Wischik et al., 1988; Novak, M., et al., 1993) que é composto de uma versão com desvio de fase do domínio repetitivo; apenas três repetições estão envolvidas na interação estável tau-tau (vide, por exemplo, Jakes, R., et al., 1991). Uma vez formados, os agregados de tau semelhantes ao PHF agem como sementes para a nova captura e proporcionam um gabarito para processamento proteolítico da proteína tau de comprimento integral (vide, por exemplo, Wischik et al., 1996).
[0011] O desvio de fase que é observado no domínio repetitivo da proteína tau incorporada nos PHFs sugere que o domínio repetitivo sofra uma alteração conformacional induzida durante a incorporação no filamento. Durante a manifestação da AD, acredita-se que esta alteração conformacional possa ser iniciada pela ligação de tau a um substrato patológico, tal como proteínas membranosas danificadas ou mutadas (vide, por exemplo, Wischik, C.M., et al., 1997, in "Microtubule-associated proteins: modifications in disease").
[0012] No decorrer de sua formação e acumulação, os PHFs primeiro se juntam para formar agregados amorfos no citoplasma, provavelmente a partir dos primeiros oligômeros de tau que ficam truncados antes, ou durante, da junção dos PHFs (vide, por exemplo, Mena, R., et al., 1995; Mena, R., et al., 1996). Estes filamentos então entram em cena para formar NFTs intracelulares clássicos. Neste estado, os PHFs consistem em um núcleo de tau truncado e uma camada externa penugenta contendo tau de comprimento integral (vide, por exemplo, Wischik et al., 1996). O processo de junção é exponencial, consumindo o lago celular de tau funcional normal e induzindo nova síntese de tau para compensar o déficit (vide, por exemplo, Lai, R. Y. K., et al., 1995). Eventualmente, o enfraquecimento funcional do neurônio progride até o ponto de morte celular, deixando para trás um NFT extracelular. A morte celular está fortemente correlacionada com o número de NFTs extracelulares (vide, por exemplo, Wischik et al., in 'Neurobiology of Alzheimer's Disease'). Como os emaranhados são projetados para dentro do espaço extracelular, ocorre uma perda progressiva da camada externa penugenta do neurônio com uma perda correspondente de imunorreatividade da tau N-terminal, porém com conservação da imunorreatividade da tau associada ao núcleo de PHF (vide, por exemplo, Bondareff, W. et al., 1994).
[0013] As medidas de tau e peptídios β-amiloides, em amostras de CSF de punção lombar, foram combinadas para contribuir para o diagnóstico de AD (vide, por exemplo, Galasko et al. (1998); Hulstaert et al. (1999); Andreasen et al. (2001)) e para distinguir entre AD e controles, e entre AD e outras demências degenerativas (Hampel et al. (2004)). A validação de tais testes, no entanto, com casos confirmados neuropatologicalmente e casos em diferentes estágios de desenvolvimento era limitada até então (Clark et al. (2003); Grossmann, et al. (2005); Engelborghs et al. (2008)). Embora estes e outros testes (Wischik et al. (2001); Carretero et al. (1995)) possam oferecer dados corroborantes para um diagnóstico, a punção lombar é mais invasiva que as abordagens baseadas em medicina nuclear, e são mais arriscados (vide, por exemplo, Villareal, D.T. et al. (1998); Marin, D.B. et al. (1998); e Kuller, L.H. et al. (1998)). O diagnóstico neurológico por EEG também já foi desenvolvido (vide, por exemplo, Vargha-Khadem, F. et al. (1997); Willingham, D.B. (1997); Lakmache, Y. et al. (1995); e Hodges, J.R. et al. (1999)), mas neste contexto ainda existe a necessidade de instrumentação barata que possa ser usada no ponto de contato clínico.
[0014] Para desenvolver um tratamento voltado especificamente para a prevenção de degeneração neurofibrilar do tipo Alzheimer, há uma necessidade crítica de desenvolver, paralelamente, meios não invasivos de selecionar pacientes para tratamento, e monitorar suas respostas ao tratamento, de acordo com uma definição definida e reproduzível da evolução da doença.
[0015] O documento WO 02/075318 apresenta ligantes para filamento helicoidal pareado (PHF) agregado. Os ligantes podem ser usados para marcar tau agregado, e particularmente tau agregado extracelular presente nos emaranhados neurofibrilares.
[0016] As estruturas apresentadas incluem aquelas dos compostos de benzotiazol sulfonados mostrados abaixo:
Figure img0001
Figure img0002
[0017] O documento CH 542 266 apresenta compostos de benzotiazol para uso nas indústrias têxteis. Um composto apresentado é a estrutura de benzotiazol mostrada abaixo (identificada como composto 73):
Figure img0003
[0018] O documento WO 01/10854 apresenta compostos de benzotiazol para uso como abrilhantadores óticos. Um composto apresentado é a estrutura de benzotiazol mostrada abaixo (identificada como composto 10):
Figure img0004
[0019] O documento WO 2006/014382 apresenta compostos de benzotiazol para uso em métodos para fazer imagens de áreas de deposição de amiloide em pacientes apresentando demência em estados pré-diagnosticados. Um composto apresentado é a estrutura de benzotiazol mostrada abaixo (identificada como composto 43):
Figure img0005
[0020] Lee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1534 apresenta compostos de benzotiazol para uso na detecção de fibrilas de β-amiloide. Inúmeros compostos são apresentados como intermediários para agentes de imagem à base de benzotiazol, e dois exemplos de intermediários estão mostrados abaixo:
Figure img0006
[0021] O documento WO 2007/020400 apresenta compostos de benzotiazol para uso como agentes de imagem in vivo para amiloide. Um composto apresentado é a estrutura de benzotiazol mostrada abaixo (identificada como composto 8):
Figure img0007
[0022] Também estão descritos intermediários para a preparação dos agentes de imagem à base de benzotiazol. Os intermediários têm a Fórmula geral mostrada abaixo (identificados como compostos de Fórmula (IIa)):
Figure img0008
[0023] em que
[0024] -R1 é selecionado de C1-6alquila, C2-6alquenila e C2- 6alquinila;
[0025] -R2 é selecionado de hidrogênio, C1-10alquila, C1-10haloalquila, C6-14arila, C6-14arilalquila, -(CH2CH2O)q-CH3 em que q é um inteiro de 1 a 10;
[0026] -R3 é um grupo de saída; e
[0027] -R7, -R8, -R9, e -R10 são selecionados de uma lista de substituintes.
[0028] Independente desses relatórios, será apreciado que o fornecimento de um ou mais compostos, não anteriormente identificado especificamente como sendo marcadores eficazes para PHF, seria de grande contribuição para a técnica.
Descrição da Invenção
[0029] Os presentes inventores identificaram agora determinados compostos que, por exemplo, se ligam a filamentos helicoidais pareados e/ou são úteis na detecção de doenças tais como mal de Alzheimer (AD). A presente invenção oferece ligandos novos e alternativos para a detecção dessas estruturas.
[0030] A invenção se refere, portanto, a métodos, usos, composições e outros materiais empregando esses compostos como ligantes de PHF. A invenção oferece ainda processos para fazer esses compostos.
[0031] Estes e outros aspectos da invenção estão discutidos adiante de forma mais detalhada.
Descrição das Figuras
[0032] A Figura 1 mostra um exemplo do ensaio celular para agregação de tau. A expressão constitutiva de baixo nível de tau truncado é aumentada quando a expressão de tau de comprimento integral é induzida com IPTG. O tau truncado é derivado de tau de comprimento integral que é capturado pelo tau truncado e submetido à proteólise e nova captura de tau.
[0033] A Figura 2A mostra a ligação de primulina (a), SK2033-30 (BEMA-08) (b) e mAb 7/51 (c) a seções do cérebro anterior embebidas em parafina em camundongos da linhagem 66.
[0034] A Figura 2B mostra a ligação de SK2033-30 (BEMA-08) e mAb 7/51 a seções do cérebro anterior embebidas em parafina em camundongos da linhagem 66. CO-1 e CO-2 são as seções do córtex coloridas com mAb 7/51 e SK2033-30 respectivamente, e HC-1 e HC-2 são seções de formação hipocampal coloridas com mAb 7/51 e SK2033-30 respectivamente.
[0035] A Figura 3 mostra a ligação de LST-213 (BDF-04) a seções congeladas do cérebro de camundongos. Fluorescência mínima é observada no tecido de camundongos do tipo selvagem (A, córtex; B, amígdala) quando comparado com tecido de camundongos transgênicos da linhagem 66 (C e E, córtex; D e F, amígdala) no qual o ligante fluorescente era abundante. O quadro inferior (E e F) representa uma ampliação de maior potência das seções mostradas no quadro acima (C e D). As estruturas marcadas exibem o mesmo padrão de distribuição que os neurônios tau-positivos (como visto na Figura 1).
[0036] A Figura 4 mostra a absorção de LST-213 (BDF-04) em uma cultura de células. As células foram incubadas na presença de LST-213 por 18 horas. Material insolúvel considerável pode ser visto no fundo assim como absorção intracelular (quadro superior). A absorção pode ser vista nitidamente subsequente a lavagens com PBS, o que removeu a maior parte do material insolúvel de fora das células (quadro inferior).
[0037] A Figura 5 mostra a ligação seletiva de dois ligantes diferentes da invenção (LS-T213 [BDF-04] e SK2033-30 [BEMA-08]) a tau agregado nas células. Os ligantes são visualizados por microscopia de fluorescência. O quadro esquerdo superior mostra a ligação de LS- T213 a tau agregado nas células induzidas. O quadro esquerdo mostra a ligação de SK2033-30 a tau agregado nas células induzidas. O quadro direito superior é uma imagem de controle mostrando células não induzidas que foram expostas a LS-T213.
Compostos
[0038] Um aspecto da presente invenção se refere a certos compostos de 1,4-dissubstituído-benzeno (a título de conveniência, coletivamente denominados neste relatório "compostos DSB"), que são estruturalmente relacionados com a N-(4-benzotiazol-2-il-fenil)- benzamida.
Figure img0009
[0039] Em uma modalidade, os compostos são selecionados de compostos da Fórmula a seguir, e sais, hidratos, e solvates farmaceutica e fisiologicamente aceitáveis dos mesmos:
Figure img0010
[0040] em que
[0041] -R- é independentemente selecionado de:
Figure img0011
[0042] em que (T) indica o ponto de ligação a -T;
[0043] e (Q) indica o ponto de ligação a -Q-;
[0044] -Q- é independentemente selecionado de:
[0045] -NHC(O)-; -NR1C(O)-;
[0046] -C(O)NH-; -C(O)NR1-;
[0047] -N=N-;
[0048] -CH=CH-;
[0049] -CR1=CH-; -CH=CR1-;
[0050] -CR1=CR1-;
[0051] -N=CH-; -CH=N-;
[0052] cada -R1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída;
[0053] -P é independentemente selecionado de:
Figure img0012
[0054] onde o asterisco indica o ponto de ligação;
[0055] -T é independentemente selecionado de:
Figure img0013
[0056] onde o asterisco indica o ponto de ligação;
[0057] e X é independentemente N ou CH;
[0058] -W1 é independentemente -H ou -WA;
[0059] -W2 é independentemente -H ou -WA;
[0060] -W3 é independentemente -H ou -WA;
[0061] -W4 é independentemente -H ou -WA;
[0062] -W5 é independentemente -H ou -WA;
[0063] -W6 é independentemente -H ou -WA;
[0064] onde -WA é independentemente selecionado de:
[0065] -F, -Cl, -Br, -I,
[0066] -OH, -WA1, -O-WA1,
[0067] -NH2, -NHWA1, e -N(WA1)2;
[0068] e -WA1 é independentemente selecionado de:
[0069] C1-4alquila alifática saturada não substituída,
[0070] -CF3,
[0071] -CH2CH2OH, e
[0072] -CH2CH2N(Me)2;
[0073] -G1 é independentemente -H ou -GA;
[0074] -G2 é independentemente -H ou -GA;
[0075] onde -GA é independentemente selecionado de:
[0076] -F, -Cl, -Br, -I,
[0077] -CF3, -OCF3,
[0078] -OH, -OR2;
[0079] -[O-CH2CH2]n-RB2, onde n varia de 2 a 6;
[0080] -G3 é independentemente -H ou -GB;
[0081] -G4 é independentemente -H ou -GB
[0082] onde -GB é independentemente selecionado de:
[0083] -F, -Cl, -Br, -I,
[0084] -CF3, -OCF3,
[0085] -OH, -OR2;
[0086] -[O-CH2CH2]n-RB2, onde n varia de 2 a 6;
[0087] em que:
[0088] -P1 é independentemente -H ou -PA;
[0089] -P2 é independentemente -H ou -PB;
[0090] -P3 é independentemente -H ou -PC;
[0091] -P4 é independentemente -H ou -PB;
[0092] -P5 é independentemente -H ou -PA;
[0093] e em que:
[0094] cada -PA, cada -PB, e cada -PC é independentemente:
[0095] -F, -Cl, -Br, -I,
[0096] -R2,
[0097] -CF3, -OCF3,
[0098] -OH, -L1-OH,
[0099] -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2,
[00100] -SH, -SR2,
[00101] -CN,
[00102] -NO2,
[00103] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4,
[00104] -NHOH,
[00105] -L1-NH2, -L1-NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4,
[00106] -O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4,
[00107] -C(=O)OH, -C(=O)OR2,
[00108] -OC(=O)R2,
[00109] -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4,
[00110] -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2,
[00111] -C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2,
[00112] -NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2,
[00113] -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4,
[00114] -C(=O)R2,
[00115] -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2,
[00116] -NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4,
[00117] -NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2,
[00118] -NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4,
[00119] -NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2,
[00120] -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4,
[00121] -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2, ou -S(=O)2OR2
[00122] em que:
[00123] cada -L1- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado;
[00124] em cada grupo -NR3R4, -R3 e -R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, onde um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S;
[00125] cada -R2é independentemente:
[00126] -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, -RA8,
[00127] -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7, ou -LA-RA8;
[00128] em que:
[00129] cada -RA1 é independentemente C1-6alquila alifática saturada;
[00130] cada -RA2 é independentemente C2-6alquenila alifática;
[00131] cada -RA3 é independentemente C2-6alquinila alifática;
[00132] cada -RA4 é independentemente C3-6cicloalquila saturada;
[00133] cada -RA5 é independentemente C3-6cicloalquenila;
[00134] cada -RA6 é independentemente C3-7heterociclila não aromática;
[00135] cada -RA7 é independentemente C6-10carboarila;
[00136] cada -RA8 é independentemente C5-10heteroarila;
[00137] cada -LA- é independentemente C1-3alquileno alifático saturado;
[00138] e em que:
[00139] cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, e -RA8 é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB1 e/ou um ou mais substituintes -RB2, e
[00140] cada -RA1, -RA2, -RA3, e -LA- é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB2,
[00141] em que:
[00142] cada -RB1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada, fenila, ou benzila;
[00143] cada -RB2 é independentemente:
[00144] -F, -Cl, -Br, -I,
[00145] -CF3, -OCF3,
[00146] -OH, -LC-OH, -O-LC-OH,
[00147] -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1,
[00148] -SH, -SRC1,
[00149] -CN,
[00150] -NO2,
[00151] -NH2, -NHRC1, -NRC12, -NRC2RC3,
[00152] -LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC12, ou -LC-NRC2RC3,
[00153] -O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC12, -O-LC-NRC2RC3,
[00154] -C(=O)OH, -C(=O)ORC1,
[00155] -OC(=O)RC1,
[00156] -C(=O)RC1,
[00157] -C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC12, -C(=O)NRC2RC3,
[00158] -NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1,
[00159] -NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1,
[00160] -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC12, -S(=O)2NRC2RC3, ou
[00161] -S(=O)2RC1;
[00162] em que:
[00163] cada -RC1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída, fenila, ou benzila;
[00164] cada -LC- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado não substituído; e
[00165] em cada grupo -NRC2RC3, -RC2 e -RC3, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, onde um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S.
Condições opcionais
[00166] Em um ou mais aspectos da presente invenção (por exemplo, compostos, composições, compostos para uso em terapia, uso dos compostos na produção de um medicamento, métodos, métodos de tratamento etc.), os compostos são opcionalmente como definidos nesta invenção, mas com uma ou mais condições opcionais, definidas nesta invenção.
[00167] Em uma modalidade, o composto é um composto como definido nesta invenção, com a condição de que o composto não seja um composto selecionado de P-001 a P-015.
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
[00168] Em uma modalidade, o composto é um composto como definido nesta invenção, com a condição de que o composto não seja um composto selecionado de P-001 a P-015.
[00169] Em uma modalidade, o composto é um composto como definido nesta invenção, com a condição de que o composto não seja um composto selecionado de P-001 a P-015, e sais, hidratos, e solvatos dos mesmos.
[00170] Em um ou mais aspectos da presente invenção (por exemplo, referentes aos usos e métodos definidos tais como compostos para uso na marcação de agregados tau, uso dos compostos na produção de um diagnóstico, métodos de prognóstico ou diagnóstico ou classificação, etc.), os compostos são opcionalmente como definidos nesta invenção, porém sem qualquer uma das condições acima, isto é, sem qualquer condição em relação a P-001 a P-015.
[00171] Por exemplo, uma referência a um grupo particular de compostos "sem a condição em relação a P-001 a P-015" (por exemplo, para uso em diagnóstico) constitui uma referência aos compostos tal como definidos, mas onde a definição não mais inclui a condição indicada. Em tais casos, é como se a definição tivesse sido apagada da definição dos compostos, e a definição fora ampliada para abranger aqueles compostos que do contrário teriam sido excluídos pela condição indicada.
[00172] Em uma modalidade, o composto é um composto como definido nesta invenção, com a condição de que o composto não é um composto onde -T é:
Figure img0017
-R- é:
Figure img0018
e -P é:
Figure img0019
[00173] e -W4 é -H, -Q- é -CH=CH-, -G1, -G2, -G3, e -G4 são todos - H, e
[00174] (i) -P1, -P2, -P4 e -P5 são todos -H, e -P3 é -RA1; ou
[00175] (ii) um de -P1, -P2, -P3, P4 e -P5 é -RA7, e os outros de -P1, -P2, -P3, P4 e -P5 são -H.
Compostos preferidos
[00176] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
Figure img0020
[00177] em que -Q-, -P, -T-, -G1, -G2, -G3 e -G4 têm a definição dada acima.
[00178] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
Figure img0021
[00179] em que -Q-, -P, X, -W1, -W2, -W3, -W4, -G2, e -G3 têm a definição dada acima.
Compostos de Benzotiazol
[00180] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0022
[00181] em que -Q-, -P, -W4, -G2, e -G3 têm a definição dada acima.
[00182] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
Figure img0023
[00183] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0024
[00184] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0025
[00185] em que -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5 têm a definição dada acima.
[00186] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0026
[00187] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0027
[00188] em que -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5 têm a definição dada acima.
[00189] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0028
[00190] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0029
[00191] em que -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5 têm a definição dada acima.
[00192] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0030
[00193] em que -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5 têm a definição dada acima.
Compostos de Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol
[00194] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0031
[00195] em que -P, -W2, -W3, -G2, e -G3 têm a definição dada acima.
[00196] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0032
[00197] em que -W2, -W3, -G2, -G3, -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5 têm a definição dada acima.
Compostos de Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol e Imidazo[1,2-a]piridina
[00198] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0033
[00199] em que -Q-, -P, -W1, X, -G2, e -G3 têm a definição dada acima.
[00200] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0034
[00201] em que -Q-, -P, -W1, -G2, e -G3 têm a definição dada acima.
[00202] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0035
[00203] em que -Q-, -P, -W1, -G2, e -G3 têm a definição dada acima.
[00204] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
Figure img0036
[00205] em que -P, -W1, X, -G2, e -G3 têm a definição dada acima.
[00206] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0037
[00207] em que -P, -W1, X, -G2, e -G3 têm a definição dada acima.
[00208] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0038
[00209] em que -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5 têm a definição dada acima.
[00210] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0039
[00211] em que -P, -W1, X, -G2, e -G3 têm a definição dada acima.
[00212] Em uma modalidade, o composto é independentemente:
Figure img0040
[00213] em que -P, -W1, X, -G2, e -G3 têm a definição dada acima.
Compostos halogenados
[00214] Em uma modalidade, o composto DSB é um composto de Fórmula (I) com a condição de que o composto compreende um grupo -F, -Cl, -Br ou -I.
[00215] Em uma modalidade, o composto DSB é um composto de Fórmula (I) com a condição de que o composto compreende um grupo -F.
[00216] Em uma modalidade, o composto DSB é um composto de Fórmula (I) com a condição de que o composto compreende um grupo -19F.
[00217] Em uma modalidade, o composto DSB é um composto de Fórmula (I) com a condição de que o composto compreende um grupo -Cl, -Br ou -I.
[00218] Em uma modalidade, o grupo -P é substituído com um grupo -F ou é substituído com um grupo compreendendo um grupo -F. Assim sendo, um de -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5, se presente, pode ser -F, ou um de -PA, -PB ou -PC compreende um grupo -F.
[00219] Em uma modalidade, o grupo -T é substituído com um grupo -F ou é substituído com um grupo compreendendo um grupo -F. Assim sendo, -WA é -F, ou -WA1 compreende um grupo -F.
[00220] Em uma modalidade, o grupo -R- é substituído com um grupo -F ou é substituído com um grupo compreendendo um grupo -F. Assim sendo, -GA é -F ou -GA compreende um grupo -F.
O grupo -R-
[00221] Em uma modalidade, -R- é independentemente selecionado de:
Figure img0041
[00222] Em uma modalidade, -R- é independentemente selecionado de:
Figure img0042
[00223] Em uma modalidade, -R- é independentemente selecionado de:
Figure img0043
O grupo -Q-
[00224] Em uma modalidade, -Q- é independentemente selecionado de:
[00225] -NHC(O)-; -NR1C(O)-;
[00226] -C(O)NH-; -C(O)NR1-;
[00227] -N=N-;
[00228] -CH=CH-;
[00229] -CR1=CH-; -CH=CR1-;
[00230] -CR1=CR1-;
[00231] -N=C-; -C=N-.
[00232] Em uma modalidade, -Q- é independentemente selecionado de:
[00233] -NHC(O)-; -NR1C(O)-;
[00234] -N=N-;
[00235] -CH=CH-;
[00236] -N=C-; -C=N-.
[00237] Em uma modalidade, -Q- é independentemente selecionado de:
[00238] -NHC(O)-;
[00239] -N=N-;
[00240] -CH=CH-;
[00241] -N=C-.
[00242] Em uma modalidade, -Q- é independentemente selecionado de:
[00243] -NHC(O)-;
[00244] -N=N-;
[00245] -CH=CH-.
[00246] Em uma modalidade, -Q- é independentemente selecionado de -NHC(O)- e -NR1C(O)-.
[00247] Em uma modalidade, -Q- é independentemente -NHC(O)-.
[00248] Em uma modalidade, -Q- é independentemente selecionado de -N=N-, -CH=CH-, e -N=C-.
[00249] Em uma modalidade, -Q- é independentemente -N=N-.
[00250] Em uma modalidade, -Q- é independentemente:
Figure img0044
[00251] onde os asteriscos indicam os pontos de ligação.
[00252] Em uma modalidade, -Q- é independentemente -CH=CH-.
[00253] Em uma modalidade , -Q- é independentemente:
Figure img0045
[00254] onde os asteriscos indicam os pontos de ligação.
[00255] Em uma modalidade, -Q- é independentemente -N=C-.
[00256] Em uma modalidade , -Q- é independentemente:
Figure img0046
[00257] onde os asteriscos indicam os pontos de ligação.
O grupo -R1
[00258] Em uma modalidade, cada -R1, onde presente, é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída.
[00259] Em uma modalidade, cada -R1, onde presente, é independentemente -Me.
[00260] Em uma modalidade, cada -R1, onde presente, é independentemente -Et.
O grupo -P
[00261] Em uma modalidade, -P é independentemente selecionado de:
Figure img0047
[00262] onde o asterisco indica o ponto de ligação.
[00263] Em uma modalidade, -P é independentemente:
Figure img0048
[00264] Em uma modalidade, -P é independentemente selecionado de:
Figure img0049
[00265] Em uma modalidade, -P é independentemente:
Figure img0050
[00266] Em uma modalidade, -P é independentemente:
Figure img0051
[00267] Em uma modalidade, -P é independentemente:
Figure img0052
O grupo –T
[00268] Em uma modalidade, -T é independentemente selecionado de:
Figure img0053
[00269] onde X é independentemente N ou CH.
[00270] Em uma modalidade, -T é independentemente:
Figure img0054
[00271] onde X é independentemente N ou CH.
[00272] Em uma modalidade, -T é independentemente:
Figure img0055
[00273] Em uma modalidade, -T é independentemente:
Figure img0056
[00274] Em uma modalidade, -T é independentemente:
Figure img0057
[00275] Em uma modalidade, -T é independentemente:
Figure img0058
O grupo -W1
[00276] Em uma modalidade, -W1 é independentemente -H ou -WA.
[00277] Em uma modalidade, -W1 é independentemente -H.
[00278] Em uma modalidade, -W1 é independentemente -WA.
O grupo -W2
[00279] Em uma modalidade, -W2 é independentemente -H ou -WA.
[00280] Em uma modalidade, -W2 é independentemente -H.
[00281] Em uma modalidade, -W2 é independentemente -WA.
O grupo -W3
[00282] Em uma modalidade, -W3 é independentemente -H ou -WA.
[00283] Em uma modalidade, -W3 é independentemente -H.
[00284] Em uma modalidade, -W3 é independentemente -WA.
O grupo -W4
[00285] Em uma modalidade, -W4 é independentemente -H ou -WA.
[00286] Em uma modalidade, -W4 é independentemente -H.
[00287] Em uma modalidade, -W4 é independentemente -WA.
O grupo -W5
[00288] Em uma modalidade, -W5 é independentemente -H ou -WA.
[00289] Em uma modalidade, -W5 é independentemente -H.
[00290] Em uma modalidade, -W5 é independentemente -WA.
O grupo -W6
[00291] Em uma modalidade, -W6 é independentemente -H ou -WA.
[00292] Em uma modalidade, -W6 é independentemente -H.
[00293] Em uma modalidade, -W6 é independentemente -WA.
Os grupos -W2, e -W3
[00294] Em uma modalidade, pelo menos um de -W2 e -W3 é -WA.
[00295] Em uma modalidade, um de -W2 e -W3 é -WA.
[00296] Em uma modalidade, -W2 é -WA.
[00297] Em uma modalidade, -W3 é -WA.
Os grupos -W4, -W5, e -W6
[00298] Em uma modalidade, pelo menos um de -W4, -W5 e -W6 é - WA.
[00299] Em uma modalidade, um de -W4, -W5 e -W6 é -WA.
[00300] Em uma modalidade, -W4 é -WA.
[00301] Em uma modalidade, -W5 é -WA.
[00302] Em uma modalidade, -W6 é -WA.
O grupo -WA
[00303] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00304] -F, -Cl, -Br, -I,
[00305] -OH, -WA1, -O-WA1,
[00306] -NH2, -NHWA1, e -N(WA1)2.
[00307] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00308] -OH, -WA1, -O-WA1,
[00309] -NH2, -NHWA1, e -N(WA1)2.
[00310] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente selecionado de -OH, -WA1, e -O-WA1.
[00311] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente selecionado de -WA1 e -O-WA1.
[00312] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente selecionado de: -OH e -O-WA1.
[00313] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente -WA1.
[00314] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente -O-WA1.
[00315] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente -OH.
[00316] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente selecionado de -NH2, -NHWA1, e -N(WA1)2.
[00317] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente -NH2.
[00318] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente -NHWA1.
[00319] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente -N(WA1)2.
[00320] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br, e -I.
[00321] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente -F ou -I.
[00322] Em uma modalidade, -WA, onde presente, é independentemente -F.
O grupo -WA1
[00323] Em uma modalidade, -WA1, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00324] C1-4alquila alifática saturada não substituída,
[00325] -CF3,
[00326] -CH2CH2OH, e
[00327] -CH2CH2N(Me)2.
[00328] Em uma modalidade, -WA1, onde presente, é independentemente selecionado de C1-4alquila alifática saturada não substituída e -CF3.
[00329] Em uma modalidade, -WA1, onde presente, é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída.
[00330] Em uma modalidade, -WA1, onde presente, é independentemente -Me.
[00331] Em uma modalidade, -WA1, onde presente, é independentemente -Et.
[00332] Em uma modalidade, -WA1, onde presente, é -CF3.
[00333] Em uma modalidade, -WA1, onde presente, é independentemente -CH2CH2OH.
[00334] Em uma modalidade, -WA1, onde presente, é independentemente -CH2CH2N(Me)2.
Os grupos -G1, -G2, -G3, e -G4
[00335] Em uma modalidade, pelo menos um de -G1, -G4, e -G2 e G3, onde presente, não é -H.
[00336] Em uma modalidade, um de -G1, -G4, e -G2 e G3, onde presente, não é -H.
[00337] Em uma modalidade, -G1, -G4, e -G2 e G3, onde presente, são cada um independentemente -H.
O grupo -G1
[00338] Em uma modalidade, -G1 é independentemente -H ou -GA.
[00339] Em uma modalidade, -G1 é independentemente -H.
[00340] Em uma modalidade, -G1 é independentemente -GA.
O grupo -G2
[00341] Em uma modalidade, -G2, onde presente, é independentemente -H ou -GA.
[00342] Em uma modalidade, -G2, onde presente, é independentemente -H.
[00343] Em uma modalidade, -G2, onde presente, é independentemente -GA.
O grupo -G3
[00344] Em uma modalidade, -G3, onde presente, é independentemente -H ou -GB.
[00345] Em uma modalidade, -G3, onde presente, é independentemente -H.
[00346] Em uma modalidade, -G3, onde presente, é independentemente -GB.
O grupo -G4
[00347] Em uma modalidade, -G4 é independentemente -H ou -GB.
[00348] Em uma modalidade, -G4 é independentemente -H.
[00349] Em uma modalidade, -G4 é independentemente -GB.
O grupo -GA
[00350] Em uma modalidade, -GA, onde presente, é independentemente selecionado de
[00351] -F, -Cl, -Br, -I,
[00352] -CF3, -OCF3,
[00353] -OH, -OR2;
[00354] -[O-CH2CH2]n-RB2, onde n varia de 2 a 6.
[00355] Em uma modalidade, -GA, onde presente, é independentemente selecionado de
[00356] -F,
[00357] -CF3, -OCF3,
[00358] -OH, -OR2;
[00359] -[O-CH2CH2]n-RB2, onde n varia de 2 a 6.
[00360] Em uma modalidade, -GA, onde presente, é independentemente selecionado de
[00361] -F,
[00362] -CF3, -OCF3,
[00363] -OH, -OR2.
[00364] Em uma modalidade, -GA, onde presente, é independentemente selecionado de
[00365] -F, -Cl, -Br, -I,
[00366] -OH, -OR2.
[00367] Em uma modalidade, -GA, onde presente, é independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br, e -I.
[00368] Em uma modalidade, -GA, onde presente, é independentemente -F.
[00369] Em uma modalidade, -GA, onde presente, é independentemente selecionado de -OH e -OR2.
[00370] Em uma modalidade, -GA, onde presente, é independentemente -OH.
[00371] Em uma modalidade, -GA, onde presente, é independentemente -OR2.
[00372] Em uma modalidade, -GA, onde presente, é independentemente -[O-CH2CH2]n-RB2, onde n varia de 2 a 6.
O grupo -GB
[00373] Em uma modalidade, -GB, onde presente, é independentemente selecionado de
[00374] -F, -Cl, -Br, -I,
[00375] -CF3, -OCF3,
[00376] -OH, -OR2;
[00377] -[O-CH2CH2]n-RB2, onde n varia de 2 a 6.
[00378] Em uma modalidade, -GB, onde presente, é independentemente selecionado de
[00379] -F,
[00380] -CF3, -OCF3,
[00381] -OH, -OR2;
[00382] -[O-CH2CH2]n-RB2, onde n varia de 2 a 6.
[00383] Em uma modalidade, -GB, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00384] -CF3, -OCF3,
[00385] -OH, -OR2;
[00386] -[O-CH2CH2]n-RB2, onde n varia de 2 a 6.
[00387] Em uma modalidade, independentemente selecionado de:
[00388] -CF3, -OCF3,
[00389] -OH, -OR2. -GB, onde presente, é
[00390] Em uma modalidade, -GB, onde presente, é independentemente selecionado de -F, Cl, -Br, e -I.
[00391] Em uma modalidade, -GB, onde presente, é independentemente -F.
[00392] Em uma modalidade, -GB, onde presente, é independentemente selecionado de -CF3 e -OCF3.
[00393] Em uma modalidade, -GB, onde presente, é independentemente -CF3 e -OCF3.
[00394] Em uma modalidade, independentemente -OCF3. -GB, onde presente, é
[00395] Em uma modalidade, -GB, onde presente, é independentemente selecionado de -OH e -OR2 .
[00396] Em uma modalidade, -GB, onde presente, é independentemente -OH.
[00397] Em uma modalidade, independentemente -OR2. -GB, onde presente, é
[00398] Em uma modalidade, independentemente -OCH2CH2N(Me)2. -GB, onde presente, é
[00399] Em uma modalidade, -GB, onde presente, é independentemente -[O-CH2CH2]n-RB2, onde n varia de 2 a 6.
[00400] Em uma modalidade, -GB, . onde presente, é independentemente -[O-CH2CH2]3-OMe.
O grupo n
[00401] Em uma modalidade, n, onde aplicável, é independentemente 2 a 6.
[00402] Em uma modalidade, n, onde aplicável, é independentemente 2 a 4.
[00403] Em uma independentemente 2. modalidade, n, onde aplicável, é
[00404] Em uma modalidade, n, onde aplicável, é independentemente 3.
Os grupos -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5
[00405] Em uma modalidade, pelo menos um de -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5, se presente, é -PA, -PB ou -PC onde apropriado.
[00406] Em uma modalidade, um de -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5, se presente, é -PA, -PB ou -PC onde apropriado.
[00407] Em uma modalidade, pelo menos um de -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5, se presente, não é -H.
[00408] Em uma modalidade, um de -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5, se presente, não é -H.
[00409] Em uma modalidade, -P1, -P2, -P3, e -P4, e -P5, onde presente, são cada um independentemente -H.
[00410] Em uma modalidade, um de -P1, -P2, -P3, e -P4, e -P5, onde presente, é independentemente -F.
O grupo -P1
[00411] Em uma modalidade, -P1 é independentemente -H ou -PA.
[00412] Em uma modalidade, -P1 é independentemente -H.
[00413] Em uma modalidade, -P1 é independentemente -PA.
[00414] Em uma modalidade, -P1 é igual a -P5, onde presente.
O grupo -P2
[00415] Em uma modalidade, -P2 é independentemente -H ou -PB.
[00416] Em uma modalidade, -P2 é independentemente -H.
[00417] Em uma modalidade, -P2 é independentemente -PB.
[00418] Em uma modalidade, -P2 é igual a -P4.
O grupo -P3
[00419] Em uma modalidade, -P3 é independentemente -H ou -PC.
[00420] Em uma modalidade, -P3 é independentemente -H.
[00421] Em uma modalidade, -P3 é independentemente -PC.
O grupo -P4
[00422] Em uma modalidade, -P4 é independentemente -H ou -PB.
[00423] Em uma modalidade, -P4 é independentemente -H.
[00424] Em uma modalidade, -P4 é independentemente -PB.
O grupo -P5
[00425] Em uma modalidade, -P5, onde presente, é independentemente -H ou -PA.
[00426] Em uma independentemente -H. modalidade, -P5, onde presente, é
[00427] Em uma modalidade, -P5, onde presente, é independentemente -PA.
Os grupos -PA, -PB, e -PC
[00428] Em uma modalidade, cada -PA, cada -PB, e cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00429] -F, -Cl, -Br, -I,
[00430] -R2,
[00431] -CF3, -OCF3,
[00432] -OH, -L1-OH,
[00433] -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2,
[00434] -NO2,
[00435] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4,
[00436] -NHOH,
[00437] -C(=O)OH, -C(=O)OR2,
[00438] -OC(=O)R2,
[00439] -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4,
[00440] -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2,
[00441] -C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2,
[00442] -NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2,
[00443] -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4,
[00444] -C(=O)R2,
[00445] -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2, ou -S(=O)2OR2.
[00446] Em uma modalidade, cada -PA, cada -PB, e cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00447] -F, -Cl, -Br, -I,
[00448] -CF3, -OCF3,
[00449] -OH, -L1-OH,
[00450] -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2,
[00451] -NO2,
[00452] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4,
[00453] -NHOH,
[00454] -C(=O)OH, -C(=O)OR2,
[00455] -OC(=O)R2,
[00456] -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2.
O grupo -PA
[00457] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00458] -F, -Cl, -Br, -I,
[00459] -CF3, -OCF3,
[00460] -OH, -L1-OH,
[00461] -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2,
[00462] -NO2,
[00463] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
[00464] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00465] -F,
[00466] -CF3, -OCF3,
[00467] -OH,
[00468] -OR2,
[00469] -NO2,
[00470] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
[00471] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de
[00472] Em uma modalidade, -F, -Cl, cada -Br, e - -PB, I. onde presente, é independentemente -F.
[00473] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente selecionado de -CF3 e -OCF3.
[00474] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -CF3.
[00475] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -OCF3.
[00476] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente selecionado de -OH e -L1-OH.
[00477] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -OH.
[00478] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -L1-OH.
[00479] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente selecionado de -OR2, -L1-OR2, e -O-L1-OR2.
[00480] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -OR2.
[00481] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -OMe.
[00482] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -O(CH2)3-CF3.
[00483] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -O(CH2)n-F, onde n varia de 2 a 6.
[00484] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -O(CH2)2-F.
[00485] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente selecionado de -L1-OR2 e -O-L1-OR2.
[00486] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00487] -NO2,
[00488] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
[00489] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -NO2.
[00490] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente selecionado de -NH2, -NHR2, -NR22, e -NR3R4.
[00491] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente selecionado de -NH2, -NHR2, e -NR22.
[00492] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -NR3R4.
[00493] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente selecionado de -NH2, -NHR2, e -NR22.
[00494] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -NH2.
[00495] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -NHR2.
[00496] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -NHMe.
[00497] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -NH-(CH2)n-F, onde n varia de 2 a 6.
[00498] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -NH-(CH2)n-F, onde n é 2, 3 ou 4.
[00499] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -NR22.
[00500] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -NMe2.
[00501] Em uma modalidade, cada -PA, onde presente, é independentemente -R2.
O grupo -PB
[00502] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00503] -F, -Cl, -Br, -I,
[00504] -CF3, -OCF3,
[00505] -OH, -L1-OH,
[00506] -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2,
[00507] -NO2,
[00508] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
[00509] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00510] -F,
[00511] -CF3, -OCF3,
[00512] -OH,
[00513] -OR2,
[00514] -NO2,
[00515] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
[00516] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00517] -F,
[00518] -CF3, -OCF3,
[00519] -NO2,
[00520] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
[00521] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br, e –
[00522] Em uma modalidade, cada -PB, I. onde presente, é independentemente -F.
[00523] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de -CF3 e -OCF3.
[00524] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -CF3.
[00525] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -OCF3.
[00526] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de -OH e -L1-OH.
[00527] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -OH.
[00528] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -L1-OH.
[00529] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de -OR2, -L1-OR2, e -O-L1-OR2.
[00530] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -OR2.
[00531] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de -L1-OR2 e -O-L1-OR2.
[00532] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -O(CH2)n-F, onde n varia de 2 a 6.
[00533] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -O(CH2)2-F.
[00534] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00535] -NO2,
[00536] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
[00537] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -NO2.
[00538] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de -NH2, -NHR2, -NR22, e -NR3R4.
[00539] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de -NH2, -NHR2, e -NR22.
[00540] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -NR3R4.
[00541] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente selecionado de -NH2, -NHR2, e -NR22.
[00542] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -NH2,
[00543] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -NHR2.
[00544] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -NHMe.
[00545] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -NH-(CH2)n-F, onde n varia de 2 a 6.
[00546] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -NH-(CH2)n-F, onde n é 2, 3 ou 4.
[00547] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -NR22.
[00548] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -NMe2.
[00549] Em uma modalidade, cada -PB, onde presente, é independentemente -R2.
O grupo -PC
[00550] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00551] -F, -Cl, -Br, -I,
[00552] -CF3, -OCF3,
[00553] -OH, -L1-OH,
[00554] -OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2,
[00555] -NO2,
[00556] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4,
[00557] -NHOH,
[00558] -C(=O)OH, -C(=O)OR2,
[00559] -OC(=O)R2,
[00560] -NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2.
[00561] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00562] -F, -Cl, -Br, -I,
[00563] -CF3, -OCF3,
[00564] -OH,
[00565] -OR2,
[00566] -NO2,
[00567] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4,
[00568] -NHOH,
[00569] -OC(=O)R2,
[00570] -NHC(=O)R2.
[00571] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br, e -I.
[00572] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de -F, -Cl, e -Br.
[00573] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -F.
[00574] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de -CF3 e -OCF3.
[00575] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -CF3.
[00576] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -OCF3.
[00577] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de -OH e -L1-OH.
[00578] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -OH.
[00579] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -L1-OH.
[00580] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de -OR2, -L1-OR2, e -O-L1-OR2.
[00581] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -OR2.
[00582] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -OMe.
[00583] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -O(CH2)2-OH.
[00584] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -O(CH2)n-F, onde n varia de 2 a 6.
[00585] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -O(CH2)2-F.
[00586] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -O(CH2)n-CF3, onde n varia de 1 a 6.
[00587] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -O(CH2)n-CF3, onde n é 1, 2 ou 3.
[00588] independ Em uma modalidade, entemente selecionado de cada -PC, onde -L1-OR2 e -O-L1-OR2. presente, é
[00589] Em uma modalidade, cada -PC, onde independentemente selecionado de:
[00590] -NO2,
[00591] -NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4,
[00592] -NHOH. presente, é
[00593] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NO2.
[00594] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NHOH.
[00595] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de -NH2, -NHR2 , -NR22 , -NR3R4 e - NHOH.
[00596] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de -NH2, -NHR2, -NR22, e -NR3R4.
[00597] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de -NH2, -NHR2, e -NR22.
[00598] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NR3R4.
[00599] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de -NH2, -NHR2, e -NR22.
[00600] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NH2,
[00601] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NHR2.
[00602] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NHMe.
[00603] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NH-(CH2)n-CF3, onde n varia de 1 a 6.
[00604] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NH-(CH2)n-CF3, onde n é 2, 3 ou 4.
[00605] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NH-(CH2)n-F, onde n varia de 2 a 6.
[00606] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NH-(CH2)n-F, onde n é 2, 3 ou 4.
[00607] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NR22.
[00608] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NMe2.
[00609] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de -C(=O)OH e
[00610] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -C(=O)OH.
[00611] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -C(=O)OR2.
[00612] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -OC(=O)Me.
[00613] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente selecionado de -NHC(=O)R2 e -NR2C(=O)R2.
[00614] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NHC(=O)R2.
[00615] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NHC(=O)CF3.
[00616] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -NR2C(=O)R2.
[00617] Em uma modalidade, cada -PC, onde presente, é independentemente -R2.
O grupo -L1-
[00618] Em uma modalidade, cada -L1-, onde presente, é independentemente C1-5alquileno alifático saturado não substituído.
[00619] Em uma modalidade, cada -L1-, onde presente, é -CH2-.
[00620] Em uma modalidade, cada -L1-, onde presente, é -CH2CH2-.
O grupo -R2
[00621] Em uma modalidade, cada -R2, onde presente, é independentemente:
[00622] -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, -RA8,
[00623] -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7, ou -LA-RA8;
[00624] e cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, e -RA8 é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB1 e/ou um ou mais substituintes -RB2, e
[00625] cada -RA1, -RA2, -RA3, e -LA- é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB2.
[00626] Em uma modalidade, cada -R2, onde presente, é independentemente -RA1.
O grupo -RA1
[00627] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é independentemente C1-6alquila alifática saturada opcionalmente substituída.
[00628] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é independentemente C1-4alquila alifática saturada opcionalmente substituída.
[00629] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é independentemente C1-6alquila alifática saturada não substituída.
[00630] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída.
[00631] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é -Me não substituído.
[00632] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é -Et não substituído.
[00633] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é -Pr não substituído.
[00634] Em uma modalidade, opcionalmente substituído -Me. cada -RA1, onde presente, é
[00635] Em uma modalidade, opcionalmente substituído -Et. cada -RA1, onde presente, é
[00636] Em uma modalidade, opcionalmente substituído -Pr. cada -RA1, onde presente, é
[00637] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é opcionalmente substituído -Bu.
[00638] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é -CF3.
[00639] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é -CH2CF3.
[00640] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é - CH2CH2CF3.
[00641] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é - CH2CH2CH2CF3.
[00642] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é -CH2F.
[00643] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é - CH2CH2F.
[00644] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é -CH2CH2 CH2F.
[00645] Em uma modalidade, cada -RA1, onde presente, é - CH2CH2N(Me)2.
O grupo -RB2
[00646] Em uma modalidade, cada independentemente selecionado de:
[00647] -F, -Cl, -Br, -I,
[00648] -CF3, -OCF3,
[00649] -OH, -LC-OH, -O-LC-OH,
[00650] -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1,
[00651] -NHS(=O)2RC1, -NR2S(=O)2RC1. -RB2, onde presente, é
[00652] Em uma modalidade, cada independentemente selecionado de:
[00653] -F, -Cl, -Br, -I,
[00654] -CF3, -OCF3,
[00655] -OH, -LC-OH, -O-LC-OH,
[00656] -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1. -RB2, onde presente, é
[00657] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00658] -F, -Cl, -Br, -I,
[00659] -CF3, -OCF3,
[00660] -OH, -O-LC-OH,
[00661] -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1.
[00662] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00663] -F, -Cl, -Br, -I,
[00664] -CF3, -OCF3.
[00665] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br, e -I.
[00666] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente selecionado de -CF3 e -OCF3.
[00667] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente -F e -CF3.
[00668] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente -F.
[00669] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente -CF3.
[00670] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00671] -OH, -LC-OH, -O-LC-OH,
[00672] -ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1.
[00673] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente selecionado de:
[00674] -OH, -O-LC-OH,
[00675] -ORC1, -O-LC-ORC1.
[00676] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente selecionado de -OH ou -ORC1.
[00677] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente selecionado de -O-LC-OH e -O-LC-ORC1.
[00678] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente -O-LC-OH.
[00679] Em uma modalidade, cada -RB2, onde presente, é independentemente -O-LC-ORC1.
O grupo -LC
[00680] Em uma modalidade, cada -LC-, onde presente, é independentemente C1-5alquileno alifático saturado não substituído.
[00681] Em uma modalidade, cada -LC-, onde presente, é independentemente -CH2CH2-.
O grupo -RC1
[00682] Em uma modalidade, cada -RC1, onde presente, é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída, fenila, ou benzila.
[00683] Em uma modalidade, cada -RC1, onde presente, é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída.
[00684] Em uma modalidade, cada -RC1, onde presente, é independentemente -Me.
[00685] Em uma modalidade, cada -RC1, onde presente, é independentemente fenila nãosubstituída.
[00686] Em uma modalidade, cada -RC1, onde presente, é independentemente benzila não substituída.
Combinações
[00687] Toda e qualquer combinação compatível das modalidades descritas acima está explicitamente divulgada neste relatório, como se toda e qualquer combinação fosse individualmente e explicitamente descrita.
Propriedades físico-químicas
[00688] As faixas de propriedades físico-químicas preferidas para melhorar a permeação da barreira hematoencefálica estão discutidas mais detalhadamente a seguir. No entanto, com base nos agentes ativos existentes para o SNC, a seguir encontram-se os critérios preferidos para os compostos DSB descritos nesta invenção:
Peso molecular
[00689] Em uma modalidade, o composto DSB tem um peso molecular de 330 a 600.
[00690] Em uma modalidade, o limite inferior da faixa é de 350, 375, 400, ou 425.
[00691] Em uma modalidade, o limite superior da faixa é de 600, 575, 550, 525, 500 ou 450.
[00692] Em uma modalidade, a faixa varia de 375 a 575.
[00693] Em uma modalidade, o composto DSB tem um peso molecular de 500 ou menos .
[00694] Em uma modalidade, o composto DSB tem um peso molecular de 450 ou menos .
miLog P
[00695] Em uma modalidade, o composto DSB tem um miLog P de 2,0 a 5,3.
[00696] Em uma modalidade, o limite inferior da faixa é de 2,8, 2,9, 3,0, ou 3,1.
[00697] Em uma modalidade, o limite superior da faixa é 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 4,5, ou 4,0.
[00698] Em uma modalidade, a faixa varia de 3,0 a 5,1.
[00699] Em uma modalidade, o composto DSB tem um miLog P de 2,0 a 5,0.
[00700] Em uma modalidade, o composto DSB tem um miLog P de 2,0 a 4,0.
Log D
[00701] Em uma modalidade, o composto DSB tem um Log D de 2,0 a 5,0.
[00702] Em uma modalidade, o composto DSB tem um Log D de 2,0 a 4,0.
[00703] Log D é a relação da concentração de equilíbrio de todas as espécies (não ionizadas e ionizadas) da molécula em octanol para as mesmas moléculas na fase aquosa a 25°C.
[00704] Em uma modalidade, Log D é a relação da concentração de equilíbrio de todas as espécies (não ionizadas e ionizadas) da molécula em octanol para as mesmas moléculas na fase aquosa a 25°C e pH 7,4.
Área superficial polar topológica
[00705] Em uma modalidade, o composto DSB tem uma área superficial polar topológica de 45 a 95 Â2.
[00706] Em uma modalidade, o limite inferior da faixa é de 50, 55, ou 60.
[00707] Em uma modalidade, o limite superior da faixa é 70, 75, 80, 85, ou 90.
[00708] Em uma modalidade, a faixa varia de 55 a 75.
[00709] Em uma modalidade, o composto DSB tem uma área superficial polar topológica de 90 Â2 ou menos .
[00710] Em uma modalidade, o composto DSB tem uma área superficial polar topológica de 70 Â2 ou menos .
Doadores de ligação hidrogênio
[00711] Em uma modalidade, o composto DSB tem 3 ou menos doadores de ligação hidrogênio.
[00712] Em uma modalidade, o composto DSB tem 2 ou menos doadores de ligação hidrogênio.
[00713] Em uma modalidade, o composto DSB tem 1 ou nenhum doador de ligação hidrogênio.
Exemplos de modalidades específicas
[00714] Em uma modalidade, os compostos são selecionados de compostos das Fórmulas abaixo e de sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Compostos onde -Q- é -NHC(O)-; -NR1C(O)-; -C(O)NH-; ou - C(O)NR1- Compostos de Benzotiazol Metóxi-Amidas não fluoradas
Figure img0059
Figure img0060
[00715] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00716] ABMA-04; ABMA-05; ABMA-06; ABMA-07; ABMA-08; ABMA-09; ABMA-10; ABMA-11; ABMA-13; ABMA-14; ABMA-15; e ABMA-16.
[00717] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00718] ABMA-04; ABMA-05; ABMA-06; ABMA-07; ABMA-08; ABMA-09; ABMA-10; ABMA-11; e ABMA-13. Metóxi-Amidas fluoradas
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
[00719] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00720] ABFMA-04; ABFMA-05; ABFMA-06; ABFMA-07; ABFMA- 08; ABFMA-09; ABFMA-11; ABFMA-12; ABFMA-14; ABFMA-15; e ABFMA-17.
[00721] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de ABFMA-15 e ABFMA-12. Mono-halo Metóxi-Amidas
Figure img0064
Figure img0065
[00722] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00723] ABMFMA-02; ABMFMA-03; ABMFMA-04; ABMFMA-05; ABMFMA-07; ABMFMA-08; ABMFMA-09; e ABMFMA-10.
[00724] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00725] ABMFMA-02; ABMFMA-03; ABMFMA-05; ABMFMA-08 e ABMFMA-09. Hidróxi-Amidas não fluoradas
Figure img0066
[00726] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00727] ABHA-01; ABHA-02; ABHA-03; e ABHA-05.
[00728] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00729] ABHA-01; ABHA-02 e ABHA-03. Hidróxi-Amidas fluoradas
Figure img0067
Figure img0068
[00730] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00731] ABFHA-01; ABFHA-02; ABFHA-03; ABFHA-05; ABFHA-06; ABFHA-07; ABFHA-08; ABFHA-09; ABFHA-10 e ABFHA-11.
[00732] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00733] ABFHA-01; ABFHA-02; ABFHA-03; ABFHA-05; ABFHA-06; ABFHA-08; ABFHA-09; ABFHA-10 e ABFHA-11. Metil-Amidas não fluoradas
Figure img0069
Figure img0070
[00734] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00735] ABAA-01; ABAA-02; ABAA-03; ABAA-06; ABAA-09; ABAA- 10 e ABAA-11.
[00736] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00737] ABAA-06; ABAA-10 e ABAA-11. Dimetilamina-Amidas
Figure img0071
Amidas não substituídas
Figure img0072
Figure img0073
Compostos de Imidazo[1,2-a]piridina
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
[00738] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00739] AIPN-01; AIPN-02; AIPN-05; AIPN-07; AIPN-08; AIPN-09; AIPN-10; AIPN-11; AIPN-12; AIPN-13; AIPN-14; AIPN-15; AIPN-16; AIPN-18; AIPN-19; AIPN-20; AIPN-21; AIPN-22; AIPN-23; AIPN-24; AIPN-25; AIPN-26; AIPN-27; AIPN-28; AIPN-29; AIPN-30; e AIPN-31.
[00740] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00741] AIPN-01; AIPN-02; AIPN-05; AIPN-07; AIPN-08; AIPN-09; AIPN-10; AIPN-11; AIPN-12; AIPN-13; AIPN-14; AIPN-16; AIPN-18; AIPN-20; AIPN-21; AIPN-22; AIPN-23; AIPN-24; AIPN-25; AIPN-26; AIPN-27; AIPN-28; AIPN-29; AIPN-30; e AIPN-31.
[00742] Adicionalmente ou alternativamente, o composto de imidazo[1,2-a]piridina é independentemente selecionado de:
Figure img0078
Figure img0079
[00743] Em uma modalidade, o composto é independentemente adicionalmente ou alternativamente selecionado de AIPN-38 e AIPN- 39. Compostos de Imidazo[1,2-a]pirimidina
Figure img0080
Compostos c e Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol
Figure img0081
[00744] Compostos onde -Q- é -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; ou -CR1=CR1- Compostos de Benzotiazol Metil-Alquenos não fluorados
Figure img0082
Figure img0083
Figure img0084
[00745] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00746] BEMA-02; BEMA-03; BEMA-04; BEMA-07 e BEMA-10.
[00747] Em uma modalidade, o composto é independentemente BEMA-10. Metóxi-Alquenos não fluorados
Figure img0085
Figure img0086
[00748] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00749] BEMOA-01; BEMOA-02; BEMOA-03; BEMOA-04; BEMOA- 05; BEMOA-07 e BEMOA-08.
[00750] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de BEMOA-03 e BEMOA-05.
[00751] Adicionalmente ou alternativamente, o composto metóxi-alqueno não fluorado é independentemente selecionado de: Código Livro N° Estrutura
Figure img0087
Metóxi-Alquenos fluorados
Figure img0088
Figure img0089
Figure img0090
[00752] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00753] BEFA-05; BEFA-06; BEFA-07; BEFA-08; BEFA-10; BEFA- 11; BEFA-13; e BEFA-14.
[00754] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00755] BEFA-06; e BEFA-10. Hidróxi-Alquenos Monoflúor e Hidróxi-Alquenos fluorados
Figure img0091
Figure img0092
[00756] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00757] BEHF-01; BEHF-02; BEHF-03; BEHF-05; BEHF-06 e BEHF-07.
[00758] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00759] BEHF-01; BEHF-02; BEHF-06 e BEHF-07. Compostos de Imidazo[1,2-a]piridina
Figure img0093
[00760] Adicionalmente ou alternativamente, o composto de imidazo[1,2-a]piridina é selecionado de:
Figure img0094
Figure img0095
Compostos onde -Q- é -N=N- Compostos de Benzotiazol
Figure img0096
Figure img0097
Figure img0098
[00761] Em uma modalidade, o composto é independentemente selecionado de:
[00762] BDF-01; BDF-02; BDF-03; BDF-04; BDF-05; BDF-06; BDF- 07; BDF-10; BDF-11; BDF-12; BDF-13; BDF-14; BDF-15; BDF-16 e BDF-17.
[00763] Adicionalmente ou alternativamente, o composto de benzotiazol é independentemente selecionado de:
Figure img0099
Compostos d e Imidazo[1,2-a]piridina
Figure img0100
Formas Substancialmente Purificadas
[00764] Um aspecto da presente invenção se refere aos compostos DSB, descritos neste relatório, na forma substancialmente purificada e/ou em uma forma substancialmente livre de contaminantes.
[00765] Em uma modalidade, a forma substancialmente purificada é pelo menos 50% em peso, por exemplo, pelo menos 60% em peso, por exemplo, pelo menos 70% em peso, por exemplo, pelo menos 80% em peso, por exemplo, pelo menos 90% em peso, por exemplo, pelo menos 95% em peso, por exemplo, pelo menos 97% em peso, por exemplo, pelo menos 98% em peso, por exemplo, pelo menos 99% em peso.
[00766] A menos que especificado, a forma substancialmente purificada se refere ao composto em qualquer forma estereoisomérica ou enantiomérica. Por exemplo, em uma modalidade, a forma substancialmente purificada se refere a uma mistura de estereoisômeros, isto é, purificada em relação a outros compostos. Em uma modalidade, a forma substancialmente purificada se refere a um estereoisômero, por exemplo, um estereoisômero oticamente puro. Em uma modalidade, a forma substancialmente purificada se refere a uma mistura de enantiômeros. Em uma modalidade, a forma substancialmente purificada se refere a uma mistura equimolar de enantiômeros (isto é, uma mistura racêmica, um racemato). Em uma modalidade, a forma substancialmente purificada se refere a um enantiômero, por exemplo, um enantiômero oticamente puro.
[00767] Em uma modalidade, os contaminantes representam no máximo 50% em peso, por exemplo, no máximo 40% em peso, por exemplo, no máximo 30% em peso, por exemplo, no máximo 20% em peso, por exemplo, no máximo 10% em peso, por exemplo, no máximo 5% em peso, por exemplo, no máximo 3% em peso, por exemplo, no máximo 2% em peso, por exemplo, no máximo 1% em peso.
[00768] A menos que especificado, os contaminantes se referem a outros compostos, isto é, que não estereoisômeros ou enantiômeros. Em uma modalidade, os contaminantes se referem a outros compostos e outros estereoisômeros. Em uma modalidade, os contaminantes se referem a outros compostos e a outro enantiômero.
[00769] Em uma modalidade, a forma substancialmente pura é pelo menos 60% oticamente pura (isto é, 60% do composto, em termos molares, são o estereoisômero ou enantiômero desejado, e 40% são o estereoisômero ou enantiômero indesejado), por exemplo, pelo menos 70% oticamente pura, por exemplo, pelo menos 80% oticamente pura, por exemplo, pelo menos 90% oticamente pura, por exemplo, pelo menos 95% oticamente pura, por exemplo, pelo menos 97% oticamente pura, por exemplo, pelo menos 98% oticamente pura, por exemplo, pelo menos 99% oticamente pura.
Isômeros
[00770] Certos compostos podem existir em uma ou mais formas geométricas, óticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais ou anoméricas particulares, incluindo, porém sem limitação, formas cise trans-; formas E- e Z-; formas c-, t-, e r-; formas endo- e exo-; formas R-, S-, e meso-; formas D- e L-; formas d- e l-; formas (+) e (-);formas ceto-, enol-, e enolato-; formas syn- e anti-; formas sinclinais e anticlinais; formas α- e β; formas axiais e equatoriais; em forma de barco, cadeira, retrós, envelope, e meia-cadeira ("boat, chair-, twist-, envelope-, e halfchair-forms"); e combinações das mesmas, doravante coletivamente denominadas "isômeros" (ou "formas isoméricas").
[00771] Observe que, exceto onde discutido abaixo para as formas tautoméricas, estão especificamente excluídos do termo "isômeros", conforme usado neste relatório, os isômeros estruturais (ou constitucionais) (isto é, isômeros que diferem nas conexões entre os átomos e não simplesmente pela posição dos átomos no espaço). Por exemplo, uma referência a um grupo metóxi, -OCH3, não deve ser interpretada como uma referência ao seu isômero estrutural, um grupo hidroximetila, -CH2OH. Igualmente, uma referência a orto-clorofenila não deve ser interpretada como uma referência ao seu isômero estrutural, meta-clorofenila. Entretanto, uma referência a uma classe de estruturas bem pode incluir formas estruturalmente isoméricas que se enquadram nessa classe (por exemplo, C1-7alquila inclui n-propila e isopropila; butila inclui n-, iso-, sec-, e terc-butila; metoxifenila inclui orto-, meta-, e para-metoxifenila).
[00772] A exclusão acima não abrange as formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto-, enol-, e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricas: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, N-nitroso/hidroxiazo, e nitro/aci-nitro.
Figure img0101
[00773] Observe que especificamente incluídos no termo "isômero" estão compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D), e 3H (T); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C, e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e similares. Também F pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 18F e 19F.
[00774] A menos que de outra forma especificado, uma referência feita a um composto particular inclui todas essas formas isoméricas, incluindo misturas (por exemplo, misturas racêmicas) das mesmas. Métodos para a preparação (por exemplo, síntese assimétrica) e separação (por exemplo, cristalização fracionada e meios cromatográficos) dessas formas isoméricas ou são conhecidos na literatura ou são facilmente obtidos por adaptação dos métodos ensinados nesta invenção, ou métodos conhecidos, de maneira conhecida.
[00775] A menos que indicado em contrário, os grupos -N=N-, -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; e -CR1=CR1- podem ser cis ou trans.
[00776] Em uma modalidade, o grupo -N=N-, onde presente, pode ser cis ou trans.
[00777] Em uma modalidade, o grupo -N=N-, onde presente, é cis.
[00778] Em uma modalidade, o grupo -N=N-, onde presente é trans.
[00779] Por exemplo:
Figure img0102
[00780] onde os asteriscos indicam os pontos de ligação
[00781] Em uma modalidade, os grupos -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; e -CR1=CR1-, onde presente, podem ser cis ou trans.
[00782] Em uma modalidade, o grupo -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; e -CR1=CR1-, onde presente, é cis.
[00783] Em uma modalidade, o grupo -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; e -CR1=CR1-, onde presente é trans.
[00784] Por exemplo,
Figure img0103
[00785] onde os asteriscos indicam os pontos de ligação.
Sais
[00786] Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou manipular um sal correspondente do composto, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis estão discutidos em Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.
[00787] Por exemplo, se o composto for aniônico, ou tiver um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO-), então é possível formar um sal com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, porém sem limitação, íons de metais alcalinos tais como + e K+, cátions de metais alcalinoterrosos tais como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions tais como Al+3. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, porém sem limitação, íon de amônio (isto é, NH4+) e íons de amônio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Exemplos de alguns íons de amônio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, assim como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4+.
[00788] Se o composto for catiônico, ou tiver um grupo funcional que pode ser catiônico (por exemplo, -NH2 pode ser -NH3+), então é possível formar um sal com um ânion adequado. Exemplos de ânions inorgânicos adequados incluem, porém sem limitação, aqueles derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, e fosforoso.
[00789] Exemplos de ânions orgânicos adequados incluem, porém sem limitação, aqueles derivados dos seguintes ácidos orgânicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforassulfônico, cinâmico, cítrico, edético, etanodissulfônico, etanossulfônico, fumárico, glico-heptônico, glicônico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiônico, láctico, lactobiônico, láurico, maleico, málico, metanossulfônico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fenilsulfônico, propiônico, pirúrivo, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenossulfônico, e valérico. Exemplos de ânions orgânicos poliméricos adequados incluem, porém sem limitação, aqueles derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetil celulose.
[00790] Em uma modalidade, o sal é independentemente selecionado dos seguintes ácidos: clorídrico e metanossulfônico.
[00791] A menos que de outra forma especificado, uma referência a um composto particular também inclui as formas de sal do mesmo.
Solvatos e Hidratos
[00792] Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou manipular um solvato correspondente do composto. O termo "solvato" é usado neste relatório em seu sentido convencional para indicar um complexo de soluto (por exemplo, composto, sal de composto) e solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser convenientemente chamado de hidrato, por exemplo, um mono-hidrato, um di-hidrato, um tri-hidrato, etc.
[00793] A menos que de outra forma especificado, uma referência a um composto particular também inclui as formas de solvato e hidrato do mesmo.
Formas Quimicamente Protegidas
[00794] Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou manipular o composto em uma forma quimicamente protegida. O termo "forma quimicamente protegida" é usado neste relatório em seu sentido convencional e se refere a um composto no qual um ou mais grupos funcionais reativos são protegidos contra reações químicas indesejáveis nas condições especificadas (por exemplo, pH, temperatura, radiação, solvente, e similares). Na prática, métodos químicos bastante conhecidos são empregados para tornar reversivelmente não reativo um grupo funcional, que do contrário seria reativo, nas condições especificadas. Em uma forma quimicamente protegida, um ou mais grupos funcionais reativos estão na forma de um grupo protegido ou protetor (também conhecido como grupo mascarado ou de mascaramento ou um grupo bloqueado ou de bloqueio). Com a proteção de um grupo funcional reativo, reações envolvendo outros grupos funcionais reativos desprotegidos podem ser realizadas, sem afetar o grupo protegido; o grupo protetor pode ser removido, geralmente em uma etapa subsequente, sem afetar substancialmente o resto da molécula. Vide, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green & P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).
[00795] Uma ampla variedade de tais métodos de "proteção", "bloqueio", ou "mascaramento" é amplamente usada e bastante conhecida em síntese orgânica. Por exemplo, um composto que possui dois grupos funcionais reativos não equivalentes, que seriam ambos reativos em condições específicas, podem ser derivatizados para tornar um dos grupos funcionais "protegido", e assim não reativo, nas condições específicas; assim protegido, o composto pode ser usado como um reagente que possui efetivamente apenas um grupo funcional reativo. Depois que a reação desejada (envolvendo o outro grupo funcional) está completa, o grupo protegido pode ser "desprotegido" para voltar para sua funcionalidade original.
[00796] Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegido como um éter (-OR) ou um éster (-OC(=O)R), por exemplo, como: um t-butil éter; uma benzila, benzidril (difenilmetila), ou tritil (trifenilmetil) éter; um trimetilsilil ou t-butildimetilsilil éter; ou um acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc).
[00797] Por exemplo, um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido como um acetal (R-CH(OR)2) ou cetal (R2C(OR)2), respectivamente, no qual o grupo carbonila (>C=O) é convertido em um diéter (>C(OR)2), por reação, por exemplo, com um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é facilmente regenerado por hidrólise usando um grande excesso de água na presença de um ácido.
[00798] Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou um uretano (-NRCO-OR), por exemplo, como: uma metil amida (-NHCO-CH3); uma benzilóxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como uma t-butóxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); uma 2-bifenil-2-propóxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como uma 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como uma 6-nitroveratrilóxi amida (-NH-Nvoc), como uma 2-trimetilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), como uma 2,2,2- tricloroetilóxi amida (-NH-Troc), como uma alilóxi amida (-NH-Alloc), como uma 2(-fenilsulfonil)etilóxi amida (-NH-Psec); ou, em casos adequados (por exemplo, aminas cíclicas), como um radical nitróxido (>N-O.).
[00799] Por exemplo, um grupo ácido carboxílico pode ser protegido como um éster por exemplo, como: um C1-7alquil éster (por exemplo, um metil éster; um t-butil éster); um C1-7haloalquil éster (por exemplo, um C1-7tri-haloalquil éster); um triC1-7alquilsilil-C1-7alquil éster; ou um C5-20aril-C1-7alquil éster (por exemplo, um benzil éster; um nitrobenzil éster); ou como uma amida, por exemplo, como uma metil amida.
[00800] Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um benzil tioéter; um acetamidometil éter (-S-CH2NHC(=O)CH3).
Pró-forma
[00801] Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou manipular o composto na forma de uma pró-forma. O termo "pró- forma," conforme usado neste relatório, se refere a um composto que, quando metabolisado (por exemplo, in vivo), produz o composto ativo desejado. Tipicamente, a pró-forma é inativa, ou menos ativa que o composto ativo desejado, mas oferece propriedades vantajosas de manipulação, administração, ou metabólicas.
[00802] Por exemplo, algumas pró-formas são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil e fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=O)OR) é clivado para produzir a droga ativa. Tais ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) no composto parental, com, onde apropriado, proteção prévia de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto parental, seguido por desproteção se necessário.
[00803] Também, algumas pró-formas são ativadas enzimaticamente para produzir o composto ativo, ou um composto que, mediante reação química adicional, produz o composto ativo (por exemplo, como em ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por exemplo, a pró-forma pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado glicosídico, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
Composições
[00804] Um aspecto da presente invenção se refere a uma composição (por exemplo, uma composição diagnóstica) compreendendo um composto DSB, descrito nesta invenção, e um carreador, diluente, ou excipiente fisiologicamente aceitável.
[00805] Um outro aspecto da presente invenção se refere a método para preparar uma composição (por exemplo, uma composição diagnóstica) compreendendo misturar um composto DSB, descrito nesta invenção, e um veículo, diluente, ou excipiente fisiologicamente aceitável.
Composições farmacêuticas e diagnósticas
[00806] Um outro aspecto da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica ou diagnóstica compreendendo um composto DSB descrito nesta invenção.
[00807] Um outro aspecto da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica ou diagnóstica compreendendo um composto DSB descrito nesta invenção, e um veículo, diluente, ou excipiente fisiologicamente aceitável.
[00808] Um outro aspecto da presente invenção se refere a um método para preparar uma composição farmacêutica ou diagnóstica compreendendo misturar um composto DSB descrito nesta invenção e um veículo, diluente, ou excipiente fisiologicamente aceitável.
[00809] Exemplos de veículos, diluentes, e excipientes fisiologicamente aceitáveis são aqueles farmaceuticamente aceitáveis descritos mais adiante.
Usos
[00810] Os compostos descritos nesta invenção (por exemplo, sem alguma condição) são úteis, por exemplo, em métodos e modelos relacionados com a marcação e detecção de emaranhados neurofibrilares, e em particular filamentos helicoidais pareados.
Métodos de Marcação de PHF e Tau Agregada
[00811] Em um aspecto, a presente invenção oferece um método para a marcação de PHF, compreendendo contatar o PHF com um composto DSB e detectar a presença do referido composto. Os métodos de uso podem ser realizados, por exemplo, por analogia com o uso dos ligantes já descritos (vide, por exemplo, Mena et al. (1995); Mena et al. (1996); Lai, R. et al.; Bondareff, W. et al.; Resch, J.F. et al.; Novak, M. et al.; Wischik, C.W. et al. (1996); e Wischik C.W. et al. (1989)).
[00812] Em um aspecto, a presente invenção oferece, portanto, um método para a marcação de moléculas tau agregadas ou de moléculas semelhantes à tau, compreendendo contatar as moléculas tau agregadas com um composto DSB e detectar a presença do referido composto. Os métodos de uso podem ser realizados, por exemplo, por analogia com o uso dos ligantes já descritos (vide, por exemplo, Mena et al. (1995); Mena et al. (1996); Lai, R. et al.; Bondareff, W. et al.; Resch, J.F. et al.; Novak, M. et al.; Wischik, C.W. et al. (1996); e Wischik C.W. et al. (1989)).
[00813] Onde usado neste relatório, o termo "proteína tau" geralmente se refere a qualquer proteína da família da proteína tau. As proteínas tau caracterizam-se por serem uma entre um grande número de famílias de proteínas que copurificam com microtúbulos durante ciclos repetidos de reunião e separação (Shelanski et al. (1973) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70., 765-768), e são conhecidas como proteínas associadas a microtúbulos (MAPs). Os membros da família tau compartilham os aspectos comuns de terem um segmento N-terminal característico, sequências de aproximadamente 50 aminoácidos inseridas no segmento N-terminal, que têm o desenvolvimento regulado no cérebro, uma repetitiva em tandem característica consistindo em 3 ou 4 repetições em tandem de 31-32 aminoácidos, e uma cauda 3 C-terminal. Vide, por exemplo, Wischik, et al. (2001) e loc. cit.).
[00814] "Moléculas semelhantes a tau" incluem, por exemplo, MAP2, que é a proteína associada a microtúbulo predominante no compartimento somatodendrítico (Matus, A., in "Microtubules" [Hyams and Lloyd, eds.] págs. 155-166, John Wiley and Sons, NY). As isoformas de MAP2 são quase idênticas à proteína tau na região de repetições em tandem, mas diferem substancialmente na sequência e na extensão do domínio N-terminal (Kindler & Garner (1994) Mol. Brain Res. 26, 218-224). Não obstante, a agregação na região de repetições em tandem não é seletiva para o domínio de repetições tau. Será, portanto, apreciado que qualquer discussão constante neste relatório referente à proteína tau ou agregação tau-tau deve ser considerada como se referindo também à agregação tau-MAP2, à agregação MAP2-MAP2 e assim por diante.
[00815] O composto DSB pode ser conjugado, quelado, ou de alguma forma associado, a outro grupo ou entidade que tenha uma finalidade ou efeito diagnóstico, prognóstico ou terapêutico, por exemplo a um grupo fluorescente que permite assim a visualização de emaranhados neurofibrilares aos quais o ligante se liga.
Ligantes Diagnósticos
[00816] Os compostos DSB são capazes de agir como ligantes ou marcadores da proteína tau (ou proteína tau agregada). Em particular, os compostos DSB serão úteis em métodos de imagem médica.
[00817] Existem vários métodos por meio dos quais a tau agregada pode ser visualizada in vivo. Estes incluem o uso de ligantes onde o DSB incorpora 19F (imagens de MRI), 18F (imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET)) ou um radical livre nitroxil estável (agente de contraste para MRI e imagem por ressonância dupla próton-elétron (PEDRI)). Também está incluído o uso de ligantes incorporando um radioisótopo I (tomografia computadorizada por emissão de fóton único, SPECT).
[00818] O uso dos agentes descritos neste relatório em qualquer um desses métodos está abrangido pela presente invenção.
[00819] Assim, em uma modalidade, o composto DSB é um ligante da proteína tau (ou proteína tau agregada).
[00820] Tais compostos DSB (ligantes) podem incorporar, ser conjugados a, ser quelados com, ou de alguma forma associados a, outros grupos químicos, tais como isótopos detectáveis estáveis e instáveis, radioisótopos, átomos emissores de pósitrons, marcadores de ressonância magnética, corantes, marcadores fluorescentes, grupos antigênicos, porções terapêuticas, ou qualquer outra porção que possa auxiliar em em uma aplicação prognóstica, diagnóstica ou terapêutica.
[00821] Por exemplo, como observado acima, em uma modalidade, o composto DSB tem a definição dada acima, porém com a limitação adicional de que o composto incorpora, é conjugado a, é quelado com, ou é de alguma forma associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) isótopos, radioisótopos, átomos emissores de pósitrons, marcadores de ressonância magnética, corantes, marcadores fluorescentes, grupos antigênicos, ou porções terapêuticas.
[00822] Em uma modalidade, o composto DSB é um ligante assim como um marcador, por exemplo, um marcador para a proteína tau (ou proteína tau agregada), e incorpora, é conjugado a, é quelado com, ou é de alguma forma associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectáveis.
[00823] Por exemplo, em uma modalidade, o composto DSB tem a definição dada acima, porém com a limitação adicional de que o composto incorpora, é conjugado a, é quelado com, ou é de alguma forma associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectáveis.
[00824] Compostos DSB marcados (por exemplo, quando ligados à proteína tau ou proteína tau agregada) podem ser visualizados ou detectados por qualquer meio adequado, e o versado na técnica vai perceber que qualquer meio de detecção adequado conhecido na literatura pode ser usado.
[00825] Por exemplo, o composto DSB (ligante-marcador) pode ser adequadamente detectado pela incorporação de um átomo emissor de pósitrons (por exemplo, 11C) (por exemplo, como um átomo de carbono de um ou mais grupos alquil substituintes, por exemplo, grupos metil substituintes) e detecção do composto usando tomografia por emissão de pósitrons (PET) já conhecida na literatura.
[00826] Geralmente, os radiotraçadores para uso em estudos por PET devem ser sintetizados e ter as imagens feitas em um intervalo de tempo compatível com a meia-vida do isótopo, tipicamente no espaço de duas meia-vidas depois que o radioisótopo é produzido.
[00827] O 18F tem uma meia-vida de 110 minutos, o que oferece tempo suficiente para manipulações sintéticas relativamente complexas e para estudos biológicos. Uma vantagem adicional é que o 18F tem baixa energia de pósitron, e seu limite máximo (2,4 mm) possibilita a imagem mais nítica com PET de alta resolução. Por estes motivos, os compostos DSB contendo F descritos nesta invenção incluem os compostos onde um ou mais átomos de F, onde presentes, são um átomo de 18F.
[00828] O 18F pode ser introduzido em um ligante usando, por exemplo, íon de fluoreto ou [18F]F2. Íon de fluoreto é o mais desejável dos dois porque ele pode ser produzido sem a adição de veículo. Em princípio, 100% dos isótopos podem ser incorporados no traçador. Em contraste, o rendimento radioquímico máximo quando [18F]F2 é usado como precursor fica em torno de 50%, porque somente um dos átomos de flúor na molécula de flúor é marcado e tipicamente somente um átomo de flúor é incoporado.
[00829] Um requisito chave para radiofluorações bem-sucedidas é como manter a solubilidade do [18F]fluoreto. O [18F]fluoreto encontra-se inicialmente disponível depois de sua produção em uma solução aquosa de carbonato de potássio. A água é então removida como um azeótropo, normalmente com acetonitrila. Entretanto, o íon de potássio possui solubilidade limitada em alguns solventes reacionais. A adição do aminopoliéter Kryptofix 2.2.2 (K222) melhora a solubilidade do íon de potássio e como consequência aumenta bastante as radiofluorações nucleofílicas com [18F]fluoreto em substratos tanto alifáticos como aromáticos.
[00830] Como uma consideração prática final, o produto marcado pode ser separado do material não reagido por HPLC. Isto normalmente é necessário para fornecer um material de atividade específica alta.
[00831] Em um aspecto da invenção é oferecido o uso dos compostos DSB como agentes de imagem in vivo para PHF, e proteína tau de PHF.
[00832] Os compostos DSB podem ser usados em um método para determinar o estágio de degeneração neurofibril associada a uma tauopatia em um indivíduo com suspeita de sofrer da doença, método este que compreende as etapas de: (i) introduzir no indivíduo um composto DSB capaz de marcar a proteína tau de filamento helicoidal pareado (PHF) agregada, (ii) determar a presença e/ou quantidade de composto DSB ligado à tau de PHF agregada extracelular no lobo temporal medial lobe do cérebro do indivíduo, (iii) correlacionar o resultado da determinação feita em (ii) com a extensão de degeneração neurofibrilar no indivíduo.
[00833] A determinação na etapa (ii) pode ser usada para estabelecer a densidade de ligação do ligante.
[00834] A correlação na etapa (iii) pode ser feita com respeito a dados históricos.
[00835] A tauopatia pode ser mal de Alzheimer (AD).
[00836] Os compostos DSB podem ser capazes de atravessar a barreira hematoencefálica.
[00837] A determinação de (ii) acima é feita com base na tau agregada extracelular. Em termos gerais, para os propósitos da presente invenção, esta pode ser determinada a partir de emaranhados extracelulares.
[00838] Já foi anteriormente mostrado por meio de estudos histológicos que, durante o curso de agregação, a proteína tau adquire sítios de ligação para compostos tais como vermelho de tiazina e tioflavina-S (vide Mena et al. (1995) Mena et al. (1996)). É possível mostrar que o sítio de ligação existe no próprio emaranhado, e não em proteínas estranhas (Wischik C.W. et al. (1989)). Assim sendo, emaranhados tanto intracelulares como extracelulares são marcados de alguma forma por tais ligantes, como avaliado histologicamente.
[00839] No entanto, para evitar dúvidas, os ligantes podem ser visualizados ou detectados por qualquer meio adequado, e o versado na técnica vai perceber que qualquer meio de detecção adequado conhecido na literatura poderia ser usado para esses exemplos.
[00840] Tais métodos podem ser baseados naqueles descritos no documento WO 02/075318.
Exemplos de Ligantes Diagnósticos
[00841] Em uma modalidade, os ligantes diagnósticos são selecionados de compostos das Fórmulas abaixo e sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
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Figure img0105
Métodos Adicionais para Marcação de PHF e Tau
[00842] A presente invenção oferece um método de marcação de filamentos helicoidais pareados (PHFs), o método compreendendo contatar os PHFs com um composto DSB descrito nesta invenção e detectar a presença do referido composto.
[00843] O método pode ser realizado in vivo. Onde o método é um método in vivo, o composto é administrado a um indivíduo. O indivíduo pode ser um mamífero. Em uma modalidade, o indivíduo é um roedor. Em uma outra modalidade, o indivíduo é um ser humano.
[00844] Alternativamente, o método pode ser realizado in vitro.
[00845] Os PHFs podem ser isolados de um indivíduo da maneira descrita neste relatório. Em uma modalidade, os PHFs são isolados do cérebro de um indivíduo. Os PHFs podem ser retirados da fração IFII de uma amostra de cérebro, por exemplo, da maneira descrita por C. M. Wischik (Thesis "The structure and biochemistry of paired helical filaments in Alzheimer's disease" Part I e II; Cambridge University, 1989).
[00846] Em uma modalidade, a amostra de cérebro inclui uma amostra do lobo temporal medial, isto é, das regiões E2/Trans (camada 2 do córtex entorrinal/córtex entorrinal transicional) e E4/HC (camada 4 do córtex entorrinal e hipocampo), e também das estruturas neocorticais (regiões F/T/P - frontal, temporal, parietal) do cérebro.
[00847] Em uma modalidade, os PHFs são isolados do cérebro de um indivíduo com mal de Alzheimer, ou de um indivíduo com suspeita de ter mal de Alzheimer. O indivíduo pode ser um ser humano.
[00848] O composto DSB pode ser usado isolado, ou pode ser formulado em uma composição com veículos, diluentes, excipientes, etc. adequados da maneira descrita neste relatório.
[00849] A presença do composto DSB pode ser detectada usando- se técnicas que são adequadas para o tipo de composto empregado.
[00850] O composto DSB pode ser detectado por espectroscopia de fluorescência. Tais métodos são adequados para uso com compostos DSB que são capazes de fluorescência.
[00851] O composto DSB pode ser detectado por contagem de radiação. Tais métodos são adequados para uso com compostos DSB que compreendem um radiomarcador.
[00852] A presença do composto DSB pode ser detectada por um ensaio competitivo por meio do qual o deslocamento de um ligante conhecido para PHFs pelo composto DSB é monitorado, inclusive quantificado, por alterações em um detectável. O ligante conhecido pode ser um ligante fluorescente. O deslocamento do ligante conhecido dos PHFs pode ser monitorado, e opcionalmente quantificado, por espectroscopia de fluorescência. Tais métodos são adequados para uso com compostos DSB que não são capazes de fluorescência, ou com compostos que fluorescem em condições ou a comprimentos de onda que não interferem no sinal de fluorescência detectável do ligante conhecido.
[00853] Em uma modalidade, a presença do composto DSB é detectada por deslocamento de um ligante conhecido detectável dos PHFs. O ligante conhecido pode ser um ligante fluorescente. O deslocamento do ligante conhecido dos PHFs pelo composto DSB pode ser detectado por uma redução na atividade fluorescente. Em uma modalidade, o ligante conhecido é capaz de fluorescência aumentada quando ligado ao PHF.
[00854] Em uma modalidade, o ligante conhecido é primulin.
[00855] Em uma modalidade, o composto DSB tem uma afinidade maior para PHF que o primulin.
[00856] Em uma modalidade, um composto compreendendo um radiomarcador com 18F pode ser detectado usando um contador de radiação, por exemplo, um contador gama.
[00857] Outros métodos para detectar os compostos DSB da invenção incluem aqueles apresentados na seção Ligantes Diagnósticos deste relatório.
[00858] A presente invenção também oferece um método para marcar tau agregada ou moléculas semelhantes a tau, compreendendo contatar as moléculas tau agregadas com um composto DSB e detectar a presença do referido composto.
[00859] O método pode ser realizado in vivo ou in vitro. Onde o método é um método in vivo, o composto é administrado a um indivíduo. O indivíduo pode ser um mamífero. Em uma modalidade, o indivíduo é um roedor. Em uma outra modalidade, o indivíduo é um ser humano.
[00860] Em uma modalidade, o composto DSB é contatado com tau agregada ou moléculas semelhantes a tau em uma amostra de cérebro de um indivíduo. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano capaz de expressar tau humana de comprimento integral. O indivíduo pode ser um roedor transgênico expressando tau humana de comprimento integral tendo uma mutação dupla P301S/G335D.
[00861] Em uma modalidade, a tau agregada ou moléculas semelhantes a tau são preparadas em uma linhagem celular expressando tau de comprimento integral ("T40") e/ou fragmento de tau de PHF-núcleo (12 kD fragmento). A linhagem celular pode ser uma linhagem de fibroblasto. Em uma modalidade, a linhagem celular é uma linhagem de células 3T6.
[00862] Em uma modalidade, o composto DSB é preparado e então contatado com os PHFs ou tau agregada ou moléculas semelhantes a tau, ou administrados a um indivíduo, dentro de 14 dias de sua preparação.
[00863] O composto DSB pode ser contatado ou administrado dentro de 7 dias, 2 dias, 24 horas, 12 horas, 6 horas ou 3 horas de sua preparação.
[00864] O composto DSB pode ser administrado a um indivíduo, e a distribuição do composto DSB em um ou mais órgãos do indivíduo é monitorada.
[00865] Em uma modalidade, a distribuição do composto DSB no cérebro é monitorada.
[00866] O composto DSB pode atingir uma concentração máxima no cérebro pelo menos 10 minutos, 5 minutos, ou 2 minutos depois de sua administração ao indivíduo.
[00867] A quantidade de composto DSB que fica no cérebro pode atingir um nível de 50% da concentração máxima no cérebro em no máximo 120 minutos, no máximo 60 minutos, ou no máximo 30 minutos depois de sua administração.
[00868] A quantidade total de composto DSB no cérebro como percentagem da dose inicial administrada ao indivíduo é de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3% ou pelo menos 4% da quantidade total de composto DSB administrada. O intervalo de tempo para medir a quantidade total pode ser o intervalo de tempo no qual a quantidade no cérebro atinge a concentração máxima. Alternativamente, o intervalo de tempo pode ser 1, 2, 5 ou 10 minutos depois de sua administração.
[00869] Em uma modalidade, o composto DSB é pelo menos substancialmente dissolvido em uma solução compreendendo um solvente aprótico. O solvente aprótico pode ser DMSO. O composto DSB pode ser pelo menos substancialmente dissolvido em uma solução compreendendo pelo menos 1% de DMSO, pelo menos 5% de DMSO ou pelo menos 10% de DMSO. A solução pode ser uma solução aquosa.
[00870] Em uma modalidade, o composto DSB é pelo menos substancialmente dissolvido em uma solução compreendendo um solvente prótico. O solvente prótico pode ser metanol ou etanol. O composto DSB pode ser pelo menos substancialmente dissolvido em uma solução compreendendo pelo menos 10% do solvente prótico, pelo menos 25% do solvente prótico ou pelo menos 50% do solvente prótico. Em uma modalidade, a solução é uma solução aquosa compreendendo um solvente prótico e um solvente aprótico.
Kits
[00871] Um aspecto da invenção se refere a um kit compreendendo (a) um composto DSB descrito nesta invenção, ou uma composição compreendendo um composto DSB descrito nesta invenção, por exemplo, de preferência apresentado em um recipiente adequado e/ou com uma embalagem adequada; e (b) instruções de uso, por exemplo, instruções escritas de como administrar o composto ou a composição. Usos Diagnósticos
[00872] O composto DSB, ou uma composição compreendendo tal composto, pode ser oferecido para uso em método de diagnóstico, prognóstico ou tratamento do corpo humano ou animal por terapia, especialmente para uma condição tal como AD como já descrito neste relatório.
[00873] Em um outro aspecto, a presente invenção oferece um método de diagnóstico ou prognóstico, o método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz em termos de diagnóstico - ou de prognóstico - de um ou mais compostos DSB descritos nesta invenção. Este aspecto abrange tais compostos para uso em um método de diagnóstico ou prognóstico. Usos tanto in vitro como in vivo estão abrangidos por este aspecto. Os métodos in vitro podem ser realizados por (i) obtenção de uma amostra de tecido apropriado de um indivíduo; (ii) contato da amostra com um composto DSB; (iii) detecção da quantidade e/ou localização do composto DSB ligado à amostra; (iv) correlacionamento do resultado de (iii) com o estágio ou a gravidade da doença no indivíduo.
[00874] O método pode ser realizado no contexto de uma experiência clínica para avaliar a eficácia de um inibidor da agregação de tau.
[00875] Em um outro aspecto, a presente invenção oferece o uso de um composto DSB na produção de uma composição para o diagnóstico, o prognóstico ou a terapia de uma doença já descrita acima.
[00876] A doença ou a condição pode ser por exemplo AD, ou uma condição semelhante ao AD, ou qualquer outra condição na qual moléculas de proteínas agregadas estejam envolvidas.
[00877] Extraordinariamente não é apenas no mal de Alzheimer que a proteína tau (e função aberrante ou processamento da mesma) pode desempenhar um papel. A patogênese de distúrbios neurodegenerativos tal como mal de Pick e paralisia supranuclear progressiva (PSP) parece ter uma correlação com um acúmulo de agregados de tau truncados patológicos no giro dentado e células piramidais estreladas do neocórtec, respectivamente. Outras demências incluem demência fronto-temporal (FTD); parkinsonismo associado ao cromossoma 17 (FTDP-17); complexo desinibição-demência-parkinsonismo (DDPAC); degeneração palido-ponto-nigral (PPND); síndrome de Guam-ALS; degeneração palido-nigro-luisina (PNLD); degeneração cortico-basal degeneration (CBD) e outras (vide Wischik et al. 2001, loc. cit., para uma discussão detalhada - especialmente a Tabela 5.1). Todas essas doenças, que são caracterizadas principalmente ou parcialmente por agregação anormal de tau, são doravante denominadas "tauopatias".
Vias de Administração
[00878] O composto DSB ou a composição farmacêutica compreendendo o composto DSB pode ser administrada a um indivíduo por qualquer via de administração conveniente, seja sistematicamente/perifericamente ou topicamente (isto é, no local da ação desejada).
[00879] As vias de administração incluem, porém sem limitação, oral (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, por exemplo, por compressa, emplastro etc.); transmucosa (incluindo, por exemplo, por compressa, emplastro etc.); intranasal (por exemplo, por spray nasal); ocular (por exemplo, por gotas oftálmicas); pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação usando, por exemplo, um aerossol, por exemplo, pela boca ou nariz); retal (por exemplo, por supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por pessário); parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnoide, e intrasternal; por implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente.
O Indivíduo/Paciente
[00880] O indivíduo/paciente pode ser um animal, um mamífero, um mamífero placentário, um roedor (por exemplo, um porquinho-da-índia, um hamster, um rato, um camundongo), um murino (por exemplo, um camundongo), um lagomorfo (por exemplo, um coelho), uma ave (por exemplo, um pássaro), um canino (por exemplo, um cachorro), um felino (por exemplo, um gato), um equino (por exemplo, um cavalo), um porcino (por exemplo, um porco), um ovino (por exemplo, um carneiro), um bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco ou chimpanzé), um macaco (por exemplo, sagui, mandril), um chimpanzé (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um humano.
[00881] Além disso, o indivíduo/paciente pode estar em qualquer uma de suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto.
[00882] Em uma modalidade preferida, o indivíduo/paciente é um ser humano. Em outras modalidades, o indivíduo/paciente não é um ser humano.
[00883] Indivíduos adequados podem ser selecionados com base em fatores convencionais. Por conseguinte, a seleção inicial de um paciente pode envolver qualquer um ou mais de: avaliação rigorosa por um clínico com experiência; eclusão de diagnóstico de não tanto quanto possível por investigação laboratorial suplementar e outros tipos de investigação; avaliação objetiva do nível da função cognitiva usando usando uma bateria neuropatologicamente validada.
Formulações
[00884] Embora seja possível que o composto DSB seja administrado isolado, é preferível apresentá-lo como uma formulação fisiologicamente aceitável.
[00885] Os seguintes comentários são feitos com relação às formulações farmacêuticas, mas estes se aplicam mutatis mutandis a formulações diagnósticas.
[00886] Portanto a invenção oferece uma formulação farmacêutica (por exemplo, composição, preparação, medicamento) compreendendo pelo menos um composto DSB, descrito nesta invenção, junto com um ou mais outros componentes farmaceuticamente aceitáveis bastante conhecidos pelos versados na técnica, que incluem, porém sem limitação, veículos, diluentes, excipientes, adjuvantes, cargas, tampões, preservativos, antioxidantes, lubrificantes, estabilizantes, solubilizantes, tensoativos (por exemplo, agentes umectantes), agentes de mascaramento, agentes corantes, agentes flavorizantes, e agentes adoçantes, todos farmaceuticamente aceitáveis. A formulação pode compreender ainda outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[00887] Assim, a presente invenção oferece ainda composições farmacêuticas, já definidas acima, e métodos para fazer uma composição farmacêutica compreendendo misturar pelo menos um composto IBD, descrito nesta invenção, junto com um ou mais outros componentes farmaceuticamente aceitáveis bastante conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, veículos, diluentes, excipientes, etc. Se formuladas como unidades distintas (por exemplo, comprimidos etc.), cada unidade contém uma quantidade (dosagem) predeterminada do composto.
[00888] O termo "farmaceuticamente aceitável", conforme usado neste relatório, se refere a compostos, componentes, materiais, composições, formas de dosagem etc., que são, dentro do escopo de critério médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos do indivíduo em questão (por exemplo, um ser humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, condizente uma relação risco/benefício razoável. Cada veículo, diluente, excipiente etc. também deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros componentes da formulação.
[00889] Veículos, diluentes, excipientes, etc. adequados podem ser encontrados em obras farmacêuticas de consulta, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005.
[00890] As formulações podem ser preparadas por quaisquer métodos bastante conhecidos na área de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de colocar o composto em associação com um veículo que constitui um ou mais componentes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando-se o composto em associação uniforme e íntima com veículos (por exemplo, veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos etc.), e em seguida moldando-se o produto, se necessário.
[00891] A formulação pode ser preparada para proporcionar liberação rápida ou lenta; liberação imediata, retardada, controlada, ou sistemática; ou uma combinação das mesmas.
[00892] As formulações podem estar adequadamente na forma de líquidos, soluções (por exemplo, aquosas, não aquosas), suspensões (por exemplo, aquosas, não aquosas), emulsões (por exemplo, óleo em água, água em óleo), elixires, xaropes, eletuários, enxaguatórios bucais, gotas, comprimidos (incluindo, por exemplo, comprimidos revestidos), grânulos, pós, losangos, pastilhas, cápsulas (incluindo, por exemplo, cápsulas de gelatina dura e mole), cápsulas de gelatina vazias, pílulas, ampolas, bolos, supositórios, pessários, tinturas, géis, pastas, pomadas, cremes, loções, óleos, espumas, sprays, névoas, ou aerossóis.
[00893] As formulações podem ser adequadamente apresentadas como um emplastro, uma compressa adesiva, uma bandagem, um curativo, ou similar que seja impregnado com um ou mais compostos e opcionalmente com um ou mais outros componentes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, melhoradores de penetração, permeação, e absorção. As formulações também podem ser adequadamente apresentadas na forma de um depósito ou reservatório.
[00894] O composto pode ser dissolvido, suspendido, ou misturado com um ou mais outros componentes farmaceuticamente aceitáveis. O composto pode ser apresentado em um lipossoma ou outro microparticulado que seja desenhado para dirigir o composto, por exemplo, para os componentes sanguíneos ou um ou mais órgãos.
[00895] Formulações adequadas para administração oral (por exemplo, por ingestão) incluem líquidos, soluções (por exemplo, aquosas, não aquosas), suspensões (por exemplo, aquosas, não aquosas), emulsões (por exemplo, óleo em água, água em óleo), elixires, xaropes, eletuários, comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, cápsulas de gelatina vazias, pílulas, ampolas, bolos.
[00896] Formulações adequadas para administração bucal incluem enxaguatórios bucais, losangos, pastilhas, assim como emplastros, compressas adesivas, depósitos, e reservatórios. Losangos tipicamente compreendem o composto em uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto. Pastilhas tipicamente compreendem o composto em uma matriz inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia. Enxaguatórios bucais tipicamente compreendem o composto em um veículo líquido adequado.
[00897] Formulações adequadas para administração sublingual incluem comprimidos, losangos, pastilhas, cápsulas, e pílulas.
[00898] Formulações adequadas para administração transmucosa oral incluem líquidos, soluções (por exemplo, aquosas, não aquosas), suspensões (por exemplo, aquosas, não aquosas), emulsões (por exemplo, óleo em água, água em óleo), enxaguatórios bucais, losangos, pastilhas, assim como emplastros, compressas adesivas, depósitos, e reservatórios.
[00899] Formulações adequadas para administração transmucosa não oral incluem líquidos, soluções (por exemplo, aquosas, não aquosas), suspensões (por exemplo, aquosas, não aquosas), emulsões (por exemplo, óleo em água, água em óleo), supositórios, pessários, géis, pastas, pomadas, cremes, loções, óleos, assim como emplastros, compressas adesivas, depósitos, e reservatórios.
Síntese Química
[00900] Diversos métodos para a síntese química dos compostos DSB da presente invenção estão descritos neste relatório. Estes e/ou outros métodos bastante conhecidos podem ser modificados e/ou adaptados de maneiras conhecidas para facilitar a síntese de compostos adicionais dentro do escopo da presente invenção.
Procedimentos Gerais
[00901] Em uma abordagem os compostos DSB podem ser preparados em um processo compreendendo o acoplamento do composto A com o composto B:
Figure img0106
[00902] onde -PA e -PB são grupos funcionais reativos adequados, e -T, -P, e -G1 a -G4 têm as definições dadas para os compostos DSB da invenção, e formas protegidas dos mesmos.
[00903] Em uma modalidade, -PA e -PB são parceiros de acoplamento de amida. O produto da reação de acoplamento é uma ligação amida, isto é, -Q- é -NHC(O)-; -NR1C(O)-; -C(O)NH-; ou -C(O)NR1-. Assim sendo, um de -PA e -PB pode ser -C(O)OH, ou uma forma ativada do mesmo, e o outro pode ser -NH2 ou -NHR1.
[00904] Em uma modalidade, -PA é -NH2 ou -NHR1. Em uma modalidade, -PA é -NH2.
[00905] Em uma modalidade, -PB é -C(O)OH ou -C(O)Cl.
[00906] Em uma modalidade, -PA e -PB são parceiros de acoplamento de alqueno. O produto da reação de acoplamento é uma ligação alqueno, isto é, -Q- é -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; ou -CR1=CR1-.
[00907] Em uma modalidade, os parceiros de acoplamento de alqueno -PA e -PB podem ser parceiros de acoplamento de Wittig ou parceiros de acoplamento semelhantes a Wittig, por exemplo parceiros de acoplamento de Horner-Wadsworth-Emmons.
[00908] Assim sendo, um de -PA e -PB pode ser -C(O)H ou -C(O)R1, o outro pode ser um fosfonato.
[00909] Em uma modalidade, um de -PA e -PB é -C(O)H.
[00910] Em uma modalidade, o outro de -PA e -PB é -P(O)(OEt)2.
[00911] Em uma modalidade, -PB é -C(O)H.
[00912] Em uma modalidade, o outro de -PA é -P(O)(OEt)2.
[00913] Em uma modalidade, os parceiros de acoplamento de alqueno -PA e -PB podem ser parceiros de acoplamento de Heck ou parceiros de acoplamento semelhantes a Heck.
[00914] Assim sendo, um de -PA e -PB pode ser alquenila, por exemplo H2C=CH-, e o outro pode ser -Cl, -Br, -I, -N2+X- (onde X é Cl ou BF4) ou -OTf.
[00915] A e B são acoplados na presença de um catalisador, tipicamente um catalisador à base de paládio, tal como Pd ou Pd(OAc)2. Uma base também pode ser usada.
[00916] Em uma modalidade, -PA e -PB são parceiros de acoplamento de diazo. O produto da reação de acoplamento é uma ligação diazo, isto é, -Q- é -N=N-.
[00917] Em uma modalidade, -PA e -PB são parceiros de acoplamento de imina. O produto da reação de acoplamento é uma ligação imina, isto é, -Q- é -N=CH- ou -CH=N-. Assim sendo, um de -PA e -PB pode ser -NH2 e o outro pode ser -C(=O)H.
Preparação de Compostos Fluorados
[00918] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a compostos de DSB tendo um grupo -F, e em outras modalidades, são oferecidos compostos DSB tendo um grupo -18F.
[00919] Em um método geral, compostos DSB tendo um grupo -F podem ser preparados a partir de compostos DSB tendo um grupo - OH. O grupo -OH pode ser convertido em um grupo de saída ativado. O grupo de saída ativado é ativado para substituição com um nucleófilo -F. A reação do composto tendo um grupo de saída ativado com uma fonte de nucleófilo do tipo fluoreto produz um composto DSB tendo um grupo -F. Onde o nucleófilo do tipo fluoreto é um nucleófilo à base de -18F, o produto da reação é um composto DSB tendo um grupo -18F.
[00920] O grupo de saída ativado inclui os grupos conhecidos pelos versados na técnica, tais como mesilato (-OS(O)2CH3) e tosilato (-OS(O)2PhCH3). Um composto DSB tendo um grupo -OH pode ser reagido com halogeneto de mesilato ou halogeneto de tosilato para formar o composto DSB tendo
[00921] Em uma modalidade, o grupo -OH é um substituinte em um grupo alquila alifático saturado, por exemplo um grupo C1-6alquila alifático saturado substituído com -OH, ou um ligante para um grupo - OH tal como um ligante C1-5alquileno alifático saturado para um grupo -OH.
[00922] Exemplos de grupos adequados para uso incluem aqueles onde -WA1 é -CH2CH2OH, um de -PA, -PB, ou -PC é -L1-OH, -GA ou -GB é -[O-CH2CH2]n-RB2 e -RB2 é -LC-OH, -O-LC-OH ou -OH, ou onde -RB2 é -LC-OH ou -O-LC-OH, onde tais grupos estão presentes.
[00923] A presente invenção oferece métodos para a preparação de compostos DSB onde o composto A é acoplado com o composto B, já descrito acima, para formar um composto tendo o grupo -Q-. O composto A ou o composto B pode compreender um grupo -F. Este grupo -F pode ser transportado através de quaisquer etapas restantes da síntese para aparecer no produto DSB final. Exemplos de compostos de Fórmula A e B tendo um grupo -F estão dados em todo o presente relatório.
Exemplos
[00924] Os exemplos a seguir são dados apenas a título ilustrativo da presente invenção e não pretendem limitar o escopo da invenção, descrita neste relatório.
Métodos Gerais Acoplamento de Amida
[00925] Nesta reação, uma amina e um cloreto de ácido são acoplados para gerar a amida correspondente, como mostrado no esquema abaixo.
Figure img0107
[00926] onde T-, -R- e -P têm as definições dadas acima.
[00927] Em uma reação típica, uma amina (1 equiv.) é reagida com um cloreto de ácido (X equiv.) na presença de um excesso de base, tipicamente uma base orgânica tal como piridina ou di- isopropiletilamina, para gerar o produto amida correspondente, que pode ser isolado depois de elaboração, incluindo, por exemplo, extração, filtração, cromatografia em coluna, cristalização e/ou secagem. A reação pode ser realizada à temperatura elevada, por exemplo, ao refluxo, e opcionalmente em uma atmosfera inerte, por exemplo, em uma atmosfera de argônio. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico, por exemplo, THF, ou pode ser realizada pura em uma base orgânica.
[00928] O cloreto de ácido pode ser gerado a partir do ácido carboxílico com, por exemplo, cloreto de tionila. O cloreto de ácido pode ser usado bruto na reação de acoplamento de amida.
[00929] Em um exemplo representativo, a 2-nitro-N-[4-(6- metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida foi preparada da maneira descrita abaixo.2-Nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-13
Figure img0108
[00930] A uma solução agitada de 2-(4-aminofenil)-6- metoxibenzotiazol (0,30 g, 1,17 mmol) em piridina seca (15 mL) à temperatura ambiente foi adicionado cloreto de 2-nitrobenzoíla (0,24 g, 1,29 mmol) de uma só vez em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi aquecida a 90°C por 7 horas e depois de esfriar para a temperatura ambiente ela foi adicionada à água (150 mL). O precipitado foi recolhido por filtração e secado a vácuo a 50°C por uma noite para gerar o composto do título (0,42 g, 88%) como um sólido incolor.
NitroRedução
[00931] Nesta reação, um grupo funcional nitro é convertido no grupo amina correspondente. Tipicamente, um composto nitro (1 equiv.) é reagido com cloreto de estanho (II) di-hidratado (8 equiv.) em um solvente, por exemplo, etanol, para dar, depois de uma elaboração apropriada, um composto tipo amina correspondente. A elaboração pode incluir as etapas de basificação, separação, extração, filtração, cromatografia em coluna, cristalização e/ou secagem. A reação pode ser realizada à temperatura elevada, por exemplo, ao refluxo, e opcionalmente em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob argônio.
[00932] Em um exemplo representativo, a 2-amino-N-[4-(6- metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida foi preparada da maneira descrita abaixo.2-Amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-99
Figure img0109
[00933] Uma mistura de 2-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida (1,0 g, 2,47 mmols) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (4,45 g, 19,74 mmols) em EtOH (20 mL) foi aquecida ao refluxo por 6 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi basificada pela adição de uma solução saturada de NaHCO3 e em seguida extraída com EtOAc (4 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (80 mL), secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o composto do título (0,79 g, 85%) como agulhas amarelo-pálida depois de recristalização a partir de EtOH.
Desmetilação
[00934] Nesta reação, um grupo funcional aril metóxi é convertido no grupo aril hidróxi correspondente. Tipicamente, um composto aril metóxi (1 equiv.) é reagido com BBr3 em um solvente, por exemplo, DCM, para dar, depois de elaboração, o composto aril hidroxila correspondente. A elaboração pode incluir as etapas de basificação, separação, acidificação, extração, filtração, cromatografia em coluna, cristalização e/ou secagem. A reação pode ser realizada à temperatura reduzida, por exemplo, a 0°C ou -78°C.
[00935] Em um exemplo representativo, a 2-amino-N-[4-(6- hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida foi preparada da maneira descrita abaixo.4-Amino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-57
Figure img0110
[00936] A uma suspensão agitada de 4-amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (50 mg, 0,13 mmol) em DCM seco (3 mL) à temperatura ambiente foi adicionado em gotas BBr3 (solução a 1,0 M em DCM, 0,67 mL, 0,67 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A reação foi então extinguida pela adição em gotas de MeOH, e a mistura reacional foi despejada em uma solução de amônia (25 mL), a fase aquosa foi separada, neutralizada pela adição de HCl a 1 M e extraída com EtOAc (4 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido que foi purificado por cromatografia rápida (1:1 Hexano/EtOAc seguido por EtOAc) para gerar o composto do título (27 mg, 56%) como um sólido de cor parda.
Formação de Alquenos
[00937] Nesta reação, um fosfonato e um aldeído são reagidos na presença de uma base para gerar um produto alqueno, por exemplo como mostrado no esquema abaixo
Figure img0111
[00938] onde T-, -R- e -P têm as definições dadas acima.
[00939] Em uma reação típica, um fosfonato (1 equiv.) é reagido com um aldeído (1 equiv.) na presença de uma base (2 equiv.), por exemplo, metóxido de sódio, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio, em um solvente orgânico, por exemplo, MeOH ou THF, para gerar o produto alqueno correspondente, que pode ser isolado depois de uma elaboração, que inclui, por exemplo, acidificação, extração, filtração, cromatografia em coluna, cristalização e/ou secagem. A reação pode ser realizada à temperatura reduzida, por exemplo, a 0°C ou -78°C, ou à temperatura elevada, por exemplo, ao refluxo.
[00940] Em um exemplo representativo, o 2-{4-[2-(2-nitrofenil)-vinil]- fenil}-6-metoxibenzo tiazol foi preparado da maneira descrita abaixo.2-{4-[2-(2-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol Livro N°: SKT01-71
Figure img0112
[00941] A uma solução agitada de 4-(6-metoxilbenzotiazol-2- il)benzilfosfonato de dietila (0,10 g, 0,25 mmol) e 2-nitrobenzaldeído (0,39 g, 0,25 mmol) em MeOH seco (10 mL) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de metóxido de sódio 0,5 M (1,02 mL, 0,51 mmol). A temperatura da mistura reacional foi então deixada aumentar até a temperatura ambiente e a mistura foi aquecida ao refluxo por 18 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e água (30 mL) foi adicionada seguida por HCl a 1 M até a mistura reacional ficar ácida. A mistura reacional foi então extraída com DCM (3 x 80 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secados (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido que foi purificado por cromatografia por flash (DCM) para gerar o composto do título (0,043 g, 43%) como um sólido amarelo.
Aminação
[00942] Nesta reação, uma amina primária é convertida em uma amina tericária. Em uma reação típica, uma amina primária (1 equiv.) é reagida com um aldeído (10 equiv.), por exemplo, paraformaldeído, na presença de um agente redutor, por exemplo cianoboroidreto de sódio (5 equiv.) para gerar o produto amina terciária correspondente, que pode ser isolado depois de uma elaboração, que inclui, por exemplo, basificação, extração, filtração, cromatografia em coluna, cristalização e/ou secagem. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico, tal como AcOH.
[00943] Em um exemplo representativo, a 2-dimetilamino-N-[4-(6- metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida foi preparada da maneira descrita abaixo.2-Dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-103
Figure img0113
[00944] Cianoboridreto de sódio (84 mg, 1,33 mmol) foi adicionado de uma só vez a uma mistura agitada de 2-amino-N-[4-(6- metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (100 mg, 0,266 mmol) e paraformaldeído (80 mg, 2,66 mmols) em AcOH (2 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas e em seguida foi adicionada à água (30 mL) e alcalinizada (pH 8-9) pela adição de bicarbonato de sódio. Esta mistura foi extraída com DCM (3 x 30 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um resíduo amarelo. Este foi purificado por cromatografia rápida (2:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (63 mg, 59%) como um sólido incolor.
Formação de Tioamidas
[00945] Nesta reação, uma amida é convertida em uma tioamida. Em uma reação típica, uma amida (1 equiv.) é dissolvida em tolueno quente (seco, 40 vol) e reagente de Lawesson (1,5 equiv.) é adicionado. A reação é aquecida até 80°C em uma atmosfera de argônio por 2 horas. A reação é então resfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O precipitado resultante é lavado com EtOAc e em seguida secado à pressão reduzida para gerar o produto tioamida bruto correspondente. Cromatografia em coluna é realizada para obter o material alvo puro.
Formação de Benzotiazol Ferricianeto de Potássio
[00946] Nesta reação, uma tiobenzamida é convertida em um benzotiazol na presença de ferricianeto de potássio. Em uma reação típica, uma tiobenzamida (1 equiv.) é dissolvida em NaOH (1,5 M, 39 equiv.) e a solução é resfriada para 5°C com gelo. Ferricianeto de potássio em água (20%, 15 vol) é adicionado e a reação é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é filtrada e o sólido é lavado com H2O. O sólido é dissolvido em DCM (20 vol), secado (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o produto benzotiazol bruto. Cromatografia em coluna pode ser realizada para obter o material alvo puro.
Acoplamento de Diazo
[00947] Nesta reação, uma aril amina e um areno, por exemplo um fenol, são acoplados através da formação de uma ligação diazo. Em uma reação típica, uma aril amina (1 equiv.) é dissolvida em MeOH (10 vol) e a solução é resfriada para 5°C em gelo. HCl (3 equiv., 2 M) é então adicionado à solução. NaNO2 em H2O (10 vol) é adicionado em gotas. A reação é agitada a 5°C por 10 minutos. Em um balão separado o areno (1 equiv) é adicionado a H2O (20 vol). Na2CO3 (2 equiv.), seguido por NaOH (1 equiv.) é adicionado e a suspensão resultante é adicionada em gotas ao sal de diazônio. A reação é agitada por 30 minutos, antes de ser extraída com EtOAc (3 x 20 vol). Os extratos orgânicos combinados são lavados com H2O (10 vol), salmoura (10 vol) e secados (Na2SO4). O solvente é removido à pressão reduzida para gerar o material alvo bruto que pode ser purificado por cromatografia em coluna.Compostos onde -Q- é NHC(O)-; -NR1C(O)-; -C(O)NH-; ou - C(O)NR1- Intermediários 5-Metóxi-2-aminobenzenotiol
Figure img0114
[00948] Uma mistura de 2-amino-6-metoxibenzotiazol (15 g, 83,2 mmols), etileno glicol (20,23 g, 0,33 mol) e KOH a 50% em p/v (100 mL) foi aquecida ao refluxo por 24 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, tolueno (60 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e acidificada com ácido acético (pH final 5-6). A mistura reacional foi extraída com tolueno (5 x 300 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 200 mL), secados (MgSO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o composto do título (11,1 g, 86%) como um sólido amarelo que foi usado sem purificação posterior.
[00949] 1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,21 (s, 3H), 6,13 (d,J = 8,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,87, 113,61, 115,41, 116,47, 119,00, 140,58, 152,52.
[00950] Os dados experimentais estão de acordo com aqueles previamente reportados por Mathis et al. e Haugwitz et al.2-(4-Nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol
Figure img0115
[00951] Uma mistura de 2-amino-5-metoxibenzenotiol (5,0 g, 32,2 mmols) e cloreto de 4-nitrobenzoíla (6,0 g, 32,2 mmols) em tolueno (250 mL) foi aquecida ao refluxo com uma quantidade catalítica de ácido 4-toluenossulfônico em um sifão Dean-Stark por 6 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com tolueno e recristalizado a partir de AcOH para gerar o composto do título (7,0 g, 76%) como um sólido amarelo- pálido.
[00952] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 7,11 (dd, J = 8,9,2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 55,88, 104,00, 116,64, 124,32, 124,51, 127,83, 137,09, 139,39, 148,69, 148,73, 158,58, 162,19.
[00953] Os dados experimentais estão de acordo com aqueles previamente reportados por Kashiyama et al. e Shi et al.2-(4-Nitrofenil-2-trifluormetil)-6-metoxibenzotiazol
Figure img0116
[00954] Uma pasta vigorosamente misturada de 2-amino-5- metoxibenzenotiol (1,0 g, 6,44 mmols) e ácido 4-nitro-2- trifluormetilbenzoico (1,51 g, 6,44 mmols) em trimetilsililpolifosfato (PPSE) (5 mL) foi agitada e aquecida a 150 °C em uma atmosfera de argônio por 3 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente a mistura reacional virou uma massa sólida que foi dissolvida em DCM e adsorvida sobre sílica e purificada sobre um pequeno tampão de sílica (1:1 Hexano/EtOAc). As primeiras frações eluindo foram recolhidas e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido laranja (1,5 g) que foi ainda purificado por cromatografia rápida(3:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (0,85 g, 37%) como um sólido amarelo.
[00955] PPSE foi adquirido de fontes comerciais. Alternativamente, o PPSE pode ser preparado de acordo com os métodos descritos por Imamoto et al.
[00956] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 7,14 (dd, J = 8,9,2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,93, 103,50, 116,75, 122,41 (q, JCF = 274 Hz), 122,63 (q, JCF = 5,9 Hz), 124,81, 126,39, 130,61 (q, JCF = 33 Hz), 133,98, 137,85, 138,95, 148,06, 158,59, 158,87.2-(4-Nitrofenil-3-trifluormetil)-6-metoxibenzotiazol
Figure img0117
[00957] Uma pasta vigorosamente misturada de 2-amino-5- metoxibenzenotiol (2,0 g, 12,88 mmols) e ácido 4-nitro-3- trifluormetilbenzoico (3,03 g, 12,88 mmols) em trimetilsililpolifosfato (10 mL) foi agitada e aquecida a 150 °C em uma atmosfera de argônio por 2 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi dissolvida em DCM (100 mL) e lavada com HCl a 1 M (2 x 50 mL), NaHCO3 saturado (2 x 50 mL), salmoura (80 mL) e secada (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido castanho que foi purificado por cromatografia rápida(2:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (2,36 g, 52%) como um sólido amarelo.
[00958] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 7,14 (dd, J = 9,1,2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,88, 103,95, 116,95, 121,75 (q, JCF = 274 Hz), 124,68, 124,75 (q, JCF = 35 Hz), 126,00, 126,30, 130,83, 137,10, 137,97,148,17, 148,55, 158,84, 160,38.2-(2-Metóxi-4-nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol
Figure img0118
[00959] Uma pasta vigorosamente misturada de 2-amino-5- metoxibenzenotiol (2,0 g, 12,88 mmols) e ácido 2-metóxi-4- nitrobenzoico (2,54 g, 12,88 mmols) em trimetilsililpolifosfato (10 mL) foi agitada e aquecida a 150 °C em uma atmosfera de argônio por 30 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi suspendida em DCM/MeOH e um sólido laranja foi recolhido por filtração. O filtrado foi lavado com HCl 1 M (2 x 50 mL), NaHCO3 saturado (2 x 50 mL), salmoura (70 mL) e secado (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido que foi combinado com aquele recolhido e a combinação foi recristalizada a partir de AcOH para gerar o composto do título (3,43 g, 83 %) como um sólido amarelo.
[00960] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,84, 56,38, 103,24, 106,87, 116,22, 116,45, 124,09, 128,27, 129,79, 138,00, 146,84, 149,09, 156,71, 157,97, 158,13.2-(3-Metóxi-4-nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol
Figure img0119
[00961] Uma pasta vigorosamente misturada de 2-amino-5- metoxibenzenotiol (2,0 g, 12,88 mmols) e ácido 3-metóxi-4- nitrobenzoico (2,54 g, 12,88 mmols) em trimetilsililpolifosfato (10 mL) foi agitada e aquecida a 150 °C em uma atmosfera de argônio por 2 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi suspendida em DCM (300 mL) e adsorvida sobre sílica inflamável e inicialmente purificado usando um tampão de sílica inflamável eluindo com DCM, e em seguida com DCM/EtOAc (6:1). Nova purificação das frações recolhidas por cromatografia rápida (20:1 DCM/Hexano) deu o composto do título (1,32 g, 32%) como um sólido amarelo.
[00962] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,88, 56,86, 104,02, 111,50, 116,56, 119,08, 124,37, 126,56, 137,01, 139,15, 140,24, 148,58, 153,50, 158,51, 162,44.2-(2-Metóxi-4-nitrofenil)benzotiazol
Figure img0120
[00963] Uma pasta vigorosamente misturada de 2-aminobenzenotiol (0,63 g, 5,07 mmols) e ácido 2-metóxi-4-nitrobenzoico (1,0 g, 5,07 mmols) em trimetilsililpolifosfato (5 mL) foi agitada e aquecida a 150 °C em uma atmosfera de argônio por 1,5 hora. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional virou uma massa sólida à qual foram adicionados DCM (35 mL) e Et2O (50 mL). O sólido foi partido e recolhido por filtração, e em seguida recristalizado a partir de AcOH e secado em alto vácuo por 18 horas para gerar o composto do título (0,90 g, 62%) como um sólido amarelo.
[00964] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,16 (s, 3H), 7,40-7,46 (m,1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,93-8,05 (m, 2H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 56,39, 106,84, 116,11, 121,42, 123,42, 125,61, 126,49, 127,93, 130,21,136,37, 149,40, 152,05, 157,04, 160,45.2-(4-Amino-2-metoxifenil)benzotiazol
Figure img0121
[00965] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-(2-metóxi-4-nitrofenil)benzotiazol (0,1 g, 0,35 mmol) e dicloreto de estanho (II) di-hidratado (0,63 g, 2,8 mmol) em EtOH (12 mL) para gerar o composto do título (0,086 g, 96%) como um sólido laranja-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(2:1 Hexano/THF).
[00966] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,99 (br s, 5H), 6,30 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,51, 97,48, 107,97, 113,01, 121,06, 121,98, 123,83, 125,69, 130,95, 135,49, 150,42, 152,21,158,90, 163,89 2-(2-Hidróxi-4-nitrofenil)benzotiazol
Figure img0122
[00967] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 2-(2-metóxi-4-nitrofenil)benzotiazol (0,5 g, 1,75 mmol) em DCM seco (30 mL) foi adicionado em gotas à temperatura ambiente e BBr3 (solução 1,0 M em DCM, 8,8 mL, 8,8 mmols). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi extinguida pela adição de MeOH (5 mL) e extraída com NaOH a 8% em p/v (5 x 35 mL). Os extratos aquosos combinados foram acidificados com HCl a 6 M e extraídos com EtOAc (3 x 70 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (40 mL), secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido que foi purificado por cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (0,47 g, 99%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc).
[00968] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,49-7,53 (m, 1H), 7,55-7,61(m, 1H), 7,78-7,95 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 12,95 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 113,24, 114,14, 121,78, 122,79, 126,65, 127,34, 129,03, 132,99, 149,79, 151,40, 158,28, 166,88 (1 faltando). 2-[2-(1,3-Benzotiazol-2-il)-5-nitrofenóxi]-N,N-dimetiletanamina
Figure img0123
[00969] A uma mistura agitada de 2-(2-hidróxi-4- nitrofenil)benzotiazol (0,15 g, 0,55 mmol), trifenilfosfina (0,216 g, 0,825 mmol) e N,N-dimetiletanolamina (0,059 g, 0,66 mmol) em THF seco (10 mL) a 0 °C foi adicionado em gotas DIAD (0,167 g, 0,825 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 0,5 hora, e em seguida a temperatura foi deixada aumentar até a temperatura ambiente por uma noite. O solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (20:1 DCM/MeOH) para gerar o composto do título (0,089 g, 47%) como um sólido amarelo.
[00970] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,41 (s, 6H), 2,98-3,03 (m,2H), 4,36-4,40 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 7,89-7,96 (m, 3H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 46,18, 57,93, 68,47, 107,63, 116,11, 121,42,123,42, 125,60, 126,48, 128,05, 130,30, 136,36, 149,34, 151,99, 156,37, 160,47.
[00971] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Malamas et al. e Mann et al. para a reação de 4- hidroxibenzaldeídos com alcoóis alifáticos.2-[2-{2-(2-(2-Metoxietóxi)etóxi)etóxi}-4-nitrofenil]-1,3-benzotiazol
Figure img0124
[00972] A uma mistura agitada de 2-(2-hidróxi-4- nitrofenil)benzotiazol (0,15 g, 0,55 mmol), trifenilfosfina (0,216 g, 0,825 mmol) e éter monometílico de trietileno glicol (0,108 g, 0,66 mmol) em THF seco (10 mL) a 0°C foi adicionado em gotas DIAD (0,167 g, 0,825 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0°C por 0,5 hora, e em seguida a temperatura foi deixada aumentar até a temperatura ambiente por uma noite. O solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (0,176 g, 76%) como um sólido amarelo.
[00973] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,32 (s, 3H), 3,47-3,52 (m,2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 2H), 3,76-3,84 (m, 2H), 4,06-4,10 (m, 2H), 4,44 -4,48 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 7,92-7,96 (m, 3H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 59,05, 69,34 (2 x C), 70,68, 70,79, 70,99, 71,94, 107,91, 116,19, 121,44, 123,41, 125,58, 126,45, 128,11, 130,22, 136,48, 149,31, 152,02, 156,39, 160,56.
[00974] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Zhang et al. para a reação de polietileno glicóis com compostos fenólicos.2-(4-Aminofenil)-6-metoxibenzotiazol
Figure img0125
[00975] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-(4-nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol (5,0 g, 17,5 mmols) e dicloreto de estanho (II) di-hidratado (31,5 g, 0,14 mol) em EtOH (150 mL) para gerar o composto do título (4,2 g, 93%) como um sólido incolor depois de elaboração e recristalização a partir de EtOH.
[00976] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,86 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 ( dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,82, 104,34, 114,84, 115,10, 123,00, 124,20, 128,81, 135,92, 148,84, 148,87, 157,29, 166,15. Os dados experimentais estão de acordo com aqueles previamente reportados por Mathis et al. e Shi et al.2-(4-Amino-2-trifluormetilfenil)-6-metoxibenzotiazol
Figure img0126
[00977] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-(4-nitro-2-trifluormetilfenil)-6-metoxibenzotiazol (0,6 g, 1,69 mmol) e dicloreto de estanho (II) di-hidratado (3,06 g, 13,56 mmols) em EtOH (35 mL) para gerar o composto do título (0,51 g, 93%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(30:1 DCM/EtOAc).
[00978] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 4,08 (br s,2H),6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,85, 103,69, 112,69 (q, JCF = 4,9 Hz), 115,61, 116,78, 122,01, 123,59 (q, JCF = 274 Hz), 124,00, 130,00 (q, JCF = 31 Hz), 133,73, 137,55, 147,89, 148,02, 157,75, 162,86.2-(4-Amino-3-trifluormetilfenil)-6-metoxibenzotiazol
Figure img0127
[00979] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-(4-nitro-3-trifluormetil fenil)-6-metoxibenzotiazol (1,0 g, 2,82 mmols) e dicloreto de estanho (II) di-hidratado (5,1 g, 22,6 mmols) em EtOH (50 mL) para gerar o composto do título (0,84 g, 91%) como um sólido laranja-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(2:1 Hexano/EtOAc).
[00980] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,84 (s, 3H), 4,44 (br s, 2H),6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,84, 104,26, 113,70 (q, JCF = 30,3 Hz), 115,54, 117,26, 123,22, 123,41, 124,55 (q, JCF = 272 Hz), 125,99 (q, JCF = 3,9 Hz), 131,71, 135,88, 146,33, 148,44, 157,60, 164,59.2-(4-Amino-2-metoxifenil)-6-metoxibenzotiazol
Figure img0128
[00981] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-(2-metóxi-4-nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol (1,0 g, 3,13 mmols) e dicloreto de estanho (II) di-hidratado (5,66 g, 25,08 mmols) em EtOH (50 mL) para gerar o composto do título (0,79 g, 89%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e recristalização a partir de EtOH.
[00982] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,76 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,82, (br s, 2H), 6,27 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,01, 56,24, 96,71, 104,78, 107,72, 110,09, 115,43, 122,43, 130,18, 136,59, 147,01, 153,53, 156,85, 158,99, 161,62. 2-(4-Amino-3-metoxifenil)-6-metoxibenzotiazol
Figure img0129
[00983] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-(3-metóxi-4-nitrofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,5 g, 1,56 mmol) e dicloreto de estanho (II) di-hidratado (2,61 g, 11,58 mmols) em EtOH (35 mL) para gerar o composto do título (0,41 g, 91%) como um sólido laranja-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(2:1 Hexano/THF).
[00984] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,87 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,12 (br s, 2H), 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 1,2, Hz 1H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,74, 55,81, 104,33, 108,55, 114,06, 115,09, 121,48, 122,93, 124,12, 135,95, 139,17, 147,12, 148,76, 157,27, 166,46.4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3-[2-(dimetilamino)etóxi]aniline
Figure img0130
[00985] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)-5-nitrofenóxi]-N,N-dimetiletanamina (0,073 g, 0,21 mmol) e dicloreto de estanho (II) di-hidratado (0,38 g, 1,7 mmol) em EtOH (7 mL) para gerar o composto do título (0,05 g, 75%) como um sólido de cor creme depois de elaboração e cromatografia rápida(MeOH).
[00986] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,36 (s, 6H), 2,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,98 (br s, 2H), 4,21 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,37-7,41 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 46,15, 58,05, 67,52, 98,25, 108,03, 113,26, 120,95, 121,93, 123,72, 125,59, 130,97, 135,46,150,21, 152,18, 158,04, 163,74. 4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3-[2-{2-(2-metoxietóxi)etóxi}etóxi]aniline
Figure img0131
[00987] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-[2-{2-(2-(2-metoxietóxi) etóxi)etóxi}-4-nitrofenil]-1,3-benzotiazol (0,15 g, 0,36 mmol) e dicloreto de estanho (II) di-hidratado (0,65 g, 2,87 mmols) em EtOH (12 para gerar o composto do título (0,13 g, 92%) como um óleo amarelo viscoso depois de elaboração e cromatografia rápida(EtOAc).
[00988] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,30 (s, 3H), 3,47-3,49 (m,2H), 3,59-3,62 (m, 2H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,73-3,75 (m, 2H), 3,95-3,97 (m, 2H), 4,10-4,28 (m, 4H), 6,19 (s, 1H), 6,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 58,99, 68,23, 69,55, 70,54, 70,69, 70,80, 71,89, 98,26, 108,15, 112,79, 121,05, 121,89, 123,73, 125,66, 130,81, 135,55, 150,75, 152,11,158,09, 164,03. Ácido 2-Metóxi-5-(trifluormetóxi)benzoico
Figure img0132
[00989] A uma solução agitada de 2-metóxi-5-trifluormetoxibenzaldeído (2,0 g, 9,09 mmols) e KOH a 50% (4,1 mL) em MeOH (15 mL) a 65 °C foi adicionado em gotas peróxido de hidrogênio (30%, 7,4 mL) durante 20 minutos. A mistura reacional foi então agitada a 65°C por 10 minutos, resfriada para a temperatura ambiente, acidificada com HCl a 1 M, e extraída com Et2O (3 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (35 mL), secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um óleo viscoso amarelo pálido que solidificou à temperatura ambiente durante a noite para gerar o composto do título (1,95 g, 91%) como um sólido amarelo pálido.
[00990] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,07 (s, 3H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,8011,0 (vbr s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 57,22, 113,13, 118,95, 120,41 (q, JCF = 258 Hz), 126,20, 127,83, 143,22, 156,68,164,82.
[00991] A oxidação de aldeídos aromáticos para ácidos aromáticos está descrita por Cong et al. 4-(2,2,2-Trifluoretóxi)benzaldeído
Figure img0133
[00992] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,87 g, 21,8 mmols) em DMSO (20 mL) foi adicionado trifluoretanol (3,97 g, 39,7 mmols) a 10-15 °C em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a this temperature por 20 minutos e em seguida 4-nitrobenzaldeído (3,0 g, 19,85 mmols) foi adicionado de uma só vez. A mistura reacional foi agitada a 10-15 °C por 3 horas e em seguida à temperatura ambiente por 60 horas. Salmoura (100 mL) foi cautelosamente adicionada à mistura reacional seguida por extração com Et2O (3 x 70 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secados (MgSO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um óleo que foi purificado por cromatografia rápida(3:1 Hexano/EtOAc) para gerar um óleo amarelo que solidificou com o repouso à temperatura ambiente para gerar o composto do título (1,76 g, 43%) como um sólido amarelo.
[00993] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,42 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 65,5 (q, JCF = 36 Hz), 115,02, 123,02 (q, JCF = 277 Hz), 131,34, 132,01, 161,82, 190,62.
[00994] Os dados experimentais estão de acordo com aqueles previamente reportados por Idoux et al. (1983) e Idoux et al. (1985).Ácido 4-(2,2,2-Trifluoretóxi)benzoico
Figure img0134
[00995] A uma solução agitada de KOH a 50% em p/v (1,2 mL) e 4- (2,2,2-trifluoretóxi)-benzaldeído (0,6 g, 2,94 mmols) em MeOH (5 mL) a 65 °C foi adicionado em gotas durante 20 minutos peróxido de hidrogênio aquoso (30 % em peso em água, 2,4 mL). Ao terminar a adição a mistura reacional foi aquecida a 65 °C por mais 10 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi acidificada com HCl a 1 M e extraída com Et2O (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o composto do título (0,59 g, 91%) como um sólido amarelo- pálido que foi usado sem purificação posterior.
[00996] 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 4,80 (q, J = 7,9 Hz, 2H),7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, acetona-d6) δ 66,34 (q, JCF = 35 Hz), 115,36, 124,72 (q, JCF = 277 Hz), 125,31, 132,78, 161,79, 167,00.
[00997] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Cong et al.4-(3,3,3-Trifluorpropóxi)benzaldeído
Figure img0135
[00998] A uma solução agitada de 4-hidroxibenzaldeído (0,36 g, 2,93 mmols), 3,3,3-trifluorpropanol (0,5 g, 4,39 mmols) e trifenilfosfina (1,15 g, 4,39 mmols) em THF seco (10 mL) a 0 °C em uma atmosfera de argônio foi adicionado em gotas di-isopropilazodicarboxilato (0,89 g, 4,39 mmols). Ao terminar a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 60 horas. O solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida(4:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (0,25 g, 46%) como um sólido incolor.
[00999] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,57-2,75 (m, 2H), 4,27 (t, J =6,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,89 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 33,82 (q, JCF = 28,3 Hz), 60,87, 113,87, 123,91, 125,79 (q, JCF = 276 Hz), 131,78, 161,50,168,12.
[001000] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Malamas et al. e Mann et al.Ácido 4-(3,3,3-Trifluorpropóxi)benzoico
Figure img0136
[001001] A uma solução agitada de KOH a 50% em p/v (0,8 mL) e 4- (3,3,3-trifluorpropóxi)benzaldeído (0,4 g, 1,83 mmol) em MeOH (4 mL) a 65 °C foi adicionado em gotas durante 20 minutos peróxido de hidrogênio aquoso (30 % em peso em água, 1,5 mL). Ao terminar a adição a mistura reacional foi aquecida a 65 °C por mais 10 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi acidificada com HCl a 1 M e extraída com Et2O (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o composto do título (0,36 g, 83%) como um sólido incolor que foi usado sem purificação posterior.
[001002] 1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 2,42-2,60 (m, 2H),4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 33,71 (q, JCF = 29,3 Hz), 60,80, 113,83, 123,84, 125,78 (q, JCF = 276 Hz), 131,67, 161,42,167,92.4-(4,4,4-trifluorbutóxi)benzoato de etila
Figure img0137
[001003] Uma mistura de 4-hidroxibenzoato de etila (0,46 g, 2,80 mmols), 1-iodo-4,4,4-trifluorbutano (0,67 g, 2,80 mmols) e K2CO3 anidro (1,16 g, 8,40 mmols) em metil etil cetona (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 h em uma atmosfera de argônio. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi distribuído entre água (15 mL) e Et2O (30 mL). A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com Et2O (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 mL) e secados (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido que foi purificado por cromatografia rápida(3:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (0,67 g,87%) como um sólido incolor.
[001004] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,002,11 (m, 2H), 2,21-2,40 (m, 2H), 4,05 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,33 (q,J = 7,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 14,36, 22,09 (q, JCF = 2,9 Hz), 30,67 (q, JCF = 29 Hz), 60,70, 66,15, 113,95, 123,30, 127,06 (q, JCF = 276 Hz), 131,61, 162,22, 166,31.
[001005] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Pez et al. para a alquilação de 4- hidroxibenzaldeído com iodoalcanos. Ácido 4-(4,4,4-Trifluorbutóxi)benzoico
Figure img0138
[001006] A uma solução agitada de 4-(4,4,4-trifluorbutóxi)benzoato de etila (0,60 g, 2,17 mmols) em THF/água (3:1 v/v, 15 mL) à temperatura ambiente foi adicionado LiOH (0,11 g, 4,34 mmols) de uma só vez. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, e em seguida EtOH (15 mL) foi adicionado para gerar uma solução límpida e a agitação continuou por 48 horas. Os solventes foram removidos à pressão reduzida e ao resíduo foi adicionado água (30 mL). Este foi extraído com DCM (30 mL) e a fase aquosa foi então acidificada com HCl 1 M e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL) e secados (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o composto do título (0,51 g, 95%) como um sólido incolor que foi usado sem purificação posterior.
[001007] 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 2,03-2,14 (m, 2H), 2,372,56 (m, 2H), 4,21 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 21,88 (q, JCF = 1,9 Hz), 30,41 (q, JCF = 29 Hz), 65,93, 113,77, 123,39, 127,00 (q, JCF = 276 Hz), 131,65, 161,98, 168,03.4-(2-Fluoretóxi)benzaldeído
Figure img0139
[001008] A uma mistura de 4-hidroxibenzaldeído (1,45 g, 11,9 mmols), trifenilfosfina (6,87 g, 26,2 mmols) e 2-fluoretanol (1,68 g, 26,2 mmols) em THF seco (70 mL) a 0°C, foi adicionado DIAD (5,29 g, 26,2 mmols) em gotas. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 1 hora e em seguida a temperatura foi deixada aumentar até a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 48 horas. O solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (5:1 DCM/Hexano) para gerar o composto do título (0,807 g, 40%) como um sólido incolor.
[001009] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,28 (dist d de t, JHF = 28 Hz,JHH = 4,0 Hz, 2H), 4,77 (dist d de t, JHF = 47 Hz, JHH = 4,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,87 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 67,33 (d, JCF = 19,5 Hz), 81,59 (d, JCF = 172 Hz), 114,85, 130,38, 132,06, 163,36, 190,86.
[001010] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Malamas et al. e Mann et al.Ácido 4-(2-Fluoretóxi)benzoico
Figure img0140
[001011] A uma solução agitada de KOH a 50% em p/v (1,3 mL) e 4- (2-fluoretóxi)benzaldeído (0,5 g, 2,98 mmols) em MeOH (6 mL) a 65 °C foi adicionado em gotas durante 20 minutos peróxido de hidrogênio aquoso (30 % em peso em água, 2,45 mL). Ao terminar a adição a mistura reacional foi aquecida a 65 °C por mais 10 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi acidificada com HCl 1 M e extraída com Et2O (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido que foi purificado por cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (0,278 g, 63%) como um sólido incolor.
[001012] 1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 4,09 (dist d de t, JHF= 28 Hz, JHH = 3,0 Hz, 2H), 4,59 (dist d de t, JHF = 47 Hz, JHH = 3,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 67,06 (d, JCF = 19,5 Hz), 81,64 (d, JCF = 170 Hz), 113,94, 123,73, 131,73, 161,82, 168,08.
[001013] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Cong et al. para a oxidação de aldeídos aromáticos para ácidos aromáticos. Compostos de Benzotiazol Metóxi-Amidas não fluoradas 2-Nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-13
Figure img0141
[001014] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida acima.
[001015] 1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,15 (s, 3H), 6,34 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,07-7,15 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,26, 103,91, 115,21, 119,54, 122,79, 123,72, 127,17, 128,52, 128,87, 130,26, 132,52, 133,38, 135,61, 140,78, 146,08, 147,91, 157,09, 163,98, 164,10 (decomposição de carbonila). 3-Nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-23
Figure img0142
[001016] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida acima usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,25 g, 0,98 mmol) e cloreto de 3-nitrobenzoíla (0,20 g, 1,07 mmol) em piridina seca (15 mL) para gerar o composto do título (0,38 g, 96%) como um sólido incolor depois de elaboração.
[001017] 1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,22 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (br s, 1H), 10,01 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,31, 103,89, 115,24, 120,38, 122,37, 122,82, 125,69, 127,07, 128,70, 129,31, 133,92, 135,69, 135,92, 140,74, 147,52, 147,97, 157,15, 163,19, 164,13. 4-Nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-9
Figure img0143
[001018] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida acima usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,30 g, 1,17 mmol) e cloreto de 4-nitrobenzoíla (0,24 g, 1,29 mmol) em piridina seca (15 mL) para gerar o composto do título (0,369 g, 78%) como agulhas amarelas finas depois de elaboração e recristalização a partir de 1,2-dicloroetano.
[001019] 1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,15 (s, 3H), 6,34 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,92, (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,25, 103,89, 115,23, 120,26, 122,79, 122,90, 127,01, 128,64, 128,87, 135,63, 140,02, 140,69, 147,91, 148,90, 157,09, 163,59, 163,99. 2-Amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-99
Figure img0144
[001020] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução acima.
[001021] 1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,31 (s, 3H), 6,08 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,51 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,39, 103,92, 115,149, 115,211, 115,47, 116,55, 120,23, 122,85, 127,10, 128,07, 128,58, 132,07, 135,74, 141,50, 148,13, 149,21, 157,15, 164,57, 168,03. 3-Amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-41
Figure img0145
[001022] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzo tiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,33 g, 0,81 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (1,47 g, 6,51 mmols) em EtOH (20 mL) para gerar o composto do título (0,24 g, 79%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração.
[001023] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 3H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,31 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,32, 103,89, 113,42, 115,19, 115,85, 117,31, 119,95, 122,79, 127,06, 128,00, 128,56, 135,64, 141,51, 147,33, 147,46, 148,02, 157,09, 164,41, 166,56. 4-Amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-21
Figure img0146
[001024] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 4-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,31 g, 0,765 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (1,38 g, 6,12 mmols) em EtOH (5 mL) para gerar o composto do título (0,212 g, 74%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração.
[001025] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 5,84 (s, 2H),6,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dist d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (dist d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,06 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 55,18, 103,94, 112,45, 115,07, 119,65, 120,99, 122,59, 126,84, 127,26, 129,14, 135,44, 141,93, 147,85, 151,57, 156,90, 164,23, 165,36. 2-Dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-103
Figure img0147
[001026] Preparado da maneira descrita na seção Aminação.
[001027] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,84 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,50 (dt, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,28 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 45,60, 55,84, 104,20, 115,54,120,00, 120,55, 123,47, 125,32, 127,40, 128,17, 129,12, 131,75, 132,74, 135,31, 141,11, 148,78, 152,21, 157,63, 164,27, 165,28.
[001028] A desmetilação de compostos de anilina está descrita por Ono et al.3-Dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-63
Figure img0148
[001029] Preparado da maneira descrita na seção Aminação usando cianoboroidreto de sódio (67 mg, 1,06 mmol), 3-amino-N-[4-(6- metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (80 mg, 0,213 mmol) e paraformaldeído (64 mg, 2,13 mmols) em AcOH (2 mL) para gerar o composto do título como placas incolores (53 mg, 62%) depois de recristalização a partir de EtOH.
[001030] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,02 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,91 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (dist d, J = 8,8 Hz, 3H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 40,68, 55,85, 104,20, 111,55, 114,14, 115,61, 115,96, 120,01, 123,53, 128,14, 129,46, 129,67, 135,61, 136,33, 140,25, 148,70, 150,61, 157,69, 166,48 (1 faltando).
[001031] A desmetilação de compostos de anilina está descrita por Ono et al.4-Dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-61
Figure img0149
[001032] Preparado da maneira descrita na seção Aminação usando cianoboroidreto de sódio (67 mg, 1,06 mmol), 4-amino-N-[4-(6- metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (80 mg, 0,213 mmol) e paraformaldeído (64 mg, 2,13 mmols) em AcOH (2 mL) para gerar o composto do título (49 mg, 57%) como agulhas incolores depois de recristalização a partir de EtOH.
[001033] 1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 2,19 (s, 6H), 3,02 (s,3H), 5,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,22 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (m, 4H), 9,21 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 39,41, 55,17, 103,95, 110,16, 115,09, 119,68, 120,50, 122,57, 126,82, 127,27, 128,94, 135,41, 141,85, 147,82, 151,99, 156,88, 164,18, 165,22. 4-Acetóxi-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-155
Figure img0150
[001034] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas acima usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,25 g, 0,976 mmol) e cloreto de 4-acetoxibenzoíla (0,22 g, 1,07 mmol) em piridina seca (10 mL) para gerar o composto do título (0,385 g, 94%) como um sólido incolor depois de elaboração.
[001035] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 6,30 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,66 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 20,56, 55,22, 103,91, 115,15, 119,96, 121,17, 122,69, 126,95, 128,10, 128,89, 132,01, 135,55, 141,20, 147,88, 152,66, 157,01, 164,07, 164,79, 168,19. 4-Hidróxi-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-161
Figure img0151
[001036] Uma mistura de 4-acetóxi-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)- fenil]-benzamida (0,31 g, 0,74 mmol) e Na2CO3 (0,24 g, 2,22 mmols) em MeOH (15 mL) e água (7 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Água (25 mL) foi adicionada à mistura reacional seguido por acidificação com HCl a 1 M e o precipitado foi recolhido por filtração. Purificação por cromatografia rápida(3:1 DCM/EtOAc) deu o composto do título (0,22 g, 78%) como um sólido incolor.
[001037] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,86-7,94 (m, 3H), 7,94-8,01 (m, 4H), 10,16 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,18, 103,91, 114,53, 115,10, 119,82, 122,62, 124,88, 126,87, 127,62, 129,39, 135,49, 141,62, 147,85, 156,93, 160,44, 164,17, 165,21. 4-Acetóxi-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT04-87
Figure img0152
[001038] Uma mistura de ácido 4-acetóxi-3-nitrobenzoico (0,44 g, 1,95 mmol) e cloreto de tionila (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida acima usando o cloreto de ácido e 2-(4- aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,50 g, 1,95 mmol) em THF seco (25 mL) contendo di-isopropiletilamina (0,302 g, 2,34 mmols) para gerar o composto do título (0,728 g, 86%) como um sólido de cor parda depois de elaboração.
[001039] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 0,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,40 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 20,44, 55,39, 103,91, 115,32, 120,43, 122,91, 125,02, 127,20, 128,84, 133,17, 134,29, 135,78, 140,72, 140,95, 145,60, 148,03, 157,24, 162,66, 164,31, 167,69 (1 faltando). 4-Hidróxi-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT04-89
Figure img0153
[001040] Uma mistura de 4-acetóxi-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2- il)-fenil]-benzamida (0,20 g, 0,464 mmol) e hidróxido de potássio (0,081 g, 1,45 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura reacional foi então acidificada com HCl a 1 M e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), brine (20 mL) e secados sobre Na2SO4. O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido que foi purificado por cromatografia rápida (3:2 Hexano/THF) para gerar o composto do título (0,052 g, 29%) como um sólido amarelo.
[001041] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,17 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H), 11,84 (br s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,28, 103,88, 115,21, 119,15, 120,23, 122,77, 124,95, 125,49, 127,01, 128,33, 134,85, 134,94, 135,63, 141,03, 147,94, 155,36, 157,09, 163,06, 164,20. Metóxi-Amidas fluoradas 2-Trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SK2033-50
Figure img0154
[001042] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,06 g, 0,23 mmol) e cloreto de 2-trifluormetilbenzoíla (0,054 g, 0,26 mmol) em piridina seca (7,5 mL) para gerar o composto do título (0,093 g, 93%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração.
[001043] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,69-7,58 (m, 3H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,87-7,89 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (d,, J = 8,2 Hz, 2H),, 10,87 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,19, 105,32, 116,29, 120,33, 123,66, 124,23 (q, JCF = 274 Hz), 126,30 (q, JCF = 31,1 Hz), 126,86 (q, JCF = 4,6 Hz), 128,12, 128,96, 129,02, 130,71, 133,15, 136,32, 141,68, 148,53, 157,85, 164,71, 166,29 (1 faltando). 3-Trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SK2033-49
Figure img0155
[001044] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,06 g, 0,23 mmol) e cloreto de 3-trifluormetilbenzoil (0,054 g, 0,26 mmol) em piridina seca (7,5 mL) para gerar o composto do título (0,085 g, 85%) como um sólido incolor depois de elaboração.
[001045] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 7,11 (dd, J =9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97-7,99 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,73 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,18, 105,32, 116,29, 121,09, 123,64, 124,42 (q, JCF = 272,5 Hz), 124,81 (q, JCF = 3,9 Hz), 127,99, 128,79, 128,99, 129,66 (q, JCF = 32,7 Hz), 130,23, 132,42, 135,98, 136,32, 141,72, 148,53, 157,85, 164,73, 164,75. 4-Trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SK2033-47
Figure img0156
[001046] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,06 g, 0,23 mmol) e cloreto de 4-trifluormetilbenzoíla (38 μl, 0,054 g, 0,26 mmol) em piridina seca (8 mL) para gerar o composto do título (0,093 g, 93%) como um sólido incolor depois de elaboração.
[001047] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85-7,97 (m, 3H), 7,97-8,07 (m, 4H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 10,75 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,20, 105,33, 114,06, 116,31, 121,04, 123,65, 124,35 (q, JCF = 272,4 Hz), 125,91 (q, JCF = 3,9 Hz), 127,98, 128,79, 129,01, 129,17, 131,99 (q, JCF = 31,9 Hz), 136,32, 141,69, 148,51, 157,85, 164,75. 3-Trifluormetil-N-[4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4- (metóxi)benzamida Livro N°: SKT04-155
Figure img0157
[001048] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,5 g, 1,95 mmol) e cloreto de 4-metóxi-3-trifluormetilbenzoíla (0,47 g, 1,95 mmol) em piridina seca (15 mL) para gerar o composto do título (0,77 g, 87%) como cristais penugentos amarelo pálido depois de elaboração e recristalização a partir de ácido acético.
[001049] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,06 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,5 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,46, 56,01, 103,94, 111,47, 115,33, 117,49 (q, JCF = 31,2 Hz), 120,40, 122,93, 123,12 (q, JCF = 273 Hz), 126,27, 126,87 (q, JCF = 3,9 Hz), 127,23, 128,49, 133,62, 135,81, 141,25, 148,10, 157,27, 159,55, 164,24, 164,62. 2-Trifluormetil-N-[4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4- (metóxi)benzamida Livro N°: SKT05-7
Figure img0158
[001050] Uma mistura agitada de ácido 4-metóxi-2- trifluormetilbenzoico (0,50 g, 2,27 mmols) e cloreto de tionils (9 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de 4-metóxi-5-trifluormetilbenzoíla bruto e 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzo tiazol (0,58 g, 2,27 mmols) em piridina seca (15 mL) para gerar o composto do título (0,478 g, 46%) como agulhas amarelo-pálido depois de elaboração e recristalização a partir de ácido acético.
[001051] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,64-7,77 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,81 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,35, 55,45, 103,91, 112,08 (q, JCF = 4,9 Hz), 115,26, 116,02, 119,65, 122,85, 122,99 (q, JCF = 274 Hz), 127,20, 128,04, 128,40 (q, JCF = 32 Hz), 128,45, 130,13, 135,71, 141,08, 148,02, 157,16, 159,91, 164,32, 165,64. 2-Metóxi-N-[4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-5- (trifluormetóxi)benzamida Livro N°: SKT05-9
Figure img0159
[001052] Uma mistura agitada de ácido 2-metóxi-5- trifluormetoxibenzoico (0,50 g, 2,12 mmols) e cloreto de tionil (9 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de ácido bruto e 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,54 g, 2,12 mmols) em piridina seca (15 mL) para gerar o composto do título (0,607 g, 60%) como cristais amarelo-pálido depois de recristalização a partir de dioxano.
[001053] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,55 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,82, 56,91, 104,14, 112,80, 115,63, 120,40, 120,52 (q, JCF = 258 Hz), 122,77, 123,52, 125,33, 126,14, 128,10, 129,73, 136,33, 140,11, 143,38, 148,69, 155,50, 157,69, 161,73, 165,00. N-[3-Trifluormetil-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4- (metóxi)benzamida Livro N°: SKT04-173
Figure img0160
[001054] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 2-(4-amino-2-trifluormetil fenil)-6-metoxibenzotiazol (0,10 g, 0,31 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzoíla (0,053 g, 0,31 mmol) em piridina seca (5 mL)°C para gerar o composto do título (0,12 g, 85%) como um sólido creme depois de elaboração e recristalização a partir de ácido acético.
[001055] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,21 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,56, 55,88, 103,61, 114,15, 116,00, 118,11 (q, JCF = 4,9 Hz), 122,45, 123,32 (q, JCF = 274 Hz), 124,22, 126,14, 127,94, 129,15, 129,69 (q, JCF = 31 Hz), 133,36, 137,63, 139,84, 147,92, 157,99, 161,81, 162,95, 165,49. 2-Metóxi-N-[3-metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-5- (trifluormetóxi)benzamida Livro N°: SKT05-33
Figure img0161
[001056] Uma mistura agitada de ácido 2-metóxi-5- trifluormetoxibenzoico (0,248 g, 1,05 mmol) e cloreto de tionila (4 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de ácido bruto e 3-metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)anilina (0,30 g, 1,05 mmol) em piridina seca (8 mL) para gerar o composto do título (0,389 g, 73%) como um sólido quase incolor depois de elaboração e recristalização a partir de ácido acético.
[001057] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,48 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,79 (2 x C), 56,89, 103,46, 103,63, 112,26, 112,80, 115,41, 118,37, 120,51 (q, JCF = 258 Hz), 122,68, 123,00, 125,21, 126,20, 129,23, 137,29, 141,02, 143,34, 146,78, 155,52, 157,21, 157,72, 160,59, 161,85. 2-Trifluormetil-N-[3-metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4- (metóxi)benzamida Livro N°: SKT05-31
Figure img0162
[001058] Uma mistura agitada de ácido 4-metóxi-2- trifluormetilbenzoico (0,23 g, 1,05 mmol) e cloreto de tionila (4 mL) foi aquecida ao refluxo por 3 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de ácido bruto e 3-metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)anilina (0,30 g, 1,05 mmol) em piridina seca (8 mL) para gerar o composto do título (0,398 g, 78%) como cristais penugentos amarelo muito pálido depois de elaboração e recristalização a partir de ácido acético.
[001059] 1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 3,49 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,49 (2 x C), 55,57, 102,90, 103,22, 112,10, 112,28 (q, JCF = 5 Hz), 115,19, 116,06, 117,32, 122,55, 123,14 (q, JCF = 274 Hz), 128,19, 128,76 (q, JCF = 32 Hz), 128,84, 130,29, 136,76, 142,15, 146,17, 156,90, 157,13, 160,13, 160,25, 166,00. 2-Trifluormetil-N-[2-metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4- (metóxi)benzamida Livro N°: SKT05-21
Figure img0163
[001060] Uma mistura agitada de ácido 4-metóxi-2- trifluormetilbenzoico (0,15 g, 0,69 mmol) e cloreto de tionila (4 mL) foi aquecida ao refluxo por 3,5 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o cloreto de ácido bruto e 3-metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)anilina (0,20 g, 0,69 mmol) em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (0,13 g, 38%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(2:1 Hexano/EtOAc).
[001061] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,40, 55,46, 55,74, 103,92, 108,01, 112,32 (q, JCF = 3,9 Hz), 115,23, 116,33, 119,81, 120,16, 122,88, 122,97 (q, JCF = 273 Hz), 127,40, 128,14 (q, JCF = 32 Hz), 129,23, 129,37, 130,21, 135,75, 147,79, 148,81, 157,24, 160,13, 164,34, 165,31. 3-Trifluormetil-N-[2-metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4- (metóxi)benzamida Livro N°: SKT04-175
Figure img0164
[001062] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 2-(4-amino-3-metoxifenil) -6-metoxibenzotiazol (0,13 g, 0,45 mmol) cloreto de 4-metóxi-3-trifluormetilbenzoíla (0,11 g, 0,45 mmol) em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (0,18 g, 79%) como um sólido incolor depois de elaboração e recristalização a partir de ácido acético.
[001063] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,83, 56,32 (2 x C), 104,17, 107,96, 111,98, 115,69, 119,05 (q, JCF = 32 Hz), 119,56, 121,16, 123,12 (q, JCF = 273 Hz), 123,44, 126,55 (q, JCF = 4,9 Hz), 126,68, 129,37, 129,88, 132,55, 136,33, 148,30, 148,45, 157,75, 160,25, 163,62, 165,30. 4-Nitro-3-trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT02-103
Figure img0165
[001064] Uma mistura de ácido 4-nitro-3-trifluormetilbenzoico (0,46 g, 1,95 mmol) e cloreto de tionila (0,47 g, 4,0 mmols) em clorofórmio (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente e solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida acima usando o cloreto de ácido bruto e 2-(4- aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,50 g, 1,95 mmol) em piridina seca (25 mL) para gerar o composto do título (0,84 g, 91%) como um sólido laranja depois de elaboração.
[001065] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 2,1, 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 10,94 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,23, 105,42, 116,26, 121,24, 121,88 (q, JCF = 33,5 Hz), 122,37 (q, JCF = 274 Hz), 123,67, 126,13, 127,86 (q, JCF = 5,4 Hz), 127,99, 129,45, 134,37, 136,39, 139,16, 141,28, 148,60, 149,24, 157,95, 163,12, 164,64. 4-Nitro-3-trifluormetil-N-[4-(6-(2-dimetilaminoetóxi)-benzotiazol-2- il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT03-171
Figure img0166
[001066] A uma mistura agitada de 4-nitro-3-trifluormetil-N-[4-(6- hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,05 g, 0,109 mmol),trifenilfosfina (0,043 g, 0,163 mmol) e N,N-dimetiletanolamina (0,015 g, 0,163 mmol) em THF seco (5 mL) a 0 °C foi adicionado em gotas DIAD (0,033 g, 0,163 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 1 hora, e em seguida a temperatura foi deixada aumentar até a temperatura ambiente por uma noite. O solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc seguido por 3:1 EtOAc/MeOH) para gerar o composto do título (0,029 g, 50%) como um sólido amarelo.
[001067] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 6H), 2,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). N-[4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3-{2-(dimetilamino)etóxi}fenil]-4-flúor-3- nitrobenzamida Livro N°: SKT04-163
Figure img0167
[001068] Uma mistura de ácido 4-nitro-3-trifluormetilbenzoico (0,030 g, 0,128 mmol) e cloreto de tionila (1,5 mL) foi aquecida ao refluxo por 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de ácido bruto e 4-(1,3- benzotiazol-2-il)-3-[2-(dimetilamino)etoxi]anilina (0,040 g, 0,128 mmol) em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (0,045 g, 66%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida(12:1 DCM/MeOH).
[001069] IV 3437, 3058, 2951, 2831, 2784, 1681, 1602, 1540, 1460, 1429, 1359, 1320, 1253, 1184, 1145, 1047, 967, 923, 856, 760, 731 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,39 (s, 6H), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81-7,87 (m, 3H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 4-Nitro-2-trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT01-137
Figure img0168
[001070] Uma mistura de ácido 4-nitro-2-trifluormetilbenzoico (0,50 g, 2,13 mmols) e cloreto de tionila (0,46 g, 3,83 mmols) em clorofórmio (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente e solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de ácido bruto e 2-(4- aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,54 g, 2,13 mmols) em piridina seca (20 mL) para gerar o composto do título (0,84 g, 83%) como um sólido amarelo depois de elaboração.
[001071] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 7,09 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,51 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,54, 103,97, 115,46, 120,13, 121,58, 122,23 (q, JCF = 274 Hz), 123,11, 126,62, 127,52, 128,71 (q, JCF = 33 Hz), 129,42, 130,24, 135,97, 140,32, 141,31, 147,61, 148,20, 157,43, 163,86, 164,40. 4-Amino-3-trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT01-157
Figure img0169
[001072] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 4-nitro-3-trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,35 g, 0,74 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (1,33 g, 5,91 mmols) em EtOH (7 mL) para gerar o composto do título (0,24 g, 73%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(3:2 Hexano/EtOAc).
[001073] IV 3385, 3328, 3069, 2939, 2837, 1661, 1607, 1523, 1488, 1463, 1437, 1407, 1314, 1264, 1225, 1173, 1137, 1056, 1027, 968, 829 cm-1. 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 3,94 (s, 3H), 5,88 (br s, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 5H), 8,16 (s, 1H), 9,72 (s, 1H). 4-Amino-2-trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT01-149
Figure img0170
[001074] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 4-nitro-2-trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,50 g, 1,05 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (1,90 g, 8,40 mmols) em EtOH (8 mL) para gerar o composto do título (0,32 g, 69%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc).
[001075] IV 3365-3050 (br), 3446, 3261, 3007, 2966, 2936, 2831, 1660, 1631, 1607, 1530, 1490, 1464, 1406, 1325, 1266, 1225, 1168, 1122, 1045, 1024, 969, 831 cm-1. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (s, 3H), 5,62 (br s, 2H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79-7,92 (m, 4H), 7,96 (s, 1H), 10,36 (s, 1H). 4-Dimetilamino-3-trifluormetil-N-[4-(6-metoxilbenzotiazol-2-il)- fenil]-benzamida Livro N°: SKT02-31
Figure img0171
[001076] Preparado da maneira descrita na seção Aminação usando cianoboroidreto de sódio (71 mg, 1,13 mmol), 4-amino-3-trifluormetil-N- [4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (100 mg, 0,226 mmol) e paraformaldeído (68 mg, 2,26 mmols) em AcOH (3 mL para gerar o composto do título (54 mg, 51%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(20:1 DCM/EtOAc).
[001077] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,91 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91-7,96 (m, 3H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 44,44, 55,84, 104,20, 115,66, 120,26, 120,41, 121,51 (q, JCF = 30,3 Hz), 123,50, 124,08 (q, JCF = 273,4 Hz), 126,37, 127,74 (q, JCF = 5,9 Hz), 128,11, 129,77, 131,22, 136,33, 140,05, 148,61, 155,33, 157,72, 164,40, 164,97. 4-Dimetilamino-2-trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT01-159
Figure img0172
[001078] Preparado da maneira descrita na seção Aminação usando cianoboroidreto de sódio (66 mg, 1,05 mmol), 4-amino-2-trifluormetil-N- [4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (100 mg, 0,226 mmol) e paraformaldeído (63 mg, 2,11 mmols) em AcOH (3 mL) para gerar o composto do título (39 mg, 37%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(20:1 DCM/EtOAc).
[001079] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,57 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 40,24, 56,25, 105,49, 109,20 (q, JCF = 5,4 Hz), 114,41, 116,18, 120,25, 122,91, 123,60, 124,45 (q, JCF = 274 Hz), 127,99, 128,07 (q, JCF = 30,4 Hz), 128,58, 130,59, 136,32, 142,29, 148,63, 151,35, 157,89, 164,87, 166,74. 4-(2,2,2-Trifluoretóxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT02-25
Figure img0173
[001080] Uma mistura de ácido 4-(2,2,2-trifluoretóxi)benzoico (0,30 g, 1,35 mmol) e cloreto de tionila (0,32 g, 2,72 mmols) em clorofórmio (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente e solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de ácido bruto e 2-(4- aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,34 g, 1,35 mmol) em piridina seca (15 mL) para gerar o composto do título (0,56 g, 91%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração.
[001081] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 4,82 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,91 (dist d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94-7,98 (m, 4H), 10,38 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,38 (q, JCF = 8 Hz), 65,21 (q, JCF = 34 Hz), 105,50 (q, JCF = 6 Hz), 115,19, 116,45, 121,12, 123,82, 124,55 (q, JCF = 278 Hz), 128,09, 128,74, 128,81, 130,50 (q, JCF= 6 Hz), 136,46, 142,32, 148,69, 158,00, 160,19, 165,10, 165,63. 4-(3,3,3-Trifluorpropóxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT03-39
Figure img0174
[001082] Uma mistura de ácido 4-(3,3,3-trifluorpropóxi)benzoico (0.,32 g, 1,39 mmol) e cloreto de tionila (0,33 g, 2,78 mmols) em clorofórmio (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente e solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de ácido bruto e 2-(4- aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,36 g, 1,39 mmol) em piridina seca (10 mL) para gerar o composto do título (0,59 g, 90%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração.
[001083] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,74-2,83 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92-7,99 (m, 6H), 10,33 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 33,40 (q, JCF = 27 Hz), 56,40, 61,85, 105,56, 114,85, 116,44, 121,85, 123,79, 127,34 (q, JCF = 277 Hz), 127,78, 128,09, 128,65, 130,47, 136,48, 142,48, 148,75, 158,01, 161,34, 165,07, 165,70. 4-(4,4,4-Trifluorbutóxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT02-169
Figure img0175
[001084] Uma mistura de ácido 4-(4,4,4-trifluorbutóxi)benzoico (0,20 g, 0,806 mmol) e cloreto de tionila (0,42 g, 3,54 mmos) em clorofórmio (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 8 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente e solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o cloreto de ácido bruto e 2-(4-aminofenil)-6- metoxibenzotiazol (0,206 g, 0,806 mmol) em piridina seca (10 mL) para gerar o composto do título (0,343 g, 87%) como um sólido incolor depois de elaboração.
[001085] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,89-1,96 (m, 2H), 2,332,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,30 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 22,03 (q, JCF = 6,3 Hz), 29,97 (q, JCF = 28,05 Hz), 56,24, 66,60, 105,46, 114,66, 116,16, 120,86, 123,58, 127,38, 127,85, 128,05 (q, JCF = 276,4 Hz), 128,51, 130,21, 136,32, 142,32, 148,63, 157,86, 161,63, 164,89, 165,54. Mono-halo Metóxi-Amidas 4-Flúor-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT02-135
Figure img0176
[001086] Uma mistura de ácido 4-fluorbenzoico (0,20 g, 1,43 mmol) e cloreto de tionila (0,93 g, 7,81 mmols) em clorofórmio (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 3,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente e solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o cloreto de ácido bruto e 2-(4-aminofenil)-6- metoxibenzotiazol (0,36 g, 1,43 mmol) em piridina seca (15 mL) para gerar o composto do título (0,26 g, 48%) como agulhas incolores depois de recristalização a partir de EtOAc.
[001087] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 2,1, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H), 10,55 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO- d6) δ 55,22, 103,89, 114,73 (d, JCF = 21,5 Hz), 115,16, 120,01, 122,68, 126,93, 128,10, 130,03 (d, JCF = 8,8 Hz), 130,67 (d, JCF = 2,9 Hz), 135,53, 141,16, 147,86, 156,99, 163,97 (d, JCF = 251 Hz), 164,06, 164,38. 6-Flúor-N-(4-[6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]piridina-3- carboxamida Livro N°: SKT04-137
Figure img0177
[001088] Uma mistura de ácido 6-fluornicotínico (0,125 g, 0,647 mmol) e cloreto de tionila (3 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o cloreto de ácido bruto e 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,166 g, 0,647 mmol) em THF seco (5 mL) contendo di-isopropiletilamina (0,10 g, 0,776 mmol para gerar o composto do título (0,195 g, 79%) como cristais incolores depois de elaboração e recristalização a partir de dioxano.
[001089] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,80, (s, 3H), 7,07 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H), 8,47 (dt, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,40, 105,52, 110,22 (d, JCF = 37 Hz), 116,51, 121,14, 123,85, 128,20, 129,20, 129,77 (d, JCF = 3,8 Hz), 136,51, 141,79, 142,72 (d, JCF = 9,2 Hz), 148,58 (d, JCF = 16,8 Hz), 148,69, 158,04, 163,79, 164,90, 165,04 (d, JCF = 241 Hz). 6-Cloro-N-(4-[6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]piridina-3- carboxamida Livro N°: SKT04-111
Figure img0178
[001090] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,75 g, 2,93 mmols) e cloreto de 6-cloronicotinoíla (0,515 g, 2,93 mmols) em THF seco (20 mL) contendo di-isopropiletilamina (0,45 g, 3,52 mmols) para gerar o composto do título (0,784 g, 68%) como cristais incolores pequenos depois de elaboração e recristalização a partir de dioxano.
[001091] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,73 (s, 3H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 8,77, (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,22, 103,86, 115,21, 120,16, 122,76, 123,53, 127,00, 128,55, 129,14, 135,58, 138,39, 140,63, 147,86, 148,97, 153,08, 157,05, 162,68, 163,95. 6-Bromo-N-(4-[6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]piridina-3- carboxamida Livro N°: SKT05-63
Figure img0179
[001092] A uma solução de ácido 6-bromonicotínico (0,16 g, 0,78 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado em uma atmosfera de argônio 1,1'-carbonildi-imidazol (0,13 g, 0,78 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. À mistura reacional foi adicionado 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,2 g, 0,78 mmol) durante 2 minutos, a agitação continuou à temperatura ambiente por 1 hora, e em seguida a mistura foi aquecida ao refluxo por 18 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com Et2O (30 mL) e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com Et2O (50 mL) e secado em alto vácuo para gerar o composto do título (0,101 g, 29%) como um sólido laranja.
[001093] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,78 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,17, 103,91, 115,18, 120,07, 122,69, 126,95, 127,32, 128,44, 129,42, 135,50, 138,02, 140,60, 144,14, 147,79, 149,31, 156,98, 162,71, 163,81.
[001094] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Boschelli et al. para o acoplamento de ácido 6- bromonicotínico com N-metilpiperazina usando CDI. 4-Flúor-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT03-99
Figure img0180
[001095] Uma mistura de ácido 4-flúor-3-nitrobenzoico (0,36 g, 1,95 mmol) e cloreto de tionila (0,93 g, 7,81 mmols) em clorofórmio (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente e solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de ácido bruto, 2-(4-aminofenil)-6- metoxibenzotiazol (0,50 g, 1,95 mmol) e base de Hunig (0,28 g, 2,15 mmols) em THF seco (20 mL) para gerar o composto do título (0,49 g, 59%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração.
[001096] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,80 (s, 3H), 7,06 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 11,3, 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,36 (m, 1H), 8,72 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H) ; 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,38, 105,52, 116,48, 119,54 (d, JCF = 21 Hz), 121,30, 123,84, 126,53, 128,16, 129,33, 132,02 (d, JCF = 3,8 Hz), 136,42, 136,53, 137,31 (d, JCF = 8 Hz), 141,69, 148,72, 157,13 (d, JCF = 267 Hz), 158,06, 163,27, 164,87. N-[4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3-metoxifenil]-4-flúor-3-nitrobenzamida Livro N°: SKT04-127
Figure img0181
[001097] Uma mistura de ácido 4-flúor-3-nitrobenzoico (0,062 g, 0,336 mmol) e cloreto de tionila (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de ácido bruto, 2-(4-amino-2-metoxifenil)benzotiazol (0,086 g, 0,336 mmol) e base de Hunig (0,052 g, 0,403 mmol) em THF seco (5 mL) para gerar o composto do título (0,105 g, 74%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração.
[001098] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,02 (s, 3H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 9,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36-8,39 (m, 1H), 8,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 10,77 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 61,14, 108,85, 117,97, 122,11, 124,08 (d, JCF = 19,4 Hz), 126,89 (d, JCF = 10,9 Hz), 127,32 (d, JCF = 8,5 Hz), 129,80, 131,03, 131,35, 134,28, 136,44 (d, JCF = 3,9 Hz), 140,29, 141,05, 141,82 (d, JCF = 7,8 Hz), 147,69, 156,79, 161,72 (d, JCF = 267 Hz), 162,43, 167,07, 167,86. N-[4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3-[2-{2-(2-metoxietóxi)etóxi}etóxi]fenil]- 4-flúor-3-nitrobenzamida Livro N°: SKT04-143
Figure img0182
[001099] Uma mistura de ácido 4-flúor-3-nitrobenzoico (0,048 g, 0,257 mmol) e cloreto de tionila (2 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida acima usando o cloreto de ácido bruto, 4-(1,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-{2-(2-metoxietóxi)etóxi}etóxi]anilina (0,10 g, 0,257 mmol) e base de Hunig (0,040 g, 0,308 mmol) em THF seco (5 mL) para gerar o composto do título (0,140 g, 98%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida(EtOAc).
[001100] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,22 (s, 3H), 3,41-3,43 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,62-3,64 (m, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,04-4,06 (m, 2H), 4,42-4,44 (m, 2H), 7,45 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz 1H), 7,82 (dd, J = 10,9, 9,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,44-8,48 (m, 1H), 8,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), ; 13C RMN (100,5 MHz, DMSO- d6) δ 58,44, 68,87, 69,15, 70,07, 70,35, 70,48, 71,69, 104,85, 113,38, 117,62, 119,39 (d, JCF = 21 Hz), 122,05, 122,59, 125,07, 126,28, 126,58, 129,63, 131,72 (d, JCF = 3,9 Hz), 135,76, 136,26 (d, JCF = 10 Hz), 137,10 (d, JCF = 7,7 Hz), 142,82, 152,02, 156,93, 156,98 (d, JCF = 267 Hz), 162,49, 163,14. 4-Cloro-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT03-93
Figure img0183
[001101] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,50 g, 1,95 mmol), cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoíla (0,43 g, 1,95 mmol) e base de Hunig (0,28 g, 2,15 mmols) em THF seco (20 mL) para gerar o composto do título (0,83 g, 97%) como um sólido amarelo depois de elaboração.
[001102] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz,1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,00, dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 2H), 8,25 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,81 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,14, 103,92, 115,21, 120,13, 122,57, 124,50, 126,90, 128,28, 131,34, 132,44, 133,98, 135,38, 140,57, 146,87, 147,47, 156,96, 161,95, 163,84 (1 faltando). 4-Bromo-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT04-33
Figure img0184
[001103] Uma mistura de ácido 4-bromo-3-nitrobenzoico (0,24 g, 0,976 mmol) e cloreto de tionila (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente e solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de ácido bruto, 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,25 g, 0,976 mmol) e base de Hunig (0,151 g, 1,17 mmol) em THF seco (10 mL) para gerar o composto do título (0,368 g, 78%) cristais amarelos pequenos depois de elaboração e recristalização a partir de DMF.
[001104] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,13 (dd, J =8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,80 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,39, 103,89, 115,32, 117,01, 120,44, 122,91, 124,53, 127,18, 128,92, 132,46, 134,71, 134,85, 135,77, 140,58, 148,03, 149,15, 157,24, 162,35, 164,24.4-Iodo-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT04-29
Figure img0185
[001105] Uma mistura de ácido 4-iodo-3-nitrobenzoico (0,286 g, 0,976 mmol) e cloreto de tionila (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente e solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o cloreto de ácido bruto, 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,25 g, 0,976 mmol) e base de Hunig (0,151 g, 1,17 mmol) em THF seco (10 mL) para gerar o composto do título (0,403 g, 78%) como um sólido amarelo depois de elaboração.
[001106] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94-7,99 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,78 (s,1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,29, 91,17, 103,88, 115,26, 120,33, 122,82, 123,86, 127,06, 128,73, 132,15, 135,35, 135,67, 140,58, 141,37, 147,94, 152,64, 157,13, 162,50, 164,06. 4-Dimetilamino-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT03-141
Figure img0186
[001107] Uma mistura de 4-flúor-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2- il)-fenil]-benzamida (0,10 g, 0,237 mmol), cloridrato de dimetilamina (0,039 g, 0,474 mmol) e carbonato de potássio (0,085 g, 0,616 mmol) in DMSO (4 mL) e água (1 mL) foi agitada e aquecida ao refluxo por 3 dias. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e água (10 mL) foi adicionada e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. Purificação por cromatografia rápida(2:1) EtOAc/Hexano deu o composto do título (0,029 g, 27%) como um sólido laranja.
[001108] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,94 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), ,7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,10 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 41,68, 55,31, 103,86, 115,19, 116,56, 120,12, 121,93, 122,77, 126,50, 127,03, 128,13, 132,44, 135,66, 136,31, 141,29, 147,15, 148,00, 157,09, 163,47, 164,34.
[001109] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Ermert et al. para a introdução do grupo dimetilamino por substituição nucleofíclica em DMSO. 3,4-Dinitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT03-137
Figure img0187
[001110] Uma mistura de ácido 3,4-dinitrobenzoico (0,21 g, 0,976 mmol) e cloreto de tionila (1 mL) em clorofórmio (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o cloreto de ácido bruto, 2-(4-aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,25 g, 0,976 mmol) em THF seco (20 mL) contendo di-isopropiletilamina (0,14 g, 1,07 mmol para gerar o composto do título (0,334 g, 76%) como um sólido laranja depois de elaboração e cromatografia rápida(EtOAc seguido por (1:1) EtOAc/MeOH).
[001111] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 11,08 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,18, 103,88, 115,21, 120,32, 122,74, 124,45, 125,21, 126,96, 128,83, 133,42, 135,55, 139,06, 140,25, 141,50, 143,19, 147,79, 157,02, 161,18, 163,75. 4-(2-Fluoretóxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT03-75
Figure img0188
[001112] Uma mistura de ácido 4-(2-fluoretóxi)benzoico (0,20 g, 1,11 mmol) e cloreto de tionila (0,53 g, 4,44 mmols) em clorofórmio (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente e solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o cloreto de ácido bruto, e 2-(4-aminofenil)-6- metoxibenzotiazol (0,28 g, 1,11 mmol) em piridina seca (10 mL) para gerar o composto do título (0,34 g, 72%) como um sólido amarelo- pálido depois de elaboração.
[001113] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,80 (s, 3H), 4,29 (dist d de t, JHF = 30 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 4,73 (dist d de t, JHF = 48 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91-7,98 (m, 6H), 10,33 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,40, 67,97 (d, JCF = 19 Hz), 82,70 (d, JCF = 167 Hz), 105,56, 114,86, 116,44, 121,04, 123,79, 127,63, 128,09, 128,64, 130,47, 136,47, 142,48, 148,73, 158,01, 161,65, 165,08, 165,75; LRMS (ESI-) 421 (M+- H, 100%). 4-(2-Hidroxietóxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT03-33
Figure img0189
[001114] Uma mistura de 4-hidróxi-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)- fenil]-benzamida (0,20 g, 0,53 mmol), cloroetanol (0,064 g, 0,80 mmol) e carbonato de potássio (0,26 g, 1,86 mmol) foi aquecida a 100°C em DMF seca (10 mL) por 18 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, água (30 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com EtOAc (7 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (80 mL) e secados (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o composto do título (0,17 g, 76%) como um sólido incolor.
[001115] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,70 (q, J = 4,8 Hz, 2H),3,80 (s, 3H), 4,03 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,87 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93-7,98 (m, 6H), 10,33 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,40, 60,11, 70,48, 105,56, 114,78, 116,42, 121,00, 123,78, 127,18, 128,06, 128,59, 130,43, 136,47, 142,56,148,75, 158,00, 162,25, 165,09, 165,79.
[001116] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Zhang et al. para a reação de compostos fenólicos com cloroalcoóis. 4-Dimetilamino-N-[4-(6-(2-hidroxietóxi)-benzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT03-19
Figure img0190
[001117] Uma mistura de (4-dimetilamino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol- 2-il)-fenil]-benzamida (0,20 g, 0,51 mmol), cloroetanol ( 0,05 g, 0,62 mmol) e carbonato de potássio (0,23 g, 1,63 mmol) foi aquecida a 100 °C em DMF seca (10 mL) por 18 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, água (30 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com EtOAc (7 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (80 mL) e secados (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o composto do título (0,117 g, 53%) como um sólido amarelo-pálido.
[001118] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,96 (s, 6H), 3,71 (m, 2H),4,03 (m, 2H), 4,86 (br s, 1H), 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,93 (m, 4H), 10,08 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 39,50, 59,55, 69,79, 104,70, 110,21, 115,58, 119,77, 120,55, 122,60, 126,89, 127,40, 128,98, 135,44, 141,85, 147,88, 152,04, 156,39, 164,32, 165,39.
[001119] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Zhang et al. para a reação de compostos fenólicos com cloroalcoóis. 4-Flúor-3-trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT05-37
Figure img0191
[001120] Uma mistura de ácido 4-flúor-3-trifluormetilbenzoico (0,32 g, 1,56 mmol) e cloreto de tionila (5 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o cloreto de ácido bruto e 2-(4- aminofenil)-6-metoxibenzotiazol (0,40 g, 1,56 mmol) em piridina seca (12 mL) para gerar o composto do título (0,502 g, 72%) como um sólido incolor depois de recristalização a partir de AcOH.
[001121] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,30-8,43 (m, 1H), 10,71 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,22, 105,42, 116,21, 117,13 (d of q, JCF = 32,7, 13,3 Hz), 117,99 (d, JCF = 21,0 Hz), 121,14, 122,84 (q, JCF = 272,5 Hz), 123,63, 127,54 (d of q, JCF = 4,6, 1,5 Hz), 127,92, 129,14, 131,97 (d, JCF = 3,8 Hz), 135,58 (d, JCF = 10,1 Hz), 136,37, 141,60, 148,61, 157,92, 161,19 (d of q, JCF = 258,5, 1,6 Hz), 163,74, 164,71. Hidróxi-Amidas não fluoradas 2-Amino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-101
Figure img0192
[001122] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 2-amino-N-[4-(6-metóxi benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (50 mg, 0,13 mmol) em DCM seco (3 mL) e BBr3 (solução a 1,0 M em DCM, 0,67 mL, 0,67 mmol)para gerar o composto do título (31 mg, 64%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(6:1 Et2O/Hexano).
[001123] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,42 (br s, 2H), 6,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 9,89 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,25, 115,16, 115,31, 116,46, 116,91, 120,96, 123,65, 127,69, 128,50, 129,29, 132,85, 136,26, 142,13, 147,69, 150,38, 156,04, 163,75, 168,48. 3-Amino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-77
Figure img0193
[001124] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 3-amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (50 mg, 0,13 mmol) em DCM seco (3 mL) e BBr3 (solução 1,0 M em DCM, 0,67 mL, 0,67 mmol) para gerar o composto do título (29 mg, 60%) como um sólido marrom-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc seguido por EtOAc).
[001125] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 5,37 (s, 2H), 6,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,07-7,20 (m, 3H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93-8,00 (m, 4H), 9,92 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, DMSO-d6) δ 106,80, 112,92, 114,87, 116,04, 117,19, 135,65, 123,21, 147,20, 155,60, 128,88, 163,35, 166,72, 141,71, 147,20, 148,85, 155,60, 163,35, 166,72 4-Amino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-57
Figure img0194
[001126] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 4-amino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (50 mg, 0,13 mmol) em DCM seco (3 mL) e BBr3 (solução 1,0 M em DCM, 0,67 mL, 0,67 mmol) para gerar o composto do título (27 mg, 56%) como um sólido castanho depois de elaboração e cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc seguido por EtOAc).
[001127] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 5,84 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (br s, 4H), 9,90 (vbr s, 1H), 10,05 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO- d6) δ 106,17, 112,65, 115,54, 119,82, 121,00, 122,60, 126,79, 127,48, 129,15, 135,38, 141,64, 146,88, 151,51, 155,11, 163,30, 165,56. 2-Dimetilamino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-111
Figure img0195
[001128] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 2-dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (40 mg, 0,09 mmol) em DCM seco (3 mL) e BBr3 (solução 1,0 M em DCM, 0,5 mL, 0,5 mmol) para gerar o composto do título (23 mg, 59%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(4:1 DCM/EtOAc seguido por EtOAc)
[001129] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,82 (s, 6H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 -7,85 (m, 3H), 7,85-7,95 (m, 2H), 9,69 (s, 1H), 11,81 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 44,88, 107,08, 116,46, 119,91, 120,32, 123,21, 123,58, 127,73, 127,98, 129,00, 130,88, 132,48, 136,35, 141,74, 147,85, 152,12, 156,14, 163,74, 165,87. 4-Dimetilamino-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT02-177
Figure img0196
[001130] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 4-dimetilamino-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,50 g, 1,24 mmol) em DCM seco (50 mL) e BBr3 (solução 1,0 M em DCM, 6,2 mL, 6,2 mmol) para gerar o composto do título (0,45 g, 93%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida(4:1 DCM/EtOAc seguido por EtOAc).
[001131] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,00 (s, 6H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92-8,02 (m, 5H), 10,07 (s, 1H), 10,24 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 40,59, 107,23, 111,20, 116,50, 120,68, 121,07, 123,51, 127,61, 128,10, 129,87, 136,11, 142,63, 147,57, 152,98, 156,21, 163,68, 165,85 Hidróxi-Amidas fluoradas 4-Nitro-3-trifluormetil-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT03-7
Figure img0197
[001132] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 4-nitro-3-trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,10 g, 0,21 mmol) em DCM seco (10 mL) e BBr3 (solução a 1,0 M em DCM, 1,1 mL, 1,1 mmol) para gerar o composto do título (0,07 g, 71%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida(3:1 EtOAc/Hexano).
[001133] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,93 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,86 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,46, 116,74, 121,20, 121,35, 122,01 (q, J = 33 Hz), 123,92, 126,44, 128,09, 129,69, 134,65, 136,52, 139,39, 141,32, 147,82, 149,38, 156,33, 163,41, 163,66 (1 faltando). 4-Amino-3-trifluormetil-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT02-45
Figure img0198
[001134] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 4-amino-3-trifluormetil-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,30 g, 0,68 mmol) em DCM seco (10 mL) e BBr3 (solução 1,0 M em DCM, 5,42 mL, 5,42 mmol) para gerar o composto do título (0,064 g, 22%) como um sólido laranja depois de elaboração e cromatografia rápida(3:1 DCM/EtOAc).
[001135] IV 3610-2880 (br), 3378, 3259, 1650, 1611, 1525, 1502, 1486, 1456, 1439, 1406, 1318, 1277, 1243, 1181, 1144, 1110, 1051, 974, 907, 832 cm-1; 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 5,85 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98-8,08 (m, 5H), 8,16 (s, 1H), 8,81 (br s, 1H), 9,71 (s, 1H). 4-(2,2,2-Trifluoretóxi)-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT02-149
Figure img0199
[001136] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 4-(2,2,2-trifluoretóxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,20 g, 0,437 mmol) em DCM seco (15 mL) e BBr3 (solução 1,0 M em DCM, 2,18 mL, 2,18 mmols) para gerar o composto do título (0,174 g, 89%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(3:1 EtOAc/Hexano).
[001137] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 4,90 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95-8,04 (m, 6H), 9,86 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 64,81 (q, JCF = 35 Hz), 106,24, 113,94, 115,63, 120,10, 122,74, 123,07 (q, JCF = 278 Hz), 126,95, 128,30, 128,36, 129,62, 135,63, 141,19, 147,12, 155,28, 159,27, 163,28, 164,90. 4-(3,3,3-Trifluorpropóxi)-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT03-41
Figure img0200
[001138] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 4-(3,3,3-trifluorpropóxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida (0,30 g, 0,63 mmol) em DCM seco (30 mL) e BBr3 (solução 1,0 M em DCM, 3,2 mL, 3,2 mmols) para gerar o composto do título (0,103 g, 35%) como um sólido laranja-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(20:1 DCM/MeOH).
[001139] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,74-2,83 (m, 2H), 4,26 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91-7,97 (m, 6H), 9,81 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 33,22 (q, JCF = 28 Hz), 60,67 (q, JCF = 3,9 Hz), 106,27, 113,61, 115,63, 120,10, 122,76, 125,73 (q, JCF = 276 Hz), 126,96, 127,31, 128,27, 129,54, 135,64, 141,26, 147,16, 155,28, 160,36, 163,34, 165,14. 4-(4,4,4-Trifluorbutóxi)-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida Livro N°: SKT02-171
Figure img0201
[001140] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 4-(4,4,4-trifluorbutóxi)-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,10 g, 0,206 mmol) em DCM seco (10 mL) e BBr3 (solução 1,0 M em DCM, 1,0 mL, 1,0 mmol) para gerar o composto do título (17 mg g, 17%) como um sólido amarelo depois de elaboração, cromatografia rápida(3:1 EtOAc/Hexano) e recristalização a partir de EtOAc.
[001141] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,94-2,01 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 4,13 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91-8,05 (m., 6H), 9,84 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 22,01 (q, JCF = 3,1 Hz), 29,95 (q, JCF = 28,0 Hz), 66,60, 107,24, 114,69, 116,53, 120,94, 123,64, 127,34, 127,73, 128,04 (q, JCF = 276 Hz), 128,68, 130,20, 136,27, 142,06, 147,70, 156,03, 161,63, 163,79, 165,63. 2-Hidróxi-N-[3-hidróxi-4-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-5- (trifluormetóxi)benzamida Livro N°: SKT05-39
Figure img0202
[001142] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 2-metóxi-N-[3-metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-5- (trifluormetóxi)benzamida (0,30 g, 0,595 mmol) em DCM seco (12 mL) e BBr3 (1,0M em DCM, 1,9 mL, 1,9 mmol) a -78°C em uma atmosfera de argônio. Mais BBr3 (1,0 M em DCM, 1,9 mL, 1,9 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias para gerar o composto do título (88 mg, 32%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(4:2:0,3 Hexano/EtOAc/MeOH).
[001143] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,98 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 11,2-12,2 (br s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 106,96, 108,30, 112,56, 114,88, 116,55, 119,08, 120,39, 120,70 (q, JCF = 255 Hz), 122,50, 122,91, 126,76, 129,05, 135,54, 140,87, 141,67, 145,45, 155,96, 156,69, 157,00, 162,73, 164,92. 4-Flúor-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT02-163
Figure img0203
[001144] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 4-flúor-N-[4-(6-metoxibenzo tiazol-2-il)-fenil]-benzamida (100 mg, 0,26 mmol) em DCM seco (10 mL) e BBr3 (solução a 1,0 M em DCM, 1,3 mL, 1,3 mmol) para gerar o composto do título (96 mg, 99%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc.
[001145] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,93 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 106,30, 114,86 (d, JCF = 22,5 Hz), 115,69, 120,23, 122,80, 127,04, 128,56, 130,12 (d, JCF = 8,8 Hz), 130,84 (d, JCF = 1,9 Hz), 135,71, 141,03, 147,18, 155,33, 163,34, 164,21 (d, JCF = 252 Hz), 164,74.
[001146] O composto do título está apresentado no documento WO 2006/014382. 2-Trifluormetil-N-[4-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4- (hidróxi)benzamida Livro N°: SKT05-17
Figure img0204
[001147] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 2-trifluormetil-N-[4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4-(metóxi)benzamida (0,30 g, 0,655 mmol) em DCM seco (15 mL) e BBr3 (1,0M em DCM, 1,4 mL, 1,4 mmol) a -78 °C em uma atmosfera de argônio. A agitação continuou a -78 °C por 1 hora, e em seguida a temperatura da mistura reacional foi deixada aumentar até a temperatura ambiente por uma noite. Mais um volume de BBr3 (1,0 M em DCM, 1,4 mL, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas para gerar o composto do título (0,175 g, 62%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(15:1 DCM/MeOH).
[001148] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,60-10,64 (vbr s, 2H), 10,70 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 106,16, 112,96 (q, JCF = 3,9 Hz), 115,55, 117,77, 119,43, 122,71, 123,04 (q, JCF = 274 Hz), 126,37, 126,93, 128,04 (q, JCF = 32 Hz), 128,31, 129,99, 135,52, 140,98, 147,01, 155,25, 158,48, 162,94, 165,78.
[001149] íntese de 2-hidróxi-N-[4-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-5-(trifluormetóxi)benzamida Livro N°: SKT05-13
Figure img0205
[001150] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando (2-metóxi-N-[4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-5-(trifluormetóxi)benzamida (0,30 g, 0,633 mmol) em DCM seco (15 mL) e BBr3 (1,0 M em DCM, 1,4 mL, 1,4 mmol) a -78 °C em uma atmosfera de argônio. Mais um volume de BBr3 (1,0 M em DCM, 1,4 mL, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas para gerar o composto do título (0,255 g, 90%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(10:1 DCM/MeOH).
[001151] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,93 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,83 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 11,35-12,08 (vbr s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,44, 116,73, 119,21, 120,65, 120,85 (q, JCF = 256 Hz,), 121,39, 122,79, 123,94, 127,10, 128,10, 129,50, 136,50, 140,92, 140,99, 147,82, 156,31, 156,87, 163,69, 165,09. 4-Hidróxi-N-[4-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(trifluormetil)fenil] benzamida Livro N°: SKT04-179
Figure img0206
[001152] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando N-[3-trifluormetil-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]-4-(metóxi)benzamida (90 mg, 0,196 mmol) em DCM seco (5 mL) e BBr3 (solução 1,0 M em DCM, 0,413 mL, 0,413 mmol) a -78 °C para gerar o composto do título (68 mg, 81%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc).
[001153] 1H RMN (250 MHz, CD3OD) δ 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 106,20, 115,32, 116,22, 118,31 (q, JCF = 2,9 Hz), 122,54, 123,54 (q, JCF = 274 Hz), 123,83, 125,41, 126,98, 128,87 (q, JCF = 31 Hz), 129,87, 132,86, 137,44, 141,06, 147,06, 155,69, 161,01, 161,17, 166,43. 4-Flúor-3-nitro-N-[4-(6-hidroxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT03-129
Figure img0207
[001154] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 4-flúor-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,10 g, 0,24 mmol) em DCM seco (10 mL) e BBr3 (solução 1,0 M em DCM, 1,2 mL, 1,2 mmol) para gerar o composto do título (0,062 g, 63%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(2:1 Hexano/EtOAc, then 2:1:0,1 EtOAc/Hexano/MeOH e finalmente eluindo com 4:1 EtOAc/MeOH).
[001155] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,40-8,45 (m, 1H), 8,79 (dd, JHH = 1,2, JHF = 7,0 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H), 10,83 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 106,24, 115,68, 118,18 (d, JCF = 21,5 Hz), 120,46, 122,77, 125,68, 126,90, 128,92, 131,16 (d, JCF = 3,9 Hz), 135,52 (d, JCF = 11,7 Hz), 135,61, 136,36 (d, JCF = 7,8 Hz), 140,43, 147,09, 155,33, 156,41 (JCF = 269 Hz), 162,18, 162,97. Metil-Amidas não fluoradas N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SK696-32
Figure img0208
[001156] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metilbenzotiazol (1,0 g, 4,16 mmols) e cloreto de benzoíla (0,58 g, 4,16 mmols) em THF seco (10 mL) contendo trietilamina (0,46 g, 4,58 mmols) para gerar o composto do título (1,23 g, 86%) como um sólido incolor depois de elaboração.
[001157] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 7,34 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,89-7,91 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 4H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,55 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21,47, 120,95, 122,19, 122,65, 128,12, 128,21, 128,45, 128,64, 128,87, 132,21, 135,00, 135,19, 135,48, 142,38, 152,32, 166,29, 166,32. 2-Nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SK2033-51
Figure img0209
[001158] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metilbenzotiazol (0,59 g, 2,45 mmols) e cloreto de 2-nitrobenzoíla (0,50 g, 2,69 mmols) em piridina seca (10 mL) para gerar o composto do título (0,94 g, 98%) como cristais de cor parda depois de recristalização a partir de 1,2-dicloroetano.
[001159] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75-7,93 (m, 7H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 21,15, 119,73, 121,11, 121,949, 123,83, 127,55, 128,98, 130,29, 132,76, 133,47, 134,48, 134,80, 141,08, 146,17, 151,68, 164,38, 165,80. 3-Nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SK2033-46
Figure img0210
[001160] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 2-(4-aminofenil)-6-metilbenzotiazol (0,5 g, 2,08 mmols) e cloreto de 3-nitrobenzoíla (0,77 g, 4,06 mmols) em piridina seca (10 mL) para gerar o composto do título (0,75 g, 93%) depois de elaboração e cromatografia rápida(2:1 Hexano/EtOAc, e em seguida 1:1 Hexano/EtOAc, e em seguida EtOAc).
[001161] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,41-8,43 (m, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,82 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 21,1, 120,46, 121,09, 121,95, 122,46, 125,77, 127,38, 127,57, 128,73, 129,32, 134,49, 134,79, 136,00, 141,02, 147,60, 151,68, 163,31, 165,78. 4-Nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SK2033-67
Figure img0211
[001162] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 1,2-dicloroetano 2-(4-aminofenil)-6-metilbenzotiazol (2,5 g, 10,4 mmols) e cloreto de 4-nitrobenzoíla (2,12 g, 11,4 mmols) em piridina seca (30 mL) para gerar o composto do título (4,0 g, 99%) agulhas pequenas de cor castanha depois de recristalização a partir de DMF/água.
[001163] 1H RMN (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 1,79 (s, 3H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,96 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 20,98, 120,27, 121,05, 121,86, 122,91, 127,27, 127,48, 128,59, 128,89, 134,35, 134,65, 140,04, 140,94, 148,92, 151,60, 163,65, 165,53.
[001164] A título de referência, vide Weisswange et al. 2-Amino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SK2033-55
Figure img0212
[001165] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,5 g, 1,28 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (1,45 g, 6,42 mmols) em EtOH (50 mL) para gerar o composto do título (0,063 g, 14%) como agulhas castanhas depois de recristalização a partir de EtOH.
[001166] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 6,40 (s, 2H), 6,57-6,63 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,30 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 21,40, 116,00, 116,22, 116,99, 120,46, 121,25, 122,17, 127,71(C x 2), 128,55, 128,70, 132,40, 134,82, 134,94, 141,64, 148,98, 152,05, 166,49, 168,25. 3-Amino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SK2033-72
Figure img0213
[001167] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 3-nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,30 g, 0,77 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (1,39 g, 6,16 mmols) em EtOH (25 mL) para gerar o composto do título (0,131 g, 47%) como um sólido amarelo-pálido depois de cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc).
[001168] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,37 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 20,96, 113,13, 115,38, 117,03, 119,85, 121,02, 121,76, 127,17, 127,41, 127,79, 128,42, 134,29, 134,51, 135,49, 141,78, 147,83, 151,62, 165,76, 166,53. 4-Amino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: LS-T107
Figure img0214
[001169] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 4-nitro-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,39 g, 1,0 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (1,13 g, 5,0 mmols) em EtOH (20 mL) para gerar o composto do título (0,30 g, 83%) como um sólido amarelo-pálido.
[001170] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80-7,92 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,07 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 20,98, 112,73, 119,73, 121,02, 121,48, 121,73, 127,17, 127,38, 129,23, 134,29, 134,45, 142,18, 151,33, 151,65, 165,58, 165,87 (1 faltando). 2-Dimetilamino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SKT01-5
Figure img0215
[001171] Preparado da maneira descrita na seção Aminação usando cianoboroidreto de sódio (0,35 g, 5,55 mmols), 2-amino-N-[4-(6- metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,40 g, 1,11 mmol) e paraformaldeído (0,34 g, 11,13 mmols) em AcOH (10 mL) para gerar o composto do título (0,312 g, 73%) como cristais amarelo pálido depois de recristalização a partir de EtOH.
[001172] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,48-7,55 (m,1H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,28 (dd, J = 7,6, 1,5, Hz 1H), 12,58 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,60, 45,60, 120,01, 120,57, 121,39, 122,43, 125,35, 127,40, 127,93, 128,41, 129,01, 131,76, 132,76, 135,04, 135,19, 141,34, 152,18, 164,31, 166,74 (1 faltando).
[001173] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Ono et al. para a desmetilação de compostos de anilina.3-Dimetilamino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida
Figure img0216
[001174] Preparado da maneira descrita na seção Aminação usando cianoboroidreto de sódio (0,44 g, 6,95 mmols), 3-amino-N-[4-(6- metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,50 g, 1,39 mmol) e paraformaldeído (0,42 g, 13,9 mmols) em AcOH (8 mL) para gerar o composto do título (0,15 g, 28%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida (2:1 Hexano/EtOAc).
[001175] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,48 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,1Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,60, 40,54, 111,38, 113,91, 115,82, 120,02, 121,41, 122,52, 127,94, 128,33, 129,45, 129,60, 135,13, 135,26, 135,55, 140,50, 150,75, 152,29, 166,45, 166,63.
[001176] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Ono et al. para a desmetilação de compostos de anilina. 4-Dimetilamino-N-[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida Livro N°: SK2033-71
Figure img0217
[001177] Preparado da maneira descrita na seção Aminação usando cianoboroidreto de sódio (0,44 g, 6,95 mmols), 4-amino-N-[4-(6- metilbenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (0,50 g, 1,39 mmol) e paraformaldeído (0,42 g, 13,9 mmols) em AcOH (8 mL) para gerar o composto do título (0,04 g, 7%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(3:1 Hexano/EtOAc).
[001178] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84-7,92 (m, 4H), 7,98 (dist d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (dist d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,17 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 39,42, 110,04, 110,15, 119,64, 120,49, 120,99, 121,61, 127,03, 127,17, 127,31, 128,92, 129,06, 134,11, 134,31, 142,10, 151,50, 151,96, 165,22, 165,64.
[001179] As condições reacionais empregadas foram baseadas nos métodos descritos por Ono et al. para a desmetilação de compostos de anilina. 3-Hidróxi-N-[4-(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]benzamida Livro N°: SK696-54
Figure img0218
[001180] A uma solução agitada de ácido 3-hidroxibenzoico (0,69 g, 5,0 mmol) em 1:1 THF/DCM (20 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,65 g, 5,5 mmols) e uma gota de DMF. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e a mistura foi transferida por meio de uma cânula para uma solução agitada de di-hidrotiotoluidina (1,20 g, 5,0 mmols) em THF (20 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 horas e em seguida a temperatura foi deixada aumentar até a temperatura ambiente por uma noite. O precipitado amarelo foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com THF e água (600 mL). O sólido foi secados a 80 °C no forno por 5 horas para gerar o composto do título (0,59 g, 33%) como um sólido amarelo-pálido.
[001181] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 9,69 (br s, 1H), 10,38 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21,47, 115,14, 118,77, 119,23, 120,90, 122,16, 122,64, 128,09, 128,43, 128,57, 129,89, 134,99, 135,46, 136,61, 142,42, 152,33, 157,89, 166,33 (1 faltando). 3-(Metilamino)-N-[4-(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]benzamida Livro N°: SK2033-94
Figure img0219
[001182] A uma mistura agitada de 3-amino-N-[4-(6-metilbenzotiazol- 2-il)-fenil]-benzamida (0,50 g, 1,39 mmol) e paraformaldeído (0,059 g, 1,95 mmol) em MeOH (15 mL) at 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de metóxido de sódio em MeOH (0,5 M, 3,9 mL, 1,95 mmol). A mistura reacional foi então aquecida ao refluxo por 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, boroidreto de sódio (0,081 g, 2,09 mmols) foi adicionado e o aquecimento continuou ao refluxo por 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e uma solução de NaOH 1 M (10 mL) foi adicionada, seguido por extração com DCM (3 x 70 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido quase incolor. Este foi purificado por cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (0,096 g, 18%) como um sólido incolor.
[001183] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 2,75 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 5,82 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 10,31 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 21,47, 30,20, 111,07, 115,16, 115,47, 120,87, 122,19, 122,63, 128,09, 128,44, 129,27, 134,98, 135,46, 136,08, 142,56, 150,45, 152,33, 166,36, 167,100. Intermediários de Imidazo[2,1 -b][1,3]tiazol 2-Metil-6-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol
Figure img0220
[001184] Uma mistura de 2-amino-5-metiltiazol (0,24 g, 2,11 mmols) e 2-bromo-4'-nitroacetofenona (0,5 g, 2,05 mmols) em EtOH (20 mL) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar e bicarbonato de sódio (200 mg, 2,38 mmols) foi adicionado e o aquecimento continuou por 1 hora. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM (75 mL) e lavado com água (30 mL), salmoura (30 mL) e secado (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (50:1 DCM/MeOH) para gerar o composto do título (0,143 g, 26%) como um sólido amarelo.
[001185] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,45 (s, 3H), 6,49 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz), 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 13,20, 108,67, 111,25, 124,54, 125,67, 128,65, 141,43, 144,53, 146,37, 150,06. 4-(2-Metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)aniline
Figure img0221
[001186] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-metil-6-(4-nitrofenil) imidazo[2,1-b][1,3]tiazol (0,10 g, 0,386 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,69 g, 3,09 mmols) em EtOH (15 mL) para gerar um sólido laranja-pálido (66 mg, 75%) depois de elaboração e cromatografia rápida(1:1 DCM/EtOAc).
[001187] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,39 (s, 3H), 3,44 (br s, 2H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 14,09, 106,20, 115,15, 115,30, 125,04, 125,80, 126,25, 145,69, 146,98, 149,29. 3-Metil-6-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol
Figure img0222
[001188] Uma mistura de 2-amino-4-metiltiazol (0,24 g, 2,11 mmols) e 2-bromo-4'-nitroaceto fenona (0,5 g, 2,05 mmols) em EtOH (20 mL) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar e bicarbonato de sódio (200 mg, 2,38 mmols) foi adicionado e o aquecimento continuou por 1 hora. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido à pressão reduzida e DCM (75 mL) foi adicionado ao resíduo. O material insolúvel foi recolhido por filtração e purificado por cromatografia rápida(50:1 DCM/MeOH) para gerar o composto do título (0,266 g, 50%) como um sólido amarelo.
[001189] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,40 (s, 3H), 7,72 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz), 2H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 14,07, 112,53, 117,16, 124,54, 125,60, 127,20, 141,38, 143,56, 146,29, 149,82 4-(3-Metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)aniline
Figure img0223
[001190] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 3-metil-6-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol (0,20 g, 0,772 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,87 g, 3,86 mmols) em EtOH (20 mL) para gerar o composto do título (88 mg, 50%) como um sólido laranja-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(1:1 DCM/EtOAc).
[001191] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,39 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 13,97, 107,10, 114,38, 117,08, 122,91, 124,78, 126,07, 146,98, 148,04, 148,22. Compostos de Imidazo[2,1 -b][1 ,3]tiazol 4-(Dimetilamino)-N-[4-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT05-149
Figure img0224
[001192] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)anilina (53 mg, 0,231 mmol) e cloreto de 4-dimetilaminobenzoíla (42 mg, 0,231 mmol) em piridina seca (4 mL) para gerar o composto do título (76 mg, 87%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(25:1 DCM/MeOH).
[001193] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 3,01(s, 6H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,81 (s, 4H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 13,31, 40,16, 107,21, 107,64, 111,22, 120,68, 121,53, 125,27, 128,59, 129,56, 129,65, 139,10, 146,74, 148,81, 152,82, 165,55. 4-(Dimetilamino)-N-[4-(3-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT05-143
Figure img0225
[001194] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(2-metilimidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-6-il)anilina (68 mg, 0,297 mmol) e cloreto de 4-dimetilaminobenzoil (55 mg, 0,297 mmol) em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (74 mg, 66%) como um sólido incolor, depois de elaboração e cromatografia rápida (25:1 DCM/MeOH).
[001195] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,92 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 14,06, 40,17, 109,00, 111,22, 117,15, 120,66, 121,54, 125,17, 125,63, 129,56, 129,60, 139,00, 145,72, 148,55, 152,81, 165,54. Intermediários de Imidazo[1 ,2-a]pirimidina Bromidrato de 2-(4-Nitrofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
Figure img0226
[001196] Uma mistura de 2-aminopirimidina (0,40 g, 4,22 mmols) e 2- bromo-4'-nitroacetofenona (1,03 g, 4,22 mmols) em DMF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. EtOAc (15 mL) foi adicionado à mistura viscosa amarela resultante e o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com EtOAc (50 mL). Depois de secar a vácuo, um sólido amarelo foi obtido (0,67 g, 51%).
[001197] IV 3107, 3073, 1601, 1522, 1508, 1345, 1313, 1241, 1209, 1110, 855, 799, 745 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,09 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 3,9, 1,9 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 6,6, 1,9 Hz, 1H) 4-Imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)aniline
Figure img0227
[001198] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando bromidrato de 2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (0,673 g, 2,18 mmols) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (2,46 g, 10,89 mmols) em EtOH (50 mL) para gerar o composto do título (0,337 g, 74%) como um sólido laranja-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(4:1 EtOAc/MeOH).
[001199] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 5,35 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,41-8,44 (m, 1H), 8,86-8,89 (m, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 105,57, 108,98, 114,48, 121,50, 127,49, 134,86, 147,49, 148,58, 149,67, 149,83. Compostos de Imidazo[1,2-a]pirimidina 4-(Dimetilamino)-N-(4-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilfenil)benzamida Livro N°: SKT05-95
Figure img0228
[001200] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando 4-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina (80 mg, 0,381 mmol) e cloreto de 4-dimetilaminobenzoíla (70 mg, 0,381 mmol) em piridina seca (8 mL) cromatografia rápida (15:1 DCM/MeOH) para gerar o composto do título (49 mg, 36%) como um sólido quase incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(15:1 DCM/MeOH).
[001201] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,00 (s, 6H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,87-7,98 (m, 6H), 8,31 (s, 1H), 8,49 (bs, 1H), 8,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 40,15, 107,22, 109,15, 111,28, 120,73, 121,59, 126,46, 128,59, 129,62, 135,18, 140,34, 145,99, 148,55, 150,37, 152,95, 165,68. Intermediários de Imidazo[1 ,2-a]piridina 2-(4-Nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina
Figure img0229
[001202] Uma mistura de 2-aminopiridina (0,20 g, 2,11 mmols) e 2- bromo-4'-nitroacetofenona (0,5 g, 2,05 mmols) em EtOH (25 mL) foi aquecida ao refluxo por 18 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar e bicarbonato de sódio (88 mg, 1,05 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuou por 2 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido à pressão reduzida eo resíduo foi dissolvido em DCM (40 mL), lavado com água (40 mL), e secado (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido castanho que foi purificado por cromatografia rápida(15:1 DCM/MeOH) para gerar o composto do título (0,27 g, 54%) como um sólido amarelo.
[001203] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 6,82-6,87 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,12-8,17 (m, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 112,07, 113,31, 117,46, 124,55, 126,28, 126,78, 127,67, 141,02, 142,53, 145,75, 147,02.4-(Imidazo[1,2-a]piridin-2-il)aniline
Figure img0230
[001204] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,216 g, 0,90 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (1,02 g, 4,52 mmol) em EtOH (25 mL) para gerar o composto do título (0,144 g, 76%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (9:1 EtOAc/DCM).
[001205] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (br s, 2H), 6,60 (d, J =7,9 Hz, 2H), 6,79 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,11, 112,06, 114,40, 116,52, 122,24,124,46, 126,80, 127,07, 145,06, 146,26, 149,01 6-Metil-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina
Figure img0231
[001206] Uma mistura de 2-amino-5-picolina (0,88 g, 8,19 mmols) e 2-bromo-4'-nitroacetofenona (2,0 g, 8,19 mmols) em EtOH (50 mL) foi aquecida ao refluxo por 17 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar e bicarbonato de sódio (840 mg, 9,99 mmols) foi adicionado e o aquecimento continuou por 18 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (0,84 g, 40%) como um sólido amarelo.
[001207] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,54 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO- d6) δ 17,94, 111,74, 116,85, 122,60, 124,50, 124,92, 126,61, 129,29, 141,19, 142,34, 144,84, 146,87. 4-(6-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)aniline
Figure img0232
[001208] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 6-metil-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,423 g, 1,67 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (1,89 g, 8,36 mmols) em EtOH (45 mL) para gerar o composto do título (0,216 g, 58%) como um sólido laranja-pálido, depois de elaboração e cromatografia rápida(EtOAc).
[001209] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,29 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 17,47, 105,99, 113,97, 115,21, 120,74, 122,06, 123,24, 126,23, 126,79, 143,56, 145,25, 147,55. 6-Flúor-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina
Figure img0233
[001210] A uma mistura agitada de 2-amino-5-fluorpiridina (0,80 g, 7,13 mmols) e bicarbonato de sódio (0,60 g, 7,14 mmols) foi adicionada uma lama de 2-bromo-4'-bromoacetofenona (1,74 g, 7,13 mmols) em clorofórmio (10 mL). A mistura reacional agitada foi aquecida ao refluxo por 20 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com clorofórmio (2 x 40 mL). O sólido foi então purificado por cromatografia rápida (1:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (0,596 g, 32%) como um sólido castanho.
[001211] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,21 (m, 1H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,07-8,10 (m, 3H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 113,43 (d, JCF = Hz), 114,30 (d, JCF = 42,0 Hz), 118,17 (d, JCF = 26,4 Hz), 118,23 (d, JCF = 10,2 Hz), 124,51, 126,77, 140,61, 143,66, 143,75 (d, JCF = Hz), 147,08, 153,26 (d, JCF = 233,6 Hz).4-(6-Fluorimidazo[1,2-a]piridin-2-il)aniline
Figure img0234
[001212] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 6-flúor-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,45 g, 1,75 mmol) e dicloreto de estanho (II) di-hidratado (1,97 g, 8,75 mmols) em EtOH (25 mL) para gerar o composto do título (0,325 g, 82%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(4:1 EtOAc/DCM).
[001213] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 5,26 (s, 2H), 6,61 (d J = 8,2 Hz, 2H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,51-7,60 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,68 (br s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 108,73 (d, JCF = 1,5 Hz), 113,48 (d, JCF = 41 Hz), 114,39, 115,90 (d, JCF = 25,7 Hz), 117,00 (d, JCF = 10,1 Hz), 121,90, 142,99, 147,63, 149,18, 152,80 (d, JCF = 231 Hz). 6-Iodo-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina
Figure img0235
[001214] A uma mistura agitada de 2-amino-5-iodopiridina (0,80 g, 3,64 mmols) e bicarbonato de sódio (0,34 g, 3,99 mmols) foi adicionada uma lama de 2-bromo-4'-bromoacetofenona (0,89 g, 3,64 mmols) em clorofórmio (15 mL). A mistura reacional agitada foi aquecida ao refluxo por 24 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com clorofórmio (2 x 40 mL), água (40 mL) e em seguida secado a 90°C por 24 hpras para gerar o composto do título (0,827 g, 62%) como um sólido verde-pálido.
[001215] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (s, 2H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 77,10, 111,73, 118,66, 124,53, 126,88, 132,22, 133,78, 140,43, 142,73, 144,27, 147,13.4-(6-Iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)aniline
Figure img0236
[001216] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 6-iodo-2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,45 g, 1,23 mmol) e dicloreto de estanho (II) di-hidratado (1,39 g, 6,16 mmols) em EtOH (25 mL) para gerar o composto do título (0,301 g, 73%) como um sólido amarelo, depois de elaboração e cromatografia rápida(4:1 EtOAc/DCM).
[001217] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 5,27 (s, 2H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 75,32, 107,03, 114,40, 117,79, 121,57, 127,19, 131,37, 131,93, 143,66, 146,62, 149,28. 6-Metil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina Livro N°: SK2033-32
Figure img0237
[001218] Uma mistura agitada de 2-amino-5-picolina (0,56 g, 5,22 mmols) e 2-bromoacetofenona (1,0 g, 5,02 mmols) em EtOH (50 mL) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e em seguida bicarbonato de sódio (0,76 g, 9,04 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 15 horas. O solvente foi então removido à pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (70 mL) e lavado com água (40 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido laranja. Este sólido foi purificado por cromatografia rápida(1:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (0,753 g, 70%) como um sólido laranja- pálido.
[001219] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,30 (s, 3H), 7,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 18,09, 107,91, 116,75, 121,99, 123,36, 125,92, 127,80, 127,85, 128,72, 133,95, 144,73, 145,39. 2-Fluoretil-p-toluenossulfonato
Figure img0238
[001220] A uma solução agitada de 2-fluoretanol (1,92 g, 29,97 mmols) em piridina seca (15 mL) em uma atmosfera de argônio at 0°C foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila durante 15 minutos, mantendo-se a temperatura abaixo de 5°C. A mistura reacional foi então agitada a 0°C por 4 horas, e em seguida à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e gelo (15 g) foi adicionado seguido por água (40 mL) e EtOAc (50 mL). O extrato orgânico foi lavado com água (30 mL), HCl a 1 M (até os extratos aquosos ficarem ácidos), carbonato de sódio a 10% (2 x 30 mL), salmoura (40 mL) e secado (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o composto do título (5,10 g, 78%) como um óleo incolor.
[001221] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,44 (s, 3H), 4,25 (dist d de t, JHF = 27 Hz, JHH = 4,3 Hz, 2H), 4,56 (dist d de t, JHF = 47 Hz, JHH = 4,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,68, 68,52 (d, JCF = 21,5 Hz), 80,57 (d, JCF = 174 Hz), 127,99, 129,98, 132,65, 145,21. Compostos de Imidazo[1 ,2-a]piridina 4-(Dimetilamino)-N-[4-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida Livro N°: SKT05-123
Figure img0239
[001222] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (70 mg, 0,335 mmol) e cloreto de 4-dimetilaminobenzoíla (62 mg, 0,335 mmol) em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (70 mg, 59%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(20:1 DCM/MeOH).
[001223] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,98 (s, 6H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 6,7, 0,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,49 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 40,16, 108,88, 111,23, 112,55, 116,91, 120,68, 121,49, 125,16, 126,22, 127,20, 129,10, 129,61, 139,81, 144,90, 145,23, 152,85, 165,62. 4-(Dimetilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT05-93
Figure img0240
[001224] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (70 mg, 0,314 mmol) e cloreto de 4-dimetilaminobenzoíla (58 mg, 0,314 mmol) em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (63 mg, 54%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(20:1 DCM/MeOH).
[001225] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,82-7,92 (m, 6H), 8,23 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,95 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 40,15, 108,62, 111,23, 116,26, 120,67, 121,44, 121,81, 124,60, 126,10, 128,23, 129,16, 129,60, 139,66, 144,24, 144,58, 152,85, 165,64. N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-4-carboxamida Livro N°: SKT05-107
Figure img0241
[001226] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a] piridin-2-il)anilina (70 mg, 0,314 mmol) e cloridrato de cloreto de isonicotinoíla (56 mg, 0,314 mmol) em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (92 mg, 89%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(10:1 DCM/MeOH).
[001227] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,87-7,89 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,80 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 10,60 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 17,24, 107,80, 115,41, 120,12, 120,89, 121,09, 123,58, 125,30, 127,26, 129,46, 137,62, 141,48, 143,48, 143,58, 149,62, 163,30. N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida Livro N°: SKT05-171
Figure img0242
[001228] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (70 mg, 0,314 mmol) e cloridrato de cloreto de nicotinoíla (56 mg, 0,314 mmol em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (62 mg, 60%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(EtOAc seguido por 20:1 EtOAc/MeOH).
[001229] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,258,27 (m, 2H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,48 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 18,17, 109,05, 116,59, 121,08, 122,02, 124,17, 124,83, 126,45, 128,45, 130,45, 131,27, 136,12, 138,93, 144,52, 144,63, 149,33, 152,76, 164,66. N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-2-carboxamida No. : SKT06-5
Figure img0243
[001230] A uma suspensão agitada de ácido picolínico (56 mg, 0,45 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado cloreto de tionila (2 mL) seguido por uma gota de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e o excesso de reagente e solvente foi então removido à pressão reduzida para gerar um sólido verde. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o sólido bruto e 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (70 mg, 0,314 mmol) em piridina seca (4,5 mL) para gerar o composto do título (65 mg, 44%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (20:1 DCM/MeOH).
[001231] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,05-8,11 (m, 1H), 8,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 108,81, 116,42, 120,80, 121,76, 122,77, 124,61, 126,29, 127,31, 128,16, 130,34, 138,17, 138,55, 144,38, 144,58, 148,87, 150,41, 162,84. 6-Flúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3- carboxamida Livro N°: SKT05-169
Figure img0244
[001232] Uma suspensão agitada de ácido 6-fluornicotínico (80 mg, 0,414 mmol) em cloreto de tionila (2 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. O excesso de reagente foi então removido à pressão reduzida para gerar um sólido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o sólido bruto e 4-(6- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (92 mg, 0,414 mmol) em THF seco (13 mL) e di-isopropiletilamina (106 μl, 0,608 mmol) para gerar o composto do título (86 mg, 60%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(EtOAc).
[001233] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 7,05 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,46 (dt, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,48 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 18,17, 109,06, 109,97, 110,34, 116,58, 121,11, 122,03, 124,84, 126,47, 128,47, 130,00 (d, JCF = 3,8 Hz), 130,51, 138,80, 142,58 (d, JCF = 9,1 Hz), 144,56 (d, JCF = 7,6 Hz), 148,42 (d, JCF = 16,0 Hz), 163,43, 164,95 (d, JCF = 239 Hz). 6-Flúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-2- carboxamida Livro N°: SKT06-53
Figure img0245
[001234] Uma suspensão agitada de ácido 2-fluorpiridina-6- carboxílico (86 mg, 0,448 mmol) em cloreto de tionila (2 mL) foi aquecida ao refluxo por 5 horas. O excesso de reagente foi então removido à pressão reduzida para gerar um sólido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o sólido bruto, 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (100 mg, 0,448 mmol) em THF seco (20 mL) e di-isopropiletilamina (94 μl, 0,539 mmol) para gerar o composto do título (85 mg, 55%) como um sólido incolor, depois de elaboração e cromatografia rápida(2:1 EtOAc/Hexano).
[001235] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 7,05 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,87-7,92 (m, 4H), 8,04 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 8,18-8,24 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO- d6) δ 17,94, 108,86, 113,54 (d, JCF = 36,5 Hz), 116,43, 121,05 (d, JCF = 3,9 Hz), 121,17, 121,76, 124,61, 126,23, 128,17, 130,58, 137,97, 144,30, 144,38, 144,53, 149,23 (d, JCF = 11,7 Hz), 161,77, 162,12 (d, JCF = 240,6 Hz). N-[4-(6-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-4-nitrobenzamida Livro N°: SKT06-63
Figure img0246
[001236] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,20 g, 0,897 mmol) e cloreto de 4-nitrobenzoíla (0,166 g, 0,897 mmol) em piridina seca (13 mL) para gerar o composto do título (0,266 g, 80%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(1:1 EtOAc/MeOH).
[001237] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 7,04 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,62 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO- d6) δ 17,95, 108,85, 116,42, 121,09, 121,78, 123,94, 124,63, 126,28, 128,20, 129,66, 130,56, 138,60, 141,12, 144,52, 149,66, 164,27. N-[4-(6-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-4-nitro-3- (trifluormetil)benzamida Livro N°: SKT05-165
Figure img0247
[001238] Uma suspensão agitada de ácido 4-nitro-3- trifluormetilbenzoico (0,239 g, 0,986 mmol) em cloreto de tionila (4 mL) foi aquecida ao refluxo por 5 horas. O excesso de reagente foi então removido à pressão reduzida para gerar um sólido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o sólido bruto e 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,20 g, 0,897 mmol) em piridina seca (8 mL) para gerar o composto do título (0,337 g, 85%) como um sólido amarelo, depois de elaboração e cromatografia rápida (25:1 DCM/MeOH).
[001239] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,76 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 108,91, 116,43, 121,19, 121,80, 121,86 (JCF = 34 Hz), 122,72 (JCF = 273 Hz), 124,63, 126,12, 126,33, 127,75 (JCF = 5,5 Hz), 128,22, 130,80, 134,26, 138,31, 139,47, 144,40, 144,45, 149,14, 162,81; LRMS (ESI+) 486 (M++2Na, 100%), 441 (M++H, 34). N-[4-(6-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-4-hidroxilamino-3- (trifluormetil)benzamida Livro N°: SKT05-173
Figure img0248
[001240] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando N-[4-(6-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-4-nitro-3- (trifluormetil)benzamida (0,25 g, 0,568 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,64 g, 2,84 mmols) em EtOH (30 mL) para gerar o composto do título (0,20 g, 87%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(15:1 DCM/MeOH).
[001241] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13-8,18 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); 13C RMN (67,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 17,67, 107,55, 111,42 (q, JCF = 31,2 Hz), 112,94, 115,83, 120,49, 121,47, 123,42, 123,97 (q, JCF = 272 Hz), 124,62, 125,63, 125,97 (q, JCF = 5,9 Hz), 127,57, 129,08, 132,51, 138,55, 144,09, 144,40, 150,91, 164,29. 4-Amino-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-71
Figure img0249
[001242] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-4-nitrobenzamida (0,10 g, 0,269 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,30 g, 1,34 mmol) em EtOH (15 mL) para gerar o composto do título (0,072 g, 78%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(15:1 DCM/MeOH).
[001243] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 5,79 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz DMSO-d6) δ 17,97, 108,54, 113,00, 116,33, 120,56, 121,53, 121,69, 124,58, 126,08, 128,08, 129,17, 129,82, 139,75, 144,27, 144,73, 152,61, 165,69. 4-(Metilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-67
Figure img0250
[001244] A uma solução agitada de 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)anilina (0,10 g, 0,448 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,06g, 0,448 mmol), ácido 4-metilaminobenzoico (0,068 g, 0,448 mmol) e trietilamina (62 μl, 0,045 g, 0,448 mmol) em DMF seca (5 mL) a 0 °C foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilaminopropil]-carbodi- imida (0,086 g, 0,448 mmol) em uma atmosfera de argônio. Depois de 10 minutos o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A mistura reacional foi então adicionada à água (150 mL) com agitação e o precipitado foi recolhido por filtração. Purificação por cromatografia rápida(25:1 DCM/MeOH) deu o composto do título (0,053 g, 33%) como um sólido quase incolor.
[001245] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 2,69 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 6,30 (q, J = 4,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,93, 29,79, 108,51, 110,94, 116,34, 120,66, 121,48, 121,65, 124,56, 126,10, 128,03, 129,27, 129,73, 139,75, 144,33, 144,83, 153,10, 165,71. 4-Metóxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-7
Figure img0251
[001246] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (70 mg, 0,314 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzoíla (54 mg, 0,314 mmol) em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (89 mg, 79%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (15:1 DCM/MeOH).
[001247] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 55,90, 108,65, 114,10, 116,39, 120,89, 121,71, 124,59, 126,18, 127,54, 128,10, 129,81, 130,04, 139,30, 144,37, 144,72, 162,42, 165,32. 4-Hidróxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-11
Figure img0252
[001248] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação usando 4-metóxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida (0,07 g, 0,196 mmol) em DCM seco (5 mL), tribrometo de boro em DCM (1,0 M, 0,24 mL, 0,24 mmol) a -78°C. A mistura reacional foi agitada a -78°C por 1 hora e então a temperatura foi deixada aumentar até a temperatura ambiente. Depois de 18 horas à temperatura ambiente mais um volume de tribrometo de boro em DCM (1,0 M, 0,7 mL, 0,7 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à temperatura ambiente para gerar o composto do título (0,043 g, 64%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(10:1 DCM/MeOH).
[001249] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,02 (s, 1H) 9,80-10,81 (br s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 18,17, 108,86, 115,57, 116,53, 120,93, 121,96, 124,79, 126,00, 126,32, 128,37, 129,72, 130,37, 139,60, 144,49, 144,80, 161,25, 165,72. 3,4,5-Triflúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-25
Figure img0253
[001250] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,50 g, 2,24 mmols) e cloreto de 3,4,5-trifluorbenzoíla (0,436 g, 2,24 mmols) em piridina seca (20 mL) para gerar o composto do título (0,617 g, 72%) como um sólido incolor, depois de elaboração e recristalização a partir de AcOH.
[001251] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 7,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90-7,96 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,51 (s, 1H). 4-(Dimetilamino)-3,5-diflúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-29
Figure img0254
[001252] Uma mistura agitada de 3,4,5-triflúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il) fenil]benzamida (0,10 g, 0,26 mmol), cloridrato de dimetilamina (0,087 g, 1,07 mmol) e carbonato de potássio (0,147 g, 1,07 mmol) em DMSO seco (3 mL) foi aquecida a 120°C por 22,5 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi adicionada à água (100 mL) e o precipitado foi recolhido por filtração a vácuo, e lavado com água (40 mL). O sólido foi secado em um forno a 95°C, e em seguida purificado por cromatografia rápida (25:1 DCM/MeOH) para gerar o composto do título (0,084 g, 80%) como um sólido incolor.
[001253] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, JH,F = 10,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,53, 42,72 (t, JCF = 3,9 Hz), 107,60, 111,59 (m), 115,67, 120,26, 121,22, 123,45, 125,46, 126,98 (t, JCF = 7,8 Hz), 127,40, 129,22, 131,58 (t, JCF = 12,7 Hz), 138,16, 143,89, 144,14, 155,84 (dd, JCF = 246 Hz, JCF = 7,8 Hz), 162,68. 4-Flúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-3- (trifluormetil)benzamida Livro N°: SKT06-15
Figure img0255
[001254] A uma solução agitada de ácido 4-flúor-3- trifluormetilbenzoico (0,103 g, 0,493 mmol) em cloreto de tionila (3 mL) foi adicionada uma gota de DMF e a mistura reacional foi então aquecida ao refluxo por 2 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar um resíduo bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando o resíduo bruto e 4-(6-metil imidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,10 g, 0,448 mmol) em piridina seca/THF (1:1, 10 mL) para gerar o composto do título (0,146 g, 79%) como um sólido incolor, depois de elaboração e cromatografia rápida (DCM/EtOAc 1:1).
[001255] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,68-7,76 (m, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 8,33-8,37 (m, 2H), 10,52 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO- d6) δ 17,96, 108,85, 116,39, 117,02 (d of q, JCF = 32,7, 12,5 Hz), 117,99 (d, JCF = 21,0 Hz), 121,04, 121,80, 122,85 (q, JCF = 272,4 Hz), 124,63, 126,25, 127,42 (d of q, JCF = 4,6, 1,6 Hz), 128,23, 130,35, 132,19 (d, JCF = 3,9 Hz), 135,53 (d, JCF = 10,2 Hz), 138,62, 144,32, 144,43, 161,08 (d of q, JCF = 258,4, 1,6 Hz), 163,44 17,96, 108,85, 116,39. 6-Cloro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3- carboxamida Livro N°: SKT06-13
Figure img0256
[001256] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,08 g, 0,359 mmol) e cloreto de 6-cloronicotinoíla (0,063 g, 0,359 mmol) em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (0,087 g, 67%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida(20:1 DCM/MeOH).
[001257] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,56 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 108,86, 116,40, 120,92, 121,79, 124,59, 124,63, 126,27, 128,23, 130,42, 130,43, 138,51, 139,50, 144,32, 144,41, 149,77, 153,19, 163,27. 3,4,-Diflúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-35
Figure img0257
[001258] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(6-metilimidazo [1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,50 g, 2,24 mmols) e cloreto de 3,4-difluorbenzoíla (0,395 g, 2,24 mmols) em piridina seca (20 mL) para gerar o composto do título (0,556 g, 68%) como um sólido incolor depois de elaboração e recristalização a partir de AcOH.
[001259] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57-7,68 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83-7,92 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,00-8,08 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO- d6) δ 17,94, 108,79, 116,39, 117,57 (d, JCF = 18,7 Hz), 118,04 (d, JCF = 18,1 Hz), 121,04, 121,76, 124,62, 125,68 (dd, JCF = 7,0 Hz, JCF = 3,1 Hz), 126,24, 128,18, 130,34, 132,77 (m), 138,69, 144,37, 144,55, 149,57 (dd, JCF = 237,4 Hz, JCF = 12,5 Hz), 152,04 (dd, JCF = 242,1 Hz, JCF = 13,3 Hz), 163,60. 3-Flúor-4-(dimetilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-55
Figure img0258
[001260] Uma mistura agitada de 3,4,-diflúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (0,10 g, 0,275 mmol), cloridrato de metilamina (0,37 g, 5,50 mmols) e carbonato de potássio (0,76 g, 5,50 mmols) em DMSO seco (2 mL) foi aquecida a 120°C por 60 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi adicionada à água (100 mL) e o precipitado foi recolhido por filtração a vácuo, e lavado com água (40 mL). O sólido foi secado em um forno a 95°C, e em seguida purificado por cromatografia rápida (EtOAc) para gerar o composto do título (0,077 g, 75%) como um sólido incolor.
[001261] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 2,74 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 6,19-6,21 (m, 1H), 6,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 13,2, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,91 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,95, 29,72, 108,61, 110,39 (d, JCF = 4,6 Hz), 113,89 (d, JCF = 19,5 Hz), 116,38, 120,78, 121,21 (d, JCF = 5,4 Hz), 121,70, 124,59, 125,86 (d, JCF = 1,6 Hz), 126,15, 128,09, 129,58, 139,44, 141,41 (d, JCF = 12,5 Hz), 144,36, 144,76, 150,29 (d, JCF = 238 Hz), 164,68 (d, JCF = 2,3 Hz). 3,5-Diflúor-4-(metilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-59
Figure img0259
[001262] Uma mistura agitada de 3,4,5-triflúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (0,10 g, 0,26 mmol), cloridrato de metilamina (0,44 g, 6,50 mmols) e carbonato de potássio (0,90 g, 6,50 mmols) em DMSO seco (3 mL) foi aquecida a 120°C por 47 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi adicionada à água (150 mL) e o precipitado foi recolhido por filtração a vácuo, e lavado com água (40 mL). O sólido foi secado em um forno a 95°C, e em seguida purificado por cromatografia rápida (EtOAc/Hexano 3:1) para gerar o composto do título (0,046 g, 63%) como um sólido incolor.
[001263] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 2,93-2,95 (m, 3H), 5,88-5,91 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 (dist dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dist dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,26 (d, J = 0,49 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO- d6) δ 17,97, 32,31 (t, JCF = 3,8 Hz), 108,71, 111,93 (m), 116,36, 120,55 (t, JCF = 7,8 Hz), 120,78, 121,75, 124,62, 126,17, 128,16, 129,79, 130,91 (t, JCF = 14 Hz), 139. 03, 144,29, 144,55, 150,97 (dd, JCF = 239 Hz, JCF = 10,1 Hz), 163,40. 4-(Dimetilamino)-3-flúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-39
Figure img0260
[001264] Uma mistura agitada de 3,4,-diflúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (0,10 g, 0,275 mmol), cloridrato de dimetilamina (0,045 g, 0,551 mmol) e carbonato de potássio (0,080 g, 0,577 mmol) em DMSO seco (3 mL) foi aquecida a 100°C por 18 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi adicionada à água (100 mL) e o precipitado foi recolhido por filtração a vácuo, e lavado com água (50 mL). O sólido foi secado ao ar e em seguida purificado por cromatografia rápida (25:1 DCM/MeOH) para gerar o composto do título (0,066 g, 62%) como um sólido incolor.
[001265] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 7,01 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73-7,79 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 42,36 (d, J = 4,7 Hz), 108,65, 115,92 (d, JCF = 23,3 Hz), 116,37, 117,20 (d, JCF = 4,7 Hz), 120,86, 121,71, 124,59, 125,13, 125,15, 125,77 (d, JCF = 6,2 Hz), 126,17, 128,10, 129,82, 139,19, 143,20 (d, JCF = 7,7 Hz), 144,52 (d, JCF = 34,3 Hz), 152,81 (d, JCF = 243 Hz), 164,30. 3-Flúor-4-metóxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-49
Figure img0261
[001266] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,30 g, 1,34 mmol) e cloreto de 3-flúor-4-metoxibenzoíla (0,25 g, 1,34 mmol) em piridina seca (14 mL) para gerar o composto do título (0,357 g, 71%) como agulhas incolores pequenas depois de elaboração, cromatografia rápida (DCM/MeOH 18:1) e recristalização a partir de 1,4-dioxano.
[001267] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85-7,91 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,96, 56,70, 108,74, 113,71 (d, JCF = 2,3 Hz), 115,66 (d, JCF = 19,5 Hz), 116,37, 120,89, 121,75, 124,60, 125,40 (d, JCF = 3,1 Hz), 126,17, 127,65 (d, JCF = 5,4 Hz), 128,16, 129,94, 138,98, 144,31, 144,54, 150,39 (d, JCF = 10,8 Hz), 151,28 (d, JCF = 244,4 Hz), 164,13. 3,5-Diflúor-4-metóxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-45
Figure img0262
[001268] A uma solução agitada de ácido 3,5-diflúor-4- metoxibenzoico (0,25 g, 1,34 mmol) em cloreto de tionila (4 mL) foi adicionada uma gota de DMF e a mistura reacional foi então aquecida ao refluxo por 5 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar um resíduo bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o resíduo bruto e 4-(6- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,30 g, 1,34 mmol) em piridina seca (14 mL) para gerar o composto do título (0,33 g, 62%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida(DCM/MeOH 20:1).
[001269] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,04 (dd, J = 9,2, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 18,18, 62,42, 109,06, 113,04 (m), 116,58, 121,22, 121,97, 124,84, 126,35, 128,41, 129,87 (t, JCF = Hz), 130,42, 138,87, 139,09 (t, JCF = Hz), 144,50, 144,63, 154,86 (dd, JCF = 246 Hz, JCF = 6 Hz), 163,12. 2,6-Diflúor-4-metóxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-79
Figure img0263
[001270] A uma solução agitada de ácido 2,6-diflúor-4-metoxibenzoico (0,25 g, 1,34 mmol) em cloreto de tionila (7 mL) foi adicionada uma gota de DMF e a mistura reacional foi então aquecida ao refluxo por 3 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente o excesso de reagente foi removido à pressão reduzida para gerar um resíduo bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o resíduo bruto e 4-(6- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,30 g, 1,34 mmol) em piridina seca (15 mL) para gerar o composto do título (0,24 g, 45%) como um sólido amarelo-pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (2:1 EtOAc/Hexano seguido por EtOAc e em seguida MeOH).
[001271] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,90 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,32 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,98, 56,88, 98,98 (d, JCF 28,7), 108,58 (t, JCF 22,6), 108,85, 116,39, 119,98, 121,80, 124,63, 126,40, 128,23, 130,31, 138,55, 144,31, 144,38, 158,57, 160,34 (dd, JCF 246 e 11,7), 162,21 (t, JCF 14,8). 3,5-Diflúor-4-hidróxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-51
Figure img0264
[001272] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 3,5-diflúor-4-metóxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida (0,20 g, 0,509 mmol) em DCM seco (10 mL) e tribrometo de boro em DCM (1,0 M, 0,62 mL, 0,62 mmol) a -78°C para gerar o composto do título (0,057 g, 29%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida (12:1 DCM/MeOH).
[001273] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,05 (brs, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,95, 108,76, 112,08 (m), 116,39, 120,99, 121,77, 124,63, 125,10 (t, JCF = 7,0 Hz), 126,23, 128,18, 130,16, 137,61 (t, JCF = 16,3 Hz), 138,81, 144,37, 144,58, 152,20 (dd, JCF = 242 Hz, JCF = 7,0 Hz), 163,31. 3-Flúor-4-hidróxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-57
Figure img0265
[001274] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 3-flúor-4-metóxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (0,20 g, 0,53 mmol) em DCM seco (15 mL) e BBr3 (1,0 M, 1,3 mL, 1,3 mmol) a -78 °C para gerar o composto do título (0,070 g, 36%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida (10:1 DCM/MeOH).
[001275] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 7,01 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,77 d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,57 (s, 1H); (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 108,71, 116,17 (d, JCF = 19,5 Hz), 116,36, 117,73 (d, JCF = 3,1 Hz), 120,85, 121,77, 124,60, 125,38 (d, JCF = 2,3 Hz), 126,17, 126,33 (d, JCF = 4,6 Hz), 128,18, 129,81, 139,12, 144,31, 144,57, 148,76 (d, JCF = 12,5 Hz), 150,83 (d, JCF = 241,3 Hz), 164,38 (d, JCF = 1,6 Hz). 4-Metóxi-3-trifluormetil-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-61
Figure img0266
[001276] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amida usando 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,20 g, 0,897 mmol) e cloreto de 4-metóxi-3-trifluormetilbenzoíla (0,21 g, 0,897 mmol) em piridina seca (15 mL) para gerar o composto do título como um sólido incolor (0,147 g, 38%) depois de elaboração e cromatografia rápida (15:1 EtOAc/Hexano).
[001277] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,04 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 10,7, 1,9 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 17,80, 56,05, 107,66, 111,53, 115,97, 117,63 (q, JCF = 31 Hz), 120,77, 121,73, 123,20 (q, JCF = 272 Hz), 123,45, 125,85, 126,58, 126,90 (q, JCF = 3,9 Hz), 127,79, 129,37, 133,45, 138,38, 144,28, 144,43, 159,49, 164,26. 6-(Dimetilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]piridina-3-carboxamida Livro N°: SKT06-155
Figure img0267
[001278] Uma mistura agitada de 6-cloro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida (0,15 g, 0,414 mmol),cloridrato de dimetilamina (0,845 g, 10,36 mmols) e K2CO3 (1,43 g, 10,36 mmols) em DMSO seco (10 mL) foi aquecida a 170°C por 16 horas em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional fria foi adicionada à água (200 mL) e o precipitado foi recolhido por filtração e secado ao ar. O sólido foi purificado por cromatografia rápida (12:1 DCM/MeOH) para gerar o composto do título (0,113 g, 73%) como um sólido amarelo-pálido.
[001279] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,07 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,98, 38,04, 105,05, 108,64, 116,36, 117,89, 120,68, 121,72, 124,60, 126,14, 128,12, 129,53, 136,99, 139,35, 144,29, 144,63, 148,99, 160,48, 164,66. 6-(Metilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina- 3-carboxamida Livro N°: SKT06-153
Figure img0268
[001280] Uma mistura agitada de 6-cloro-N-[4-(6-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida (0,15 g, 0,414 mmol), cloridrato de metilamina (0,69 g, 10,36 mmols) e K2CO3 (1,43 g, 10,36 mmols) em DMSO seco (10 mL) foi aquecida a 170°C por 17,5 horas em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional fria foi adicionada à água (150 mL) e o precipitado foi recolhido por filtração e secado ao ar. O sólido foi purificado por cromatografia rápida (10:1 DCM/MeOH) para gerar o composto do título (0,059 g, 40%) como um sólido amarelo pálido.
[001281] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 6,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,98, 28,30, 108,64, 116,36, 118,21, 120,66, 121,73, 124,60, 126,13, 128,12, 129,46, 136,41, 139,41, 144,29, 144,65, 149,38, 161,36, 164,80 (1 faltando). 4-Metóxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-2- (trifluormetil)benzamida Livro N°: SKT06-141
Figure img0269
[001282] Uma solução agitada de ácido 4-metóxi-2- trifluormetilbenzoico (0,197 g, 0,897 mmol) em cloreto de tionil (5 mL) contendo uma gota de DMF foi aquecida ao refluxo por 3 horas. O excesso de reagente foi então removido à pressão reduzida para gerar um sólido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o sólido bruto e 4-(6-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-il)anilina (0,20 g, 0,897 mmol) em piridina seca (15 mL) para gerar o composto do título (0,087 g, 23%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida (1:1:0,1 DCM/EtOAc/MeOH).
[001283] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,07 (dd, J = 9,4, 1,5 Hz, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,28 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 56,38, 108,77, 112,59 (q, JCF = 5,4 Hz), 116,38, 117,65, 120,16, 121,77, 123,92 (q, JCF = 274 Hz), 124,61, 126,29, 128,12 (q, JCF = 32 Hz), 128,19, 129,05 (q, JCF = 2,3 Hz), 130,05, 131,04, 138,98, 144,31, 144,48, 160,39, 165,82. N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluor-4- hidroxibenzamida Livro N°: SKT06-137
Figure img0270
[001284] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 2,6-difluor-4-metóxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida (0,10 g, 0,254 mmol) em DCM seco (9 mL) e BBr3 em DCM (1,0 M, 1,3 mL, 1,3 mmol) a 0 °C para gerar o composto do título (0,055 g, 57%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (15:1 DCM/MeOH seguido por 10:1 DCM/MeOH e finalmente 5:1 DCM/MeOH).
[001285] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 6,53 (d, JHF = 10,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,60 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 99,73 (d, JCF = 25,7 Hz), 107,07 (t, JCF = 22,6 Hz), 108,84, 116,36, 119,93, 121,81, 124,63, 126,38, 128,26, 130,18, 138,62, 144,29, 144,36, 158,85, 160,34 (dd, JCF = 246 e 11,7 Hz), 160,91 (t, JCF = 14,8 Hz). 2-flúor-4-metóxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-81
Figure img0271
[001286] Uma solução agitada de ácido 2-flúor-4-metoxibenzoico (0,23 g, 1,34 mmol) em cloreto de tionila (7 mL) contendo uma gota de DMF foi aquecida ao refluxo por 4 horas. O excesso de reagente foi então removido à pressão reduzida para gerar um sólido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o sólido bruto e 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)anilina (0,30 g, 1,34 mmol) em piridina seca (15 mL) para gerar o composto do título (0,323 g, 80%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida (EtOAc).
[001287] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 56,44, 102,34 (d, JCF = 26,4 Hz), 108,71, 110,99 (d, JCF = 2,3 Hz), 116,39, 117,28 (d, JCF = 14,1 Hz), 120,45, 121,73, 124,59, 126,28, 128,12, 130,06, 131,63 (d, JCF = 4,7 Hz), 138,90, 144,48 (d, JCF = 24,8 Hz), 160,82 (d, JCF = 249 Hz), 162,79, 163,00, 163,10. 2-flúor-4-hidróxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-103
Figure img0272
[001288] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 2-flúor-4-metóxi-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (100 mg, 0,267 mmol) em DCM seco (10 mL) e BBr3 em DCM (1,0 M, 1,4 mL, 1,4 mmol) a -78°C para gerar o composto do título (30 mg, 31%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida (10:1 DCM/MeOH).
[001289] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 6,63-6,73 (m, 2H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,95, 103,31 (d, JCF = 24,9 Hz), 108,70, 112,15, 115,68 (d, JCF = 13,2 Hz), 116,39, 120,43, 121,73, 124,60, 126,27, 128,13, 129,94, 131,83 (d, JCF = 4,6 Hz), 139,01, 144,50 (d, JCF = 28,8 Hz), 160,92 (d, JCF = 248 Hz), 161,73, 161,86, 163,01. 4-(Metilamino)-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-3- (trifluormetil)benzamida Livro N°: SKT06-99
Figure img0273
[001290] Uma mistura agitada de 4-flúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenil]-3-(trifluormetil)benzamida (0,05 g, 0,121 mmol), cloridrato de metilamina (0,20 g, 3,02 mmols) e K2CO3 (0,42 g, 3,02 mmols) em DMSO seco (5 mL) foi aquecida a 160°C por 22 horas em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional fria foi adicionada à água (100 mL) e o precipitado foi recolhido por filtração a vácuo e secado ao ar. O sólido foi purificado por cromatografia rápida (5:1 EtOAc/Hexano) para gerar o composto do título (0,032 g, 62%) como um sólido amarelo pálido.
[001291] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 6,29-6,31 (q, J = 3,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 (br s, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,96, 30,40, 108,74, 110,86 (q, JCF = 29,6 Hz), 111,25, 116,20, 119,99, 120,58, 120,87, 121,94, 124,66, 125,21 (q, JCF = 270 Hz), 126,16, 126,94 (q, JCF = 6,1 Hz), 128,41, 129,36, 130,80, 133,71, 139,34, 144,17, 144,34, 149,07, 164,60. 4-(Dimetilamino)-N-[4-(6-fluorimidazo[1,2-a]piridina-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-131
Figure img0274
[001292] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando 4-(6-fluorimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (100 mg, 0,44 mmol) e cloreto de 4-dimetilaminobenzoíla (81 mg, 0,44 mmol) em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (59 mg, 36%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (1:1 DCM/EtOAc).
[001293] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,01 (s, 6H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1H), 7,82-7,93 (m, 6H), 8,33 (s, 1H), 8,75 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 40,15, 110,42 (d, JCF = 1,5 Hz), 111,28, 113,85 (d, JCF = 41,2 Hz), 116,75 (d, JCF = 25,6 Hz), 117,53 (d, JCF = 9,3 Hz), 120,75, 121,62, 126,26, 128,87, 129,60, 139,99, 143,21, 146,30, 152,94, 152,98 (d, JCF = 232,8 Hz), 165,66. 4-(Dimetilamino)-N-[4-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]benzamida Livro N°: SKT06-165
Figure img0275
[001294] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando 4-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (100 mg, 0,298 mmol) e cloreto de 4-dimetilaminobenzoíla (55 mg, 0,298 mmol) em piridina seca (5 mL) para gerar o composto do título (45 mg, 31%) como um sólido amarelo pálido depois de cromatografia rápida (20:10:1 DCM/EtOAc/MeOH).
[001295] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,01 (s, 6H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,84-7,89 (m, 6H), 8,26 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 76,19, 108,72, 111,21, 118,13, 120,57, 121,44, 126,33, 128,46, 129,61, 131,76, 132,68, 140,06, 143,80, 145,13, 152,85, 165,64 (1 faltando). 4-Bromo-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-3- nitrobenzamida Livro N°: SKT08-153
Figure img0276
[001296] A uma suspensão agitada de ácido 4-bromo-3-nitrobenzoico (0,330 g, 1,344 mmol) em cloreto de tionila (7 mL) foi adicionada uma gota de DMF e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 3 horas. O excesso de reagente foi então removido à pressão reduzida para gerar um sólido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o sólido bruto e 4-(6- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (0,300 g, 1,344 mmol) em piridina seca (16 mL) para gerar o composto do título (0,448 g, 74%) como um sólido amarelo depois de elaboração e recristalização a partir de DMF/água (1:0,76 v/v).
[001297] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,09-8,18 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 10,60 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,95, 108,90, 116,33, 116,87, 121,10, 121,89, 124,67, 124,97, 126,32, 128,36, 130,46, 133,06, 135,49, 135,96, 138,48, 144,30, 144,34, 149,99, 162,93. 4-flúor-N-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-3- nitrobenzamida Livro N°: SKT08-165
Figure img0277
[001298] A uma suspensão agitada de ácido 4-flúor-3- nitrobenzoico (0,254 g, 1,344 mmol) em cloreto de tionil (7 mL) foi adicionada uma gota de DMF e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 3 horas. O excesso de reagente foi então removido à pressão reduzida para gerar o cloreto de ácido bruto. A amida foi preparada da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas usando o cloreto de ácido bruto e 4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)anilina (0,300 g, 1,344 mmol) em piridina seca (16 mL) para gerar o composto do título (0,334 g, 64%) como um sólido laranja pálido depois de elaboração e recristalização a partir de 1,4-dioxano/água (3,75:1 v/v).
[001299] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,35-8,47 (m, 1H), 8,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,94, 108,85, 116,42, 119,24 (d, JCF = 21,8 Hz), 121,15, 121,78, 124,63, 126,16, 126,29, 128,19, 130,57, 132,23 (d, JCF = 3,9 Hz), 136,08 (d, JCF = 10,2 Hz), 137,18 (d, JCF = 7,7 Hz), 138,49, 144,392, 144,51, 156,77 (d, JCF = 266 Hz), 162,77. Compostos em que -Q- é -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; ou -CR1=CR1- Intermediários de Benzotiazol 5-Metil-2-aminobenzenotiol
Figure img0278
[001300] Uma mistura de 2-amino-6-metilbenzotiazol (15 g, 91,3 mmols), etileno glicol (22,26 g, 0,36 mol) e KOH a 50% p/v (180 mL) foi aquecida ao refluxo por 62 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, tolueno (60 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e acidificada com ácido acético (pH final 5-6). A mistura reacional foi extraída com tolueno (5 x 300 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 200 mL), secados (MgSO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar o composto do título (11,1 g, 86%) como um sólido amarelo que foi usado sem purificação posterior.
[001301] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,13 (s, 3H), 4,19 (br s, 2H), 6,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 20,09, 115,35, 118,92, 127,54, 132,37, 137,09, 146,22. 2-(4-Bromometil)fenil-6-metilbenzotiazol
Figure img0279
[001302] Uma mistura de 2-amino-5-metilbenzenotiol (0,518 g, 3,73 mmol), ácido 4-bromometilbenzoico (0,80 g, 3,73 mmol) e trimetilsililpolifosfato (11,2 mL) foi aquecida ao refluxo em tolueno (20 mL) em uma atmosfera de argônio por 15 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e água (100 mL) foi adicionada seguida por extração com clorofórmio (3 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (60 mL), secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido castanho pálido, que foi lavado com Et2O (60 mL) para gerar o composto do título (0,816 g, 69%) como um sólido incolor.
[001303] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,62, 32,70, 121,42, 122,82, 127,85, 128,11, 129,71, 133,70, 135,22, 135,66, 140,39, 152,16, 166,17; LRMS (ESI) 319,9 (M+(81Br)+H, 100%), 317,9 (M+(79Br)+H, 93%). 2-(4-Bromometil)fenil-6-metoxibenzotiazol
Figure img0280
[001304] Uma mistura de 2-amino-5-metoxibenzenotiol (9,25 g, 59,7 mmol) e ácido 4-bromometilbenzoico (12,8 g, 59,7 mmols) em trimetilsililpolifosfato (70 mL) foi vigorosamente misturada e em seguida aquecida a 110°C em uma atmosfera de argônio por 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para 60°C e água (25 mL) foi adicionada seguida por extração com clorofórmio (5 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (150 mL), secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido castanho que foi purificado por cromatografia rápida (4:1 DCM/hexano) para gerar o composto do título (10,9 g, 55%) como um sólido incolor.
[001305] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,88 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 32,75, 55,85, 104,16, 115,85, 123,84, 127,63, 129,70, 133,78, 136,50, 140,13, 148,69, 157,94, 164,66. A síntese foi descrita por Yoshino et al. Dietil 4-(6-metilbenzotiazol-2-il)benzilfosfonato
Figure img0281
[001306] Uma mistura de 2-(4-bromometil)fenil-6-metilbenzotiazol (0,30 g, 0,94 mmol) e fosfito de trietila (3,5 mL) foi aquecida a 170°C por 15 minutos em uma atmosfera de argônio. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o excesso de fosfito de trietila foi removido por destilação para gerar um óleo castanho que solidificou ao esfriar. Este sólido foi purificado por cromatografia rápida (3:1 EtOAc/Hexano) para gerar o composto do título (0,319 g, 90%) como um sólido incolor.
[001307] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,18 (d, JHP = 22 Hz, 2H), 4,01 (m, 4H), 7,25 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 16,41 (d, JCP = 5,8 Hz), 21,57, 33,86 (d, JCP = 138 Hz), 62,29 (d, JCP = 6,8 Hz), 121,37, 122,66, 127,54, 127,94, 130,40 (d, JC,P = 6,8 Hz), 132,44 (d, JCP = 1,9 Hz), 134,74 (d, JCP = 9,8 Hz), 135,28 (d, JCP = 12,7 Hz), 135,38, 152,23, 166,60. A síntese foi descrita por Yoshino et al. 4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)benzilfosfonato Dietila
Figure img0282
[001308] Uma mistura de 2-(4-bromometil)fenil-6-metoxibenzotiazol (10,0 g, 29,95 mmols) e fosfito de trietila (20 mL) foi aquecida a 130°C por 4 horas em uma atmosfera de argônio. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o sólido resultante foi recristalizado a partir de ciclo-hexano para gerar o composto do título (11,25 g, 96%) como um sólido incolor.
[001309] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,18 (d, JHP = 22 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,01 (m, 4H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ 16,39 (d, JCP = 6,2 Hz), 33,83 (d, JC,P = 138 Hz), 55,79, 62,26 (d, JC,P = 7,0 Hz), 104,15, 115,65, 123,65, 127,35 (d, JCP = 3,1 Hz), 130,38 (d, JCP = 6,2 Hz), 132,43 (d, JCP = 3,1 Hz), 134,48 (d, JCP = 9,3 Hz), 136,37, 148,64, 157,78, 165,16 (d, JCP = 2,3 Hz). 2-Bromo-1-terc-butildimetilsiloxietano
Figure img0283
[001310] A uma solução agitada de bromoetanol (9,912 g, 79,32 mmols) em DCM seco (25 mL) foi adicionado de uma só vez cloreto de terc-butildimetilsilila (13,212 g, 85,03 mmols) e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente. Uma solução de trietilamina (8,865 g, 12,3 mL, 87,61 mmols) em DCM seco (40 mL) foi então adicionada em gotas durante 1 hora e 20 minutos. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias, e em seguida água (30 mL) foi adicionada. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados (Na2SO4), e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um óleo amarelo pálido. Destilação à pressão reduzida deu o composto do título (10,54 g, 55%) como um óleo incolor.
[001311] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 0,08 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 3,34 (t, J = 6,41 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ - 5,23, 18,35, 25,85, 33,31, 63,54.
[001312] Preparado de acordo com um método adaptado de Kuwabe et al.4-([2-terc-butildimetilsiloxi]etóxi)benzaldeído
Figure img0284
[001313] A uma suspensão agitada de 4-hidroxibenzaldeído (0,500 g, 4,012 mmols) e carbonato de potássio anidro (0,833 g, 6,019 mmols) em MeCN seco (15 mL) à temperatura ambiente foi adicionado 2- bromo-1-terc-butildimetilsiloxietano (83%, 1,730 g, 6,019 mmols), e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 20,5 horas. Água (25 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com Et2O (4 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados (Na2SO4), e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um óleo amarelo pálido que foi purificado por cromatografia rápida (3:1 Hexano/Et2O) para gerar o composto do título (0,895 g, 79,5%) como um óleo incolor.
[001314] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 0,08 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 3,98 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,87 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ - 5,20, 18,42, 25,90, 61,81, 69,67, 114,88, 129,96, 131,99, 164,09,190,78.
[001315] Preparado de acordo com o método adaptado de Kuwabe et al. 6-Metóxi-2-(4-{(E)-2-[4-(2-terc- butildimetilsiloxietóxi)fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol Livro N°: SKT08-101
Figure img0285
[001316] A um balão de fundo redondo secado em chama, em uma atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de sódio (68 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 1,71 mmol). Este foi lavado com hexano seco (3 x 8 mL) e o balão foi colocado em alto vácuo por 5 minutos. Depois de colorar o balão em uma atmosfera de argônio, THF seco (35 mL) foi então adicionado e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. [4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2- il)benzil]fosfonato de Dietila (0,558 g, 1,43 mmol) foi então adicionado como um sólido em várias porções durante 1 minuto e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes da adição em gotas de 4-([2-terc-butildimetilsilóxi]etóxi)benzaldeído (0,400 g, 1,43 mmol) durante 1 minuto. A mistura reacional foi então aquecida ao refluxo por 16,5 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente água (1 mL) foi adicionada e o solvente foi então removido à pressão reduzida para gerar um sólido amarelo que recristalizou a partir de DMF/água (15:1) para gerar o composto do título (0,549 g, 74%) como um sólido amarelo.
[001317] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,06 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H). Éster 2-(4-{(E)-2-[4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]vinil}fenóxi) etílico do ácido metanossulfônico Livro N°: SKT08-179
Figure img0286
[001318] A uma solução agitada de 2-(4-{(E)-2-[4-(6-metóxi-1,3- benzotiazol-2-il)fenil]etenil}fenóxi)etanol (55,2 mg, 0,137 mmol) em piridina seca (10 mL) à temperatura ambiente foi adicionado cloreto de metanossulfonila (22,4 μl, 0,287 mmol). Depois de 15 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi resfriada para 0-5°C e água gelada (25 mL) foi adicionada resultando em um precipitado amarelo que foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com água (4 x 30 mL) e então secado no forno a 85°C por 1,5 hora. O sólido amarelo foi então lavado com Et2O (40 mL) e secado a 85°C por 2 horas para gerar o composto do título (53,5 mg, 81%) como um sólido amarelo.
[001319] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H). Compostos de Benzotiazol Metóxi-Alquenos não fluorados 2-{4-[2-(2-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol Livro N°: SKT01-71
Figure img0287
[001320] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos.
[001321] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 4H), 7,72-7,79 (m, 1H), 7,93-8,00 (m, 2H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,85, 104,14, 115,83, 123,81, 124,95, 127,65, 128,28, 128,33, 132,80, 132,89, 133,25, 133,72, 136,51, 138,61, 148,05, 148,79, 157,89, 164,88 (2 faltando). 2-{4-[2-(3-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol Livro N°: SKT01-73
Figure img0288
[001322] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metoxil benzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,10 g, 0,25 mmol) e 3-nitrobenzaldeído (0,39 g, 0,25 mmol) em MeOH seco (10 mL) e metóxido de sódio 0,5 M (1,02 mL, 0,51 mmol) para gerar o composto do título (0,079 g, 80%) como cristais penugenos amarelos depois de elaboração e recristalização a partir de CHCl3.
[001323] IV 3120, 1603, 1560, 1521, 1489, 1464, 1403, 1358, 1287, 1264, 1225, 1062, 1026, 967, 815 cm-1; 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 7,09 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (dist d, J = 18 Hz, 1H), 2,27 (dist d, J = 18 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H). 2-{4-[2-(4-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol: Livro N°: SKT02-67
Figure img0289
[001324] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando dietil 4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)benzilfosfonato (3,0 g, 7,66 mmols) em MeOH seco (60 mL) e metóxido de sódio 0,5 M (30,6 mL, 15,3 mmols) para gerar o composto do título (2,189 g, 74%) como um sólido laranja depois de elaboração.
[001325] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (dist d, J = 17,7 Hz, 1H), 7,30 (dist d, J = 17,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,79, 104,09, 115,83, 123,66, 124,12, 127,09, 127,55, 127,71, 132,21, 133,73, 136,40, 138,24, 143,45, 146,84, 148,61, 157,86, 164,58 (1 faltando) 2-{4-[2-(2-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol: Livro N°: SKT01-109
Figure img0290
[001326] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-{4-[2-(2-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxilbenzotiazol (0,03 g, 0,077 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,139 g, 0,618 mmol) em EtOH (3 mL) para gerar o composto do título como um sólido incolor (0,019g, 68%) depois de elaboração e cromatografia rápida (DCM seguido por 6:3:1 DCM/Hexano/EtOAc).
[001327] 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,23, 97,72, 105,34, 109,42, 116,51, 120,44, 120,96, 122,85, 123,39, 123,89, 127,52, 128,53, 132,37, 133,57, 136,18, 136,30, 136,53, 148,56, 158,03, 164,61. 2-{4-[2-(3-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol: Livro N°: SKT01-107
Figure img0291
[001328] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-{4-[2-(3-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxilbenzotiazol (0,046 g, 0,118 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,214 g, 0,947 mmol) em EtOH (3 mL) para gerar um sólido incolor (0,023g, 54%) depois de elaboração e cromatografia rápida (3:1 DCM/EtOAc).
[001329] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,71 (br s, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,20 (m, 4H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,84, 104,16, 113,02, 115,10, 115,71, 117,52, 123,67, 126,98, 127,58, 129,71, 130,36, 132,68, 136,42, 138,05, 139,68, 146,73, 148,79, 157,77, 165,24 (1 faltando). 2-{4-[2-(4-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol: Livro N°: SKT01-189
Figure img0292
[001330] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-{4-[2-(4-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,10 g, 0,28 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,5 g, 2,23 mmols) em EtOH (7 mL) para gerar o composto do título (0,04 g, 43%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (2:1 Hexano/EtOAc).
[001331] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,79 (br s, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,94 (dist d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (dist d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 55,20, 103,84, 113,98, 115,24, 121,72, 122,77, 124,70, 125,80, 126,75, 127,51, 130,32, 130,78, 135,58, 140,04, 147,89, 148,06, 157,05, 164,13. 2-{4-[2-(4-Dimetilaminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol
Figure img0293
[001332] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metoxilbenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,50 g, 1,28 mmol) e 4-dimetilaminobenzaldeído (0,21 g, 1,41 mmol) em MeOH seco (10 mL) e metóxido de sódio 0,5 M (3,48 mL, 1,74 mmol) para gerar o composto do título (0,187 g, 38%) como um sólido amarelo depois de elaboração.
[001333] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,99 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 2-(4-{(E)-2-[4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2- il)fenil]etenil}fenóxi)etanol
Figure img0294
[001334] A uma solução agitada de 6-metóxi-2-(4-{(E)-2-[4-(2-terc- butildimetilsiloxietóxi) fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol (0,200 g, 0,386 mmol) em DMF seca (5 mL) e THF seco (15 mL) à temperatura ambiente foi adicionado em gotas TBAF (1 M em THF, 0,85 mL, 0,85 mmol) durante 2 minutos. Depois de 2 horas à temperatura ambiente, NH4Cl saturado (30 mL) foi adicionado para gerar um precipitado amarelo que foi recolhido por filtração a vácuo. O sólido amarelo foi lavado com água (2 x 20 mL) e em seguida deixado secar ao ar por 2 horas. Secagem adicional a 65 °C durante 17 horas deu o composto do título (0,136 g, 87%) como um sólido amarelo.
[001335] IV 3500-3100 (br), 3017, 2941, 2864, 1601, 1558, 1513, 1485, 1462, 1435, 1299, 1252, 1225, 1175, 1083, 1052, 1022, 967, 830, 816 cm-1; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,69-3,80 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,00-4,08 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 9d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H). Metóxi-Alquenos fluorados 2-{4-[2-(2-Trifluormetil)fenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol: Livro N°: SK2033-44
Figure img0295
[001336] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (100 mg, 0,255 mmol) em THF seco (10 mL), 2-trifluorbenzaldeído (44 mg, 0,255 mmol) em THF seco (5 mL) e t-butóxido de potássio (32 mg, 0,280 mmol) em THF seco (5 mL) para gerar o composto do título (77 mg, 73%) como placas amarelo pálido depois de elaboração, cromatografia rápida (3:1 DCM/Hexano) e recristalização a partir de acetona.
[001337] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 7,07-7,09 (m, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 412 (M++H, 100%). 2-{4-[2-(4-Cloro-3-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol Livro N°: SKT03-91
Figure img0296
[001338] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,077 g, 1,92 mmol), 4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,5 g, 1,28 mmol) e 4-cloro-3-nitrobenzaldeído (0,26 g, 1,41 mmol) em THF seco (20 mL) para gerar o composto do título (0,251 g, 46%) como agulhas laranja pálido depois de elaboração e recristalização a partir de 1,2-dicloroetano.
[001339] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 7,71-7,81 (m, 4H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,23, 105,35, 116,42, 123,38, 123,80, 123,87, 127,20, 127,70, 128,08, 131,55, 131,81, 132,29, 133,21, 136,55, 138,16, 139,10, 148,53, 148,60, 158,09, 164,51. 2-{4-[2-(3-Trifluormetil)fenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol: Livro N°: SK2033-42
Figure img0297
[001340] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (100 mg, 0,255 mmol) em THF seco (10 mL), t-butóxido de potássio (32 mg, 0,280 mmol) em THF seco (5 mL) e 3-trifluorbenzaldeído (44 mg, 0,255 mmol) em THF seco (5 mL) para gerar o composto do título (78 mg, 74%) como um sólido incolor depois de elaboração e cromatografia rápida (4:1 DCM/Hexano).
[001341] 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 3,87 (s, 3H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,47-7,59 (m, 3H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80-7,90 (m, 3H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,86, 104,19, 115,83, 123,25, 123,73, 124,40, 127,24, 127,68, 128,56, 129,25, 129,59, 129,76, 131,23 (q, JCF = 33,2 Hz), 133,22, 136,40, 137,79, 138,90, 148,65, 157,89, 165,02 (1 faltando). 2-{4-[2-(4-Trifluormetil)fenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol:
Figure img0298
[001342] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metoxi benzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (100 mg, 0,255 mmol) em THF seco (10 mL), t-butóxido de potássio (32 mg, 0,280 mmol) em THF seco (5 mL) e 4-trifluorbenzaldeído (44 mg, 0,255 mmol) em THF seco (5 mL) para gerar o composto do título (51 mg, 49%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração, cromatografia rápida (4:1 DCM/Hexano) e recristalização a partir de acetona.
[001343] IV 3022, 2942, 2839, 1606, 1556, 1487, 1462, 1437, 1418, 1326, 1268, 1215, 1164, 1120, 1068, 1028, 1014, 966, 844, 829, 812 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 2H).2-{4-[2-(4-(2,2,2-Trifluoretóxi)fenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol Livro N°: SKT02-17
Figure img0299
[001344] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metoxil benzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,15 g, 0,38 mmol) em MeOH seco (5 mL), uma solução de metóxido de sódio 0,5 M (1,54 mL, 0,77 mmol e 4-(2,2,2-trifluoretóxi) benzaldeído (0,078 g, 0,38 mmol) para gerar o composto do título (0,132 g, 78%) como agulhas amarelas pequenas depois de elaboração e recristalização a partir de 1,2-dicloroetano.
[001345] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 4,80 (q, J = 9,0 H, 2H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,28, 65,26 (q, JCF = 34,3 Hz), 105,46, 115,75, 116,38, 123,79, 126,63, 127,47, 127,67, 128,64, 129,97, 131,54, 132,26, 136,46, 140,30, 148,64, 157,37, 158,04, 164,78 (1 faltando). 2-{4-[2-(4-(4,4,4-trifluorbutóxi)fenil)-vinil]-fenil}-6- metoxibenzotiazol Livro N°: SKT02-11
Figure img0300
[001346] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando dietil 4-(6-metoxil benzotiazol-2-il)benzilfosfonato (0,15 g, 0,38 mmol) em MeOH seco (5 mL), uma solução de metóxido de sódio 0,5 M (0,92 mL, 0,46 mmol e 4-(4,4,4- trifluorbutóxi)benzaldeído (0,089 g, 0,38 mmol) para gerar o composto do título (0,108 g, 60%) como agulhas amarelas pequenas depois de elaboração e recristalização a partir de 1,2-dicloroetano.
[001347] IV 3019, 2942, 2878, 2837, 1603, 1558, 1510, 1462, 1437, 1386, 1247, 1227, 1176, 1151, 1061, 1025, 966, 832 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,90-2,00 (m, 2H), 2,36-2,51 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,17 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H);. 2-{4-[2-(4-(N-Trifluoracetil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6- metoxibenzotiazol Livro N°: SKT02-117
Figure img0301
[001348] A uma suspensão agitada de 2-{4-[2-(4-aminofenil)-vinil]- fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,20 g, 0,558 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado TFAA (0,26 g, 1,23 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 80°C por 18 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e DCM (15 mL) e Et2O (40 mL) foram adicionados e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com Et2O e secado a vácuo à temperatura ambiente por 6 horas para gerar o composto do título (0,183 g, 72%) como um sólido laranja pálido.
[001349] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 7,15 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (dist d, J = 17,4 Hz, 1H), (7,41 (dist d, J = 17,4 Hz, 1H), 7,67-7,76 (m, 5H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 11,34 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 56,28, 105,45, 116,25 (q, JCF = 289 Hz), 116,40, 121,69, 123,83, 127,68, 127,69, 127,76, 127,97, 129,84, 132,53, 134,67, 136,49, 140,03, 148,64, 154,88 (q, JCF = 36,5 Hz), 158,06, 164,71 (1 faltando). 2-{4-[2-(4-(N-2,2,2-Trifluoretil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6- metoxibenzotiazol Livro N°: SKT02-153
Figure img0302
[001350] A uma suspensão agitada de 2-{4-[2-(4-(N- trifluoracetil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,10 g, 0,22 mmol) em THF seco (20 mL) à temperatura ambiente foi adicionado aos poucos hidreto misto de lítio e alumínio (0,033 g, 0,88 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora, e em seguida aquecida ao refluxo por 18 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0-5°C e diluída com Et2O (5 mL). Água (1 mL) foi adicionada lentamente seguida pela adição de NaOH a 15% (0,2 mL) e a temperatura da mistura reacional foi deixada aumentar até a temperatura ambiente. À mistura reacional foi adicionado MgSO4 (30 mg) e depois de 15 minutos os sais foram recolhidos por filtração. O filtrado foi concentrado para gerar um sólido que foi agitado com uma quantidade catalítica de iodo em DCM (5 mL). A mistura reacional foi lavada com água (10 mL), uma solução de sulfito de sódio a 5% (10 mL) e salmoura (10 mL) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido que foi purificado por cromatografia rápida (DCM) para gerar o composto do título (0,060 g, 62%) como um sólido laranja.
[001351] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,76-3,88 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (dist d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (dist d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 44,49 (q, JCF = 32,7 Hz), 56,26, 105,45, 113,09, 116,31, 123,38, 123,72, 126,24 (q, JCF = 281 Hz), 126,49, 127,00, 127,64, 128,40, 131,07, 131,59, 136,39, 140,97, 148,25, 148,66, 157,99, 164,91. 2-{4-[2-(4-(N-3,3,3-Trifluorpropil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6- metoxibenzotiazol Livro N°: SKT02-119
Figure img0303
[001352] A uma solução agitada de 2-{4-[2-(4-aminofenil)-vinil]-fenil}- 6-metoxibenzotiazol (0,30 g, 0,838 mmol) em THF (13 mL) à temperatura ambiente foi adicionado 3,3,3-trifluorpropanal (0,094 g, 0,838 mmol) de uma só vez. Ácido acético (48 μl, 0,838 mmol) foi então adicionado e a mistura reacional foi agitada por 5 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (0,25 g, 1,17 mmol) ser adicionado aos poucos durante 15 minutos. A agitação continuou então à temperatura ambiente. Depois de 48 horas, mais uma adição de 3,3,3- trifluorpropanal (0,094 g, 0,838 mmol) foi feita e a agitação continuou por 24 horas. Bicarbonato de sódio (15 mL) foi então adicionado e a mistura reacional extraída com EtOAc (4 x 30 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (40 mL) e secados (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (10:1 DCM/Hexano) para gerar o composto do título (0,149 g, 39%) como um sólido laranja.
[001353] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,47-2,59 (m, 2H), 3,33 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,99 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 32,97 (q, JCF = 26,4 Hz), 36,49 (q, JCF = 3,1 Hz), 105,43, 112,70, 116,29, 122,78, 123,70, 125,59, 126,91, 127,44 (q, JCF = 277 Hz), 127,63, 128,59, 131,28, 131,46, 136,38, 141,08, 148,67, 148,80, 157,97, 164,92. 2-{4-[2-(4-(N-4,4,4-Trifluorbutil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6- metoxibenzotiazol Livro N°: SKT02-81
Figure img0304
[001354] A uma solução agitada de 2-{4-[2-(4-aminofenil)-vinil]-fenil}- 6-metoxibenzotiazol (0,10 g, 0,28 mmol) em 1,2-dichloretano (5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado 4,4,4-trifluorbutanal (0,035 g, 0,28 mmol) de uma só vez. Ácido acético (48 μl, 0,28 mmol) foi então adicionado e a mistura reacional foi agitada por 10 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (0,083 g, 0,39 mmol) ser adicionado aos poucos durante 15 minutos. A agitação continuou então à temperatura ambiente. Depois de 24 horas, mais uma adição de 4,4,4- trifluorbutanal (0,035 g, 0,28 mmol) foi feita e a agitação continuou por 72 horas. Bicarbonato de sódio (15 mL) foi então adicionado e a mistura reacional foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL) e secados (Na2SO4). O sólido bruto foi dissolvido em CHCl3 (8 mL) e agitado com uma quantidade catalítica de iodo por 24 horas. A mistura reacional foi lavada com água (10 mL), uma solução de sulfito de sódio a 10% (10 mL) e salmoura (10 mL) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido que foi purificado por cromatografia rápida (DCM) para gerar o composto do título (0,06 g, 46%) como um sólido amarelo.
[001355] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,72-1,79 (m, 2H), 2,272,40 (m, 2H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,85-5,97 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 21,85 (q, JCF = 6,2 Hz), 30,89 (q, JCF = 28,0 Hz), 41,81, 56,25, 105,43, 112,55, 116,27, 122,42, 123,68, 125,07, 126,84, 127,61, 128,55, 129,59, 131,37, 131,39, 136,36, 141,15, 148,66, 149,44, 157,95, 164,93. 2-{4-[2-(4-Fluorfenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol Livro N°: SKT02-137
Figure img0305
[001356] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando NaH (dispersão a 60%, 0,050 g, 1,02 mmol), 4-(6- metoxibenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,25 g, 0,64 mmol) e 4-fluorbenzaldeído (0,08 g, 0,64 mmol) em THF seco (5 mL) para gerar o composto do título (0,122 g, 53%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e recristalização a partir de 1,2-dicloroetano.
[001357] IV 3021, 2963, 2941, 2837, 1600, 1556, 1507, 1487, 1460, 1435, 1319, 1266, 1237, 1212, 1065, 1026, 966, 840, 822, 807 cm-1; 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 7,00-7,11 (m, 4H), 7,17 (dist d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 2-{4-[2-(4-Hidróxi-3-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol Livro N°: SKT03-107
Figure img0306
[001358] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,286 g, 7,15 mmols), 4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,5 g, 1,28 mmol) e 4-flúor-3-nitrobenzaldeído (0,24 g, 1,41 mmol) em uma mistura de DMF seca (5 mL) e THF (20 mL) para gerar o composto do título (0,10 g, 19%) como um sólido vermelho depois de elaboração e cromatografia rápida (DCM).
[001359] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,80 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,2 (br s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,41, 105,52, 116,65, 120,18, 123,84, 124,01, 127,82, 127,88, 128,65, 129,23, 132,63, 133,45, 136,64, 137,74, 140,11, 148,75, 152,36, 158,19, 164,89 (1 faltando). 2-{4-[2-(4-(2-Fluoretóxi)-fenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol Livro N°: SKT03-77
Figure img0307
[001360] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,06 g, 0,153 mmol), metóxido de sódio (solução 0,5 M em MeOH, 0,46 mL, 0,23 mmol) e 4-(2-fluoretóxi)-benzaldeído (0,028 g, 0,168 mmol) em MeOH seco (5 mL) para gerar o composto do título (0,048 g, 77%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração.
[001361] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 4,27 (dist d de t, JHF = 30,1 Hz, JHH = 3,9 Hz, 2H), 4,74 (dist d de t, JHF = 48,1 Hz, JHH = 3,9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H). 6-Metóxi-2-(4-{(E)-2-[2-metóxi-5-(trifluormetóxi)fenil]etenil}fenil)- 1,3-benzotiazol No. : SKT04-187
Figure img0308
[001362] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metoxil benzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,75 g, 1,92 mmol), uma solução de metóxido de sódio 0,5 M (7,7 mL, 3,84 mmols) e 2-metóxi-5-trifluormetoxibenzaldeído (0,42 g,1,92 mmol) em MeOH seco (10 mL) para gerar o composto do título (0,732 g, 83%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração.
[001363] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06-7,14 (m, 3H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,81, 55,98, 104,16, 111,61, 115,71, 119,26, 120,67 (q, JCF = 256 Hz), 121,39, 123,58, 123,69, 127,21, 127,40, 127,54, 129,53, 132,96, 136,45, 139,57, 142,88, 148,81, 155,46, 157,82, 165,13. 6-Metóxi-2-(4-{(E)-2-[4-metóxi-2-(trifluormetil)fenil]etenil}fenil)-1,3- benzotiazol
Figure img0309
[001364] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metoxilbenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,89 g, 2,28 mmols), uma solução de metóxido de sódio 0,5 M (9,2 mL, 4,56 mmols) e 4-metóxi-2-trifluormetilbenzaldeído (0,47 g, 2,28 mmols) em MeOH seco (10 mL) para gerar o composto do título (0,67 g, 67%) como um sólido amarelo/verde depois de elaboração.
[001365] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,99 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 55,62, 55,84, 104,16, 111,61 (q, JCF= 5,9 Hz), 115,72, 117,51, 123,73, 124,16 (q, JCF= 274 Hz), 125,32, 127,18, 127,60, 128,31, 128,49, 128,79 (q, JCF= 29,8 Hz), 129,77, 133,03, 136,47, 139,35, 148,83, 157,82, 158,98, 165,08. 6-Metóxi-2-(4-{(E)-2-[4-metóxi-3-(trifluormetil)fenil]etenil}fenil)-1,3- benzotiazol Livro N°: SKT03-167
Figure img0310
[001366] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metoxil benzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,89 g, 2,28 mmols), uma solução de metóxido de sódio 0,5 M (9,2 mL, 4,56 mmols) e 4-metóxi-3-trifluormetilbenzaldeído (0,47 g, 2,28 mmols) em MeOH seco (15 mL) para gerar o composto do título (0,683 g, 68%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração.
[001367] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 56,28, 56,83, 105,46, 113,91, 116,39, 117,87 (q, JCF = 30,4 Hz), 123,81, 124,14 (q, JCF = 272 Hz), 125,51 (q, JCF = 5,4 Hz), 127,51, 127,60, 127,68, 128,96, 128,98, 129,87, 132,45, 132,51, 136,48, 140,06, 148,63, 157,18, 158,06, 163,79, 164,74. Monofluor Hidróxi-Alquenos e Hidróxi-Alquenos fluorados 2-{4-[2-(4-Fluorfenil)-vinil]-fenil}-6-hidroxibenzotiazol Livro N°: SKT02-165
Figure img0311
[001368] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 2-{4-[2-(4-fluorfenil)-vinil]-fenil}-6-metoxibenzotiazol (0,080 g, 0,222 mmol) em DCM seco (10 mL) e BBr3 em DCM (1,0 M, 1,10 mL, 1,10 mmol) para gerar o composto do título (0,087 g, 78%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (15:1 DCM/EtOAc).
[001369] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 5,11 (br s, 1H), 6,96-7,09 (m, 4H), 7,17 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,24, 116,13 (d, JCF = 21,0 Hz), 116,67, 123,91, 127,54, 127,63, 127,86 (d, JCF = 2,3 Hz), 129,06, 129,14, 129,32, 132,59, 133,86 (d, JCF = 3,1 Hz), 136,43, 139,78, 147,68, 156,28, 162,31 (d, JCF = 242,9 Hz). 2-{4-[2-(4-(N-2,2,2-Trifluoretil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6- hidroxibenzotiazol Livro N°: SKT02-155
Figure img0312
[001370] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 2-{4-[2-(4-(N-2,2,2-trifluoretil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6- metoxibenzotiazol (0,049 g, 0,111 mmol) em DCM seco (10 mL) e BBr3 em DCM (1,0 M, 0,6 mL, 0,60 mmol) para gerar o composto do título (0,037 g, 78%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (15:1 DCM/EtOAc).
[001371] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,90-4,02 (m, 2H), 6,50 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,88 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 44,49 (q, JCF = 32,8 Hz), 107,24, 113,10, 116,61, 123,41, 123,77, 126,24 (q, JCF = 281 Hz), 126,51, 126,98, 127,51, 128,38, 130,95, 131,75, 136,36, 140,75, 147,77, 148,23, 156,20, 163,72. 2-{4-[2-(4-(N-3,3,3-Trifluorpropil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6- hidroxibenzotiazol Livro N°: SKT02-127
Figure img0313
[001372] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 2-{4-[2-(4-(N-3,3,3-trifluorpropil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6- metoxibenzotiazol (0,10 g, 0,22 mmol) em DCM seco (10 mL) e BBr3 em DCM (1,0 M, 1,10 mL, 1,10 mmol) para gerar o composto do título (0,050 g, 52%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (4:3 Hexano/EtOAc).
[001373] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,53-2,66 (m, 2H), 3,37 3,51 (m, 2H), 6,14 (br s, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 9,95 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 32,98 (q, JCF = 27,2 Hz), 36,49 (q, JCF = 3,8 Hz), 107,24, 112,71, 116,60, 122,82, 123,76, 125,62, 126,89, 127,44 (q, JCF = 277,1 Hz), 127,51, 128,57, 131,17, 131,62, 136,35, 140,88, 147,78, 148,77, 156,19, 163,74. 2-{4-[2-(4-(N-4,4,4-Trifluorbutil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6- hidroxibenzotiazol Livro N°: SKT02-111
Figure img0314
[001374] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 2-{4-[2-(4-(N-4,4,4-trifluorbutil)aminofenil)-vinil]-fenil}-6- metoxibenzotiazol (0,138 g, 0,295 mmol) em DCM seco (10 mL) e BBr3 em DCM (1,0 M, 1,50 mL, 1,50 mmol) para gerar o composto do título (0,095 g, 71%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (3:2 Hexano/EtOAc).
[001375] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,71-1,79 (m, 2H), 2,27 2,40 (m, 2H), 3,13 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 5,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,76 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 21,84 (q, J = Hz), 30,89 (q, J = 28,05 Hz), 41,81, 107,23, 112,55, 116,58, 122,45, 123,74, 125,09, 126,82, 127,50, 128,53, 131,27, 131,53, 136,33, 140,94, 147,77, 149,42, 156,17, 163,74. 2-{4-[2-(4-(2,2,2-Trifluoretóxi)fenil)-vinil]-fenil}-6-hidroxibenzotiazol Livro N°: SKT02-51
Figure img0315
[001376] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 2-{4-[2-(4-(2,2,2-trifluoretóxi)fenil)-vinil]-fenil}-6- metoxibenzotiazol (0,097 g, 0,22 mmol) em DCM seco (5 mL) e BBr3 em DCM (1,0 M, 1,10 mL, 1,10 mmol) para gerar o composto do título (0,078 g, 83%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (100:1 DCM/MeOH).
[001377] 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 4,72 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 7,01-7,18 (m, 3H), 7,23 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H) 2-(4-{(E)-2-[2-Hidróxi-5-(trifluormetóxi)fenil]etenil}fenil)-1,3- benzotiazol-6-ol Livro N°: SKT05-5
Figure img0316
[001378] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 6-metóxi-2-(4-{(E)-2-[2-metóxi-5-(trifluormetóxi)fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol (0,097 g, 0,22 mmol) em DCM seco (20 mL) e BBr3 em DCM (1,0 M, 1,90 mL, 1,90 mmol) a -78°C para gerar o composto do título (0,308 g, 82%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (20:1 DCM/MeOH).
[001379] 1H RMN (250 MHz, CD3OD) δ 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d , J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 107,24, 116,69, 117,39, 119,69, 120,80 (q, JCF = 255 Hz), 121,92, 123,89, 124,45, 125,42, 127,58, 127,62, 129,21, 132,75, 136,49, 140,06, 141,56, 147,79, 154,65, 156,33, 163,54. 2-(4-{(E)-2-[4-Hidróxi-2-(trifluormetil)fenil]etenil}fenil)-1,3- benzotiazol-6-ol Livro N°: SKT04-169
Figure img0317
[001380] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 6-metóxi-2-(4-{(E)-2-[4-metóxi-2-(trifluormetil)fenil]etenil}fenil)-1,3-benzotiazol (0,30 g, 0,68 mmol) em DCM seco (10 mL) e BBr3 em DCM (1,0 M, 1,40 mL, 1,40 mmol) a -78°C para gerar o composto do título (0,229 g, 81%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (1:1 Hexano/EtOAc).
[001381] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,31-7,44 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83-7,91 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,97 (br s, 1H), 10,30 (br s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 107,24, 112,97 (q, JCF = 6,2 Hz), 116,72, 120,06, 123,92, 124,70 (q, JCF = 274 Hz), 124,97 (q, JCF = 1,6 Hz), 126,30 (q, JCF = 1,6 Hz), 127,62, 127,70, 127,72 (q, JCF = 29,6 Hz), 129,60, 129,73, 132,93, 136,48, 139,55, 147,75, 156,32, 157,86, 163,44. Metil-Alquenos não fluorados 6-Metil-2-{4-[(E)-2-feniletenil]fenil}-1,3-benzotiazol Livro N°: SK696-39
Figure img0318
[001382] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metilbenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,30 g, 0,80 mmol) em THF seco (15 mL), t-butóxido de potássio (0,10 g, 0,88 mmol) e benzaldeído (0,085 g, 0,80 mmol) em THF seco (5 mL) para gerar o composto do título (0,16 g, 60%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (2:1 Hexano/EtOAc).
[001383] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 7,28-7,42 (m, 6H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 2-{4-[2-(2-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol Livro N°: SKT01-15
Figure img0319
[001384] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metilbenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,30 g, 0,80 mmol), 2-nitrobenzaldeído (0,12 g, 0,80 mmol) e uma solução de metóxido de sódio 0,5 M (3,2 mL, 1,60 mmol) em MeOH seco (10 mL) para gerar o composto do título (0,185 g, 62%) como agulhas amarelas pequenas depois de elaboração e recristalização a partir de 1,2-dicloroetano.
[001385] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21,51, 122,28, 122,92, 124,97, 125,14, 128,00, 128,27, 128,65, 128,74, 129,37, 132,00, 132,85, 133,24, 133,93, 135,16, 135,91, 139,53, 148,50, 152,30, 166,05. 2-{4-[2-(3-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol: Livro N°: SKT01-53
Figure img0320
[001386] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metil benzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,16 g, 0,43 mmol), 3-nitrobenzaldeído (0,064 g, 0,43 mmol) e uma solução de metóxido de sódio 0,5 M (1,7 mL, 0,85 mmol) em MeOH seco (10 mL) para gerar o composto do título (0,149 g, 94%) como agulhas amarelas pequenas depois de elaboração e recristalização a partir de 1,2-dicloroetano.
[001387] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 7,36 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,667,70 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,11-8,13 (m, 2H), 8,47 (s, 1H);
[001388] 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21,54, 121,49, 122,31, 122,79, 122,88, 127,92, 128,12, 128,49, 128,65, 130,69, 130,79, 132,90, 133,23, 135,09, 135,86, 139,22, 139,67, 148,83, 152,24, 166,12. 2-{4-[2-(4-Nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol: Livro N°: SKT01-3
Figure img0321
[001389] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metilbenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,324 g, 0,86 mmol), 4-nitrobenzaldeído (0,13 g, 0,86 mmol) e uma solução de metóxido de sódio 0,5 M (3,5 mL, 1,75 mmol) em MeOH seco (10 mL) para gerar o composto do título (0,221 g, 69%) como agulhas amarelas pequenas depois de elaboração e recristalização a partir de 1,2-dicloroetano.
[001390] IV 3023, 1635, 1596, 1587, 1502, 1483, 1332, 1258, 1194, 1109, 968, 943, 873, 834, 825, 810, 748, 722 cm-1; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,90-7,97 (m, 4H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 2-{4-[2-(2-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol Livro N°: SKT01-55
Figure img0322
[001391] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-{4-[2-(2-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol (0,10 g, 0,268 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,48 g, 2,15 mmols) em EtOH (3 mL) para gerar o composto do título (0,036g, 39%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (20:1 DCM/EtOAc).
[001392] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 3,84 (br s, 2H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 7,02 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,27 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,62, 116,47, 119,29, 121,39, 122,65, 125,64, 125,78, 126,92, 127,29, 127,77, 128,00, 129,11, 129,32, 132,69, 135,19, 135,39, 140,10, 144,18, 152,35, 166,63. 2-{4-[2-(3-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol Livro N°: SKT01-69
Figure img0323
[001393] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-{4-[2-(3-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol (0,12 g, 0,322 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,58 g, 2,58 mmols) em EtOH (3 mL) para gerar o composto do título (0,078g, 71%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (20:1 DCM/EtOAc).
[001394] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 3,71 (br s, 2H), 6,63 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,63, 113,02, 115,12, 117,54, 121,41, 122,66, 126,98, 127,58, 127,76, 127,99, 129,71, 130,46, 132,66, 135,19, 135,38, 138,03, 139,90, 146,73, 152,37, 166,68. 2-{4-[2-(4-Aminofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol Livro N°: SKT01-17
Figure img0324
[001395] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-{4-[2-(4-nitrofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol (0,15 g, 0,403 mmol) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,73 g, 3,22 mmols) em EtOH (5 mL) para gerar o composto do título (0,113 g, 82%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (20:1 DCM/EtOAc).
[001396] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,48 (s, 3H), 3,73 (br s, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,22-7,41 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 2-{4-[2-(4-Dimetilaminofenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol Livro N°: SK2033-30
Figure img0325
[001397] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metil benzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,05 g, 0,133 mmol) em THF seco (5 mL), t-butóxido de potássio (0,03 g, 0,266 mmol) e 4-dimetilaminobenzaldeído (0,02 g, 0,133 mmol) em THF seco (5 mL) para gerar o composto do título (0,037 g, 75%) como um sólido laranja depois de elaboração e cromatografia rápida (4:1 Hexano/Et2O).
[001398] IV 3020, 2915, 1605, 1591, 1554, 1523, 1479, 1452, 1415, 1359, 1309, 1256, 1224, 1190, 1180, 1164, 1115, 1062, 965, 949, 827, 812 cm-1; 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 2,49 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 2-{(E)-2-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]etenil}fenol Livro N°: SK696-62
Figure img0326
[001399] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metilbenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,30 g, 0,80 mmol) em THF seco (25 mL), t-butóxido de potássio (0,19 g, 1,68 mmol) e 2-hidroxibenzaldeído (0,097 g, 0,80 mmol) em THF seco (10 mL) para gerar o composto do título (0,16 g, 60%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (1:1 Hexano/EtOAc).
[001400] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 6,81-6,85 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,29 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,87 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21,54, 116,39, 119,81, 122,29, 122,79, 123,87, 126,01, 127,23, 127,42, 127,92, 128,59, 129,63, 131,96, 135,00, 135,72, 141,02, 152,27, 155,76, 166,29 (1 faltando). 3-{(E)-2-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]etenil}fenol Livro N°: SK696-57
Figure img0327
[001401] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metilbenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,30 g, 0,80 mmol) em THF seco (25 mL), t-butóxido de potássio (0,19 g, 1,68 mmol) e 3-hidroxibenzaldeído (0,097 g, 0,80 mmol) em THF seco (10 mL) para gerar o composto do título (0,12 g, 44%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (2:1 Hexano/EtOAc).
[001402] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 6,72 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,48 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO- d6) δ 21,53, 113,79, 115,78, 118,26, 122,26, 122,82, 127,65, 127,71, 127,83, 128,59, 130,16, 130,98, 132,27, 135,03, 135,75, 138,51, 140,33, 152,26, 158,13, 166,23. 4-{(E)-2-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]etenil}fenol Livro N°: SK696-43
Figure img0328
[001403] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metilbenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,10 g, 0,266 mmol) em THF seco (10 mL), t-butóxido de potássio (0,063 g, 0,559 mmol) e 4-hidroxibenzaldeído (0,033 g, 0,266 mmol) em THF seco (5 mL) para gerar o composto do título (0,061 g, 67%) como um sólido laranja pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (2:1 Hexano/EtOAc).
[001404] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 6,79 (d, J =8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,57 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21. 49, 116,14, 122,21, 122,77, 124,61, 127,19, 127,71, 127,85, 128,33, 128,53, 128,69, 130,96, 131,76, 135,67, 140,98, 152,33, 158,25, 166,34. 2-{4-[2-(3-Metoxifenil)-vinil]-fenil}-6-metilbenzotiazol: Livro N°: SK2033-29
Figure img0329
[001405] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando 4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)benzilfosfonato dietila (0,05 g, 0,133 mmol) em THF seco (5 mL), t-butóxido de potássio (0,03 g,0,266 mmol) e 3-metoxibenzaldeído (0,018 g, 0,133 mmol) em THF seco (5 mL) para gerar o composto do título (0,016 g, 34%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (4:1 Hexano/Et2O).
[001406] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,85 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,6, 55,31, 111,90, 113,81, 119,46, 121,39, 122,68, 127,04, 127,77, 128,00, 129,76, 130,18, 132,82, 135,21, 135,41, 138,44, 139,71, 152,35, 159,96, 166,62. Intermediários de Imidazo[1,2-a]piridina 4-Bromometilacetofenona Livro N°: SKT05-187
Figure img0330
[001407] A uma solução agitada de 4-metilacetofenona (2,16 g, 15,32 mmols) em MeCN (20 mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (3,00 g, 16,85 mmols) e AIBN (0,25 g, 1,53 mmol) em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi então aquecida a 90°C por 1,5 hora. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido à pressão reduzida e tolueno (25 mL) foi adicionado ao resíduo que foi então filtrado a vácuo. O filtrado foi então concentrado e purificado por cromatografia rápida (10:1 Hexano/EtOAc seguido por 5:1 Hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (2,80 g, 86 %) como um óleo incolor.
[001408] IV 3034, 3003, 2969, 1683, 1606, 1573, 1412, 1358, 1267, 1229, 1202, 1181, 1102, 1075, 1017, 959, 843, 821 cm-1; 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,59 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 26,77, 32,22, 128,89, 129,29, 136,87, 142,85, 197,50. Éster dietílico do ácido (4-Acetilbenzil)-fosfônico Livro N°: SKT05-191
Figure img0331
[001409] Uma mistura agitada de 4-bromometilacetofenona (2,50 g, 11,74 mmol) e fosfito de trietila (10 mL) foi aquecida a 140°C por 3 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o excesso de fosfito de trietila foi removido por destilação e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc) para gerar o composto do título (2,49 g, 79%) como um óleo incolor.
[001410] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,53 (s, 3H), 3,15 (d, JHP = 22,2 Hz, 2H), 3,91-4,02 (m, 4H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 16,37 (d, JCP = 5,9 Hz), 26,62, 33,94 (d, JCP = 137,7 Hz), 62,27 (d, JCP = 6,8 Hz), 128,56, 129,99 (d, JCP = 5,9 Hz), 135,73 (d, JCP = 2,9 Hz), 137,43 (d, JCP = 9,8 Hz), 197,70. Éster dietílico do ácido (4-Bromoacetilbenzil)-fosfônico Livro N°: SKT06-87
Figure img0332
[001411] A uma solução agitada de éster dietílico do ácido (4- acetilbenzil)-fosfônico (2,56 g, 9,48 mmols) em DCM (100 mL) e MeOH (40 mL) à temperatura ambiente foi adicionado tribrometo de tetra-n- butilamônio (5,03 g, 10,43 mmols) seguido por uma gota de ácido clorídrico concentrado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Os solventes foram então removidos à pressão reduzida e o resíduo foi distribuído entre Et2O (100 mL) e NaHCO3 saturado (60 mL). A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com salmoura (60 mL) e secada (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um óleo amarelo pálido que foi purificado por cromatografia rápida (3:1 EtOAc/DCM) para gerar o composto do título (2,01 g, 61%) como um óleo incolor.
[001412] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,19 (d, JHP = 22,3 Hz, 2H), 3,95-4,10 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 16,38 (d, JCP = 5,9 Hz), 31,01, 34,08 (d, JCP = 137 Hz), 39,78, 62,35 (d, JCP = 6,8 Hz), 129,17, 129,94, 130,24, 130,33, 132,58 (d, JCP = 2,9 Hz), 138,55 (d, JCP = 8,8 Hz), 139,21 (d, JCP = 8,8 Hz), 190,84. Dietil[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzil]fosfonato Livro N°: SKT06-31
Figure img0333
[001413] A uma mistura agitada de 2-amino-5-picolina (0,62 g, 5,76 mmols) e bicarbonato de sódio (0,48 g, 5,76 mmols) em CHCl3 (35 mL) foi adicionado uma solução de éster dietílico do ácido (4- bromoacetilbenzil)-fosfônico em CHCl3 (8 mL). A mistura reacional agitada foi aquecida ao refluxo por 17 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, CHCl3 (20 mL) foi adicionado à mistura reacional e esta foi então lavada com água (60 mL). A fase aquosa separada foi então extraída com CHCl3 (2 x 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL) e secadas (Na2SO4). O solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um óleo viscoso laranja que foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc seguido por EtOAc/MeOH 20:1) para gerar o composto do título (1,29 g, 63%) como um sólido incolor.
[001414] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,18 (d, JH,P = 21,7 Hz, 2H), 4,00 (m, 4H), 7,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 16,41 (d, JC,P = 5,8 Hz), 18,15, 33,65 (d, JC,P = 138,7 Hz), 62,24 (d, JC,P = 6,8 Hz), 107,87, 116,76, 122,10, 123,33, 126,05, 127,96, 130,15 (d, JC,P = 6,8 Hz), 131,13 (d, JC,P = 8,8 Hz), 132,57 (d, JC,P = 3,9 Hz), 144,73, 145,08.2-Hidróxi-4-nitrobenzaldeído
Figure img0334
[001415] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação acima usando 2-metóxi-4-nitrobenzaldeído (1,0 g, 5,52 mmols) em DCM seco (25 mL) e BBr3 em DCM (1,0 M, 16 mL, 16 mmols) para gerar o composto do título (0,70 g, 78%) como placas pardas depois de recristalização a partir de EtOH.
[001416] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,76-7,85 (m, 3H), 10,04 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ 113,49, 114,36, 123,70, 134,79, 152,47, 161,91, 196,01. 2-(2-Fluoretóxi)-4-nitrobenzaldeído
Figure img0335
[001417] A uma solução agitada de (0,50 g, 2,99 mmols) em DMF seca (15 mL) foi adicionado K2CO3 (1,24 g, 8,98 mmols) à temperatura ambiente em uma atmosfera de argônio. A esta suspensão agitada foi adicionado em gotas 2-fluoretil-(4- metilbenzeno)sulfonato (0,78 g, 3,59 mmols). A mistura reacional foi aquecida até 100°C por 6 horas. A mistura reacional fria foi adicionada à água (250 mL) e extraída com EtOAc (3 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido castanho que foi purificado por cromatografia rápida (3:1 DCM/Hexano) para gerar o composto do título (0,493 g, 77%) como um sólido amarelo.
[001418] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,47 (dist d de t, JHF = 27 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 4,87 (dist d de t, JHF = 47 Hz, JHH = 3,6 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ 68,58 (d, JCF = 20,5 Hz), 81,15 (d, JCF = 173 Hz), 108,05, 116,25, 128,87, 129,70, 152,05, 160,64, 188,11. 2-([2-terc-Butildimetilsiloxi]etóxi)-4-nitrobenzaldeído
Figure img0336
[001419] A uma suspensão agitada de (0,500 g, 2,992 mmols) e carbonato de potássio anidro (0,621 g, 4,488 mmols) em MeCN seco (20 mL) à temperatura ambiente foi adicionado 2-bromo-1-terc-butildimetilsiloxietano (83%, 1,293 g, 4,488 mmols), e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 40 minutos, o que resultou no aparecimento de um sólido vermelho escuro e grosso. A mistura reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e DMF seca (10 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida a 100°C por 4 horas e depois de esfriar foi adicionada à água (250 mL) e extraída com EtOAc (3 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 100 mL), salmoura (100 mL) e secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um sólido castanho-claro que foi purificado por cromatografia rápida (2:1 Hexano/Et2O). Recristalização a partir de hexano deu o composto do título (0,621 g, 64%) como cristais amarelo pálido.
[001420] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 0,08 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 4,05 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 7,83-7,98 (m, 3H), 10,54 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ -5,34, 18,32, 25,79, 61,61, 71,08, 108,64, 115,63, 128,81, 129,37, 152,12, 161,53, 188,43.
[001421] O método foi adaptado de Kuwabe et al. 4-[2-(Hidroxietil)(metil)amino]benzaldeído
Figure img0337
[001422] A uma solução agitada de 4-fluorbenzaldeído (5,0 g, 40,29 mmols) e 2-(metilamino)etanol (3,63 g, 48,34 mmols) em DMSO seco (35 mL) foi adicionado K2CO3 (6,68 g, 48,34 mmols) em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi então aquecida a 120°C por 3 dias. A mistura reacional fria foi então adicionada à água (400 mL) e extraída com EtOAc (7 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secadas (Na2SO4), e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um óleo laranja viscoso que solidificou lentamente à temperatura ambiente. Este sólido foi dissolvido em DCM (40 mL) e esta solução foi então adicionada a hexano (200 mL) para precipitar um sólido amarelo que foi recolhido por filtração a vácuo. Recristalização a partir de tolueno deu o composto do título (4,47 g, 62%) como placas amarelas pequenas.
[001423] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,73 (br s, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,58 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,60 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ 39,25, 54,38, 59,92, 111,16, 125,05, 132,24, 153,96, 190,58.
[001424] Método adaptado de Lo Meo et al. 4-[N-(2-terc-butildimetilsililsilaniloxietil)-N- metil)amino]benzaldeído
Figure img0338
[001425] A uma solução agitada de 4-[2-(hidroxietil)(metil)amino]ben- zaldeído (1,50 g, 8,38 mmols) em DMF seca (35 mL) foi adicionado imidazol (1,71 g, 25,14 mmols) em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até que tudo estivesse em solução e em seguida cloreto de terc-butildimetilsilila (2,53 g, 16,76 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias, adicionada à água (300 mL) e extraída com Et2O (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 60 mL), salmoura (60 mL), secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia rápida para gerar o composto do título (2,22 g, 90%) como um óleo amarelo.
[001426] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ -0,01 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 3,09 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,72 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ -5,42, 18,23, 25,85, 39,56, 54,52, 60,43, 111,03, 125,16, 132,10, 153,64, 190,31. 4-[N-(2-terc-butildimetilsililsilaniloxietil)-N-metil-4-{(E)-2-[4-(6- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]etenil}anilina Livro N°: SKT07-107
Figure img0339
[001427] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 27 mg, 0,67 mmol), dietil[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzil fosfonato (200 mg, 0,559 mmol) e 4-[N-(2-terc-butildimetilsililsilaniloxietil)-N-metil)amino]benzaldeído (164 mg, 0,559 mmol) em THF seco (15 mL) para gerar o composto do título (210 mg, 75%) como um sólido amarelo pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (4:1 DCM/EtOAc).
[001428] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 0,02 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,49 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,89-7,92 (m, 3H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ -5,32, 18,20, 18,32, 25,95, 39,30, 54,78, 60,51, 107,79, 111,86, 116,65, 122,15, 123,35, 123,73, 125,29, 126,11, 126,33, 127,74, 127,99, 128,80, 131,89, 137,86, 144,65, 145,19, 148,81. 6-Metil-2-(4-{(E)-2-[4-nitro-2-(2-terc- butildimetilsiloxietóxi)fenil]etenil}fenil)imidazo[1,2-a]piridina Livro N°: SKT08-115
Figure img0340
[001429] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando hidreto de sódio (40 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 1,00 mmol), [4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzil]fosfonato dietila (0,300 g, 0,837 mmol) e 2-([2-terc- butildimetilsiloxi]etóxi)-4-nitrobenzaldeído (0,272 g, 0,837 mmol) em THF seco (30 mL) para gerar o composto do título (0,285 g, 64%) como um sólido laranja depois de elaboração e cromatografia rápida (2:1 EtOAc/Hexano).
[001430] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,13 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 3,96 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ -5,20, 18,17, 18,40, 25,90, 61,78, 70,57, 107,17, 108,19, 116,27, 116,82, 121,30, 122,32, 123,33, 126,08, 126,19, 127,51, 128,17, 132,89, 133,58, 133,97, 136,40, 144,85, 147,37, 156,20 (1 faltando). Éster 2-(2-{(E)-2-[4-(6-metil-1H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]vinil}- 5-nitrofenóxi)etílico do ácido metanossulfônico Livro N°: SKT08-175
Figure img0341
[001431] A uma solução agitada de 2-(2-{(E)-2-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]etenil}-5-nitrofenóxi)etanol (40,2 mg, 0,0968 mmol) em piridina seca (4 mL) à temperatura ambiente foi adicionado cloreto de metanossulfonila (15,9 μl, 0,203 mmol). Depois de 2,25 horas à temperatura ambiente, água (25 mL) foi adicionada para gerar um precipitado amarelo que foi recolhido por filtração, lavado com água (2 x 10 mL) e então secado no forno a 85°C por 3 horas. O sólido amarelo foi purificado por cromatografia rápida (1:1 EtOAc/DCM) para gerar o composto do título (31 mg, 65%) como um sólido amarelo.
[001432] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 4,49-4,52 (m, 2H), 4,69-4,71 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60-8,00 (m, 1H), 8,31 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,95, 37,54, 67,63, 68,98, 108,18, 109,72, 116,46, 116,99, 121,30, 122,09, 124,70, 126,31, 127,54, 127,87, 128,59, 133,61, 133,93, 134,67, 136,42, 144,14, 144,45, 147,39, 155,69. Compostos de Imidazo[1,2-a ]piridina 6-Metil-2-{4-[(E)-2-(4-nitrofenil)etenil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina Livro N°: SKT06-117
Figure img0342
[001433] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 7 mg, 0,307 mmol), [4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzil fosfonato dietila (100 mg, 0,279 mmol) e 4-nitrobenzaldeído (42 mg, 0,279 mmol) in THF (5 mL) para gerar o composto do título (24 mg, 24%) como um sólido amarelo depois de elaboração e cromatografia rápida (100:1 DCM/MeOH).
[001434] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,37 (s, 1H).6-Metil-2-{4-[(E)-2-piridin-4-iletenil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina
Figure img0343
[001435] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 25 mg, 0,615 mmol), [4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzyl fosfonato dietila (0,20 g, 0,559 mmol) e piridina-4-aldeído (0,06 g, 0,559 mmol) em THF seco (10 mL) para gerar o composto do título (0,074 g, 42%) como um sólido laranja pálido depois de elaboração e cromatografia rápida (7:7:1 DCM/EtOAc/MeOH).
[001436] IV 3132, 3022, 2919, 1629, 1606, 1590, 1417, 1340, 1273, 1213, 1186, 980, 971, 874, 844, 813, 803, 750 cm-1; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 9,5, 0,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,5, 0,9 Hz, 1H), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,34 (dd, J = 8,9, 0,6 Hz, 2H), 8,53-8,56 (m, 2H). 2-{4-[(E)-2-(2-metóxi-4-nitrofenil)etenil]fenil}-6-metilimidazo[1,2- a]piridina Livro N°: SKT07-81
Figure img0344
[001437] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 33 mg, 0,838 mmol), [4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzil fosfonato dietila (250 mg, 0,698 mmol) e 2-metóxi-4-nitrobenzaldeído (126 mg, 0,698 mmol) em THF seco (15 mL) para gerar o composto do título (199 mg, 74%) como um sólido laranja depois de elaboração e cromatografia rápida (25:1 DCM/MeOH).
[001438] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 18,17, 56,08, 105,99, 108,18, 116,27, 116,78, 121,28, 122,45, 123,35, 126,16, 126,27, 127,51, 128,31, 133,03, 133,39, 133,86, 136,45, 144,73, 147,49, 156,81 (1 faltando). 2-(4-{(E)-2-[4-nitro-2-(2-fluoretóxi)fenil]etenil}fenil)-6- metilimidazo[1,2-a]piridina Livro N°: SKT07-115
Figure img0345
[001439] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Alquenos usando hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 27 mg, 0,67 mmol), [4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzil fosfonato dietila (200 mg, 0,559 mmol) e 2-(2-fluoretóxi)-4-nitrobenzaldeído (119 mg, 0,559 mmol) em THF seco (15 mL) para gerar o composto do título (174 mg, 74%) como um sólido laranja depois de elaboração e cromatografia rápida (50:1 DCM/MeOH).
[001440] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,32 (s, 3H), 4,39 (dist d de t, JHF = 28 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 4,89 (dist d de t, JHF = 47 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,717,75 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,88-7,91 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, CDCl3) δ 18,22, 68,25 (d, JCF = 20,5 Hz), 81,52 (d, JCF = 172 Hz), 96,13, 107,15, 108,24, 116,79, 116,92, 121,05, 122,46, 123,36, 126,28, 126,56, 127,60, 128,35, 133,52, 133,86, 136,33, 144,74, 147,23, 155,53 (1 faltando). 3-(2-fluoretóxi)-4-{(E)-2-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]etenil}anilina Livro N°: SKT07-131
Figure img0346
[001441] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução usando 2-(4-{(E)-2-[4-nitro-2-(2-fluoretóxi)fenil]etenil}fenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridina (81 mg, 0,194 mmol) e dicloreto de estanho (II) di-hidratado (219 mg, 0,970 mmol) em EtOH (12 mL) para gerar o composto do título (36 mg, 48%) como um sólido laranja depois de elaboração e cromatografia rápida (2:1 EtOAc/DCM).
[001442] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,31 (s, 3H), 3,79 (br s, 2H), 4,22 (dist d de t, JHF = 27 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 4,81 (dist d de t, JHF = 48 Hz, JHH = 3,7 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,88-7,91 (m, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 17,97, 68,02 (d, JCF = 18,7 Hz), 82,76 (d, JCF = 166,5 Hz), 98,94, 107,89, 109,04, 114,47, 116,42, 121,81, 123,63, 124,21, 124,63, 126,24, 126,33, 128,18, 128,24, 132,55, 138,34, 144,69, 150,64, 157,41 (1 faltando). N-(2-Hidroxietil)-N-metil-4-{(E)-2-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]etenil}anilina Livro N°: SKT07-113
Figure img0347
[001443] A uma suspensão agitada de 4-[N-(2-terc-butildimetilsililsilaniloxietil)-N-metil-4-{(E)-2-[4-(6-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenil]etenil}anilina (0,18 g, 0,362 mmol) em uma mistura de THF seco (5 mL) e DMF seca (3 mL) a 0-5°C foi adicionada uma solução de TBAF em THF (1 M, 800 μl, 0,800 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0-5°C por 5 minutos e em seguida a temperatura foi deixada aumentar até a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por mais 50 minutos. Uma solução saturada de cloreto de amônio (25 mL) foi adicionada à mistura reacional e esta foi extraída com DCM/MeOH (1:1, 5 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um óleo amarelo que solidificou lentamente à temperatura ambiente. O sólido foi purificado por cromatografia rápida (10:1 DCM/MeOH) para gerar o composto do título (0,136 g, 98%) como um sólido amarelo.
[001444] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,28 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,08-7,19 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,29 (s, 2H); 13C RMN (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 17,96, 39,04, 54,66, 58,68, 109,09, 112,24, 116,44, 121,80, 123,47, 124,60, 124,99, 126,19, 126,53, 128,07, 128,23, 129,13, 132,75, 137,70, 144,42, 144,69, 149,42
[001445] 2-(2-{(E)-2-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]etenil}-5-nitrofenóxi)etanol
[001446] Livro N°: SKT08-137
Figure img0348
[001447] A uma solução agitada de 6-metil-2-(4-{(E)-2-[4-nitro-2-(2- terc-butildimetilsiloxietóxi)fenil]etenil}fenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,200 g, 0,377 mmol) em THF seco (7 mL) a 0-5°C foi adicionado em gotas TBAF (1 M em THF, 0,83 mL, 0,83 mmol) durante 5 minutos. A mistura reacional foi agitada a 0-5°C por 5 minutos, e em seguida o banho de resfriamento foi removido. Depois de 1,5 hora, NH4Cl saturado (15 mL) foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil separador e extraída com DCM/MeOH (3:1, 5 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 60 mL) e secados (Na2SO4) e o solvente foi removido à pressão reduzida para gerar um resíduo laranja que foi purificado por cromatografia rápida (10:1 EtOAc/Hexano) para gerar o composto do título (0,102 g, 65%) como um sólido laranja.
[001448] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,81-3,88 (m, 2H), 4,19-4,24 (m, 2H), 5,11 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,34 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 17,99, 59,95, 71,52, 107,75, 109,72, 116,41, 116,53, 121,44, 122,02, 124,69, 126,25, 127,27, 127,95, 128,50, 133,51, 133,67, 134,67, 136,40, 144,18, 144,45, 147,35, 156,44. Compostos em que -Q- é -N=N- Intermediários de Benzotiazol N-(3-metoxifenil)-4-nitrobenzamida Livro N°: LS-T203
Figure img0349
[001449] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas.
[001450] Sólido laranja (87%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,83 (s, 3H), 6,74 (dd, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,287,38 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LRMS (ESI-) m/z 271,09 (M+-H, 41%), 325,03 (100%). 4-Nitro-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]benzamida Livro N°: LS-T204
Figure img0350
[001451] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas.
[001452] Sólido esbranquiçado (98%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LRMS (ESI-) m/z 325,02 (M+-H, 100%).4-Nitro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]benzamida Livro N°: LS-T197
Figure img0351
[001453] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Amidas.
[001454] Sólido esbranquiçado (97%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,28 (m, 2H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,88 (bs, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H). 4-Nitro-N-(3-metoxifenil)benzenocarbothiamida Livro N°: LS-T205
Figure img0352
[001455] Cromatografia em coluna (1:5 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido vermelho/laranja (82%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,85 (s, 3H), 6,91-7,07 (m, 2H), 7,17-7,37 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,95-8,11 (m, 2H), 8,11-8,29 (m, 2H), 9,09 (s, 1H). 4-Nitro-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]benzenocarbotiamida Livro N°: LS-T206
Figure img0353
[001456] Preparado Tioamidas. da maneira descrita na seção Formação de Tioamidas
[001457] Cromatografia em coluna (1:5 EtOAc/40:60 petrol) para gerar o produto como um sólido laranja (87%). LRMS (ESI-) m/z 341,00 (M+-H, 85%), 466,92 (100%). 4-Nitro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]benzenocarbothiamida Livro N°: LS-T198
Figure img0354
[001458] Preparado da maneira descrita na seção Formação de Tioamidas.
[001459] Cromatografia em coluna (1:5 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (89%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,30 (bs, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 121,3 (2C), 121,9 (2C), 125,2 (2C), 126,1 (2C), 137,4, 147,1, 147,8, 148,7; LRMS (ESI-) m/z 341,04 (M+-H, 100%). 5-Metóxi-2-(4-nitrofenil)-1,3-benzotiazol Livro N°: LS-T232
Figure img0355
[001460] Preparado da maneira descrita na seção Formação Ferricianeto de Potássio Benzotiazol.
[001461] Cromatografia em coluna (100% tolueno) para gerar o produto como um sólido amarelo (13%). IV (KBr)/cm-1: 1603, 1517, 1457, 1344, 1311, 1281, 1159, 1149, 852; 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 7,08 (dd, J = Hz, 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 55,6, 105,7, 116,8, 122,0, 124,3, 127,4, 128,0, 139,2, 148,9, 155,4, 159,5, 165,9; LRMS (ESI+) m/z 287,42 (M+, 97%), 309,40 (100%). 2-(4-Nitrofenil)-5-(trifluormetóxi)-1,3-benzotiazol Livro N°: LS-T208
Figure img0356
[001462] Preparado da maneira descrita na seção Formação Ferricianeto de Potássio Benzotiazol.
[001463] Cromatografia em coluna (1:4 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido amarelo (10%). IV (KBr)/cm-1: 1607, 1514, 1356, 1302, 1260, 1211, 1151, 1109; 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H).2-(4-Nitrofenil)-6-(trifluormetóxi)-1,3-benzotiazol Livro N°: LS-T199
Figure img0357
[001464] Preparado da maneira descrita na seção Formação Ferricianeto de Potássio Benzotiazol.
[001465] Cromatografia em coluna (1:5 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido amarelo (10%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 6,43 (dd, J = 1,5 Hz, 9,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 340,94 (M++H, 100%). 4-[5-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il]anilina Livro N°: LS-T226B
Figure img0358
[001466] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução.
[001467] Cromatografia em coluna (1:3 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido amarelo (45%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,85 (s, 3H), 3,91 (bs, 2H), 6,68 (d, J = Hz, 8,5 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 55,5, 105,2, 114,4, 114,7, 121,6, 124,0, 126,3, 128,9, 149,2, 155,4, 158,9, 169,8. 4-[4-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il]anilina Livro N°: LS-T234
Figure img0359
[001468] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução.
[001469] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido amarelo (39%). IV (KBr)/cm-1: 3345, 3211, 1620, 1602, 1567, 1433, 1333, 1308, 1262, 1177, 1051, 973, 826, 729; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,92 (bs, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,68 (d, J = Hz, 8,5 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 1,0 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 1,0 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 257,48 (M++H, 100%). 4-[5-(Trifluormetóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]anilina Livro N°: LS-T225
Figure img0360
[001470] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução.
[001471] Cromatografia em coluna (1:2,8 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (33%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,06 (bs, 2H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,77-7,88 (hidden, 1H). 4-[6-(Trifluormetóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]anilina Livro N°: LS-T201
Figure img0361
[001472] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução.
[001473] Sólido amarelo (37%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 4,02 (bs, 2H), 6,72 (d, J = Hz, 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H); LRMS (ESI+) m/z 310,99 (M++H, 20%), 455,95 (100%). 4-[6-(Dimetilamino)-1,3-benzotiazol-2-il]anilina Livro N°: LS-T247
Figure img0362
[001474] Preparado da maneira descrita na seção Nitro Redução.
[001475] Sólido amarelo (47%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,00 (s, 6H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74-7,85 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H). metanossulfonato de 2-(4-{(E)-[4-(6-Metoxibenzotiazol-2- il)fenil]diazenil}fenóxi) etila Livro N°: SC597
Figure img0363
[001476] 2-(4-{(E)-[4-(6-Metoxibenzotiazol-2- il)fenil]diazenil}fenóxi)etanol (260 mg, 0,642 mmol) foi adicionado à piridina (26 mL) em uma atmosfera de N2. A mistura foi resfriada para 6°C e cloreto de metanossulfonila (441 mg, 3,85 mmols)) foi adicionado em gotas. A mistura foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e em seguida agitada por 6 horas. H2O (60 mL) foi adicionada e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com H2O (2 x 5 mL) e em seguida secado a vácuo por uma noite para gerar o produto como um sólido laranja. Rendimento: 251 mg, 81%; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,26 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,39-4,41 (m, 2H), 4,57-4,59 (m, 2H), 7,127,26 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,88-8,06 (m, 5H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H).Compostos de Benzotiazol 2-(4-{(E)-[4-(2-Fluoretóxi)fenil]diazenil}fenil)-6-metóxi-1,3- benzotiazol
Figure img0364
[001477] THF seco (6 mL) foi adicionado a metanossulfonato de 2-(4- {(E)-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)fenil]diazenil}fenóxi) etila (50 mg, 0,103 mmol) em uma atmosfera de N2. TBAF (310 □!, 1 M em THF) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida até 50 oC por 1 hora. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e despejada em H2O (15 mL). O sólido foi recolhido por filtração, lavado com H2O (2 x 2 mL) e secado a vácuo por uma noite. Cromatografia em coluna (3:7 EtOAc/Hexano) deu o produto (24 mg, 57%) como um sólido laranja. 4-{(E)-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T192
Figure img0365
[001478] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001479] Cromatografia em coluna (1:3 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido amarelo (24%). IV (KBr)/cm-1: 1616, 1481, 1326, 1263, 1225, 1167, 1126; 1H RMN (250 MHz, metanol-d4) δ 2,52 (s, 3H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H); LRMS (ESI+) m/z 413,87 (M++H, 45%), 326,09 (100%). 2-{(E)-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-4- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T191
Figure img0366
[001480] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001481] Cromatografia em coluna (1:20 EtOAc/40:60 benzina a 100% EtOAc) para gerar o produto como um sólido amarelo (29%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,50 (s, 3H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,91-8,04 (m, 3H), 8,17-8,29 (m, 3H), 13,07 (s, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 21,6, 119,2, 121,5, 123,1, 127,9, 128,1, 128,4, 128,5, 129,0, 130,0 (2C), 130,8 (2C), 135,5, 136,1, 136,4, 136,7, 151,3, 152,4, 155,3, 165,2; LRMS (ESI-) m/z 411,99 (M+-H, 100%). 4-{(E)-[4-(6-Metil-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3,5- bis(trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T214
Figure img0367
[001482] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001483] Cromatografia em coluna (3:2 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (20%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,51 (s, 3H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LRMS (ESI-) m/z 480,00 (M+-H, 100%). 4-{(E)-[4-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T209
Figure img0368
[001484] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001485] Cromatografia em coluna (1:3 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (32%). IV (KBr)/cm-1: 1604, 1484, 1326, 1264, 1226, 1165, 1127, 1043, 1029; 1H RMN (400 MHz, acetona- d6) δ 3,89 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 9,80 (bs, 1H); 13C RMN (62,5 MHz, acetona-d6) δ 60,7, 109,7, 118,6 (2C), 121,6, 123,5, 125,0, 129,0 (2C), 129,3, 133,4 (2C), 141,4, 142,2, 147,7, 154,2,159,0, 163,8, 166,1, 168,9; LRMS (ESI+) m/z 429,96 (M++H, 100%).Livro N°: LS-T235A e LS-T235B
Figure img0369
4-{(E)-[4-(5-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T235A
[001486] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001487] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (11%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,92 (s, 3H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,32 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 2-{(E)-[4-(5-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-5- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T235B
[001488] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001489] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (43%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,91 (s, 3H), 7,03 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,53-7,64 (m, 4H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,32 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 4-{(E)-[4-(4-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T236
Figure img0370
[001490] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001491] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (40%). IV (KBr)/cm-1: 3121, 1606, 1465, 1335, 1265, 1226, 1155, 1127; 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 4,04 (s, 3H), 7,06 (dd, J = 0,7 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2 7 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 1,0 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, acetona-d6) δ 55,8, 107,9, 108,1, 114,0, 118,1, 119,7, 123,6, 124,0, 128,3 (2C), 128,7 (2C), 130,8, 136,1, 137,2, 142,5, 144,7, 153,9, 154,4, 161,0, 164,4; LRMS (ESI+) m/z 430,41 (M++H, 70%), 64,42 (100%). 4-{(E)-[4-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}fenol Livro N°: LS-T210
Figure img0371
[001492] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001493] O material é cristalizado a partir de acetona (80 vol) para gerar o produto como um sólido laranja (70%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84-7,95 (m, 3H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H);4-[(E)-{4-[5-(Trifluormetóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]fenil}diazenil]fenol Livro N°: LS-T229
Figure img0372
[001494] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001495] Cromatografia em coluna (1:2 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (37%). 1H RMN (250 MHz, acetona-d6 e CDCl3) δ 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,71-7,96 (m, 6H), 8,01-8,19 (m, 2H), 8,44 (bs, 1H). 4-[(E)-{4-[6-(Trifluormetóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]fenil}diazenil]fenol Livro N°: LS-T210
Figure img0373
[001496] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001497] Cromatografia em coluna (1:2 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (32%). IV (KBr)/cm-1: 1633, 1595, 1454, 1324, 1297, 1247, 1219, 1163, 1106; 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 7,06, (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14-8,20 (m, 2H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 9,38 (bs, 1H); LRMS (ESI-) m/z 413,99 (M+-H, 100%). 4-{(E)-[4-(6-Dimetilamino-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T256
Figure img0374
[001498] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001499] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (26%). 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 3,07 (s, 6H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,7 Hz, 9,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 2-(4-{(E)-[4-(6-Metoxibenzotiazol-2-il)fenil]diazenil}fenóxi)etanol Livro N°: SC588
Figure img0375
[001500] 4-[(E)-{4-[6-(Trifluormetóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]fenil}diazenil]-3-(trifluormetil)fenol (400 mg, 1,11 mmol) foi adicionado à DMF (5 mL). K2CO3 (535 mg, 3,88 mmols) seguido por 2-cloroetanol (134 mg, 1,66 mmol) foram então adicionados e a mistura reacional foi aquecida até 80oC por 48 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e H2O (20 mL) foi adicionada. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com H2O (2 x 5 mL) e secado a vácuo por uma noite para gerar o produto como um sólido laranja. Rendimento: 397 mg, 88%; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,69-3,78 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,07-4,16 (m, 2H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,85-8,04 (m, 5H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 2H).
[001501] 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,69-3,78 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,07-4,16 (m, 2H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,85-8,04 (m, 5H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 2H). 4-{(E)-[4-(6-Hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetil)fenol
Figure img0376
[001502] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação.
[001503] Cromatografia em coluna (1:2 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (36%). IV (KBr)/cm-1: 1600, 1481, 1454, 1327, 1264, 1229, 1158, 1131, 1043; 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 7,08 (dd, J = 8,9 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, acetona-d6) δ 106,9, 113,4, 116,7, 118,6, 119,7, 124,0 (2C), 124,4, 128,3 (2C), 130,8, 136,3, 137,1, 142,5, 148,5, 153,7, 156,4, 160,9, 163,0; LRMS (ESI-) m/z 414,05 (M+- H, 100%). 4-{(E)-[4-(5-Hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T245
Figure img0377
[001504] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação.
[001505] Cromatografia em coluna (1:2 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido laranja (39%). 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 7,09 (dd, J = 2,1 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4 Hz, 8,85 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 9,84 (s, 1H). 4-{(E)-[3-Metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T273
Figure img0378
[001506] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001507] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido rosa (25%). IV (KBr)/cm-1: 1609, 1498, 1476, 1403, 1338, 1263, 1234, 1138, 1123, 1043, 1027; 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 3,89 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 H, 2H), 8,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, acetona-d6) δ 55,5, 55,7, 103,6, 105,9, 113,5, 116,3, 118,3, 119,8, 123,7, 124,8, 129,7, 138,0, 142,5, 147,1, 154,6, 157,8, 158,2, 159,2, 160,9. 4-{(E)-[3-Metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (4,4,4-trifluorbutóxi)fenol
Figure img0379
[001508] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001509] Cromatografia em coluna (1:2 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido rosa (3%). 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 2,15-2,22 (m, 2H), 2,56-2,68 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,60 (dd, J = 2,1 Hz, 8,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,63-7,68 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 9,36 (bs, 1H). 4-{(E)-[2-Metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T286
Figure img0380
[001510] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001511] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido rosa (21%). 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 3,92 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,65-7,78 (m, 2H), 7,887,98 (m, 3H). 4-{(E)-[2-Metóxi-4-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetóxi)fenol Livro N°: LS-T287
Figure img0381
[001512] Preparado da maneira descrita na seção Acoplamento de Diazos.
[001513] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido rosa (24%). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 3,88 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 6,97-7,00 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H); RMN (100 MHz, acetona-d6) δ 55,5, 56,1, 104,5, 109,6, 111,2, 115,5, 116,4, 117,4, 119,0, 119,6, 120,0, 122,2, 124,0, 137,0, 137,3, 139,1, 143,7, 148,6, 148,9, 157,7, 158,6, 161,8, 163,9. 4-{(E)-[3-Hidróxi-4-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T274
Figure img0382
[001514] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação.
[001515] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido roxo (31%). IV (KBr)/cm-1: 1651, 1615, 1486, 1427, 1324, 1226, 1130, 1041; 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 7,17 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,97 (m, 3H), 9,13 (bs, 1H). 4-{(E)-[3-Hidróxi-4-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (4,4,4-trifluorbutóxi)fenol Livro N°: LS-T272
Figure img0383
[001516] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação.
[001517] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido roxo (29%). IV (KBr)/cm-1: 1626, 1564, 1505, 1417, 1271, 1135, 1049, 1012; 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 2,13 (m, 2H, 2,54 (m, 2H), 4,28 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,54 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,9 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 9,04 (bs, 1H), 9,34 (bs, 1H); 13C RMN (100 MHz, acetona-d6) δ 22,4, 30,4, 67,7, 101,8, 107,0, 108,9, 110,6, 114,5, 116,8, 118,3, 123,1, 129,0, 134,7, 136,5, 145,8, 155,7, 156,6, 158,4, 159,4, 163,3, 165,5. 4-{(E)-[2-Hidróxi-4-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetil)fenol Livro N°: LS-T288
Figure img0384
[001518] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação.
[001519] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido roxo (31%). IV (KBr)/cm-1: 1603, 1562, 1483, 1323, 1248, 1159, 1126, 1043; 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 7,09-7,24 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,998,13 (m, 1H). 4-{(E)-[2-Hidróxi-4-(6-hidróxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]diazenil}-3- (trifluormetóxi)fenol Livro N°: LS-T289
Figure img0385
[001520] Preparado da maneira descrita na seção Desmetilação.
[001521] Cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/40:60 benzina) para gerar o produto como um sólido roxo (20%). IV (KBr)/cm-1: 1614, 1564, 1484, 1463, 1383, 1261, 1125, 1101; 1H RMN (250 MHz, acetona-d6) δ 6,97-7,29 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70-7,82 (m, 1H), 7,838,09 (m, 3H). Compostos Imidazo[1,2-a]piridina N,N-dimetil-4-{(E)-[4-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenil]diazenil}anilina Livro N°: SKT05-163
Figure img0386
[001522] A uma solução agitada de HCl concentrado (0,4 mL) em água (20 mL) a 0°C foi adicionado uma suspensão de 4-(6- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)anilina (80 mg, 0,359 mmol) em acetona (5 mL). A mistura reacional foi agitada a 0°C por 15 minutos, e em seguida uma solução de NaNO2 previamente resfriada (26 mg, 0,380 mmol) em água (2 mL) foi adicionada em gotas. Depois de 15 minutos, alguns cristais de ureia foram adicionados. A esta solução amarelo vivo foi adicionada em gotas uma solução de N,N-dimetilanilina (43 mg, 0,359 mmol) em AcOH (1,5 mL). A mistura reacional foi agitada por mais 10 minutos a 0°C, e em seguida uma solução saturada de NaOAc (10 mL) foi adicionada e o precipitado laranja foi recolhido por filtração a vácuo e secado ao ar. O sólido foi purificado por cromatografia rápida (1:1 DCM/EtOAc) para gerar o composto do título (40 mg, 31%) como um sólido vermelho/laranja.
[001523] 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ 2,32 (s, 3H), 3,09 (s, 6H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84-7,92 (m, 7H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13C RMN (62,5 MHz, CDCl3) δ 18,17, 40,36, 108,39, 111,56, 116,86, 122,31, 122,77, 123,35, 124,99, 126,45, 128,17, 128,73, 134,76, 143,86, 144,88, 152,40,152,74. Ligantes Diagnósticos 4-[18F]Flúor-N-[4-(6-metóxi-benzotiazol-2-il)-fenil]-3-nitro- benzamida
Figure img0387
[001524] [18F]Fluoreto aquoso (1,8 GBq) foi aprisionado em um cartucho QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525 ) e eluído com 5 mg de K2.2.2 em 0,95 mL de MeCN +1 mg de K2CO3 em 50μl de água em um frasco Wheaton (5mL). O solvente foi removido por aquecimento a 120°C por 10 minutos em uma corrente de nitrogênio. MeCN anidro (1 mL) foi adicionado e evaporado como antes. Uma solução de precursor 4-bromo-3-nitro-N-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida (SKT04-33) (5 mg) em 500 μl de DMSO anidro foi adicionada. Depois de aquecer a 180°C por 20 minutos a mistura reacional bruta foi diluída com água/MeCN (1/1) até um volume total de 5 mL e purificada por HPLC preparatória: ACE 5- C18-HL 250mmx10mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat. No.: ACE 321-2510; 50% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético a 80% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético em 20 min, 20 a 30 min isocrática 80% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético; fluxo: 4 mL/min; tR = 22,5 min. A fração de HPLC coletada foi diluída com 40mL de água e imobilizada sobre um cartucho Sep-Pak light C18 (Waters, WAT023501), que foi lavado com 5 mL de água e eluído com 1 mL de etanol para gerar 134 MBq do produto (12%, corrigidos para decaimento; pureza radioquímica >95%). O produto alvo foi caracterizado por coinjeção com o flúor F-19 não radioativo padrão (SKT03-99) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de solvente: partindo de 5% de acetonitrila - 95% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético em 7 min, fluxo: 2 mL/min (tR= 5,6 min), RCP: >95 %(HPLC). 6-[18F]Fluor-N-[4-(6-metóxi-benzotiazol-2-il)-fenil]-nicotinamida
Figure img0388
[001525] [18F]Fluoreto aquoso (1,8 GBq) foi aprisionado em um cartucho QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525 ) e eluído com 5 mg de K2.2.2 em 0,95 mL de MeCN +1 mg de K2CO3 em 50μl de água em um frasco Wheaton (5mL). O solvente foi removido por aquecimento a 120°C por 10 minutos em uma corrente de nitrogênio. MeCN anidro (1 mL) foi adicionado e evaporado como antes. Uma solução de precursor 6- cloro-N-(4-[6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida (SKT04-111) (5 mg) em 500 μl de DMSO anidro foi adicionada. Depois de aquecer a 180°C por 20 minutos a mistura reacional bruta foi diluída com água/MeCN (1/1) até um volume total de 5 mL e purificada por HPLC preparatória: ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat. No.: ACE 321-2510; 50% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético a 80% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético em 20 min; fluxo: 4 mL/min; tR = 17,5 min. A fração de HPLC coletada foi diluída com 40mL de água e imobilizada sobre um cartucho Sep-Pak light C18 (Waters, WAT023501), que foi lavado com 5 mL de água e eluído com 1 mL de etanol para gerar 168 MBq do produto (15%, corrigidos para decaimento; pureza radioquímica >95%). O produto alvo foi caracterizado por coinjeção com o flúor F-19 não radioativo padrão (SKT04-137) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de solvente: partindo de 5% de acetonitrila - 95% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético em 7 min., fluxo: 2 mL/min (tR= 5,1 min), RCP: >95 %(HPLC). 4-[18F]Fluor-N-[4-(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-3-nitro- benzamida
Figure img0389
[001526] [18F]Fluoreto aquoso (2,4 GBq) foi aprisionado em um cartucho QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525 ) e eluído com 5 mg de K2.2.2 em 0,95 mL de MeCN +1 mg de K2CO3 em 50μl de água em um frasco Wheaton (5mL). O solvente foi removido por aquecimento a 120°C por 10 minutos em uma corrente de nitrogênio. MeCN anidro (1 mL) foi adicionado e evaporado como antes. Uma solução de precursor 4-bromo-N-[4-(6-metilimidazo[1,2- a ]piridin-2-il)fenil]-3-nitrobenzamida (SKT08-153) (5 mg) em 500 μl de DMSO anidro foi adicionada. Depois de aquecer a 130°C por 20 minutos a mistura reacional bruta foi diluída com água/MeCN (1/1) até um volume total de 5 mL e purificada por HPLC preparatória: ACE 5- C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat. No.: ACE 321-2510; 50% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético a 70% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético em 20 min; fluxo: 4 mL/min; tR = 9 min. A fração de HPLC coletada foi diluída com 40mL de água e imobilizada sobre um cartucho Sep-Pak light C18 (Waters, WAT023501), que foi lavado com 5 mL de água e eluído com 1 mL de etanol para gerar 80 MBq do produto (5%, corrigidos para decaimento; pureza radioquímica >95%). O produto alvo foi caracterizado por coinjeção com o flúor F-19 não radioativo padrão (SKT08-165) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de solvente: partindo de 5% de acetonitrila - 95% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético em 7 min., fluxo: 2 mL/min (tR= 3,8 min), RCP: >95 %(HPLC). 6-[18F]Fluor-N-[4-(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]- nicotinamida
Figure img0390
[001527] [18F]Fluoreto aquoso (1,1 GBq) foi aprisionado em um cartucho QMA (Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525) e eluído com 2mL de uma solução de TBAOH (8μL de TBAOH (40%) em 1,5 mL de MeCN, 0,5 mL de água) em um frasco Wheaton (5 mL). O solvente foi removido por aquecimento a 120°C por 10 minutos em uma corrente de nitrogênio. MeCN anidro (1 mL) foi adicionado e evaporado como antes. Uma solução de precursor 6-cloro-N-[4-(6- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]piridina-3-carboxamida (SKT06-13) (5 mg) em 500 μl de DMSO anidro foi adicionada. Depois de aquecer a 180 °C por 10 minutos a mistura reacional bruta foi diluída com água/MeCN (1/1) até um volume total de 5 mL e purificada por HPLC preparatória: ACE 5-C18-HL 250mmx10mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat.No.: ACE 321-2510; 30% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético a 70% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético em 20 min; flow: 4 mL/min; tR = 7 min. A fração de HPLC coletada foi diluída com 40mL de água e imobilizada sobre um cartucho Sep-Pak light C18 (Waters, WAT023501), que foi lavado com 5 mL de água e eluído com 1 mL de etanol para gerar 296 MBq do produto (38%, corrigidos para decaimento; pureza radioquímica >99%). O produto alvo foi caracterizado por coinjeção com o flúor F-19 não radioativo padrão (SKT05-169) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de solvente: partindo de 5% de acetonitrila - 95% de acetonitrila em 0,1 M de K2HPO4 em 7 min., fluxo: 2 mL/min (tR= 5,0 min), RCP: >99 %(HPLC). 2-(4-{(E)-2-[2-(2-[18F]Fluor-etóxi)-4-nitro-fenil]-vinil}-fenil)-6-metil- 3H-imidazo[1,2-a]piridina
Figure img0391
[001528] [18F]Fluoreto aquoso (0,255 GBq) foi aprisionado em um cartucho (Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525 ) e eluted with 1,5 mL de uma solução de K222/K2CO3 (5 mg de K222 em 0,95 mL de MeCN, 1 mg de K2CO3 em 0,05 mL de água) em um frasco Wheaton (5 mL). O solvente foi removido por aquecimento a 120 °C por 10 minutos em uma corrente de nitrogênio. MeCN anidro (1 mL) foi adicionado e evaporado como antes. Uma solução de precursor éster 2-(2-{(E)-2-[4-(6- metil-1H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]vinil}-5-nitrofenóxi)etílico do ácido metanossulfônico (SKT08-175) (3 mg) em 500 μL de DMF anidra foi adicionada. Depois de aquecer a 130 °C por 15 minutos a mistura reacional bruta foi diluída com água/MeCN (1/1) até um volume total de 5 mL e purificado por preparative HPLC: ACE 5-C18-HL 250mmx10mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat.No.: ACE 321-2510; 40% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético a 70% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético em 20 min; fluxo: 4 mL/min; tR = 14 min. A fração de HPLC coletada foi diluída com 40mL de água e imobilizada sobre um cartucho Sep-Pak Plus tC18 (Waters, WAT036810), que foi lavado com 5 mL de água e eluído com 2 mL etanol para gerar 55 MBq do produto (40 %, corrigidos para decaimento; pureza radioquímica >95%). O produto alvo foi caracterizado por coinjeção com o flúor F-19 não radioativo padrão (SKT07-115) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de solvente: partindo de 5% de acetonitrila - 95% de acetonitrila em 10 mM de Na2HPO4; (pH 7,4) em 7 min, fluxo: 2 mL/min (tR = 5,7 min), RCP: >95 %(HPLC). 2-(4-{(E)-2-[4-(2-[18F]Fluor-etóxi)-fenil]-vinil}-fenil)-6-metóxi- benzotiazol
Figure img0392
[001529] [18F]Fluoreto aquoso (0,250 GBq) foi aprisionado em um cartucho (Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525 ) e eluído com 1,5 mL de uma solução de K222/K2CO3 (5 mg de K222 em 0,95 mL de MeCN, 1 mg de K2CO3 em 0,05 mL de água) em um frasco Wheaton (5 mL). O solvente foi removido por aquecimento a 120 °C por 10 minutos em uma corrente de nitrogênio. MeCN anidro (1 mL) foi adicionado e evaporado como antes. Uma solução de precursor éster 2-(4-{(E)-2-[4-(6- metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)fenil]vinil}fenóxi)etílico do ácido metanossulfônico (SKT08-179) (3 mg) em 500 μL de DMF foi adicionada. Depois de aquecer a 130 °C por 15 minutos a mistura reacional bruta foi diluída com água/MeCN (1/1) até um volume total de 5 mL e purificado por HPLC preparatória: ACE 5-C18-HL 250mmx10mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat.No.: ACE 321-2510; 60% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético a 90% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético em 30 min; 30-40 min 100 % de acetonitrila (0,1% de ácido trifluoracético), fluxo: 4 mL/min; tR=31 min. A fração de HPLC coletada foi diluída com 40mL de água e imobilizada sobre um cartucho Sep-Pak Plus tC18 (Waters, WAT036810), que foi lavado com 5 mL de água e eluído com 2 mL etanol para gerar 13 MBq do produto (9 %, corrigidos para decaimento; pureza radioquímica >95%). O produto alvo foi caracterizado por coinjeção com o flúor F-19 não radioativo padrão (SKT03-77) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de solvente: partindo de 5% de acetonitrila - 95% de acetonitrila em 10 mM Na2HPO4; (pH 7,4) em 7 min, fluxo: 2 mL/min (tR= 6,9 min), RCP: >95 %(HPLC).[4-(2-[18F]Flúor-etóxi)-fenil]-[4-(6-metóxi-benzotiazol-2-il)-fenil]-diazeno
Figure img0393
[001530] [18F]Fluoreto aquoso (0,350 GBq) foi aprisionado em um cartucho (Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525 ) e eluído com 1,5 mL de uma solução de K222/K2CO3 (5 mg de K222 em 0,95 mL de MeCN, 1 mg de K2CO3 em 0,05 mL de água) em um frasco Wheaton (5 mL). O solvente foi removido por aquecimento a 120 °C por 10 minutos em uma corrente de nitrogênio. MeCN anidro (1 mL) foi adicionado e evaporado como antes. Uma solução de precursor 2-(4- {(E)-[4-(6-metoxibenzotiazol-2-il)fenil]diazenil}fenóxi) etil metanossulfonato (SC597) (1 mg) em 500 μL de DMF anidra foi adicionada. Depois de aquecer a 130°C por 10 minutos a mistura reacional bruta foi diluída com água/MeCN (1/1) até um volume total de 5 mL e purificada por HPLC preparatória: Phenomenex Synergy Hydro- RP 250 mm x 10 mm; 80% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético a 85% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético em 20 min; fluxo: 4 mL/min; tR = 19 min. A fração de HPLC coletada foi diluída com 40mL de água e imobilizada sobre um cartucho Sep-Pak Plus tC18 (Waters, WAT036810), que foi lavado com 5 mL de água e eluído com 2 mL etanol para gerar 65 MBq do produto (35%, corrigidos para decaimento; pureza radioquímica > 85%). O produto alvo foi caracterizado por coinjeção com o flúor F-19 não radioativo padrão (SC598) usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de solvente: partindo de 5% de acetonitrila - 95% de acetonitrila em 10 mM de Na2HPO4; (pH 7,4) em 7 min, fluxo: 2 mL/min (tR= 7,1 min), RCP: >85 % (HPLC).
Resultados Biológicos Ensaio de Ligação Competitiva
[001531] Os compostos DSB foram testados quanto a sua capacidade de se ligar ao PHF em um ensaio competitivo.
[001532] O ensaio de ligantes usa um ligante de referência que mostra fluorescência aumentada quando esse ligante se liga ao PHF. Se um composto de teste que também se liga aos PHFs com a mesma afinidade ou com afinidade maior é adicionado, ele vai deslocar o ligante de referência e reduzir o sinal de fluorescência. No presente ensaio, o composto de referência é primulina, que foi adicionado a 1 μM. Os compostos de teste foram adicionados a concentrações de 0,05 a 1 μM. O P50 para um composto de teste é definido como a concentração de composto que reduz o sinal de primulina para 50% do valor de controle. Este valor, portanto, não é uma afinidade absoluta, mas uma afinidade relativa comparada à afinidade da primulina.
Método
[001533] PHFs foram isolados do cérebro de um paciente com mal de Alzheimer essencialmente da maneira descrita por Wischik et al. (Neurobiology of Aging, Vol. 16, págs. 409-431, 1995). A fração IFII foi isolada por centrifugação em um gradiente de sacarose da maneira descrita na tese de PhD de C. M. Wischik, e foi ainda extraída em um 'abc sup' da maneira descrita por C. M. Wischik (Tese "The structure and biochemistry of paired helical filaments in Alzheimer's disease" Part I e II; Cambridge University, 1989).
[001534] O ensaio para verificar a atividade ligante foi efetuado em placas de 96 compartimentos (Nunc Cat. No. 236108). O composto de teste na concentração necessária foi misturado com PHFs, e em seguida primulina foi adicionada para gerar uma concentração final del μM e um volume total de 100 μl. A concentração dos PHFs adicionados foi determinada para cada preparação para gerar um sinal de fluorescência adequado, e ficou tipicamente na faixa de 1-2 μl/100 μl. Os compostos de teste foram tipicamente dissolvidos em DMSO para gerar uma concentração final de 10% DMSO no ensaio. A fluorescência de controle, na ausência de PHFs, também foi medida na presença de 10% de DMSO.
[001535] A fluorescência foi medida em um espectrofotômetro de fluorescência Varian Carey Eclipse, com o comprimento de onda de emissão a 480 nm. Os espectros de excitação foram registrados e corrigidos por subtração do sinal medido na auência de PHFs, usando o software Varian. O sinal de fluorescência no comprimento de onda de emissão de prico de 420 nm foi medido a partir dos espectros corrigidos. Os valores de fluorescência foram representados graficamente em função da concentração do composto de teste, e o valor para P50 foi medido a partir do gráfico.
Valores de P50
[001536] Os dados P50 entre parênteses foram medidos em 10% DMSO Composto de Referência
Figure img0394
Compostos DSB
[001537] Compostos em que -Q- é -NHC(O)-; -NR1C(O)-; -C(O)NH-; ou -C(O)NR1- Compostos de Benzotiazol
Figure img0395
Figure img0396
Figure img0397
Figure img0398
[001538] Compostos em que -Q- é -CH=CH-; -CR1=CH-; -CH=CR1-; ou -CR1=CR1- Compostos de Benzotiazol
Figure img0399
[001539] fl indica que o composto é fluorescente. Consequentemente, os níveis de ligação para o composto no ensaio de ligação competitiva não podem ser determinados por espectroscopia fluorescente. Alternativamente, a ligação do ligante ao tau agregado pode ser determinada usando um ensaio à base de células ou análise de seções de tecido expostas ao ligante, como descrito neste relatório.
Figure img0400
Figure img0401
[001540] fl indica que o composto é fluorescente. Consequentemente, os níveis de ligação para o composto no ensaio de ligação competitiva não podem ser determinados por espectroscopia fluorescente. Alternativamente, a ligação do ligante ao tau agregado pode ser determinada usando um ensaio à base de células ou análise de seções de tecido expostas ao ligante, como descrito neste relatório.
Figure img0402
[001541] fl indica que o composto é fluorescente. Consequentemente, os níveis de ligação para o composto no ensaio de ligação competitiva não podem ser determinados por espectroscopia fluorescente. Alternativamente, a ligação do ligante ao tau agregado pode ser determinada usando um ensaio à base de células ou análise de seções de tecido expostas ao ligante, como descrito neste relatório.
Figure img0403
Figure img0404
[001542] Área superficial polar (PSA) molecular ou área superficial polar total (TPSA), isto é, superfície pertencente a átomos polares (principalmente N, O e hidrogênios associados), é um indicador que se mostrou bastante adequado para descrever o transporte molecular passivo através das membranas, e, portanto, permite prever as propriedades de transporte de drogas. Ele foi aplicado com sucesso para prever a absorção intestinal e a passagem pela barreira hematoencefálica. As diferenças em drogas do SNC e não SNC foram examinadas usando PSA e foi mostrado que em média a PSA para fármacos que agem no SNC é menor.
[001543] Métodos informatizados para estimar o log P são métodos com bom rendimento, mas são bancos de dados limitados no sentido de que os valores computados para cada estrutura dependem das informações contidas na biblioteca do programa. Além disso, a maioria das estimativas refletem apenas a distribuição das espécies neutras, e, portanto, o log P é estimado em um valor mais alto que os valores experimentais para um dado composto.
[001544] Vários protocolos já foram apresentados para calcular a PSA, diferindo na definição de "átomos polares", diferentes metodologias para gerar a estrutura 3D, ou a própria superfície. No entanto, os resultados dessas várias abordagens estão bastante correlacionados, mesmo quando os valores absolutos diferem devido a diferenças nos protocolos informatizados e diferentes grupos de raios atômicos usados. O cálculo de uma PSA topológica (TPSA) baseia-se em um somatório de contribuições superficiais catalogadas de fragmentos polares (isto é, átomos relativos também ao seu padrão de ligação) e permite o cálculo rápido e direto da PSA a partir de uma estrutura 2D. Um sistema preferido é aquele de "molinspirations chemi nformatics" (http://www.molinspiration.com/).
[001545] Por conseguinte, nas tabelas abaixo, miLog P se refere aos valores de Log P calculados usando a calculadora Molinspiration.
Figure img0405
Figure img0406
Ensaios de Células e Seções de Tecido
[001546] A ligação de ligantes à proteína tau agregada sem seções de tecido ou células contendo tais agregados também pode ser usada para testar se tais compostos podem (i) penetrar nas células, e (ii) se ligar à proteína tau agregada. Além disso, ela constitui um meio adequado para testar ligantes fluorescentes que não podem ser testados no ensaio de ligação competitiva fluorescente.
[001547] Foram usadas seções de tecido cerebral de camundongos transgênicos expressando tau humana de comprimento integral, que continha uma mutação dupla P301S/G335D (linhagem 66 de camudongo). A patologia de tau agregada se acumula nos neurônios desses animais. Foi usado tecido fixo depois de embebido em parafina ou depois de congelamento na presença de um crioprotetor.
[001548] A tau agregada foi preparada em linhagens celulares da maneira descrita no documento WO02/055720. Em essência, fibroblastos (3T6) expressam tau de comprimento integral ("T40") sob o controle de um promotor induzível, e baixos níveis constitutivos do fragmento de tau de PHF-núcleo (fragmento de 12 kD). Em seguida, a expressão de T40 é induzida, ela sofre trucamento dependente de agregação no interior da célula, N-terminalmente a ~ αα 295 e C- terminalmente a ~ αα 390, produzindo assim níveis mais altos do fragmento de domínio PHF-núcleo de 12 kD.
Seções do cérebro embebidas em parafina
[001549] Seções do cérebro de camundongos expressando tau de comprimento integral, que contém uma mutação dupla P301S/G335D, associada ao cérebro frontotemporal de foram cortadas com 5 μm de espessura. As seções foram desparafinadas e reidratadas em água. A fluorescência inerente foi extinguida com permanganato de sódio seguido por boroidreto de sódio. Primulina ou SK2033-30 foi adicionado em 50% de etanol. Em segundo experimento, SK2033-30 foi adicionado em 50% de etanol contendo 10% de DMSO. As seções foram comparadas com aquelas coloridas por imuno-histoquímica tradicional usando mAb 7/51, um anticorpo que reconhece o domínio repetitivo de tau truncada (Novak et al. (1993); Wischik et al. (1996)).
[001550] O composto SK2033-30 é fluorescente, mas houve pouca evidência quanto a sua absorção nas células em uma seção do cérebro de um camundongo da linhagem 66, quando comparado com primulina ou coloração imunoquímica com anticorpos (Figura 2A). Quando a solubilidade do composto foi aumentada, por inclusão de DMSO (10%), o SK2033-30 mostrou um padrão de coloração similar àquele observado com primulina ou com anticorpo (Figura 2B).
Seções do cérebro congeladas
[001551] As seções foram tiradas de camundongos da linhagem 66 e foram fixadas com 4% de paraformaldeído e em seguida crioprotegidas em 30% de sacarose. As seções (30 μm) foram cortadas e usadas circulando livremente. O ligante LST-213 foi dissolvido em 1% de triton ou em 50% de etanol (a concentração de DMSO residual da solução de estoque foi de 1%).
[001552] Quando as seções do cérebro congeladas foram incubadas com LST-213, elas ficaram amarelas com o tempo, e, em 24 horas, haviam absorvido quase todo o composto. Isto foi indicado com o meio ficando incolor. Essas seções foram analisadas em um microscópio confocal de varredura a laser BioRad com os ajustes usados para detecção de fluoresceína. Colorações definidas das estruturas no córtex e no hipocampo foram observadas (Figura 3) e estas seriam consistentes com o padrão de neurônios tau-positivos nessas seções.
Células de cultura de tecido
[001553] O ensaio de cultura de tecido utiliza células 3T6 de camundongo construídas para expressar a proteína tau humana de comprimento integral (htau40) sob o controle de um promotor induzível (pOPRSVI), e para expressar baixos níveis de tau truncada (295-390, dGA) sob o controle de um promotor constitutivo (pcDNA3.1). A expressão de grandes quantidades de htau40 é induzida pela adição de isopropil β-D-1-tiogalactopiranosideo (IPTG; 10-50 μM), que por sua vez leva à produção de tau truncada adicional por um processo no qual a agregação e o processamento da tau de comprimento integral ocorre na presença de dGA tau que age como gabarito. A agregação de tau neste ensaio está representada na Figura 1.
[001554] Fibroblastos 3T6 murinos foram cultivados até ~80% de confluência em um prato de 10 cm, antes de serem divididos em 2 placas de 24 compartimentos, e deixados crescer por mais 24 horas quando IPTG foi adicionado. Depois de uma noite de incubação, o meio foi removido e as células foram lavadas com PBS.
[001555] Houve um aumento acentuado na absorção de LST-213 pelas células cultivadas depois de 24 horas em relação ao período de 2-4 horas quando examinadas por microscopia ótica (Figura 4). Nos quadros superiores da Figura, podemos ver uma grande quantidade de material insolúvel no meio ambiente. Depois de lavagem, no entanto, ficou claro que um pouco do composto foi absorvida pelas células.
[001556] Um experimento similar foi efetuado com células semeadas sobre lamínulas em uma placa de 24 compartimentos. Depois de 24 horas, as células foram incubadas com um ligante por 20 horas na presença ou ausência de IPTG (100 μM) isto é, induzidas ou não induzidas.
[001557] LST-213 mostrou uma coloração muito mais forte nas células subsequente à indução com IPTG do que nas células induzidas (Figura 5). LST-213, na presença de β-ciclodextrina (usada para assistir o transporte de compostos hidrófobos através das membranas), não mostrou melhora significativa nesta marcação. A absorção e a marcação de tau agregada nas células induzidas também foi demonstrada para SK2033-30 (Figura 5).
[001558] É possível demonstrar que ligantes se ligam à tau agregada in vivo e que eles são capazes de ser absorvidos nas células. Isto pode ser mostrado para tau agregada usando tecido fixo e células crescendo em cultura.
Ensaio de Biodistibuição
[001559] Estudos de biodistribuição e excreção sobre os ligantes foram feitos em camundongos RMNI machos (peso corporal aproximadamente 30 g; 3 animais por intervalo de tempo). Os animais foram mantidos em condições laboratoriais normais a uma temperatura de 22 ± 2°C e um ritmo escuridão/luz de 12 horas. Comida e água foram oferecidas ad libitium. Durante um período de aclimatação de pelo menos 3 dias antes do início do estudo, os animais foram clinicamente examinados para verificar a ausência de sinais clínicos anormais.
[001560] Em 2, 5, 30, 60, e 120 minutos após injeção intravenosa via a veia terminal de cerca de 150 kBq em 100 μl do composto de teste, urina e fezes foram quantitativamente coletadas. Nos mesmos intervalos de tempo, os animais foram anestesiados com isoflurano, sacrificados por decapitação e os seguintes órgãos e tecidos foram removidos para determinação da radioatividade usando um contador faixa: baço, fígado, rim, pulmão, osso, coração, cérebro, gordura, tireoide, músculo, pele, sangue, rabo, estômago (sem o seu conteúdo), testículo, intestino (sem o seu conteúdo), pâncreas, glândulas adrenais, crânio e o restante do corpo. Para análise, foi calculada a percentagem corrigida de decaimento da dose injetada por peso do tecido (%ID/g ± desvio padrão).
[001561] A biodistribuição de SKT04-137 marcado com 18F (mostrada abaixo) em camundongos mostra uma boa absorção no cérebro (3,99% da dose injetada / g de tecido depois de 2 min), e um arrasto significativo do cérebro (ainda 1,43% de dose injetada / g de tecido depois de 60 min; isto é, 64% de arrasto).
Figure img0407
Distribuição nos órgãos do sinal F-18 de SKT04-137 em camundongos (% de ID, % de dose injetada)
Figure img0408
Figure img0409
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Claims (31)

1. Método para marcar filamentos helicoidais pareados (PHFs), caracterizado pelo fato de que compreende contatar os PHFs com um composto e detectar a presença do referido composto, sendo que o referido composto é um composto de Fórmula:
Figure img0410
na qual -R- é independentemente selecionado de:
Figure img0411
no qual (T) indica o ponto de ligação a -T; e (Q) indica o ponto de ligação a -Q-; - Q- é independentemente selecionado de: - NHC(O)-; - NR1C(O)-; - N=N-; - CH=CH-; - CR1=CH-; - CH=CR1-; - CR1=CR1-; cada -R1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída; - P é independentemente selecionado de:
Figure img0412
nos quais o asterisco indica o ponto de ligação; - T é independentemente selecionado de:
Figure img0413
nos quais o asterisco indica o ponto de ligação; e -X é independentemente N ou CH; -W1 é independentemente -H ou -WA; -W2 é independentemente -H ou -WA; -W3 é independentemente -H ou -WA; -W4 é independentemente -H ou -WA; -W5 é independentemente -H ou -WA; -W6 é independentemente -H ou -WA; sendo que -WA é independentemente selecionado de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -WA1, -O-WA1, -NH2, -NHWA1, e -N(WA1)2; e -WA1 é independentemente selecionado de: C1-4alquila alifática saturada não substituída, -CF3, -CH2CH2OH, e -CH2CH2N(Me)2; -G1 é independentemente -H ou -GA; -G2 é independentemente -H ou -GA; sendo que -GA é independentemente selecionado de: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, sendo que n varia de 2 a 6; - G3 é independentemente -H ou -GB; - G4 é independentemente -H ou -GB sendo que -GB é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, sendo que n varia de 2 a 6; sendo que: - P1 é independentemente -H ou -PA; - P2 é independentemente -H ou -PB; - P3 é independentemente -H ou -PC; - P4 é independentemente -H ou -PB; - P5 é independentemente -H ou -PA; e sendo que: cada -PA, cada -PB, e cada -PC é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - R2, - CF3, -OCF3, - OH, -L1-OH, - OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, - SH, -SR2, -CN, - NO2, - NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, - L1-NH2, -L1-NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4, - O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, - C(=O)OH, -C(=O)OR2, - OC(=O)R2, - C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, - NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, - C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2, - NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2, - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, - C(=O)R2, - NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2, - NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4, - NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2, - NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4, - NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4, - S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2, ou -S(=O)2OR2 sendo que: cada -L1- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado; em cada grupo -NR3R4, -R3 e -R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, em que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S; cada -R2é independentemente: - RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, -RA8, -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7, ou -LA-RA8; sendo que: cada -RA1 é independentemente C1-6alquila alifática saturada; cada -RA2 é independentemente C2-6alquenila alifática; cada -RA3 é independentemente C2-6alquinila alifática; cada -RA4 é independentemente C3-6cicloalquila saturada; cada -RA5 é independentemente C3-6cicloalquenila; cada -RA6 é independentemente C3-7heterociclila não aromática; cada -RA7 é independentemente C6-10carboarila; cada -RA8 é independentemente C5-10heteroarila; cada -LA- é independentemente C1-3alquileno alifático saturado; e sendo que: cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, e -RA8 é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB1 e/ou um ou mais substituintes -RB2, e cada -RA1, -RA2, -RA3, e -LA- é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB2, sendo que: cada -RB1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada, fenila, ou benzila; cada -RB2 é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -LC-OH, -O-LC-OH, - ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1, - SH, -SRC1, - CN, - NO2, - NH2, -NHRC1, -NRC12, -NRC2RC3, - LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC12, ou -LC-NRC2RC3, - O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC12, -O-LC-NRC2RC3, - C(=O)OH, -C(=O)ORC1, - OC(=O)RC1, - C(=O)RC1, - C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC12, -C(=O)NRC2RC3, - NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1, - NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC12, -S(=O)2NRC2RC3, ou -S(=O)2RC1; sendo que: cada -RC1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída, fenila, ou benzila; cada -LC- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado não substituído; e em cada grupo -NRC2RC3, -RC2 e -RC3, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, em que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S, e sais, hidratos e solvatos farmaceutica e fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -R- é independentemente:
Figure img0414
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de -G1 e -G2 é independentemente -GA, sendo que -GA é, de preferência, independentemente selecionado dentre: -F, -CF3, -OCF3, -OH, -OR2.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de -G3 e -G4 é independentemente -GB, sendo que -GB é, de preferência, independentemente selecionado dentre: -F, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2, - [O-CH2CH2]n-RB2, na qual n é 2 a 6.
5. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que -G1, -G2, G3 e -G4, são cada um independentemente -H.
6. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que -OR2 é independentemente -OCH2CH2N(Me)2.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que -Q- é independentemente selecionado de: -NHC(O)-; -N=N-; -CH=CH-; -N=C-.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que -P é independentemente:
Figure img0415
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de -P1 e -P5 é independentemente -PA, sendo que -PA é, de preferência, independentemente selecionado dentre: -F, - CF3, -OCF3, -OH, - OR2, - NO2, - NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
10. Método, de acordo com qualquer a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de -P2 e -P4 é independentemente -PB, sendo que -PB é, de preferência, independentemente selecionado dentre: -F, - CF3, -OCF3, - NO2, - NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que -P3 é independentemente -H.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que -P3 é independentemente -PC, sendo que -PC é, de preferência, independentemente selecionado dentre: - F, Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2, - NO2, - NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, - OC(=O)R2, - NHC(=O)R2.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de -P1, -P2, -P3, -P4, e -P5 é diferente de -H.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que -P é independentemente selecionado dentre:
Figure img0416
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que -P1, -P2, -P3, e -P4 são cada um independentemente -H.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que -T é independentemente:
Figure img0417
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de -W4, -W5 e -W6 é independentemente -H.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que -W4 é independentemente -WA, sendo que -WA é, de preferência, independentemente selecionado dentre - OH, -WA1 e -O-WA1.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que -T é independentemente:
Figure img0418
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que -W1 é independentemente -H.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que -W1 é independentemente -WA.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que -T é independentemente:
Figure img0419
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de -W2 e -W3 é independentemente -H.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de -W2 é independentemente -WA.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta as seguintes propriedades: um peso molecular de 500 ou menos, um miLog P de 2,0 a 5,0, um Log D de 2,0 a 5,0, uma área superficial polar topológica de 90 Â2 ou menos, 3 ou menos doadores de ligação hidrogênio.
26. Método para marcar tau agregado, caracterizado pelo fato de que compreende: contatar as moléculas tau agregadas com um composto, e detectar a presença do referido composto, sendo que o composto é um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25.
27. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:
Figure img0420
na qual -R- é independentemente selecionado de:
Figure img0421
no qual (T) indica o ponto de ligação a -T; e (Q) indica o ponto de ligação a -Q-; - Q- é independentemente selecionado de: - N=N-; - CH=CH-; - CR1=CH-; - CH=CR1-; - CR1=CR1-; cada -R1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída; - P é independentemente selecionado de:
Figure img0422
nos quais o asterisco indica o ponto de ligação; - T é independentemente selecionado de:
Figure img0423
nos quais o asterisco indica o ponto de ligação; e X é independentemente CH; - W1 é independentemente -WA; - W4 é independentemente -H ou -WA; - W5 é independentemente -H ou -WA; - W6 é independentemente -H ou -WA; com a condição de que pelo menos um de -W4, -W5 e -W6 é -WA; sendo que - WA é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - OH, -WA1, -O-WA1, - NH2, -NHWA1, e -N(WA1)2; e - WA1 é independentemente selecionado de: C1-4alquila alifática saturada não substituída, - CF3, - CH2CH2OH, e - CH2CH2N(Me)2; - G1 é independentemente -H ou -GA; - G2 é independentemente -H ou -GA; sendo que -GA é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, na qual n varia de 2 a 6; - G3 é independentemente -H ou -GB; - G4 é independentemente -H ou -GB sendo que -GB é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, sendo que n varia de 2 a 6; sendo que: - P1 é independentemente -H ou -PA; - P2 é independentemente -H ou -PB; - P3 é independentemente -H ou -PC; - P4 é independentemente -H ou -PB; - P5 é independentemente -H ou -PA; e sendo que: cada -PA, cada -PB, e cada -PC é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - R2, - CF3, -OCF3, - OH, -L1-OH, - OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, - SH, -SR2, - CN, - NO2, - NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, - L1-NH2, -L1-NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4, - O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, - C(=O)OH, -C(=O)OR2, - OC(=O)R2, - C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, - NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, - C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2, - NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2, - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, - C(=O)R2, - NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2, - NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4, - NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2, - NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4, - NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4, - S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2, ou -S(=O)2OR2 sendo que: cada -L1- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado; em cada grupo -NR3R4, -R3 e -R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, sendo que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S; cada -R2é independentemente: - RA1 -RA2 -RA3 -RA4 -RA5 -RA6 -RA7 -RA8 -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7, ou -LA-RA8; sendo que: cada -RA1 é independentemente C1-6alquila alifática saturada; cada -RA2 é independentemente C2-6alquenila alifática; cada -RA3 é independentemente C2-6alquinila alifática; cada -RA4 é independentemente C3-6cicloalquila saturada; cada -RA5 é independentemente C3-6cicloalquenila; cada -RA6 é independentemente C3-7heterociclila não aromática; cada -RA7 é independentemente C6-10carboarila; cada -RA8 é independentemente C5-10heteroarila; cada -LA- é independentemente C1-3alquileno alifático saturado; e sendo que: cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, e -RA8 é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB1 e/ou um ou mais substituintes -RB2, e cada -RA1, -RA2, -RA3, e -LA- é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB2, sendo que: cada -RB1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada, fenila, ou benzila; cada -RB2 é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -LC-OH, -O-LC-OH, - ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1, - SH, -SRC1, - CN, - NO2, - NH2, -NHRC1, -NRC12, -NRC2RC3, - LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC12, ou -LC-NRC2RC3, - O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC12, -O-LC-NRC2RC3, - C(=O)OH, -C(=O)ORC1, - OC(=O)RC1, - C(=O)RC1, - C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC12, -C(=O)NRC2RC3, - NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1, - NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC12, -S(=O)2NRC2RC3, ou -S(=O)2RC1; sendo que: cada -RC1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída, fenila, ou benzila; cada -LC- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado não substituído; e em cada grupo -NRC2RC3, -RC2 e -RC3, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, sendo que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S, e sais, hidratos e solvatos farmaceutica e fisiologicamente aceitáveis dos mesmos; com a condição de que seja um composto diferente de: (a) P-002 a P-015; e (b) sendo que -T é:
Figure img0424
-R- é:
Figure img0425
- P é:
Figure img0426
- W4 é -H, - Q- é -CH=CH-, - G1, -G2, -G3 e -G4 são todos -H, e (1) -P1, -P2, -P4 e -P5 são todos -H, e -P3 é -RA1; ou (11) um de -P1, -P2, -P3, P4 e -P5 é -RA7, e os outros de -P1, -P2, -P3, P4 e -P5 são -H.
28. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula: K xQx R na qual -R- é independentemente selecionado de:
Figure img0427
na qual -R- é independentemente selecionado de:
Figure img0428
no qual (T) indica o ponto de ligação a -T; e (Q) indica o ponto de ligação a -Q-; -Q- é independentemente selecionado de: -NHC(O)-; - NR1C(O)-; cada -R1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída; -P é independentemente selecionado de:
Figure img0429
nos quais o asterisco indica o ponto de ligação; - T é independentemente selecionado de:
Figure img0430
nos quais o asterisco indica o ponto de ligação; e X é independentemente CH; - W1 é independentemente -WA; - W2 é independentemente -H ou -WA; - W3 é independentemente -H ou -WA; sendo que - WA é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - OH, -WA1, -O-WA1, - NH2, -NHWA1, e -N(WA1)2; e - WA1 é independentemente selecionado de: C1-4alquila alifática saturada não substituída, - CF3, - CH2CH2OH, e - CH2CH2N(Me)2; - G1 é independentemente -H ou -GA; - G2 é independentemente -H ou -GA; sendo que -GA é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, sendo que n varia de 2 a 6; - G3 é independentemente -H ou -GB; - G4 é independentemente -H ou -GB sendo que -GB é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, sendo que n varia de 2 a 6; sendo que: - P1 é independentemente -H ou -PA; - P2 é independentemente -H ou -PB; - P3 é independentemente -H ou -PC; - P4 é independentemente -H ou -PB; - P5 é independentemente -H ou -PA; e sendo que: cada -PA, cada -PB, e cada -PC é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - R2, - CF3, -OCF3, - OH, -L1-OH, - OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, - SH, -SR2, -CN, - NO2, - NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, - L1-NH2, -L1-NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4, - O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, - C(=O)OH, -C(=O)OR2, - OC(=O)R2, - C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, - NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, - C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2, - NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2, - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, - C(=O)R2, - NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2, - NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4, - NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2, - NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4, - NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4, - S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2, ou -S(=O)2OR2 sendo que: cada -L1- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado; em cada grupo -NR3R4, -R3 e -R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, em que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S; cada -R2é independentemente: - RA1 -RA2 -RA3 -RA4 -RA5 -RA6 -RA7 -RA8 -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7, ou -LA-RA8; sendo que: cada -RA1 é independentemente C1-6alquila alifática saturada; cada -RA2 é independentemente C2-6alquenila alifática; cada -RA3 é independentemente C2-6alquinila alifática; cada -RA4 é independentemente C3-6cicloalquila saturada; cada -RA5 é independentemente C3-6cicloalquenila; cada -RA6 é independentemente C3-7heterociclila não aromática; cada -RA7 é independentemente C6-10carboarila; cada -RA8 é independentemente C5-10heteroarila; cada -LA- é independentemente C1-3alquileno alifático saturado; e sendo que: cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, e -RA8 é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB1 e/ou um ou mais substituintes -RB2, e cada -RA1, -RA2, -RA3, e -LA- é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB2, sendo que: cada -RB1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada, fenila, ou benzila; cada -RB2 é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -LC-OH, -O-LC-OH, - ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1, - SH, -SRC1, - CN, - NO2, - NH2, -NHRC1, -NRC12, -NRC2RC3, - LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC12, ou -LC-NRC2RC3, - O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC12, -O-LC-NRC2RC3, - C(=O)OH, -C(=O)ORC1, - OC(=O)RC1, - C(=O)RC1, - C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC12, -C(=O)NRC2RC3, - NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1, - NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC12, -S(=O)2NRC2RC3, ou -S(=O)2RC1; sendo que: cada -RC1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída, fenila, ou benzila; cada -LC- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado não substituído; e em cada grupo -NRC2RC3, -RC2 e -RC3, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, em que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S, e sais, hidratos e solvatos farmaceutica e fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
29. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:
Figure img0431
na qual -R- é independentemente selecionado de:
Figure img0432
no qual (T) indica o ponto de ligação a -T; e (Q) indica o ponto de ligação a -Q-; - Q- é independentemente selecionado de: - NHC(O)-; - NR1C(O)-; cada -R1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída; - P é independentemente selecionado de:
Figure img0433
nos quais o asterisco indica o ponto de ligação; - T é independentemente selecionado de:
Figure img0434
no qual o asterisco indica o ponto de ligação; e X é independentemente N ou CH; - W4 é independentemente -H ou -WA; - W5 é independentemente -H ou -WA; - W6 é independentemente -H ou -WA; com condição de que pelo menos um de W4, -W5 e -W6 é - sendo que - WA é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - OH, -WA1, -O-WA1, - NH2, -NHWA1, e -N(WA1)2; e - WA1 é independentemente selecionado de: C1-4alquila alifática saturada não substituída, - CF3, - CH2CH2OH, e - CH2CH2N(Me)2; - G1 é independentemente -H ou -GA; - G2 é independentemente -H ou -GA; sendo que -GA é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, sendo que n varia de 2 a 6; - G3 é independentemente -H ou -GB; - G4 é independentemente -H ou -GB sendo que -GB é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, sendo que n varia de 2 a 6; sendo que: - P1 é independentemente -H ou -PA; - P2 é independentemente -H ou -PB; - P3 é independentemente -H ou -PC; - P4 é independentemente -H ou -PB; - P5 é independentemente -H ou -PA; e sendo que: cada -PA, cada -PB, e cada -PC é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - R2, - CF3, -OCF3, - OH, -L1-OH, - OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, - SH, -SR2, -CN, - NO2, - NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, - L1-NH2, -L1-NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4, - O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, - C(=O)OH, -C(=O)OR2, - OC(=O)R2, - C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, - NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, - C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2, - NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2, - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, - C(=O)R2, - NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2, - NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4, - NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2, - NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4, - NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4, - S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2, ou -S(=O)2OR2 sendo que: cada -L1- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado; em cada grupo -NR3R4, -R3 e -R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, em que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S; cada -R2é independentemente: - RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, -RA8, -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7, ou -LA-RA8; sendo que: cada -RA1 é independentemente C1-6alquila alifática saturada; cada -RA2 é independentemente C2-6alquenila alifática; cada -RA3 é independentemente C2-6alquinila alifática; cada -RA4 é independentemente C3-6cicloalquila saturada; cada -RA5 é independentemente C3-6cicloalquenila; cada -RA6 é independentemente C3-7heterociclila não aromática; cada -RA7 é independentemente C6-10carboarila; cada -RA8 é independentemente C5-10heteroarila; cada -LA- é independentemente C1-3alquileno alifático saturado; e sendo que: cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, e -RA8 é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB1 e/ou um ou mais substituintes -RB2, e cada -RA1, -RA2, -RA3, e -LA- é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB2, sendo que: cada -RB1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada, fenila, ou benzila; cada -RB2 é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -LC-OH, -O-LC-OH, - ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1, - SH, -SRC1, - CN, - NO2, - NH2, -NHRC1, -NRC12, -NRC2RC3, - LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC12, ou -LC-NRC2RC3, - O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC12, -O-LC-NRC2RC3, - C(=O)OH, -C(=O)ORC1, - OC(=O)RC1, - C(=O)RC1, - C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC12, -C(=O)NRC2RC3, - NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1, - NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC12, -S(=O)2NRC2RC3, ou -S(=O)2RC1; sendo que: cada -RC1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída, fenila, ou benzila; cada -LC- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado não substituído; e em cada grupo -NRC2RC3, -RC2 e -RC3, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, em que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S; sendo que o composto contém um grupo -F; e sais, hidratos e solvatos farmaceutica e fisiologicamente aceitáveis dos mesmos; com a condição de que seja um composto diferente de P0001.
30. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:
Figure img0435
na qual -R- é independentemente selecionado de:
Figure img0436
no qual (T) indica o ponto de ligação a -T; e (Q) indica o ponto de ligação a -Q-; - Q- é independentemente selecionado de: - NHC(O)-; - NR1C(O)-; - N=N-; - CH=CH-; - CR1=CH-; - CH=CR1-; - CR1=CR1-; cada -R1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída; - P é independentemente selecionado de:
Figure img0437
nos quais o asterisco indica o ponto de ligação; -T é independentemente selecionado de:
Figure img0438
no qual o asterisco indica o ponto de ligação; e X é independentemente N; - W1 é independentemente -H ou -WA; sendo que - WA é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - OH, -WA1, -O-WA1, - NH2, -NHWA1, e -N(WA1)2; e - WA1 é independentemente selecionado de: C1-4alquila alifática saturada não substituída, - CF3, - CH2CH2OH, e - CH2CH2N(Me)2; - G1 é independentemente -H ou -GA; - G2 é independentemente -H ou -GA; sendo que -GA é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, sendo que n varia de 2 a 6; - G3 é independentemente -H ou -GB; - G4 é independentemente -H ou -GB sendo que -GB é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, sendo que n varia de 2 a 6; sendo que: - P1 é independentemente -H ou -PA; - P2 é independentemente -H ou -PB; - P3 é independentemente -H ou -PC; - P4 é independentemente -H ou -PB; - P5 é independentemente -H ou -PA; e sendo que: cada -PA, cada -PB, e cada -PC é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - R2, - CF3, -OCF3, - OH, -L1-OH, - OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, - SH, -SR2, -CN, - NO2, - NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, -NHOH, - L1-NH2, -L1-NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4, - O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, - C(=O)OH, -C(=O)OR2, - OC(=O)R2, - C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, - NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, - C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2, - NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2, - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, - C(=O)R2, - NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2, - NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4, - NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2, - NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4, - NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2, ou -S(=O)2OR2 sendo que: cada -L1- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado; em cada grupo -NR3R4, -R3 e -R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, em que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S; cada -R2é independentemente: -RA1 -RA2 -RA3 -RA4 -RA5 -RA6 -RA7 -RA8 -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7, ou -LA-RA8; sendo que: cada -RA1 é independentemente C1-6alquila alifática saturada; cada -RA2 é independentemente C2-6alquenila alifática; cada -RA3 é independentemente C2-6alquinila alifática; cada -RA4 é independentemente C3-6cicloalquila saturada; cada -RA5 é independentemente C3-6cicloalquenila; cada -RA6 é independentemente C3-7heterociclila não aromática; cada -RA7 é independentemente C6-10carboarila; cada -RA8 é independentemente C5-10heteroarila; cada -LA- é independentemente C1-3alquileno alifático saturado; e sendo que: cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, e -RA8 é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB1 e/ou um ou mais substituintes -RB2, e cada -RA1, -RA2, -RA3, e -LA- é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB2, sendo que: cada -RB1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada, fenila, ou benzila; cada -RB2 é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -LC-OH, -O-LC-OH, - ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1, - SH, -SRC1, - CN, - NO2, - NH2, -NHRC1, -NRC12, -NRC2RC3, - LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC12, ou -LC-NRC2RC3, - O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC12, -O-LC-NRC2RC3, - C(=O)OH, -C(=O)ORC1, - OC(=O)RC1, - C(=O)RC1, - C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC12, -C(=O)NRC2RC3, - NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1, - NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC12, -S(=O)2NRC2RC3, ou -S(=O)2RC1; sendo que: cada -RC1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída, fenila, ou benzila; cada -LC- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado não substituído; e em cada grupo -NRC2RC3, -RC2 e -RC3, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, em que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S; e sais, hidratos e solvatos farmaceutica e fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
31. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:
Figure img0439
na qual -R- é independentemente selecionado de:
Figure img0440
no qual (T) indica o ponto de ligação a -T; e (Q) indica o ponto de ligação a -Q-; - Q- é independentemente selecionado de: - CH=CH-; - CR1=CH-; - CH=CR1-; -CR1=CR1-; cada -R1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída; -P é independentemente selecionado de:
Figure img0441
nos quais o asterisco indica o ponto de ligação; -T é independentemente selecionado de:
Figure img0442
no qual o asterisco indica o ponto de ligação; e X é independentemente CH; - W1 é independentemente -WA; sendo que - WA é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - OH, -WA1, -O-WA1, - NH2, -NHWA1, e -N(WA1)2; e - WA1 é independentemente selecionado de: C1-4alquila alifática saturada não substituída, - CF3, - CH2CH2OH, e - CH2CH2N(Me)2; - G1 é independentemente -H ou -GA; - G2 é independentemente -H ou -GA; sendo que -GA é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, na qual n varia de 2 a 6; - G3 é independentemente -H ou -GB; - G4 é independentemente -H ou -GB sendo que -GB é independentemente selecionado de: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -OR2; - [O-CH2CH2]n-RB2, sendo que n varia de 2 a 6; sendo que: - P1 é independentemente -H ou -PA; - P2 é independentemente -H ou -PB; - P3 é independentemente -H ou -PC; - P4 é independentemente -H ou -PB; e sendo que: cada -PA, cada -PB, e cada -PC é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - R2, - CF3, -OCF3, - OH, -L1-OH, - OR2, -L1-OR2, -O-L1-OR2, SH, -SR2, - CN, - NO2, - NH2, -NHR2, -NR22, -NR3R4, - NHOH, - L1-NH2, -L1-NHR2, -L1-NR22, -L1-NR3R4, - O-L1-NH2, -O-L1-NHR2, -O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, - C(=O)OH, -C(=O)OR2, - OC(=O)R2, - C(=O)NH2, -C(=O)NHR2, -C(=O)NR22, -C(=O)NR3R4, - NHC(=O)R2, -NR2C(=O)R2, - C(=O)NHOR2, -C(=O)NR2OR2, - NHC(=O)OR2, -NR2C(=O)OR2, - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2, -OC(=O)NR22, -OC(=O)NR3R4, - C(=O)R2, - NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2, - NHC(=O)NR22, -NHC(=O)NR3R4, - NR2C(=O)NH2, -NR2C(=O)NHR2, -NR2C(=O)NR22, -NR2C(=O)NR3R4, -NHS(=O)2R2, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2, -S(=O)2NR22, -S(=O)2NR3R4, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -OS(=O)2R2, or -S(=O)2OR2 sendo que: cada -L1- é independentemente C1-5 alquileno alifático saturado; em cada grupo -NR3R4, -R3 e -R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, sendo que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S; cada -R2é independentemente: -RA1, -RA2, -RA3, -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, -RA8, -LA-RA4, -LA-RA5, -LA-RA6, -LA-RA7, ou -LA-RA8; sendo que: cada -RA1 é independentemente C1-6alquila alifática saturada; cada -RA2 é independentemente C2-6alquenila alifática; cada -RA3 é independentemente C2-6alquinila alifática; cada -RA4 é independentemente C3-6cicloalquila saturada; cada -RA5 é independentemente C3-6cicloalquenila; cada -RA6 é independentemente C3-7heterociclila não aromática; cada -RA7 é independentemente C6-10carboarila; cada -RA8 é independentemente C5-10heteroarila; cada -LA- é independentemente C1-3alquileno alifático saturado; e sendo que: cada -RA4, -RA5, -RA6, -RA7, e -RA8 é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB1 e/ou um ou mais substituintes -RB2, e cada -RA1, -RA2, -RA3, e -LA- é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RB2, sendo que: cada -RB1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada, fenila, ou benzila; cada -RB2 é independentemente: - F, -Cl, -Br, -I, - CF3, -OCF3, - OH, -LC-OH, -O-LC-OH, - ORC1, -LC-ORC1, -O-LC-ORC1, - SH, -SRC1, - CN, - NO2, - NH2, -NHRC1, -NRC12, -NRC2RC3, - LC-NH2, -LC-NHRC1, -LC-NRC12, or -LC-NRC2RC3, - O-LC-NH2, -O-LC-NHRC1, -O-LC-NRC12, -O-LC-NRC2RC3, - C(=O)OH, -C(=O)ORC1, - OC(=O)RC1, - C(=O)RC1, - C(=O)NH2, -C(=O)NHRC1, -C(=O)NRC12, -C(=O)NRC2RC3, - NHC(=O)RC1, -NRC1C(=O)RC1, - NHS(=O)2RC1, -NRC1S(=O)2RC1, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRC1, -S(=O)2NRC12, -S(=O)2NRC2RC3, or -S(=O)2RC1; sendo que: cada -RC1 é independentemente C1-4alquila alifática saturada não substituída, fenila, ou benzila; cada -LC- é independentemente C1-5alquileno alifático saturado não substituído; e em cada grupo -NRC2RC3, -RC2 e -RC3, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel não aromático de 4, 5, 6 ou 7 membros apresentando exatamente 1 heteroátomo no anel ou exatamente 2 heteroátomos no anel, sendo que um dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é N, e o outro dos referidos exatamente 2 heteroátomos no anel é independentemente N, O, ou S, e sais, hidratos e solvatos farmaceutica e fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
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